Frmacos anticonvulsivantes

Dr. Ricardo Velsquez Uceda Farmacologa 2008

Clasificacin de los anticonvulsivantes

Clsicos: Primera generacin Segunda generacin. Nuevos: Tercera generacin Otros

 a) Antiepilpticos clsicos de primera generacin: fenobarbital, fenitona, etosuximida y primidona. b) Antiepilpticos clsicos de segunda generacin: carbamazepina, valproato y benzodiazepinas. c) Nuevos antiepilpticos: felbamato, gabapentina, lamotrigina y vigabatrina. d) Otros antiepilpticos: acetazolamida, ACTH y corticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitona, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y zonisamida.

 Los antiepilpticos de segunda generacin, como la carbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo a los de primera ya que tienen una eficacia similar, mejor tolerabilidad y mejor perfil farmacocintico. En cuanto a las benzodiazepinas, su uso crnico est limitado por susefectos secundarios y por el desarrollo de tolerancia.

Los antiepilpticos nuevos o de tercera generacin se caracterizan por una buena tolerabilidad (aunque algunos dan lugar a reacciones idiosincrsicas indeseables) y porque tienen menos interacciones entre s y con otros frmacos que los de primera generacin, y algunos de ellos son eficaces frente a epilepsias resistentes a los clsicos. Se utilizan principalmente como frmacos coadyuvantes en casos resistentes

Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos

Efectos directos, indirectos y compensatorios cul es el responsable de su accin antiepilptica? Hay pruebas de la deficiencia GABArgica y de exceso glutamatrgico como sustratos de algunas epilepsias sugiere la posibilidad de corregir de forma especfica la anomala que causa la epilepsia. La accin de los antiepilpticos es en general ms inespecfica: su efecto estabilizador de la membrana y modificador del tono neurotransmisor ejerce un efecto protector independientemente de la causa especfica, y muchas veces desconocida, que provoca las crisis. La mayor parte de los frmacos antiepilpticos tienen poco efecto sobre el foco epilptico; ms bien impiden la propagacin de la descarga a estructuras normales vecinas.

Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos

Los efectos de los antiepilpticos que se observan a concentraciones teraputicas que al parecer tienen mayor influencia sobre la gnesis y la propagacin de las crisis son: la inhibicin de los canales de sodio ( fenitona o la carbamazepina) , la facilitacin de la inhibicin GABArgica( Benzodiazepinas), la inhibicin de la excitacin glutamatrgica (benzodiazepinas, la lamotrigina y la fenitona) y la inhibicin de los canales T de calcio talmicos (fenobarbital, fenitona y carbamazepina).

Acciones farmacolgicas
La carbamazepina se utiliza como antiepilptico, como analgsico y como antimanaco. Es eficaz frente a las convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales, pero no frente a ausencias tpicas, mioclonas y convulsiones febriles. En algunos pacientes puede empeorar las ausencias y las mioclonas. Caractersticas farmacocinticas Su absorcin oral es lenta e incompleta, especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarse el nmero de tomas o utilizar preparados de liberacin sostenida para reducir la fluctuacin de los niveles sricos. Se une el 75 % a la albmina; su concentracin cerebral es similar a la plasmtica. Se elimina casi exclusivamente por metabolizacin microsmica heptica (> 95 %) Reacciones adversas En general es bien tolerada. Al comienzo del tratamiento puede producir algunas molestias (nuseas, cefaleas, mareo, somnolencia, diplopa e incoordinacin), que son menos frecuentes cuando se instaura el tratamiento gradualmente y que suelen desaparecer con el tiempo.

Valproato
El cido valproico o dipropilactico se halla estructuralmente relacionado con el GABA. Se utiliza habitualmente como sal sdica (valproato sdico), pero puede utilizarse tambin como cido (cido valproico). Acciones farmacolgicas El valproato se utiliza como antiepilptico, como analgsico y como antimanaco. Es igual de eficaz que el fenobarbital, fenitona y carbamazepina frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales, es tan eficaz como la etosuximida frente a ausencias y es el ms eficaz de los antiepilpticos clsicos frente a mioclonas. Eficaz en la profilaxis de las convulsiones febriles.

 Caractersticas farmacocinticas Su absorcin oral es rpida y completa; en los preparados con cubierta entrica, el comienzo de la absorcin se retrasa 2 horas cuando se administra en ayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con alimentos. Su concentracin en cerebro, LCR y leche son ms bajas que en plasma (10-25 %), mientras que en cordn umbilical son ms altas (100-300 %). Reacciones adversas En general es bien tolerado. Al comienzo del tratamiento puede producir trastornos gastrointestinales (dispepsia, nuseas, vmitos, anorexia, diarrea y estreimiento), por lo que es conveniente instaurarlo de forma gradual. Otras reacciones adversas ms frecuentes son el aumento de peso, alopecia, temblor, agitacin y sedacin.

Fenitona
La fenitona fue el primer antiepilptico que, careciendo de efectos sedantes, posea una intensa accin frente a las convulsiones provocadas por electroshock mximo que se acompa de una intensa accin frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales. Acciones farmacolgicas Su espectro antiepilptico es similar al de la carbamazepina y ms limitado que el del valproato: es eficaz frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales, y no lo es frente a ausencias, mioclonas, ni convulsiones febriles Caractersticas farmacocinticas Su absorcin oral es completa (> 95 %), pero lenta (tmx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando se administran dosis altas). Los alimentos aumentan la absorcin de la fenitona, mientras que la nutricin enteral puede reducirlos. Se une el 90 % a la albmina, Se elimina casi totalmente por hidroxilacin en el microsoma heptico (> 95 %).

Fenitona
Reacciones adversas Aunque mejor tolerado al comienzo del tratamiento que la carbamazepina o el valproato, es ms frecuente que produzca efectos secundarios en tratamientos crnicos que con frecuencia pasan inadvertidos, son dosisdependientes suelen observarse con niveles por encima de 20 mg/l y de menor a mayor intensidad son: nistagmo sin diplopa, disartria y alteraciones moderadas de la coordinacin, ataxia, visin borrosa y diplopa, nuseas, vmitos, somnolencia, alteraciones mentales, imposibilidad de deambulacin.

Fenobarbital
Es un barbitrico de accin prolongada utilizado en la actualidad de forma casi exclusiva por su actividad anticonvulsiva. Acciones farmacolgicas Como barbitrico, el fenobarbital posee actividad sedante, hipntica y anestsica, pero con la peculiaridad de que su actividad antiepilptica se acompaa de un grado clnicamente tolerable de sedacin o de sueo, a diferencia de otros barbitricos. Es eficaz frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales, convulsiones febriles y en algunos casos de mioclonas, y no lo es frente a ausencias tpicas.

Fenobarbital
Farmacocintica Su absorcin oral es buena. Hay preparados intravenosos que se utilizan en el tratamiento de las convulsiones neonatales y del estado de mal convulsivo, que pueden administrarse tambin por va intramuscular o rectal, pero la lentitud de su absorcin (2- 3 horas) los convierte en inadecuados para casos urgentes. Reacciones adversas Cuando se instaura bruscamente el tratamiento, puede aparecer somnolencia inicial. A dosis altas afecta el SNC y produce torpeza, sedacin, somnolencia, incapacidad para concentrarse o para atender, que en el caso de los nios produce un pobre rendimiento escolar y en el adulto puede repercutir en su vida profesional; tambin puede producir hiperexcitabilidad y depresin; dosis muy altas ocasionan sedacin intensa y ataxia.

 Acciones farmacolgicas Es eficaz frente a ausencias tpicas y algunas mioclonas, pero no frente a las convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales. Su eficacia en ausencias atpicas es mucho menor. Farmacocintica Su absorcin oral es rpida y completa. No se une a protenas y su concentracin en cerebro, LCR, saliva y leche es similar a la del plasma. Se elimina lentamente (t1/2 = 60 horas), principalmente por el hgado (80 %). gradualmente. Las reacciones adversas que se observan con ms frecuencia con niveles altos son las alteraciones gastrointestinales (dispepsia, anorexia, nuseas, vmitos e hipo) y la somnolencia.

 En el estado de mal epilptico, el ms utilizado es el diazepam, pero est siendo sustituido por el lorazepam, ya que acta con tanta rapidez como aqul, pero su accin es mucho ms prolongada. Como antiepilpticos de uso crnico, los ms utilizados son el clonazepam y el clobazam.

Acciones farmacolgicas. Son eficaces frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales, y tambin frente a ausencias y mioclonas, pero su eficacia a largo plazo es limitada por el desarrollo de tolerancia Reacciones adversas. El diazepam intravenoso no suele producir depresin respiratoria, salvo cuando se ha administrado previamente fenobarbital u otros depresores del SNC. Los efectos secundarios ms frecuentes de las benzodiazepinas son somnolencia, letargia y cansancio inicial que se evitan instaurando el tratamiento con dosis bajas. La principal indicacin de las benzodiazepinas es el tratamiento agudo de un estado de mal epilptico, crisis prolongadas, epilepsia alcohlica, convulsiones neonatales y prevencin de las convulsiones febriles. En el tratamiento crnico de la epilepsia, el clonazepam y el clobazam se utilizan como coadyuvantes de otros frmacos (con frecuencia, el valproato) en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopticas con mioclonas y ausencias, el sndrome de West y el sndrome de Lennox-Gastaut.

ANTIEPILPTICOS NUEVOS
Los antiepilpticos nuevos se han desarrollado de una forma menos emprica y basada ms en el intento de modificar el tono de los neurotransmisores especialmente implicados en la epilepsia, es decir, facilitar el tono GABArgico o reducir el tono glutamatrgico Se caracterizan por su eficacia en las epilepsias parciales resistentes a otros tratamientos, pero algunos son eficaces en epilepsias difciles de tratar como el sndrome de Lennox-Gastaut o el sndrome de West. No se ha establecido su papel como primera opcin de tratamiento y su principal indicacin es como coadyuvantes de los antiepilpticos de segunda generacin (carbamazepina y valproato) en los casos resistentes, en lugar de los antiepilpticos de primera generacin (fenobarbital y fenitona) que tienen ms interacciones y son peor tolerados.

OTROS ANTIEPILPTICOS
Acetazolamida Es un inhibidor de la anhidrasa carbnica que tiene efectos diurticos. Su eficacia antiepilptica es moderada y es frecuente que se desarrolle tolerancia, por lo que se utiliza como coadyuvante de otros tratamientos frente a mioclonas y ausencias. Tanto la ACTH como los corticoides producen numerosos efectos secundarios, por lo que slo debe recurrirse a ellos tras el fracaso de otras posibilidades de tratamiento y en tratamientos de corta duracin. Estiripentol: Es un etiln-alcohol que no est relacionado estructuralmente con ningn otro antiepilptico. Su espectro parece amplio ya que incluye crisis tnico-clnicas generalizadas, parciales, ausencias y mioclonas. Tiagabina: Es eficaz frente a crisis tnico-clnicas generalizadas y frente a crisis parciales. Fosfenitona: Su espectro, mecanismo de accin, caractersticas farmacocinticas, toxicidad e interacciones corresponden a las de la fenitona. Oxcarbazepina: Tiene un espectro similar al de la carbamazepina.

 La eleccin de antiepilptico se basa principalmente en el espectro y en la eficacia, pero cuando la eficacia es similar, la eleccin del frmaco debe valorar la posibilidad de reacciones adversas e interacciones. Monoterapia o politerapia: El 60 % de los pacientes responden bien al tratamiento inicial con un solo frmaco a dosis teraputicas y en 1-2 tomas al da, pudiendo realizar una vida totalmente normal sin crisis y sin efectos secundarios. Los nuevos antiepilpticos (que suelen asociarse a otros) reducen la frecuencia de crisis a la mitad en el 25-50 % de los pacientes, pero slo las suprimen en el 10 %.

 La eficacia de un antiepilptico depende del tipo de epilepsia, del tipo de crisis y de su gravedad. Por tipo de crisis hay antiepilpticos de amplio espectro, como las benzodiazepinas, felbamato, lamotrigina y valproato que son eficaces frente a la mayor parte de crisis. Por tipo de epilepsia, las epilepsias generalizadas idiopticas responden muy bien al tratamiento, consiguindose suprimir las crisis en el 70-90 % de los pacientes con dosis relativamente moderadas. En las epilepsias parciales secundarias se consigue suprimir las crisis en el 80 % de los pacientes. En cuanto a la gravedad, los casos leves suelen responder a niveles menores que los graves. La eficacia de la mayor parte de los antiepilpticos aumenta con la dosis (excepto la de la vigabatrina), por lo que los pacientes que no han respondido a niveles bajos pueden hacerlo con niveles altos.

Sd. Steven Jhonson = Fenobarbital