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INFECCIONES POST TRANSPLANTE: Generalidades Transplante Renal

Dr. Bernard A. Reyes Leiva Medicina Interna junio, 2011

OBJETIVOS
Determinar los principales factores de riesgo. Identificar la etiologa microbiolgica segn el periodo de evolucin post-trasplante. Determinar el screening en pacientes previo al trasplante. Conocer la patognesis de las infecciones post-trasplante. Conocer la etiologa microbiolgica de las infecciones posttrasplante (bacterias, hongos, virus). Establecer el diagnstico y tratamiento adecuado de las infecciones post-trasplante.

Generalidades
1,954 Barrera inmunolgica del transplante renal fue eludida Uso de tratamientos inmunosupresores (Azatioprima y esteroides)

1,960

1,980

Introduccin de la Ciclosporina

MANDELL, DOUGLAS, AND BENNETTS PRINCIPLES AND PRACTICE OF INFECTIOUS DISEASES. 6 EDITION. EL SEVIER. 3476;3486

Principales agentes infecciosos transmitidos por las donaciones de tejidos, sangre y productos sanguneos
Tipo de tejido
Rin, corazn, hgado, pulmn, mdula sea Corazn, rin Corazn Rin, hgado Rin Rin, corazn, hgado Rin, hgado, pulmn Rin, hgado, crnea

Agente infeccioso
Citomegalovirus Toxoplasmosis Trypanosoma cruzi Virus del herpes simple Virus del herpes humano-8 VIH-1, virus de hepatitis B, hepatitis C, virus del Nilo Occidental Virus de la coriomeningitis linfoctica, arenavirus del Viejo Mundo La rabia Citomegalovirus, virus Epstein-Barr, el VIH-1, virus de hepatitis B, virus de hepatitis A, virus de la hepatitis delta, hepatitis C, el virus humano de clulas T del virus linfotrpico 1 Virus del Nilo Occidental Citomegalovirus, el VIH-1
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La sangre *

Leucocitos

Factores de riesgo
Categora Ejemplos y comentarios

Factores del husped previos al trasplante


Trastornos mdicos de base Las condiciones que persisten o reaparecen (virus de hepatitis B, hepatitis C, DM) Condiciones que se exacerban (bronquitis crnica, enfermedad de va biliar) La falta de inmunidad especfica Ocasionan infecciones primarias importantes (CMV, VEB, VVZ, toxoplasmosis) Bacilos gramnegativos nosocomiales , Candida, estafilococos, enterococos resistentes a vancomicina La reactivacin produce infeccin clnica (tuberculosis, CMV, VHS, VVZ, Trypanosoma cruzi y, posiblemente, Pneumocystis) Agentes inmunosupresores y antibiticos que causan susceptibilidad posttrasplante

Antecedentes de colonizacin

Infeccin latente previa

Medicaciones previas

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Factores del trasplante
Sitio del trasplante y del injerto Tipo de rgano trasplantado Traumatismo de la ciruga Aloinjertos pueden transmitir la infeccin o ser ms susceptibles a la infeccin como consecuencia de una lesin isqumica o las reacciones del injerto

Estrs quirrgico, duracin de la ciruga

Inmunosupresin
Frmacos inmunosupresores Inmunosupresin infecciosa Los corticosteroides, frmacos citotxicos azatioprina y otros, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, sueros anti-linfocitos monoclonales y policlonales La infeccin por CMV y Hepatitis C son las infecciones por virus asociados ms comunes comparado a bacterias y hongos

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Frecuencia de Infecciones graves en relacin con el tiempo en transplante heptico

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Reacciones por aloinjerto
Injerto contra husped Husped contra injerto

Cofactor en la infeccin por CMV y hongos en el trasplante de progenitores hematolgicos.


Posible cofactor en la infeccin del injerto?

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Microorganismos ms comunes
Bacterias Bacterias Gram-negativas Bacterias entricas (E. coli,otras enterobacterias) Pseudomonas Acinetobacter Serratia Bacteroides y otros anaerobios Legionella Este grupo de organismos pueden causar infecciones superficiales de la herida y a los tejidos ms profundos del tracto urinario, pulmones, trax y abdomen. A pesar de una serie de antibiticos altamente efectivos, estos siguen siendo las causas ms frecuentes de infeccin bacteriana. Suministro de agua.

Aerobios grampositivos Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Las infecciones por S. epidermidis y resistente MRSA han aumentado en frecuencia

Streptococcus spp. Enterococcus spp. Neumococo spp. Listeria monocytogenes Nocardia spp. Listeria causa importante de meningitis Enterococos resistentes a vancomicina son patgenos importantes en pacientes con trasplante heptico

Cocobacilos gramnegativos Haemophilus influenzae Moraxella spp.

La infeccin se suele asociar a una neumopata de base

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Hongos Candida spp. Aspergillus spp. Cryptococcus spp. Agentes de la mucormicosis Histoplasma capsulatum Coccidioides spp. Pneumocystis jirovecii Zonas endmicas Regin suroccidental de EU Probablemente latente en los seres humanos Candida spp. endgenos son los hongos ms comunes; infeccin profunda con Candida es un problema en particular tras el trasplante heptico

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Virus Herpesvirus grupo Herpes simple (VHS) El citomegalovirus (CMV) Virus varicela-zoster Epstein-Barr (VEB) Herpes humano tipo 6 y -7 herpesvirus-8 humano Un nmero creciente de rganos se trasplantan en individuos VIH positivos Peditrica, slo ocasional en adultos Principalmente peditricos Durante los brotes de la comunidad Infeccin por herpes es comn despus del trasplante debido a muchos sujetos estn infectados de forma latente con una o ms especies que se reactivan. La transmisin de los donantes es una importante fuente de CMV y EBV, Altamente asociado con el sarcoma de Kaposi

Virus de inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) Adenovirus Rotavirus El virus sincitial respiratorio Influenza virus A y B Parainfluenza virus Virus del Nilo Occidental Virus hepatitis B Virus de hepatitis C Poliomavirus Virus del papiloma Parvovirus

La transmisin de los donantes documentado

BK virus que causa la nefropata en pacientes con trasplante renal. JC virus causa leucoencefalopata progresiva. Anemia severa hipoproliferativa


Micoplasmas Mycoplasma hominis Ehrlichia organismos Ehrlichia chafeensis Ehrlichia ewingii Anaplasma phagocytophilum Protozoos y parsitos Toxoplasma gondii Trypanosoma cruzi Strongyloides stercoralis Por lo general, una infeccin primaria en el trasplante de rganos slidos Se puede reactivar en un sujeto previamente infectados o ser adquiridas a partir de donantes Infeccin previa se puede intensificar durante la inmunosupresin Puede causar infeccin de la herida despus del trasplante, as como otros tipos de infecciones sistmicas como la artritis, meningitis, peritonitis

Las reas endmicas

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Inmunosupresin
Principal factor contribuyente para la aparicin de infecciones post-trasplante
Dosis, duracin, secuencia temporal de terapia inmunosupresora. Inmunodeficiencia cuantitativa (leucopenia, trombocitopenia, niveles bajos de inmunoglobulinas) Procedimientos invasivos, heridas abiertas, colecciones Anormalidades metablicas desnutricin, uremia) (hiperglucemia, falla heptica,

Infeccin por virus inmunomoduladores


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Dosis altas de Prednisona e Hiperglucemia son factores significativos en la frecuencia de infecciones y muerte * Uso de Tacrolimo (1994) no ha demostrado un incremento o disminucin neta del riesgo a infecciones** Uso de Mofetil Micofenolato (1995) incrementa el riesgo de CMV***
*Anderson RJ, et al. Infectious risk factores in the immunosuppresed host. Am J Med. 1993; 54:453 **Pirsch JD. CMV infection ant PLTD in renal transplant recipients. KTSG Transplantation. 1999;68:1203 ***Halloran PF. Immunosuppressivedrugs for kidney transplantation. N Engl J Med. 2004;351:2715.

Screening
Condiciones medicas previas Alergias medicamentosas (Antibiticos) y efectos adversos Rx Trax Evaluacin Odontolgica Historia de ETS, uso de drogas PPD, factores de riesgo para Tuberculosis Urocultivo Reemplazo valvular
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Antes del trasplante * Anticuerpos de tipo inmunoglobulina G (IgG) para CMV Anticuerpos IgG para Epstein-Barr Anticuerpos Herpes simple (tipos 1 y 2) Varicela-zoster IgG Toxoplasma IgG (receptores de trasplante de corazn) La hepatitis B La hepatitis C inmunoensayo enzimtico Anticuerpos del virus de inmunodeficiencia humana Prueba de tuberculina Anlisis de heces (Huevos y parsitos) Despus del trasplante Monitoreo de carga viral por CMV Estudios de anticuerpos (segn est clnicamente indicado)

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Inmunizaciones
Vacunas con virus vivos atenuados (SPR)
4-6 semanas antes del procedimiento

Otras (BCG, Polio, Influenza)


Deben ser evitadas

Vacunas inactivadas
Hept A, B, Influenza A y B, Neumococo, H.Influenza B, polio (inactivada), DPT, Meningococo Estn recomendadas

Transplante Renal

Epidemiologia
Esta asociado con las menores tasas de infecciones, debido a que es considerado un procedimiento electivo. Lugar mas comn de infeccin es el tracto urinario.
Despus de 3 aos post-trasplante renal, mas del 50% sern Dx con ITU Giral, et al. Estudiaron a 1387 pacientes post-trasplante durante 13 aos. Encontrando Pielonefritis en 13% de los pacientes

Neumona en 25-30% de pacientes post-trasplante renal y es considerada como la causa mas comn de muerte

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En Minnesota (1984-1998) se estudiaron 2013 pacientes. Se encontr una tasa 4.8% de infecciones de la herida operatoria (superficial o profunda).
En un anlisis de 604 pacientes, en Minnesota, de los cuales presentaban infeccin, hubo una sobrevivencia a los 3 aos del 88%, mientras sin presencia de infeccin era del 92%
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Patognesis
El 80% de las infecciones son bacterianas. Durante el 1er mes post-trasplante, las infecciones son similares en los pacientes despus de una ciruga genitourinaria en pacientes inmunocompetentes Infecciones pulmonares bacterianas son >riesgo. Riesgo aumenta en:
Intubacin prolongada Enfermedades pulmonares estructurales Disminucin del reflejo nauseoso Uso prolongado de SNG Disfuncin del diafragma (> riesgo de aspiracin)
DANOVITCH, GABRIEL M. HANDBOOK OF KIDNEY TRANSPLANTATION, 4TH EDITION COPYRIGHT 2005 LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS

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Tracto urinario, infeccin Mal pronostico:

sitio

mas

comn

de

Especies gram-negativas Organismos multirresistentes Especies de Cndida

Sepsis bacteriana aumenta el riesgo de infecciones por CMV por aumento de los niveles de FNT y la respuesta inmune irregular hacia CMV en el contexto de una infeccin bacteriana severa
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El riesgo de ITU esta relacionado con:


Complicaciones quirrgicas
Hematoma Linfocele

Uso prolongado de sondas o catteres Anormalidades anatmicas


Estenosis ureterovesicular

Vejiga Neurognica Abscesos Perinefriticos


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Cepeda PA, et al. INFECCION URINARIA TEMPRANA EN TRASPLANTE RENAL, FACTORES DE RIESGO Y EFECTO EN LA SOBREVIDA DEL INJERTO. MEDICINA (Buenos Aires) 2005; 65: 409-414 ISSN 0025-7680

Infecciones de la herida operatoria (2-25%)


Ocurre 3 semanas despus del trasplante Complicaciones tcnicas Factores de riesgo: Obesidad y Diabetes Aneurisma mictico en el sitio de la anastomosis vascular

Sinusitis Celulitis Meningitis Prostatitis


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Tomar en cuenta que


Infecciones en pacientes post-trasplante renal son difciles de diagnosticar debido a la inmunosupresin concomitante y las alteraciones en el sistema inmune las cuales atenan los sntomas y signos de una infeccin.

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Paciente post-trasplante renal con fiebre


Rechazo injerto Efectos adversos de medicamentos Respuesta inflamatoria sistmica no infecciosa Combinacin de infeccin y rechazo

Pacientes con rechazo de injerto usualmente sin fiebre Hipertermia con uso de anticuerpos policlonales por liberacin de citocinas
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Infecciones Bacterianas
Enterobacterias, Staphylococcus, Pseudomonas y E.Coli Bacilos Gram-negativos, mortalidad 11% a las 2 semanas S.Pneumoniae, Legionella, K.Pneumoniae Bacteriemia Secundaria
Pulmones Abdomen Herida Quirrgica Tracto Urinario Asociado a patgenos multirresistentes (VRE y MRSA)
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Borroto G, et al. Infecciones en el Trasplante Renal. Rev Cubana Med 2002;41(3):162-6

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Enterococcus Vancomicina Resistente (VCE)


Colonizacin en 11-63% Infeccin 1-16% 1er mes Bacteriemia, intraabdominal, va biliar, herida operatoria, tracto urinario, endocarditis, mediastinitis, infecciones pulmonares. No virulento, elevada mortalidad Factores de Riesgo

Marcador de inmunocompromiso vrs factor de riesgo independiente de mortalidad.

Estancia hospitalaria prolongada, exposicin con otros pacientes con VCE, uso de antibiticos de amplio espectro, inmunosupresin, IRC o hemodilisis, recibir trasplante CMV seropositivo, tiempo operatorio prolongado, re-trasplante.

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Clostridium Difficile
Diarrea en 13% de pacientes, 41% infecciosa Agente causal mas comn En nios, infeccin bacteriana mas comn en las primeras 2 semanas Sndromes asociados
Portador asintomtico, diarrea, Colitis Pseudomembranosa, Obstruccin Intestinal, Abscesos Intraabdominales (raros)

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Listeriosis
Meningoencefalitis, septicemia o gastroenteritis 6 meses o mas despus de trasplante

Nocardiosis
0.7-3% 1-6 meses post-trasplante N.Asteroids, N.Brasiliensis, N.Otitidiscaviarium y N.Transvalensis Neumona, bacteriemia hacia SNC, piel, tejido subcutneo, ojos y hueso

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Legionellosis
Factores de riesgo
Uso de corticoesteroides, VM prolongada L.Micdadej y L.Pneumophila Neumona, endocarditis, SNC, hgado Manifestaciones clnicas
Tos no productiva, hipo-hipertermia, elevacin de pruebas hepticas, diarrea, hiponatremia, mialgias, alteracin del estado de conciencia Hallazgos radiolgicos: infiltrados intersticiales y alveolares, cavernas, derrame pleural, consolidacin lobar

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Rhodococcus
Infeccin pulmonar meses aos post-trasplante Neumona necrotizante y Empiema pulmonar Sepsis, osteomielitis, pericarditis, linfadenitis

Micobacterias
M.Tuberculosis y M. Atpicas 1er mes post-trasplante Incidencia 1-4% Enfermedad multilobar, ndulos e infiltrados focales, empiema, pleuritis, o combinaciones 40% de pacientes con reactivacin de TB, se presentaran con TB diseminada

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Isoniacida aumenta los niveles de Ciclosporina y Tacrolimo Rifampicina disminuye estos niveles Interacciones ocurren entre1-3 das despus de iniciar terapia antifmica

Infecciones Mixtas
Infecciones bacterianas, virales y fngicas simultaneas
Episodios repetitivos de rechazo Inmunosupresin con corticoesteroides y Anticuerpos Anti Linfocitos T Infecciones nosocomiales postoperatorias Inmunomodulacion por CMV, Hepatitis C

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Terapia Antimicrobiana
Profilaxis
Profilaxis perioperatoria reduce las infecciones del sitio quirrgico Terapia contra patgenos de piel (Staphylococo, Streptococo) y patgenos del tracto urinario (E.Coli, Klebsiella y Proteus) Cefazolina 1-2 gr, 1 hr antes del procedimiento

Emprica

Penicilinas de amplio espectro (Piperacilinas) Cefalosporinas de 3era generacin (Ceftriaxona) Betalactamicos (Piperacilina/Tazobactam) Carbapenem Vancomicina
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Terapia Especifica

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Infecciones Fngicas
Incidencia menor en trasplante renal, que en otros trasplante de rgano solido Mortalidad elevada Relacionada con la patogenia del organismo, sitio de la infeccin, respuesta inflamatoria precaria, mtodos diagnsticos limitados, progresin clnica rpida, fallo al reconocer pacientes en alto riesgo, enfermedades concomitantes (DM) Colonizacin por Cndida Tropicalis, progresa a infeccin invasiva Diferenciar entre colonizacin fngica e infeccin fngica
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Colonizacin Fngica

Cndida spp., Aspergillus spp., y C.Neoformans (mas frecuentes) P.Jirovecci, Zygomycetes (Mucor, Rhizopus), Hyalohyphomycoses, Phaeohyphomycosis, Histoplasma, Coccidiodes, Blastomyces en situaciones clnicas especiales

Aislamiento de esporas de un sitio no estril sin evidencia local o sistmica de infeccin Orofaringe, tracto respiratorio superior y tracto gastrointestinal

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Candidiasis
1er mes post-trasplante C.Albicans Candidiasis Mucocutanea, Esofagitis, infeccin del sitio quirrgico, Cistitis, Pielonefritis, Obstruccin Ureteral, infeccin intraabdominal (colecciones o peritonitis), fungemia. Menos frecuente: Neumona, Endocarditis, diseminacin hematgena (endoftalmitis)

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Aspergillosis
A.Fumigatus, A.Terreus: infeccin invasiva Factores de riesgo
Terapia inmunosupresora a dosis repetitivas Diabetes Mellitus Infeccin por CMV

Hallazgos radiolgicos
Ndulos, opacidades difusas, empiema, cavernas, traqueobronquitis, lesiones parenquimatosas

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Pneumocystosis
1-6 meses post-trasplante Fiebre, tos no productiva, infiltrados intersticiales difusos

Meningitis por Criptococo

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Infecciones Virales
Citomegalovirus
>1er mes, incidencia de 30-78% De todos los trasplantes de rgano solido, pacientes post-trasplante renal tienen el menor riesgo de enfermedad por CMV. Riesgo
Depende de la dosis, duracin, agente e intensidad de la inmunosupresin Enfermedades concomitantes, neutropenia, confeccin con HV-6 y 7 Donador recipiente serologa CMV discrepante
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Definiciones
Infeccin Activa por CMV
Caracterizado por replicacin sintomtica o asintomtica viral. Puede ser

Infeccin Primaria por CMV


Infeccin en el hospedador previamente seronegativo

Infeccin Secundaria por CMV


Infeccin en el hospedador previamente seropositivo, causado por reactivacin del virus latente, reinyeccin o suprainfeccion con una nueva cepa viral

Enfermedad por CMV


Enfermedad aguda sintomtica por CMV
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Sndrome por CMV


Fiebre, fatiga, leucopenia, trombocitopenia, elevacin de anticuerpos para CMV

Enfermedad Invasiva por CMV


Neumonitis, hepatitis, colitis, enteritis, afectacin del injerto

Infeccin Latente por CMV


Persistencia permanente del virus sin replicacin en un hospedador seropositivo sano

Enfermedad Recurrente por CMV


Manifestaciones clnicas por CMV despus de terminar el tx antiviral

Enfermedad Refractaria por CMV


Refleja resistencia viral por mutaciones de cepas de CMV
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Fishman JA, et al. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.

Caractersticas principales
Se presenta como un sndrome virmico
Fiebre, malestar general, leucopenia, elevacin de transaminasas

Neumonitis (infeccin mas grave)


Disnea, hipoxemia, infiltrados intersticiales

Esofagitis, colecistitis, duodenitis, hepatitis y colitis Retinitis por CMV no es comn Infeccin en SNC (meningitis, encefalitis, mielitis)

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Diagnstico
Serologa para IgM e IgG por ELISA (screening)
No til para diagnostico de enfermedad por CMV

Cultivo de tejidos, para evaluar resistencia antiviral Deteccin de Antgeno pp65 CMV CMV DNA, determinado por PCR

Tratamiento
Infeccin activa por CMV: Ganciclovir IV por 14-21 das Enfermedad leve y moderada: Valganciclovir PO Enfermedad Refractaria por CMV: globulina hiperinmune CMV Resistencia a Ganciclovir: Cidofovir y Foscarnet
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Prevencin
Evitar trasplantar riones con CMV + a riones con CMV Profilaxis universal
Terapia antiviral a todos los pacientes con factores de riesgo inmediatamente despus del trasplante

Terapia Preventiva
Terapia profilctica guiada con monitorizacin continua para determinar replicacin de CMV (pp65)

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Virus Herpes Simple


Primeras 6 semanas post-trasplante Involucra las mucosas Diseminacin: esofagitis, hepatitis y neumonitis. Reactivacin del virus latente (60%) * Infeccin primaria del aloinjerto Tratamiento
Aciclovir y Gancicovir

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Fishman JA, et al. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.

Herpes Zoster
10% de pacientes post-trasplante 2-3 dermatomas Reactivacin del virus latente Enfermedad diseminada: neumona, encefalitis, CID, disfuncin del injerto Vacunacin, uso de Inmunoglobulina VZ Tx: Aciclovir IV 10-15mg/kg c/8 hrs

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Otros Virus Herpes


HV tipo 6
Reactivacin del 31-55%, primeras 4 semanas posttrasplante Asociado con enfermedad por CMV e infeccin fngica invasiva Puede causar neumonitis, encefalitis y hepatitis

HV tipo 7 HV tipo 8
Seroconversin en 12%, luego de 3 meses post-trasplante Asociado con Sarcoma de Kaposi (30 meses posttrasplante)*
Sudfrica, Europa
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Adenovirus Parvovirus Virus del Nilo Papilomavirus Coronavirus (SARS) Influenza A y B, Parainfluenza, VSR

DANOVITCH, GABRIEL M. HANDBOOK OF KIDNEY TRANSPLANTATION, 4TH EDITION COPYRIGHT 2005 LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS

* Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of INFECTIOUS DISEASES. Seventh Edition. El Sevier. 312;3840

Poliomavirus (Virus BK)



Descrito hace mas de 40 aos 60% de pacientes post-trasplante renal* Asociado con nefritis intersticial y estenosis ureteral 2-8% de pacientes post-trasplantado conlleva a rechazo de injerto Factores de riesgo: Donadores seropositivos, uso de Tacrolimo y Mofetil Micofenolato, rechazo previo de injerto Infecta las clulas tubulares renales, produciendo inclusiones intranucleares (basfilos), acompaado de una nefritis intersticial Asintomtico, sin fiebre, elevacin de Creatinina Diagnostico: Biopsia Renal
Randhawa P. BK Virus infection in trasplant recipients: An overview and update. Am J Trasplant. 2006;6:2000

Virus Epstein Barr y Enfermedad Linfoproliferativa Post-Trasplante (PTLD)


Ocurre en 3-10% de pacientes post-trasplante de rgano solido Mortalidad de 40-60% Varia desde una forma benigna de un sndrome infeccioso como mononucleosis, hasta un Linfoma monoclonal maligno Factores de riesgo
Infeccin por VEB, rechazo al injerto, coinfeccin con CMV

Generalmente es extranodal, con masas en la proximidad del rgano trasplantado


Fishman JA, et al. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.

Fishman JA, et al. Infection in Solid-Organ Transplant Recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-14.

Conclusiones
El estado neto de inmunosupresin es el principal factor contribuyente para la aparicin de infecciones posttrasplante renal. Segn el periodo post-trasplante renal, las infecciones pueden parecer en un primer periodo (1 mes), un segundo periodo (2-6 mes), y un tercer periodo (>6 mes), variando estas en etiologa. El Screening de pacientes previo al trasplante renal debe incluir una serie extensa de pruebas serolgicas para identificar infecciones previas o latentes. Segn la patognesis, el 80% de las infecciones posttrasplante renal son bacterianas.


El sitio mas comn de las infecciones posttrasplante renal es el tracto urinario. Segn la etiologa microbiolgica, las infecciones virales producen sndromes crnicos, los cuales se pueden manifestar > 6 meses post-trasplante renal, como el CMV, el virus BK y el VEB/PTLD. El diagnstico y tratamiento deber ser individualizado segn los mtodos diagnsticos accesibles y el mbito hospitalario en el cual se maneja el trasplante renal.

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