Dr.

Miguel Chung Sang Mdico Clnico Intensivista Jefe de UCI Sistema Hospitalario Docente UG Profesor de Farmacologa UEES

ALTERACIONES FARMACOCINTICAS EN EL PACIENTE CRTICAMENTE ENFERMO

Farmacocintica: Por qu????

Incrementar la eficacia y minimizar la toxicidad
Evitar reacciones adversas a frmacos
Alrededor del 40% de las R.A.M. son prevenibles
30% de las R.A.M se deben a errores de dosis

Individualizar la dosificacin

Entender los mecanismos de las interacciones medicamentosas

Farmacocintica
Estudia el movimiento de los frmacos en el organismo.

L.A.D.M.E.

Absorcin
Oral / Enteral Parenterales

Intravenosa Intramuscular Intrasea Subcutnea Transdrmica Inhalatoria Sublingual Rectal Vaginal

Tpicas

Absorcin
La absorcin depende de mecanismos de Difusin pasiva, o

Mecanismos de Transporte como el Sistema de Glicoprotenas P EN LA ENFERMEDAD CRITICA PODRIAN ESTAR ALTERADOS

Absorcin: Va Oral/Enteral

Farmacocintica: Absorcin
Debe ser evitada:
Ileo / ausencia de ruidos

hidroareos Altos Residuos gstricos Naseas y Vmitos Sx. Malabsorcin Perfusin Intestinal comprometida o estados de Shock Sustancias / Drogas interactuantes

Recordar que la absorcin de frmacos puede estar alterada

con los alimentos. Recordar que la absorcin de frmacos puede alterarse con el uso concurrente de otras Sustancias / Drogas

Distribucin
Describe el proceso por el
Liposolubilidad / Ionizacin

cual una droga abandona el plasma hacia el liquido intersticial (reversible) El V.D. es un espacio virtual que relaciona la cantidad de droga administrada con la cantidad medida en el plasma Depende principalmente de:
Tamao molecular:
Las muy grandes solo permanecen en el espacio vascular

del frmaco

Las muy liposolubles entran las clulas o se acumulan en los depsitos corporales grasos Las muy ionizadas e hidrosolubles permanecen el extracelular

Barreras endoteliales que

tenga que atravesar:

La Barrera Hemato-enceflica es la ms difcil de atravesar

Unin con las protenas

plasmticas

Las drogas con mayor afinidad por las protenas plasmticas permanecen ms tiempo en el espacio vascular

Distribucin
Relevancia clnica:
Explica las diferencias en el comienzo de

accin Explica la duracin prolongada de accin de algunos frmacos luego de uso prolongado Ayuda a predecir la eliminacin de los frmacos al aplicar una tcnica dialtica

Distribucin

Distribucin
Cmo ayuda a predecir la eliminacin de los frmacos al aplicar una tcnica dialtica? Las drogas que tienen altos V.D. se habrn distribuido a los tejidos casi completamente, y muy poco quedar en el vascular = no eliminacin por H.D. Drogas firmemente unidas a las protenas plasmticas = no eliminacin por H.D.

Distribucin
Papel de las

protenas plasmticas
Recordar que slo la

droga libre es la activa La disminucin de las Protenas plasmticas prodra contribuir a la aparicin de R.A.M.
VD y IT

Distribucin
La relevancia clnica de la alteracin de la unin de las drogas a las protenas ha sido sobre estimada (excepto en el caso de la Fenitona)
Clin Pharmacol Ther 2002; 71:115

Normalmente, 90% de la fenitoina est unida a las proteinas y es inactiva (slo 10% es libre) La fraccin libre de fenitoina se incrementa con

la hipoalbuminemia y la uremia
Bajo estas condiciones, se prefiere medir las

concentraciones plasmticas libres o activas de una droga.

Metabolismo

Metabolismo

Metabolismo

Metabolismo: Enzimas CYP 450

Son uno de los mayores

determinantes del metabolismo de las drogas Catalizan la biotransformacin de sustratos endogenos, componentes dietarios, quimicos ambientales, y hasta el 60% a 80% de las drogas actualmente en uso! Presentes en bacteria a mamferos; localizedas intracelularmente en el retculo endoplsmico liso >270 familias de genes descritas; >18 families en el hombre CYP1, CYP2, y CYP3 son las familias de mayor importancia clnica

Metabolismo: Enzimas CYP 450

Metabolismo:
El Metabolismo de las drogas frecuentemente conduce a la acumulacin de metabolitos activos que se pueden acumular y producir toxicidad (especialmente en presencia de Insuficiencia Renal) Ejemplos: Normeperidine a partir de meperidine
Epileptogenico

Morphine 3- and 6-glucuronide salts

Narcosis prolongada

Desacetylvecuronium a partir de vecuronium

Parlisis neuromuscular prolongada

Cyanide a partir de nitroprusiato

Muerte

Hydroxymidazolam a partir de midazolam

66% de la actividad de la molecula original = sedacin prolongada

Excrecin
Principalmente funcin del

RION Minoritariamente: bilis, pulmones, y heces La Insuficiencia Renal es un problema comn a la hora de dosificar en la UCI
7%-25% de la poblacin en UCI

desarrollan falla renal aguda significativa y muchos otros presentan Injuria Renal preexistente

Existen cambios en la funcin

renal relacionados a la edad.

Aproximadamente hay 1% de

prdida funcional / ao despes de los 30

Excrecin: Problemas
Cmo estimar la funcin renal y luego dosificar: Depuracin de Creatinina Calculada
Cockroft Gault?

MDRD?

Cmo dosificar con funcin renal alterada:

Intervalo de Tiempo?

Cantidad?

Frmacos Nefrotxicos

Principios Farmacocinticos
Vida Media
Tiempo que demora en

Dosis de Carga
Es la usada para alcanzar

eliminarse la mitad de una cantidad de droga administrada Define:

El tiempo necesario para que

una droga alcance el estadoestable El tiempo para que ocurra la completa eliminacin de una droga del cuerpo (aprox. 4-5 vidas-medias)

los niveles teraputicos rpidamente especialemente si la droga tiene larga vida-media No es afectada por la disfuncin de organos
Excepto la digoxina: use 75%

de la dosis bolo tpica

Principios Farmacocinticos

Principios Farmacocinticos
Estado-Estable:

Cantidad de la droga que es eliminada iguala a la cantidad administrada Resulta en una meseta o nivel constante de concentracin srica Es funcin de la vida media de la droga
ocurre despus de 4-

5 vidas-medias

Principios Farmacocinticos
CINETICA LINEAL Constant fraction of total drug stores eliminated in a given time Almost all drugs follow linear kinetics (except in overdose situations) Dose increases result in proportional increases in serum levels

Principios Farmacocinticos
CINETICA NO LINEAL Constant amount (vs %) eliminated per unit time
Examples: phenytoin,

aspirin, ethanol

At point of metabolic

limit, lose proportionality of dose with serum level

Example: 50% increase

in phenytoin dose may result in 300% increase in level

Resumen
For each medication prescribed you need to know
Which organs are involved in drug clearance If genetic/race issues influence drug clearance Whether active metabolites are formed

The half-lives of parent drug and metabolites to estimate time to steady-state (and therefore

time for drug evaluation)

Potential drug or food interactions If there is an oral or dermal formulation that patients

can transition to if appropriate