Universidad Nacional Mayor de San Marcos

E.A.P. Gentica y Biotecnologa

3er seminario de Farmacogenmica

Acua Rodriguez, Wendy Chumbe Nolasco, Lenin Dimitriv Chuquispuma Martinez, Erik Johnathan

1. Asma
Antes de discutir los temas complicados de los enfoques de la gentica en el asma, es importante revisar brevemente algunos de los factores biolgicos importantes en la patognesis del asma. Estimulantes del medio ambiente, como los alrgenos, la contaminacin del aire, el humo del tabaco (primaria y secundaria), el ejercicio o el estrs emocional puede desencadenar ataques de asma. En los pacientes con asma, el msculo liso bronquial constrie las vas respiratorias, que en el asma se caracteriza por cambios inflamatorios crnicos y se alinean con cantidades excesivas de mucus. El estrechamiento de las vas respiratorias provoca sntomas de asma como sibilancias, dificultad para respirar, opresin en el pecho, y tos. La severidad de los sntomas puede variar de leve a mortal durante una exacerbacin de asma aguda.

 Los mastocitos, eosinfilos, linfocitos T, clulas epiteliales y las clulas del msculo liso de las vas respiratorias desempean un papel destacado en el proceso inflamatorio crnico que caracteriza el asma. La variacin gentica interacta con el medio ambiente la exposicin temprana de la vida que pueden alterar el sistema inmune normal, promoviendo la generacin de clulas T helper 2 (Th2). Estas clulas producen citocinas, como la interleucina (IL) -3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, y de granulocitos y macrfagos factor estimulante de colonias (GM-CSF). Estas citocinas atraen clulas inflamatorias (eosinfilos y neutrfilos) en las vas respiratorias. La inmunoglobulina E (IgE), una alergia al efector clave, se incrementa y esta inmunoglobulina se correlaciona con la presencia de asma y la hiperreactividad bronquial. Las quimiocinas, como RANTES, eotaxina y producidas por las clulas epiteliales e inflamatorias intensificar eventos inflamatorios en las paredes de las vas respiratorias. Histaminas, leucotrienos y neuropptidos se liberan en las vas respiratorias, causando la constriccin del msculo liso, secrecin de moco, y el edema. Con el tiempo, es el crecimiento del msculo liso y depsito de tejido conectivo subepitelial (remodelacin de las vas respiratorias) .

PHARMACOGENETICS OF ASTHMA

Hypothetical scheme of asthma pathogenesis

The pathophysiology of asthma.

There are several strategies for inhibiting pro-inflammatory cytokines in asthma.

Inhibition of eosinophilic inflammation.

Effects of blocking interleukin-13 in asthma.

Chemokine receptor antagonists in asthma.

Phosphodiesterase-4 inhibitors have a broad spectrum of anti-inflammatory effects in asthma.

Strategies to inhibit the allergic response underlying asthma.

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2. La va del receptor -adrenrgico

Los agonistas beta 2 representan el broncodilatador ms usado para tratar el asma. Los receptores adrenrgicos beta 2 son los ms investigados en los enfoques para el tratamiento de asma. Responds specifically to epinephrine and to blocking agents, such as propranolol
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2. La va del receptor -adrenrgico (cont.)

Beta-2 receptors are found in smooth muscle, skeletal muscle, and the liver. They are involved in expanding the bronchial air passages (bronchodilation) and widening blood vessels (vasodilation). The B2AR is a G proteincoupled receptor with seven transmembrane segments and 413 amino acids

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2. La va del receptor -adrenrgico (cont.)

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2. La va del receptor -adrenrgico (cont.)

Beta2-Agonist pharmacogenomic studies have focused on the effect of ADRB2 variants on the response or adverse outcomes of Beta2-agonists. ADRB2, encoding B2AR, contains 2,011 bp on the long arm of chromosome 5 (5q3132). Among 10 identified functional SNPs:
Arg16Gly, Gln27Glu Thr164Ile

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2. La va del receptor -adrenrgico (cont.)

Martinez et al 1997
Examin la respuesta broncodilatadora 30 min luego de la admin de albuterol 180g.

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2. La va del receptor -adrenrgico (cont.)

Israel et al 2000.
190 pacientes Albuterol as needed y albuterol 2 veces/dia Evaluan morning PEF Arg/Arg reduce Gly/Gly no hay efecto

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2. La va del receptor -adrenrgico (cont.)

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2. La va del receptor -adrenrgico (cont.)

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VIA LEUCOTRIENO
Los leucotrienos (LT) son cidos grasos derivados del metabolismo oxidativo del cido araquidnico por la va de la 5-lipooxigenasa. Los leucotrienos son constrictores extremadamente potentes de la musculatura lisa. Como las vas areas perifricas de los pulmones son muy sensibles, es posible relacionar entonces este tipo de sustancias con las dificultades respiratorias de los pacientes asmticos. INTERRUPCION DE LA VIA LEUCOTRIENO

TERAPIA DE ASMA

VIA LEUCOTRIENO
Actualmente, hay dos clases de frmacos modificadores de los leucotrienos que han sido aprobados para el tratamiento del asma Los leucotrienos Cys-LT1 antagonistas del receptor montelukast, zafirlukast pranlukast La 5-lipoxigenasa (5-LO) inhibidor zileuton

EFFREY M. D RAZEN, 1999

VIA LEUCOTRIENO

Y si fuera posible determinar de antemano qu pacientes con asma podran tener una respuesta teraputica positiva al tratamiento con va de los leucotrienos modificadores

Gracias