ANTIBIOTICOS

Parte 1
Dra. Raquel Abigail Romn Trigueros Medicina Interna Hospital General San Juan de Dios

Principios del tratamiento infeccioso

HISTORIA Chinos --- propiedades de la semillas de soja enmohecidas Grecia (Hipcrates) ---- vino, mirra y sales inorgnicas Siglo XIX ---- tratamiento emprico 1936 ---- uso de sulfonamidas y 1940 uso de penicilinas y estreptomicina

Se basa en 3 principios: 1)Identificacion del microorganismo causante Tincion de gram en liquidos corporales ELISA o aglutinacion con latex PCR Estadisticas bacteriologicas

Eleccin del frmaco adecuado

2) Informacin sobre susceptibilidad antimicrobiana Cultivos ( no se realiza en todos los casos)

3) Factores relacionados con el husped Alergias Edad

- La acidez gstrica varia con la edad --- pacientes ancianos medio alcalino - Funcin renal--- precaucin ( penicilina, cefalosporinas o carbapenemes) - Funcin heptica ---- precaucin mayores de 50 aos (isoniacida) - Reacciones de hipersensibilidad ---- aminoglucsidos

Anomalas genticas o metablicas

- Acetilacin en el hgado (gentico) Asiticos (A. rpidos) Americanos (A. lentos) - Dficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa - Diabetes miellitus ---- precaucin (Sulfas, cloranfenicol), la absorcin IM

Eleccin del frmaco adecuado

Concentracin inhibitoria mnima (CIM) Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de incubacin Concentracin bactericida mnima (CBM o CML)

Corresponde a la < [ ] capaz de suprimir en un 99,9% la densidad de poblacin bacteriana durante 24 horas

 Embarazadas

Funcin renal y heptica

- Todos los ATB atraviesan la barrera placentaria - NO TERATOGENICOS -- las penicilinas, cefalosporinas, macrolidos, isoniacida, rifampicina y etambutol - TERATOGENICOS --- metronidazol, pirazinamida, trimetroprim, tetraciclinas, aminoglucosidos - Niveles sricos disminuidos ---- ampicilina - Precaucin con lactancia materna ( dosis bajas) precaucin con sulfas y ac. Nalidixico

- Readecuar dosis de TODOS los ATB en ptes con falla renal, Contraindicados las tetraciclinas (empeoran estado urmico) - Falla heptica Usar con precaucin con eritromicina, azitromicina, cloranfenicol, clindamicina, metronidazol, ketoconazol miconazol, fluconazol, itraconazol, nitrofurantoina y pirazinamida y reducir dosis con clindamicina, tetraciclinas, rifampicina, isoniazida

 Lugar de la infeccin

- Determina la eleccin, la dosis y va del frmaco - Requiere niveles superiores a la CMI en el lugar infectado - La penetracin del frmaco en el LI y linftico depende de la unin a protenas. EJEMPLO
-

LCR: Cefalosporinas de 3era y 4ta generacin Vegetaciones y osteomielitis: dosis prolongadas de ATBs Bilis: ampicilina y doxiciclina Material purulento NO aminoglucsidos o polimixinas, mejor Penicilina excepto cuando hay Bacteroides Fragilis por Blactamasas Hematomas: NO penicilina o tetraciclinas Infecciones anaerbicas: NO aminoglucsidos PH acido (abscesos y ITU): nitrofurantoina, novobioviocina, NO aminoglucsidos Cuerpos extraos: Crean respuesta inmune---- RETIRAR

Bacteria por Sitio de Infeccin

Boca

Peptococcus Peptostreptococcus Actinomyces

Piel/Tejido blando

S. aureus S. pyogenes S. epidermidis Pasteurella

Hueso y cartlago

S. aureus S. epidermidis Streptococci N. gonorrhoeae Gram-negative rods

Respiratoio Alto

Abdomen

E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Bacteroides sp.

Respiratorio Bajo Comunitario

Tracto Urinario

E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Staph saprophyticus

Respiratorio Bajo Hospital

S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis S. pyogenes

Meningitis

S. pneumoniae H. influenzae K. pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma, Chlamydia

K. pneumoniae P. aeruginosa Enterobacter sp. Serratia sp. S. aureus

S. pneumoniae N. meningitidis H. influenza Group B Strep E. coli Listeria

Tres tipos de actividad 1. Efecto aditivo Cuando la actividad de los dos frmacos es igual a la suma de sus efectos por separado
2. Sinergia La suma de sus actividades es mayor que cuando estn separados

Combinaciones de antimicrobianos

3. Antagonismo La suma de sus efectos independientes es menor que cuando estn separados

Indicaciones del uso clnico de las combinaciones 1. Prevencin de la aparicin de microorganismos resistentes 2. Infecciones polimicrobianas ( plvicas e intraperitoneales--aerobios y anaerobios) 3. Tratamiento inicial: neutropenicos --- cobertura de amplio espectro mientras se esperan cultivos 4. Disminuir su toxicidad 5. Sinergia Ejemplo endocarditis bacteriana, TMP sulfas Desventajas Antagonismo: Estudio Leeper y Dowling en 1951 demostraron uso nico de penicilina NO unido a clortetraciclina mas beneficio Mezcla accidental ( eritromicina con cloranfenicol / penicilina con piperacilina) Coste Y efectos adversos

MECANISMOS DE RESISTENCIAS BACTERIANAS A LOS ANTIBITICOS

 La variabilidad gentica es esencial para que exista evolucin microbiolgica CAMBIO MICROEVOLUTIVO: alteracin en bases de nucletidos CAMBIO MACROEVOLITIVO: reorganizacin de segmentos de ADN. Estas reorganizaciones se dan por elementos llamados TRASPOSONES Adquisicin de ADN EXOGENO por plsmidos, bacterifagos Ejemplos: Staph aureus, enterococos, yersenia Existen pruebas de que ya existan genes de resistencia antes que los ATB La viabilidad del microorganismo depende de su adaptacin al medio

ELEMENTOS DE RESISTENCIA BACTERIANA PLASMIDOS Elementos extracromosomicos, existentes antes de los ATBs Agentes de evolucin gentica y diseminacin de genes de resistencia Formados por molculas circulares de ADN bicatenario Son autnomos --- se autoreplican En una clula bacteriana pueden coexistir mltiples copias de plsmidos Determinan la resistencia, la virulencia y las capacidades metablicas TRASPOSONES Pueden traslocarse desde una rea del cromosoma bacteriano a otra o entre este y el ADN del plsmido o del bacteriofago INTEGRONES Elementos de recombinacion de las secuencias de ADN

Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los antibiticos

1. Inhibicin enzimtica 2. Disminucin de la permeabilidad bacteriana 3. Estimulacin del bombeo de antibiticos 4. Alteracin de los puntos diana 5. Proteccin del sitio diana 6. Sobreproduccin de la diana 7. Inhibicin de la deriva antibitica

Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactmicos

Bloqueo de transporte.
Modificacin de los sitios de accin. Produccin de B-lactamasas.

Resistencia

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMICA

 Farmacocintica: Abarca todas las formas en las que el cuerpo manipula un frmaco e incluye la absorcin, la distribucin, el metabolismo y la excrecin Farmacodinamica: Describe los efectos bioqumicos y fisiolgicos del frmaco y su mecanismo de accin

FArmacocinetica
ABSORCION: - Se produce en cualquier lugar donde se administra excepto cuando se administra directamente en un compartimiento de un liquido fisiolgico - Incluye la administracin IM, SC, tpica, enteral, rectal - Biodisponibilidad --- la cantidad de frmaco que llega a la circulacin sistmica - Un factor que afecta la biodisponibilidad es el efecto de primer paso (heptico) y tambin las protenas de transporte en el aparato GI

 DISTRIBUCION

- Se describe por el volumen de distribucin, que se relaciona la concentracin del frmaco en el sistema con la cantidad del frmaco del mismo - Afectado por la liposolubilidad, el coeficiente de particin del frmaco en los tejidos, el flujo sanguneo de los tejidos, el pH, y la unin a material biolgico - Aclaramiento distributivo es la velocidad a la que el frmaco se desplaza de la sangre a los tejidos - Segn el principio de Michaelis y Menten --- enzimas con capacidad finita - Reacciones de fase I ---- desalquilacion, hidroxilacion, oxidacin y desanimacin - Reacciones de fase II --- glucoronacion, loa sufuracion y acetilacin - Citocromo P-450 --- reacciones de fase I , polimorfismo gentico (inhibicin o induccin del metabolismo)

METABOLISMO Y BIOTRASFORMACION

 ELIMINACION - El principal medio de eliminacin es el aclaramiento renal determina la velocidad a la que se elimina un ATB - LA dilisis tambin puede considerarse una eliminacin renal - Las vas biliares (ceftriaxone), intestino (azitromicina), piel, pulmones, esputo (aminoglucsidos) tambin sirven para excretar ATBs - La suma de todos los sistemas de excrecin se le conoce como aclaramiento corporal total - Semivida: es el tiempo requerido para que su concentracin sangunea disminuya a la mitad

farmacodinamica
Un frmaco puede inhibir el crecimiento y la replicacin (bacteriosttico) o producir la muerte celular de la bacteria (bactericida) Otro factor que determina lo anterior es la concentracin del ATB en el lugar de accin ( fluoroquinolonas, aminoglucosidos, macrolidos, metronidazol) Tambin pueden depender del tiempo sin depender de la concentracin (ticacilina, cefalosporinas,

Clasificacin de los antibiticos

1.- Segn su origen.

2.- Segn su actividad sobre los MO.

3.- Segn su espectro de accin. 4.- Segn su mecanismo de accin. 5.- Segn su estructura qumica.

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su origen)

Biolgicos (Naturales): Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina, Cloranfenicol).
Semisintticos: Modificaciones qumicas de molculas sintetizadas por organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas). Sintticos: Generados mediante sntesis qumica (Ej: Sulfas).

(Segn su actividad sobre los MO)

Bacteriostticos: Inhiben el crecimiento del microorganismo. Bactericidas: Matan a los microorganismos sin necesidad de destruirlos o lisarlos.
Bacteriolticos: Matan a los microorganismos por lisis.

Clasificacin de los antibiticos:

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su espectro de accin)

Espectro reducido: Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias Ej: Macrlidos: cocos Gram (+) Gentamicina: bacilos Gram (-)
Espectro amplio: Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de importancia clnica. Ej: Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+) Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-)

Espectro de accin de varios antimicrobianos

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su mecanismo de accin)

1.- Alteran la sntesis de la pared celular

B-lactmicos: Impiden la transpeptidacin del peptidoglicn por inactivacin de enzimas transpeptidasas conocidas como PBP protenas de unin a Penicilina (Ej: Penicilina y Cefalosporinas). Glicopptidos: Inhiben la transglicosilacin del peptidoglicn durante la sntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej: Vancomicina)

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su mecanismo de accin)

2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmtica. Antibacterianos que actan como detergentes catinicos (Ej: Polimixina).

Antifngicos que actan sobre los esteroles de la pared de los

hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su mecanismo de accin)

3.- Alteran o inhiben la sntesis de protenas a nivel del ribosoma:

Aminoglicsidos: Actan en la subunidad 30S, bloqueando el complejo de

iniciacin de la traduccin (Ej: Genta, Kanamicina, Estreptomicina).

Tetraciclinas: Actan sobre la unidad 30S desestabilizando la unin del tRNA al ribosoma. Macrlidos: Actan sobre la unidad 50S bloqueando la translocacin (Ej: Eritromicina). Lincosamidas: Actan sobre la unidad 50S impidiendo la formacin de enlaces peptdicos (Ej: Clindamicina).

Clasificacin de los antibiticos:

4.-Que inhiben la sntesis de DNA

(Segn su mecanismo de accin)

Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para

replicar DNA). Ej: cido Nalidxico, Ciprofloxacino.

5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario

Impide la sntesis de purinas y pirimidinas. Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que

transforma PABA c. flico.

Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que transforma c. flico c. folnico

Resumen de los sitios Target para los antimicrobianos

Clasificacin de los antibiticos:

(Segn su estructura qumica)

b- lactmicos:

Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos

Aminoglicsidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, kanamicina, amikacina Macrlidos: Lincosamidas: Eritromicina, claritromicina, azitromicina Lincomicina, clindamicina

Galactopptidos: Vancomicina, teicoplanina Quinolonas: Levofloxacino, Tetraciclinas: Cloranfenicol Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino, Gatifloxacino. Tetraciclina, aureomicina, terramicina

Farmacologa de los

BETA-Lactmicos

Antibiticos b-lactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas

Monobactamos
Carbapenem

Inhibidores de b-lactamasas

PEnicilinas

Descubrimiento de la penicilina
Descubrimiento Aislamiento Estructura Sntesis total 1928 1932 1945 1959

Sir Alexander Fleming.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

b-lactmicos. Estructura

Mecanismo de Accin
Interfiere con la sntesis de la pared bacteriana, por unin
de la penicilina a las (PBP)

Al inhibirse las PBPs de accin transpeptidasa, se inhibe la

sntesis de peptidoglican.

Es bactericida.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular.

b-lactmicos. Mecanismo de accin

PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibicin de la reaccin de transpeptidacin y del entrecruzamiento del peptidoglicn.

Clasificacin de las penicilinas

Farmacocintica
Absorcin: se administran principalmente por va PE.

Los que son por p.o. tienen una absorcin variable.

Distribucin: unin variable a protenas plasmticas. Bien por varios tejidos, a excepcin de SNC (inflamacin). Metab. y Excrecin: son eliminados por orina sin metabolizar. La excrecin renal de las penicilinas se produce por procesos de filtracin y de secrecin tubular activa.

Penicilinas Naturales (penicilina G, penicilina V)

Gram-positivo pen-susc S. aureus pen-susc S. pneumoniae Streptococo streptococo viridans Enterococcus Otros Treponema pallidum (sfilis) Anaerobios Gram-negativo

Neisseria sp.

Clostridium sp.

Penicilinas Resistente a Penicilinasas (nafcilina, oxacilina, meticilina)

NO actan sobre S. aureus resistente (SAMR)

Gram-positivo

S. aureus meticilina-sensible (SAMS)

Grupo streptococo

-Streptococo viridans

Aminopenicilinas (Ampicilina, Amoxicilina)

Actividad sobre aerobios gram-negativos Gram-positivo pen-susc S. aureus Gram-negativo Salmonella, Shigella +/- E. coli

Proteus mirabilis

Grupo streptococo Streptococo viridans Enterococcus sp.

H. influenzae Listeria monocyt.

Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina)

Incremento de actividad contra aerobios gram-negativo resistente

Gram-positivo
----------

Gram-negativo

Proteus mirabilis Salmonella, Shigella +/- E. coli H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicilinas (piperacilina, azlocilina)

Gram-positivo streptococo viridans Grupo streptococo +/- Enterococcus

Buena actividad

Anaerobios

Proteus mirabilis Salmonella, Shigella E. coli H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aer. Serratia marcescens +/- Klebsiella sp.

Gram-negativo

Reacciones Adversas
INCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0% HIPERSENSIBILIDAD Reacciones inmediatas : (antes de 1 h) Prurito a shock anafilctico Mediadas por IgE Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h) Urticaria, angioedema broncoconstriccin (IgM - IgG) Reacciones tardas : Erupciones cutneas, fiebre. Sd. Steven Johnson. Enfermedad del suero. Anemia hemoltica mediada por IgG.

 5% de los pacientes desarrollar una reaccin de hipersensibilidad (cido peniciloico). Rash - reaccin ms comn. 50% no tiene rash recurrente.

Ampicilina provoca rash en

50-100% de los pacientes con mononucleosis.

Gastrointestinales
Diarreas por sobreinfeccin Transaminasas (reversible), > Frec. con oxacilina, nafcilina y carbenicilina. Hematolgicas: Anemia, neutropenia y plaquetopenia (Penicilinas antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina). Nefritis intersticial: > frec. con meticilinas. Encefalopata: Cursa con mioclonas y convulsiones clnicas o T-C de extremidades. Depende de [Penicilinas en LCR]

Antibiticos b-lactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas

Monobactamos
Carbapenem

Inhibidores de b-lactamasas

Cefalosporinas

Cefalosporinas En el ao 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu (1948) aisl el hongo Cephalosporiun Acremonium fuente inicial de las cefalosporinas

Estructura

Clasificacin y espectro de Actividad de Cefalosporinas

Se dividen en 4 grupos o Generaciones

A partir de Cefalosporina C se obtiene cido 7 - Amino cefalopornico.

Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas cefalosporinas. Esta divisin se basa en: Actividad antimicrobiana

Resistencia a B-lactamasas

Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Primera Generacin

Buena actividad sobre aerobios G (+). Accin limitada a pocos aerobios G (-). NO actividad contra anaerobios.
Gram-positivo Gram-negativo

S. Aureus S. Pneumoniae (SPPS)

Grupo streptococo - viridans streptococco

E. coli K. pneumoniae / H. Influenzae

M. Catharrhalis

Cefalosporinas: Generaciones

Indicaciones cefalosporinas de Primera generacin

Profilaxis quirrgica en ciruga ortopdica, torcica y abdominal. Infecciones urinarias Infecciones de piel y tejidos blandos.

Copyright, 1996 Dale Carnegie & Associates, Inc.

Cefalosporinas: Segunda Generacin

< activos aerobios G (+) > activos aerobios G (-).

Mejor actividad sobre Enterobactericeas, H. Influenzae,

M. Catarrhalis.
Existen algunos representantes que tienen actividad sobre anaerobios

Cefalosporinas: Segunda Generacin

Gram-positivo meth-sen S. aureus pen-sen S. pneumoniae Grupo streptococo - viridans streptococo

Gram-negativo

E. coli K. pneumoniae P. mirabilis H. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp.

Cefalosporinas: Segunda Generacin

Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole).
nicas cefalosporinas de 2G con actividad anaerobios Anaerobios

Bacteroides fragilis

Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Tercera Generacin

< actividad contra aerobios G (+).

> actividad contra aerobios G (-).

Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas Aumentan la posibilidad de resistencia a b-lactamasas

Cefalosporinas: Tercera Generacin

Aerobios Gram-negativo E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al

productor de b-lactamasa); N. meningitidis

Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp. Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia

Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)

Cefalosporinas: Generaciones

Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generacin

Meningitis por G (-).

Infecciones gnito-urinarias. Sepsis plvica o abdominal. Osteomielitis y artritis sptica. NAC.

Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).

Sepsis por Pseudomonas.

Cefalosporinas: Cuarta Generacin

Espectro de accin ms amplio G (+): similar a Ceftriaxona G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas

aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa

Estabilidad frente a b-lactamasas Disponible: Cefepime

Reacciones adversas
5-10% sensibilidad cruzada con pacientes alrgicos a penicilinas 1-2% reacciones de hipersensibilidad propias a las cefalosporinas. Amplio espectro de infecciones oportunistas

Farmacocintica

Antibiticos b-lactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas

Monobactamos
Carbapenem

Inhibidores de b-lactamasas

Monobactamicos

Monobactmicos
Aztreonam se enlaza preferencialmente a la PBP3 de aerobios G (-). actividad contra G (+) y anaerobios Gram-negativo E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S.

marcescens.

H. influenzae, M. catarrhalis

Enterobacter, Citrobacter, Providencia,

Morganella

Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa

Farmacocintica

Dosis

Antibiticos b-lactmicos

Penicilinas
Cefalosporinas

Monobactamos
Carbapenem

Inhibidores de b-lactamasas

Carbapenemes

 Los carbapenems son bLactamicos que tienen fusionado un anillo lactamico diferente a las penicilinas, contiene un atomo de carbono y uno de sulfuro

10/6/2012

83

Clasificacion Imipenem Meropenem Etrapenem Aztreonam (monobactam)

Imipenem
Mecanismo de accion

- lactamicos inhibe la enzima clave para

la formacion de la pared bacteriana Tambien activa una de las muchas enzimas autoliticas de la pared celular causando lisis de la bacteria

Imipenem
Espectro Aerobios y anaerobios Gram negativos: Pseudomonas, Acinetobacter Bacteroides (B. fragilis) Streptococo (incluyendo penicilino resistente S. pneumoniae) Enterococo (excepto E-Faecium ) Staphylococo Listeria Algunos MRSA

Farmacocinetica
No absorcion oral El antibiotico es rapidamente hidrolizado por dipeptidasa Se excreta a nivel del tubulo proxima renal Despues de su administracion de 500 mgs de imipenem y cilastatin la concentracion en plasma es de 33g/ml. Ambos tienen una semivida de 1 hora 70% del imipenen si se da en combinacion con cilastatin es recuperado por via activa en la orina La dosis se readecua de acuerdo a funcion renal

Efectos adversos
Nauseas y vomitos son los mas comunes (1% - 20%) Convulsiones 1.5% (en dosis de SNC y con IRC) Reacciones de hipersensibilidad ptes alergicos a la Beta lactamasa

Usos terapeuticos
Infecciones urinarias Infecciones bajas del tracto respiratorio Infecciones intraabdominales Infecciones ginecologicas Piel y tejido celular subcutaneo, hueso y articulaciones Resistencia a las cefalosporinas por infecciones nosocomiales (Citrobacter Freundii, Enterobacter spp.)

Meropenem
No sensible a dipeptidasa por lo cual no necesita cilastatin espectro Similar a imipenem pero in vitro se ha visto que combate a P. aeruginosa
Toxicidad Similar a imipenem, pero incluso a dosis altas no provoca convulsiones

Farmacocintica

Dosis

Ertapenem
Vida media prolongada Espectro

Actividad pobre contra P. aeruginosa and Acinetobacter spp.

Buena actividad contra gram + enterobacteriaceae & anaerobes --buena opcion para infeccciones intraabdominales, urinarias y pelvicas

Inhibidores de b-lactamasas

Inhibidores de b-lactamasas

Carecen de actividad antibacteriana propia Inhiben competitivamente a las b-lactamasas Potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas

Inhibidores de b-lactamasas

Existen las siguientes combinaciones

Amoxicilina + c. Clavulnico

Ampicilina + sulbactam

Antimicoticos

 Las infecciones micticas se han incrementado en los ltimos aos en frecuencia y gravedad Cndida Albicans es el 4 grmen ms aislado en EEUU, hallndose nuevos microorganismos en pacientes inmunucomprometidos. La gran mayora de ellos son resistentes a los antimicrobianos convencionales. El Tx se ha revolucionado con la obtencin de AZOLES relativamente libres de toxicidad. Nuevos retos son creados por : aumento de pacientes inmunocomprometidos y microorganismos resistentes a los Azoles.

Clasificacin
a) Antimicticos Sistmicos 1) Anfotericina B 2) Flucitosina 3) Azoles : Ketoconazol , Itraconazol, Fluconazol B) Antimicticos Sistmicos para Infeccione Mucocutneas 1) Griseofulvina

2) Terbinafina
C) Antimicticos Tpicos 1)Nistatina

2) Azoles
3)Alilaminas

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS
ANFOTERICINA B

Liofilizado 50 mgs en suspensin compleja lipdica pata inyeccin de 5 mgs/ml.

Es un macrlido polieno anftero.

Poco soluble en agua, por lo que se prepara como coloide+desoxicolato de Na para uso IV.
En la actualidad hay nuevas formulas de Anfotericina B , envasada en un sistema de liberacin ralacionado con lpidos (Anfoptericin B Liposomat).

Mecanismos de accin
Es un fungicidad selectivo debido a la diferencias de la composicin lpidica entre las membranas celulares del hongo y la de los mamferos Se une al Ergosterol y altera la permeabilidad de la membrana celular del hongo, produciendo poros por donde salen iones intracitoplasmticos y macromolculas, lo que produce la muerte del hongo.

Farmacocintica
Se absorbe poco por via GI Por va oral eficaz para hongos de la luz intestinal, pero no para infecciones sistmicas. La inyeccin IV de 0.6 mgs/ Kg/da, se une a la proteinas en un 90%, y se metaboliza casi en su totalidad, eliminndose como tal muy lentamente por la orina.

Su vida media biolgica es de aprox. 15 das.

Los transtornos hepticos y renales, as como la dilisis, tienen poco impacto

En LCR se distribuye slo el 2 a 3%, por lo que se requiere a,veces de uso de via intratecal en ciertos tipos de Meningitis por hongos.

Efectos adversos
a) Toxicidad relacionada con infusin: fiebre escalofrios, espasmos

musculares, vmito, cefalea e hipotensin, que se minimiza la accin haciendo la infusin lenta o disminuyendo la dosis : a veces conveniente usar 1 mg IV para medir reaccin. b) Toxicidad ms lenta : el dao renal es la reaccin txica ms importante, ya que ocurre en casi todos los paciente tratados con dosis plenas. La anormalidad heptica, como un grado de anemia debida a la produccin disminuida de Eritropoyetina por el dao renal tubular. La Anfotericina B por va intratecal puede producir Aracnoiditis qumica y provocar convulsiones.

ACTIVIDAD ANTIMICOTICA Cndida albicans, Cryptococcus Neoformans, Histoplasma Capsulatum, Blastomyces dermatidis y Coccidioides immitis. As como : Aspergillus fumigatus y Mucor. Cndida lusitaniae y Pseudallescheria hoydii

FLUCITOCINA
Anloga de la pirimidina hidrosoluble, relacionado al Fluorouracil, es espectro de actividad es ms estrecho que la Anfotericina B.

Mecanismos de accin
Es captada por las clulas micticas, siendo transformada a Trifosfato de fluororidina que inhibe la sntesis de ADN y del ARN. Se ha demostrado Sinergismo con Anfotericina B, In vivo e In vitro. La resistencia esta mediada por el metabolismo alterado de la flucitosina en casos raros

Farmacocinetica
Disponible en EUA slo para va oral a dosis de 150 mgs/Kg/da en pacientes con funcin renal normal. Se absorbe bin (> 90%) obteniendo niveles plasmticos adecuados a las 1 a 2 horas.

Se une poco a las protenas plasmticas, se distribuye bin en los compartimentos, incluyendo el LCR.
Se excreta por Filtracin glomerular y su TVM es de 3-4 hs. Es posible removerlo por Hemodialisis. Produce toxicidad.

Efectos adversos
Resultan del metabolismo (por flora intestinal), dando orgen a un metabolito anticanceroso txico. La toxicidad a la mdula sea causa anemia, leucopenia y trombocitopenia. Puede ocurrir una especie de Enterocolitis txica a dosis elevadas y resistencia a dosis subterapeticas. Debe medirse su concentracin y evitar efectos txicos.

USO TERAPEUTICO
Su espectro de actividad se reduce a Criptococcus neoformans, algunas especies de Cndida y hongos del gnero de Dematiaceus. No se usa slo, debido a su Sinergismo demostrado con otros antimicticos, lo que evita la resistencia secundaria.

AZOLES
Se introdujeron en 1,980 ante la necesidad de contar con antimicticos no txicos y de presentacin por VO. Son compuestos sintticos clasificados como: IMIDAZOLES (ketoconazol, miconazol y clotrimazol, los 2 ltimos por va tpica) TRIAZOLES( itraconazol y ketoconazol, TX sistmico).

Mecanismo de accin
Acta inhibiendo la sintesis de Ergosterol por inhibicin de las enzimas del Sistema Citocromo P 450, los Imidazoles tienen un menor grado de especificidad que los Triazoles. La resistencia se debe a mecanismos mtiples, mediado por el aumento de su uso como prevencin y terapetica, lo que induce resistencia selectiva.

Efectos adversos
No son txicos, y sus manifestaciones adversas mnimas son transtornos gastrointestinales y pueden producir anormalidades en las enzimas hepticas y rara vez Hepatitis clnica. Interacciones farmacolgicas: en relacin al Sistema Citocromo P450.

KETOCONAZOL
El primer azol usado por va Oral Se distingui por su mayor accin inhibitoria de las enzimas del Sistema Citocromo P450 Puede interferir con la Biosntesis de hormonas suprarrenales y Gonadales, e interferir el metabolismo de otros frmacos aumentando su toxicidad Su accin contra los hongos : Candidiasis mucocutnea y Coccidioidomicosis no menngea. DOSIS: 200 a 600 mgs/da

ITRACONAZOL
Se utiliza a dosis de : 100 a 400 mgs/da, se absorbe con las comidas y a pH bajo. Interacta con las enzimas microsomales (Citocromo P450) en menor proporcin que el Ketoconazol. No acta afectando la sntesis de Corticoides y la interaccin con otros frmacos que se eliminan por esta va, son menores que el Ketoconazol,

El ms potente de los Azoles, pero su eficacia esta limitada por su Biodisponibilidad reducida. Se distribuye mal en el LCR.
Se usa en micosis por Histoplasma, Blastomyces y Sporothrix

Esta indicado en dermatomicosis y onicomicosis, y el nico con actividad sobre Aspergillus

FLUCONAZOL
Este frmaco se diferencia de los dems azoles por ser HIDROSOLUBLE y su distribucin en el LCR.

Por ser hidrosoluble se administra por va IV. Pero tambien excelente BIODISPONIBILIDAD por va oral.
Tiene menos interacciones farmacolgicas : menos efectos sobre enzimas microsomales del hgado, lo que permite una mayor dosificacin.

Es eficaz en el tratamiento de la profilaxis secundaria a Meningitis Criptococcica.

Dosis oral : 100 a 800 mgs/da Va IV parece ser equivalente en su accin que el Anfotericin B, en el Tt de Candidemia, aunque el Ketoconazol tambin.

ANTIMICOTICOS SISTEMICOS PARA INFECCIONS MUCOCUTANEAS

GRISEOFULVINA
Dosis usual : 500 a 1000 mgs/da. Debe administrarse 2 a 6 semanas en infecciones de piel y cabellos

Es muy insoluble y deriva de especies Penicillium

Unico uso es el tratamiento sistmico de Dermatofitosis Se mejora su absorcin con alimentos ricos en grasas.

Su mecanismo es poco claro, pero se une a la queratina de la piel evitando nuevas infecciones.
Efectos adversos : alergia, Enf. del suero, Hepatitis.

Interacciones farmacolgicas : Warfarina, Fenobarbital

TERBINAFINA
Dosis : 250 mgs/da Se usa en Dermatomicosis preferencialmente Onicomicosis. Igual que la Griseofulvina es QUERATOFILICO, pero es adems Fungicida. Como los azoles tambin interfieren con la Biosntesis del ERGOSTEROL, pero ms que interactuar con el Sistema Citocromo P450, acta inhibiendo la EPOXIDASA ESCUALENA del hongo, que es txico para l. Una tableta de 250 mgs / da administrada por 12 semanas logra ms del 90% de curacin en caso de ONICOMICOSIS, siendo ms eficaz que la Griseofulvina o el Itraconazol. Efectos adversos poco comn : cefalea y transtornos GI. No interacciones demostradas

ANTIMICOTICOS TOPICOS

NISTATINA

Es un macrlido polieno igual que el Anfotericin B y tiene el mismo mecanismo de accin de formar poros. Es txica por va IV. Preparaciones : Cremas, unguentos, supositorios, vulos vaginales. No se absorbe por piel y mucosas por lo que no es txico aun dndose por va Oral. Es activa contra la mayora de Cndidas, es usada para suprimir la infeccin local. Tambin usada para aftas bucales, candidiasis vaginales e infecciones por cndida intertriginosas

CLOTRIMAZOL y MICONAZOL Usados para infecciones micticas Cervicovaginales. Clotrimazol y Miconazol son tiles para infecciones por Dermatofitos, incluyendo Tia pedis, Tia corporis, Tia Cruris La absorcin es escasa, y efectos adversos raros. Existe Ketoconazol en Champ para tratamiento de las Dermatitis seborreicas y pitiriasis versicolor. ALILAMINAS TOPICAS TERBINAFINA y NAFTIFINA son cremas tpicas eficaces para Tia corporis y Tia cruris que se expenden actualmente en EEUU.