MANEJO DE LESIONES CERVICALES FRECUENTES

DR VICTOR LLANOS ARRIAGA

1 mujer muere por CaCu cada 2 minutos en el mundo y cada 2 horas en Mxico Se estima que en 2050 podran llegar a diagnosticarse ms de 1 milln de casos cada ao
Amrica del Norte Europa 60,000 30,000 Asia 266,000 143,000 frica 14,500 6,000

Mxico 13,000 6,000

En Mxico es la 1a causa de muerte por cncer

79,000 Amrica Latina 72,000 33,000 62,000

Nuevos casos cada ao: ~ 500,000 Muertes cada ao: ~ 270,000

as de mortalidad del cncer crvico uterino en todo el mundo: Casos por 100,000 mujeres por ao lay J y cols. Globocan 2002. IARC 2004.

Cncer cervical, un reflejo de INEQUIDAD

Las tres inequidades:

1. Acceso desigual a los servicios de salud en mujeres pobres. 2. Mala calidad y escasa infraestructura en DOC en rea rural. 3. Inequidad de gnero: Es una enfermedad propia de mujeres

Mayores tasas de mortalidad

rea Rural Menor cobertura de Pap Multiparidad Sin Seguridad Social Analfabetismo Sur de Mxico

<9 <1 0

Tasas de mortalidad por CACU, 2005

Por 100,000 mujeres

<7

102, 544 muertes

Durante los ltimos 25 aos

>1 2

LOS 7 CNCERES MS FRECUENTES EN LA MUJER: INCIDENCIA Y MORTALIDAD

Amrica Central y del Sur

Incidencia
MAMA CERVIX COLON/RECTO ESTMAGO PULMN OVARIO CORPUS

Mortalidad
40,3
MAMA CERVIX ESTMAGO PULMN COLON/RECTO HGADO PNCREAS

13,9 13,6 8,7 7,4 7,0 5,1 4,2

29,2 13,2 11,4 7,6 7,3 6,4

10 20 30 40 50 60 70

10 20 30 40 50 60 70

GLOBOCAN 2002

Virus del Papiloma Humano.

VPH: especie del gnero Papiloma, familia Papovaviridae Existen >200 VP
~100 VP afectan humanos = VPH

Doble cadena de ADN1 Afectan piel y mucosas (30 tipos) Clasificados como
VPH de alto riesgo (oncognicos)2 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82 VPH de bajo riesgo (no oncognicos) 6, 11, 42, 43, 44

Image source: GSK Biologicals

Icosahdrico, ~55 nm en dimetro

1. De Villiers E-M. Virology 2004; 324: 17-27; 2. Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111:

Adquisicin del VPH Todas las mujeres sexualmente activas estn en riesgo de adquirir una infeccin por VPH oncognico, que puede causar cncer crvico uterino Se estima que hasta un 5080% de las mujeres adquirir una infeccin por VPH en su vida Hasta el 50% de esas infecciones ser causada por un tipo oncognico de VPH
1. Gravitt PE et cols. Infect Dis Clin North Am 2005; 19: 43958. 2. Bosch FX et cols. J Clin Pathol 2002; 55: 24465. 3. Burk RD. Hosp Pract (Off Ed) 1999; 34: 10311. 4. Baseman JG et cols. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1: S1624. 5. Ho GY et cols. N Engl J Med 1998; 338: 4238. 6. Brown DR et col. J Infect Dis 2005; 191:18292. 7. Bosch FX et cols. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 313.

Cambios en Epitelio Escamoso Cervical Causado por Infeccin por el VPH

Crvix normal Infection VPH (CIN* 1) Cncer Cervical (CIN* 3)

*CIN = cervical intraepithelial neoplasia Adapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:15551564.

Estimacin Mundial de la enfermedad relacionados al VPH y al diagnstico

Cncer Cervical : 0.493 million1
Atribuible a tipos de VPH oncognicos

Lesiones precancerosas /Alto grado: 10 million2 Lesiones cervicales de Bajo Grado: 30 million2 Condiloma genital: 30 million3

Atribuible a tipos de VPH NOoncognicos

Infeccin por VPH sin deteccin de anormalidades: 300 million2

1. Parkin DM, Bray F, Ferkay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:122. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:16.

Evolucin de la Infeccin por VPH.

Tiempo Meses Aos

Epitelio normal

Infeccin VPH; coilocitosis

NIC I

NIC II

NIC III

Carcinoma invasor

Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL)

Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL)

Tamizado Tratamiento

Infeccin Persistente VPH

Mecanismo de infeccin Infecta el epitelio a travs de micro abrasiones1 Entra a las clulas epiteliales basales y el ADN se libera para integrarse a la clula husped2 Se replica en las clulas y se queda todo el tiempo en el intraepitelio3
1. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13 2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22 3. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16

Epitelio Cervical

El VPH se oculta del sistema inmune

Cervical Epithelium

Cmo el VPH evade el sistema inmune?

El sistema inmune puede fallar para evitar una infeccin viral y progresin de la enfermedad debido a que el virus:1 Se queda todo el tiempo en el intraepitelio No causa muerte celular ni inflamacin Disminuye el metabolismo antiviral en la clula reduciendo la eficacia de las clulas con antgenos1
1. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22

Inmunidad por infeccin natural: limitaciones

Los niveles detectables de anticuerpos solamente se presentan en ~50% de las mujeres despus de infeccin natural1 En las mujeres que tienen niveles detectables de anticuerpos despus de infeccin natural, sus niveles de anticuerpos son bajos2 Los niveles bajos de anticuerpos pueden no conferir proteccin contra reinfeccin1 Los niveles de anticuerpos por infeccin natural no son una proteccin confiable1
1. Viscidi R y colaboradores. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 324-27 2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22

HISTORIA NATURAL DEL CNCER CERVICOUTERINO Niveles de Prevencin

PREVENCIN PRIMARIA
No exposicin a factores de riesgo.

PREVENCIN SECUNDARIA
Programas poblacionales de -Efectividad. DOC:
-Eficiencia. -Cobertura ampliada. -Satisfaccin de la usuaria.

PREVENCIN TERCIARIA
Tratamiento y rehabilitacin.
VACUNAS TERAPEUTICAS CONTRA NIC - Induce regresin.

Poblacin total expuestas a factores de riesgo.

VACUNAS PROFILCTICA S CONTRA VPH.

Exposicin a riesgo: Infeccin por VPH.

-Asa diatrmica. -Crioterapia. -Laserterapia.

Tratamiento invasivo

Pruebas de PAP. deteccin -Thin Prep.

Tratamiento Conservador

--Posponer edad de inicio de vida sexual. -Prctica de relaciones sexuales monogmicas. -Uso consistente de - condn.

Bajo Costo

Imagen visual. cervical asistida.

-Conizacin con bistur en fro. -Histerectoma. -Quimioterapia. -Radioterapia.

Infeccin - E6 y E7 persistente por VPH.

40

Interaccin

Desarroll - PAP + VPH. o Tecnolg -Autotoma ico vaginal.

-Chlamydia trachomatis -Herpes-2 -Inmunosupresin -Multiparidad. -Hormonales anticonceptivos.

Acciones para mejora en la calidad de vida.

-Clnica del dolor. --Apoyo psicosocial familiar.

Edad
Epitelio normal.

20

30

50

Transformacin Neoplsica 60 Lesiones

70

Muerte
Cncer invasor.

Integridad del Sistema Inmune.

Regresin espontnea 40-60%

Lesiones intraepiteliales de bajo grado.

Regresin espontnea. intraepiteliales de alto grado. 30-40%

Evolucin 10-20%

 Evidencia epidemiolgica irrefutable Riesgo relativo ms alto que el de tabaquismo y cncer pulmonar Riesgo de infeccin a lo largo de la vida: ~80%
Vineis P. et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:99-106/Lorincz A. et al. Obstet Gyncecol 1992;79:32837/Brown DR. et al. J Infect Dis 2005;191:182-92/Koutsky L. et al. Am J Med 1997;102:3-

Por cada milln de mujeres con infeccin por VPH de alto riesgo:

100,000 desarrollarn anomala citolgica cervical 8,000 desarrollarn NIC III (carcinoma in situ) 1,600 desarrollarn cncer cervical invasivo

McIntosh N. Documento sobre estrategia JHPIE

16 18 45 31 33 52 58 35 59 56 51 39 68 73 82 Other X 0 10 20 30 40

53.5

17.2 6.7 2.9 2.6 2.3 2.2 1.4 1.3

71%

81%

1.2 1.0 0.7 0.6 0.5 0.3 1.2 4.4 50 60 70 80 90 100

Especie A7 (relacionados a 18) = 39/45/59/51/56

Especie A9 (relacionados a 16) = 31/33/35/52/58

Paso 1

Insercin de gene L1

Baculovirus

Paso 2
Infeccin y Replicacin de Baculovirus

Paso 3

Virus Papiloma Humano

Extraccin Purificaci n

Ensamblaje

GARDASIL1 Tipos de VPH Concentraciones por dosis en g Tecnologa para producir PPV de L1 Adyuvante
6 20/40/40/20 18 11 16

Cervarix2
1 18 20/20 6

Proceso de ensamblado/ reensamblado registrado comercialmente para mayor estabilidad

Levadura

Sustrato de clulas de insecto AS04

Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo (Merck & Co., Inc.)

AAHS

Hidrxido de aluminio + 3-desacil-monofosforil lpido A (MPL, Corixa/GSK)

Dosis de adyuvante

225 g

500 g /50 g

Antgeno + adyuvante

Suero cLIA TGM, mMU/m Suero cLIA TGM, mMU/m (escala log10) (escala log10)

10000

Gardasil estudio fase II

Gardasil Infeccin natural 99% seropositivi dad

1000

VPH 16

100

10

*
0123

67

* vacunaci n
12

18

24

30

36

54

60

10000

OMS 61%
Gardasil Infeccin natural 65% seropositivid ad

1000

VPH 18

100

10

* *
012 3

vacunaci n 67 12 18

24

30

Gardasil es una marca registrada de Merck & Co. ttulo cLIA = competitive Luminex immunoassay, GMT = Inc.. geomtrico medio

Meses

Adaptado de Olsson SE, et al. Vaccine 2007; 36 54 60 25:49314939; Villa LL, et al. Vaccine 2006; 24:5571 5583.

10000 1000 100 10 1 10000 1000 100 10 1

100% seropositividad

Nivel de anticuerpo 11 veces mayor que el nivel de una infeccin natural Meses luego de
PRE [M7] [M12] [M18] [M33M38] [M39M44] [M45M50] [M51M56] [M57M62] [M63M68] [M69M74] [M75M76] [M77M82] [M83M88] [M89M94] [M95M101]

1a. vacunacin

100% seropositividad

Nivel de anticuerpo 10 veces mayor que el nivel de una infeccin natural

PRE

[M7]

[M12]

[M18]

Niveles anticuerpo HPV-007 HPV-023 HPV-001 = PRE = pre-vacunacin; * Por ELISA. Anlisis combinado de HPV-001/007/023 en la subcohorte s Infeccin Adaptado de Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; Datos en archivo: GSKBio_WWMA_DoF051_1_2010. natural

[M33M38]

[M39M44]

[M45M50]

[M51M56]

[M57M62]

[M63M68]

[M69M74]

[M75M76]

[M77M82]

[M83M88]

[M89M94]

[M95M101]

Cervarix es una marca registrada de GSK

PATRICIA (GSK) Doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo 18,644 mujeres Edad: 1525 aos 14 pases

FUTURE I y II (MSD) Doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo 17,622 mujeres Edad: 16-26 aos 13 pases

Imposible hacer una comparacin en igualdad de trminos Diferencias en: poblaciones estudiadas, caractersticas de cohortes, mtodos de anlisis

Ambas vacunas han demostrado eficacia

> 98%
en la prevencin de lesiones NIC 2 + (en cohorte sin exposicin previa)
1. Paavonen J, Naud P, Salmeron CM, et al. End-of-study results of PATRICIA: a phase III efficacy study of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in young women. Abstract presented at IPV 2010, Palais des Congrs, Montreal, Canada, July 3-

Controversias actuales en la prevencin primaria de VPH

Vacuna Bivalente vs 16 y 18
Un mayor nivel de eficacia cuando se utiliza adyuvante

AS04

Referido por un estudio de comparacin

Se documentan mayores niveles de inmunogenicidad

Mayor duracin de inmunidad?

No se conocer su efecto hasta en 20 aos

Criterios para la introduccin de la vacuna

Prioridad poltica y de salud pblica Carga de la enfermedad Otras intervencion es

VACUNA VPH
Eficacia, calidad y seguridad
OPS/OMS

Criterios econmicos y financieros

Deteccin de VPH Prevencin secundaria

Vacunacin Prevencin primaria

Nias
12 aos

Mujeres
>= 35 aos

Vacuna $240.00 USD

Prueba VPH $12.00 USD

2 674 nias
*Efectividad de la vacuna 95%

249 mujeres

Se necesitan vacunar para evitar un caso de CACU dentro de los siguientes 25 aos

Se necesitan tamizar con VPH para diagnosticar oportunamente un caso de CACU

69 457 nias
Se necesitan vacunar para evitar una muerte por CACU dentro de los siguientes 25 aos

4 572 mujeres
Se necesitan tamizar con VPH para evitar eventualmente una muerte

Vacunacin Prevencin primaria

Nias
12 aos

Deteccin de VPH Prevencin secundaria

Mujeres
>= 35 aos

A futuro de 25 aos
Costo para prevenir

Accin inmediata

un caso

$428,000 USD

$3,700 USD

Costo para detectar oportunamente

Costo para evitar

una muerte

$11,100,000 USD

$68,600 USD

Costo para evitar eventualment e

 A quien vacunar?
Mujeres 9 aos en adelante Nias 4-6 aos Hombres homosexuales Pacientes VIH+ Vacunacin Universal (hombres y mujeres)

El precio de la vacuna ser determinante para ampliar la cobertura en pases en vas de desarrollo

 Para prevenir las neoplasias por VPH NO basta solo vacunar Programas de tamizaje de alta calidad Empleo de mtodos de biologa molecular Hacerle llegar estos recursos a quien ms lo necesita

Incidencia e according to the preventive strategy in Mexico preventivas Cancer incidence impacto de estrategias
0,0014

0,0012

Sin intervencin

0,001 Incidence rate

0,0008

Pap

0,0006

0,0004

Vacuna VPH

0,0002

0
12 18 24 36 42 48 54 60 66 72 15 21 27 30 33 39 45 51 57 63 69 75

Vacuna VPH + Pap

78

Age

84

81

Las vacunas contra VPH se encuentran disponibles comercialmente.

Un PIB es defuerte contra Vacunacin uncosto efectividad Elunaanlisis universal presin Latinoamrica tiene una Existe una criterio con ingresos Lasfuerte presin de la industria farmacutica en pases VPH vacunas contra Existe de en nias VPH en Mxico, medios vacuna de menores de 12 VPHla industriade OMS recomendado incidencia y mortalidad de se encuentran determin: aos, debieran tener un costo: Latinoamrica tiene una incidencia y mortalidad por cncer cervical entre 3 y 10
Ningn pas en Latinoamrica las ha introducido en el esquema de vacunacin universal. para incorporarla como una poltica de salud.

veces mayor que pases industrializados.

El PIB es un criterio recomendado de OMS para implementar polticas de inmunizacin contra VPH.
PIB y presupuesto en salud es considerablemente ms bajo en Latinoamrica.

Un anlisis de costo efectividad de vacuna de VPH en Mxico, determin:

1 668 USD para Papanicolaou y 728 USD para captura de introducido en nias1el12esquemahbridos. USD) en de aos de edad (3 000 a de vacunacin Vacunacin contra VPH 8 Vacunacin salud. en 401salud es poltica de contra VPH ennias de 12 aos PIB y presupuesto universal. Vacunacin universal contra VPH en nias menores de 12 aos, debieran tener un

para implementar por cncer farmacutica en pases disponiblescervical entre Las estrategias de prevencin secundaria son polticas de mayor que 3 ms ingresospara mujeres adultas con 10 vecesinmunizacin comercialmente. y costo efectivas medios No mayor de 18 USD por dosis. para Papanicolaou 1 728 1 668 VPH. contra industrializados. pasesUSDen capture. comoyuna USD Ningn pas Latinoamrica las ha para incorporarla para hybride
Las estrategias de prevencin secundaria son ms costo efectivas para mujeres adultas

costo:

considerablementepor dosis. bajo. ms No mayor de 18 USD

de edad (3 000 a 8 401 USD)