ENFERMEDAD DE GAUCHER

Estas clulas fueron descritas por primera vez por el mdico francs Phillipe Charles Ernest Gaucher y se denominan clulas de Gaucher. Describi estas clulas en 1882, en una persona de 32 aos de edad que presentaba agrandamiento del hgado y el bazo.
Philippe Charles Ernest Gaucher (1854-1918)

En 1924, el mdico alemn H.Lieb, aisl un compuesto graso especfico a partir de los bazos de personas con enfermedad de Gaucher.

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Diez aos ms tarde el medico francs A. Aghion, identific el compuesto como glucocerebrsido, que es un componente de las membranas celulares de los glbulos rojos y blancos. En 1965, el mdico estadounidense, Roscoe O.Brandy y sus colaboradores demostraron que la acumulacin de glucocerebrsidos es causada por una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa.

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Las investigaciones del Dr.Brandy proporcionaron las bases para el desarrollo de la terapia de reemplazo enzimtico, usando glucocerebrosidasa para reemplazar la enzima ausente en los pacientes con la enfermedad de gaucher.

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La Enfermedad de Gaucher (EG) es una enfermedad hereditaria, autosmica recesiva del metabolismo de los esfingolpidos que se caracteriza clnicamente por hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia y lesiones seas con una gran variedad de grados de severidad en los pacientes.

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La EG se produce por deciencia de la enzima glucocerebrosidasa, que ocasiona acumulacin de glucosilceramida proveniente de la degradacin de las membranas celulares en los lisosomas de los macrfagos de gran cantidad de rganos como hueso, hgado, bazo, mdula sea (clulas de Gaucher).

Glucoesfingolpidos Cerebrsidos
-glucocidico en grupo OH

Ceramida

Monosacridos glucosa galactosa 2cadenas hidrocarbonas

Dos familias cerebrosidos

Esfingosina

cido graso

glucosilcerebrsidos

galactosilcerebrsidos

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El gen que codifica la enzima se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21), contiene once exones y un poco ms abajo se localiza un pseudogen con alta homologa (96%) que puede ocasionar dificultades en la determinacin de los genotipos.

DIAGNSTICO
Examen de aspirado de mdula sea.

Cada 20 30 das, los hemates y leucocitos son destruidos y los elementos qumicos de sus membranas son liberados. La mayor parte de los elementos son eliminados o reutilizados. Uno de estos materiales es un complejo cerebrsido glicosilado conocido como ceramida trihexsido, sobre la que acta una ceramida trihexosidasa eliminando la galactosa terminal.

DIAGNSTICO
Una lactosilceramida hidrolasa elimina la segunda galactosa, dejando una glucosilceramida. Si el paciente no puede sintetizar suficiente glucosilceramida hidrolasa (beta-glucosidasa), la glucosilceramida es embebida por las clulas del sistema retculo endotelial (bazo, hgado, y mdula sea) y almacenado en los lisosomas como estructuras microtubulares completamente distintas.

Como estos tbulos interfieren con la destruccin celular programada, confieren a la clula un relativo grado de inmortalidad con lo que el bazo y el hgado aumentan de tamao y los elementos normales de la mdula sea son sustituidos por las inmortales y caractersticas clulas de Gaucher.

El depsito del glucoesfingolpido en EG se hace en los lisosomas de los macrfagos del sistema reticuloendotelial, que se llenan y dan un aspecto particular a las clulas de Gaucher. La acumulacin de grandes cantidades de glucoesfingolpidos dentro de las clulas puede producir interferencia con el transporte intracelular y otras actividades de la clula. En el caso de la EG la psicosina es la sustancia txica derivada del glucocerebrsido acumulado.

Hay dos tipos de sntesis de glucoesfingolpidos en las clulas: las clulas en divisin y diferenciacin escogen vas metablicas de novo, mientras que las clulas que no se dividen eligen vas de salvamento. Las funciones de los esfingolpidos dentro de las clulas son; por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos de apoptosis. La esfingosina tambin es un segundo mensajero y su generacin le permite a la clula sobrevivir.

Sntesis de novo

va de reciclaje

Hemos analizado el tratamiento substitutivo con reposicin enzimtica cuyas lneas generales exponemos a continuacin. ClinicalTrials.gov VELAGLUCERASA

La enfermedad de Gaucher es el primer ejemplo de una enfermedad que puede ser tratada con reemplazo enzimtico, en el cual la administracin exgena de una enzima se emplea para corregir un defecto enzimtico. Este tratamiento puede mejorar los sntomas o hacerlos desaparecer y permite que los pacientes disfruten de una mejor calidad de vida

Velaglucerasa alfa, que es producida por tecnologa de genes de activacin en una lnea celular de fibroblastos humanos, tiene la misma secuencia de aminocidos como glucocerebrosidasa humana. La Velaglucerasa alfa cataliza la hidrlisis del glucocerebrsido a glucosa y la ceramida, reduciendo la cantidad de glucocerebrosido acumulado

Velaglucerasa alfa es una glicoprotena de 497 aminocidos, con un peso molecular de aproximadamente 63 kDa. Tiene la misma secuencia de aminocidos que la enzima natural humana. Consta de 5 posibles sitios de N-glicosilacin, cuatro de estos sitios estn ocupados por las cadenas de glicanos.

Los tres dominios de la enzimas son de color rosa (dominio I, residuo 1), azul (dominio II, los residuos de 30, 75) y gris (dominio III, los residuos de 76 ;382)

Los patrones de glicosilacin muestra que velaglucerasa alfa presenta estructuras muy diferentes de imiglucerasa. El glicano predominante en velaglucerasa alfa es un tipo de alta manosa, con nueve unidades de manosa, mientras que imiglucerasa contiene una quitobiosa tri-manosil glicano. Estas diferencias en la glicosilacin afectan la internalizacin celular; la tasa de internalizacin velaglucerasa alfa en los macrfagos humanos es por lo menos dos veces mayor que la de imiglucerasa.

Glucocerebrosidasa cataliza por hidrolisis la conversin de la esfingolpidos glucocerebrosidos en glucosa y ceramida. Reduciendo la cantidad de glucocerebrosido acumulado. La deficiencia enzimtica produce una acumulacin de glucocerebrsido principalmente en el compartimiento lisosomal de los macrfagos, dando lugar a clulas espumosas o "clulas de Gaucher".

La representacin estreo de una superposicin de los sitios activos de imiglucerasa (azul y magenta) y velaglucerasa alfa (amarillo y verde). Residuos catalticos se muestran como palos rojos. Loops cerca de la entrada al sitio activo se indican L1, L2, L3 .

Residuos catalticos E235 y E340 se muestran rojas y los residuos que rodean estn en gris oscuro. Muestra los centros catalticos de molculas en la unidad asimtrica.

Los mapas de densidad de electrones se muestran, que estn contorneados en 1,2 en la vecindad de dos de los sitios putativos de glicosilacin, N19 y N146. Los sitios de glicosilacin se muestran en verde y en amarillo. Los residuos catalticos E235 y E340 se muestran como barras rojas.

Imiglucerasa y GlcCerase pr contienen un residuo de His en 495 (amarillo), mientras que velaglucerasa alfa contiene Arg (verde). Las mutaciones R496 y D474, que causan la enfermedad de Gaucher, se muestran en color magenta.

Parmetros Tiempo de vida media= 11-12 minutos Aclaramiento renal de 6.72-6.56 mL/min/Kg Volumen de distribucin 82-108 mL/kg

Dosificacin: 60U/kg, cada 2 semanas, en infusin de 60 minutos

Cefalea, mareos, dolor seo y de espalda, artragia, reaccin relacionada con perfus., astenia/fatiga, pirexia/aumento de temperatura corporal, hipersensibilidad, taquicardia, hiper e hipotensin, rubor, dolor abdominal/dolor en zona superior del abdomen, nuseas, erupcin, urticaria, prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial activada, + anticuerpos neutralizantes.

Objetivo Establecer una gua para la gestin individualizada, objetivos del tratamiento en la enfermedad de Gaucher y proponer un programa integral de seguimiento de todos los aspectos relevantes para confirmar el logro, el mantenimiento y la continuidad de la respuesta teraputica. Material y Mtodos Revisin sistemtica de la literatura existente. Resultados La eficacia de la velaglucerasa alfa se evalu en tres ensayos clnicos con un total de 99 pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1. Estudio doble ciego, incluy pacientes con anemia y trombocitopenia u organomegalia. Ensayo de 12 meses, con 25 pacientes >4 aos. La media del cambio en la concentracin de hemoglobina fue de 2,4 g por decilitro. Reduccin media en volumen de hgado fue del 17%, la reduccin media en el volumen del bazo fue de 50% y el recuento de plaquetas aument en un 51 x 109 por litro. Los cambios correspondientes en el grupo que recibieron las 45 UI/kg dosis fueron un 6% significa reduccin en el volumen del hgado, un 40% la reduccin media en el volumen del bazo y un recuento de plaquetas mayor de 41 x 109 por litro. 7.

La dosis recomendada es de 60 unidades / kg administrada cada dos semanas como una infusin intravenosa de 60 minutos. Los pacientes actualmente en tratamiento con imiglucerasa para la enfermedad de Gaucher de tipo 1 pueden cambiar a VPRIV. Los pacientes previamente tratados con una dosis estable de imiglucerasa se recomienda empezar el tratamiento con VPRIV en esa misma dosis cuando se cambia de imiglucerasa a VPRIV.

Ajuste de la dosis se puede hacer sobre la base de logro y el mantenimiento de los objetivos teraputicos de cada paciente. Los estudios clnicos han evaluado las dosis que van de 15 U/ kg a 60 U/kg cada dos semanas. VPRIV debe ser administrado bajo la supervisin de un profesional de la salud.

Femenino 2 aos de edad Hepato-esplenomegalia en estudio Pancitopenia leve Antecedentes: Hepatomegalia comenz a los 10 meses de edad Madre 22 aos, Medio hermano de 5 aos sano. Hb 9.64, HCT 31.46, VGM 72.06, HCM 22.09, CHCM 30.65, leucos 3.190, neutrofilos 970, linfos 1.860, plaquetas 72.260

Diciembre 2010

Macrfagos espumosos compatibles con enfermedad de Gaucher.

Borde heptico y esplnico a 6 y 7 cm por debajo de ambos bordes costales. Peso: 12.5 Kg (adecuado), talla de 82 cm (se encuentra por debajo de la percentila 3 para su edad, y el promedio es de 86 cm. Beta glucosidasa cida 4.1
ref. normal 7-14.6 p mol / (disco*h)

DATOS RELACIONADOS
Este principio activo es una terapia de sustitucin enzimtica indicado para el tratamiento de la Enfermedad de Gaucher tipo I. Hoy se ha anunciado que la FDA estadounidense ha concedido la Revisin Prioritaria de la solicitud de registro de la velaglucerasa alfa.

Dicha Revisin Prioritaria se concede a frmacos que ofrecen un avance importante sobre los ya disponibles o son necesarios por no existir terapia disponible para la patologa, acelerndose su proceso de registro. La FDA ha comunicado que espera comunicar la aprobacin el 28 de febrero de 2010. Se aprob en Eruopa en Septiembre de 2010. En Octubre 2011 Se incluye al cuadro bsico, Mxico.

La enfermedad de Gaucher nos permite ejemplificar el efecto domin y la trascendencia que tiene la aparentemente pequea- variacin en una enzima. El defecto en la enzima y la ausencia de su actividad puede cambiar la calidad de vida de una persona. El tratamiento oportuno, en este caso bajo un esquema sumamente simple -una dosis cada 2 semanas-, resulta altamente efectivo.