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FISIOPATOLOGIA
EPIDEMILOGIA
DM2 es la forma mas predominante en el mundo y representan el 90% Se considera una epidemia en los pases desarrollados y en desarrollo A nivel mundial se esperaba una estimacin de 285 millones en 2010 a 438 millones en 2030 Es ms comn en las mujeres USA el 15% de nios, entre 10 y 19 aos tenan DM tipo 2 en 2001
Zimmer P, Alberti KG, Shaw J. Repercusiones sociales de la epidemia de diabetes. Naturaleza.
FISIOPATOLOGIA
La patognesis es compleja Interaccin de factores:
Genticos Ambientales Ingesta excesiva de caloras Obesidad y el sedentarismo
Mayer-Davis EJ. Type 2 diabetes in youth: epidemiology and current research toward prevention and treatment. J Am Diet Assoc. 2008
3. Hiperglucagonemia 4. Aumento de la reabsorcin tubular renal 5. Funcin del SNC en la regulacin del metabolismo
Fronzo: Desde el triunvirato al octeto ominoso: un nuevo paradigma para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 Diabetes 2009
MONGENICAS POLIGENICAS
MONOGNICAS
El gen implicado es necesario y suficiente. Los factores ambientales juegan un papel muy pequeo o nulo. Se diagnostican en las primeras 2 a 3 dcadas de vida. Elevaciones leves y asintomticas de glucosa.
Taylor SI, Arioglu E: formas genticamente de diabetes en los nios. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4390-4396
Se divide en:
1. Defecto en la secrecin de insulina 2. Respuestas defectuosas a la insulina o resistencia a la insulina.
PPAR-y: receptor gamma activado por la proliferacin de peroxisomas, HNF: factor de hepatocitos nuclear; IPF: factor promotor de la insulina;
FORMAS MONOGNICAS
Mutaciones en el receptor de insulina: > 70 mutaciones
Resistencia a la insulina tipo A: se define por la presencia de resistencia a la insulina, acantosis nigricans e hiperandrogenismo. Leprechaunismo: mltiples anomalas, como retraso del crecimiento intrauterino, rasgos facies, hipoglucemia en ayunas y la muerte en los primeros 1 a 2 aos. Sndrome de Rabson-Mendenhall: baja estatura, abdomen prominente y displasia dental e hiperplasia pineal es la caracterstica de este sx
LA DIABETES LIPOATRFICA
RI se asocia con la lipoatrofia y la lipodistrofia. Se relaciona con la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia. Formas genticas:
1. Lipoatrofia facial parcial (Dunnigan o sx de Koberling-Dunnigan), forma autosmica dominante 2. Lipoatrofia congnita generalizada (sx de Berardinelli-Seip), una forma autosmica recesiva.
MUTACIONES EN EL PPAR
Causa DM tipo 2 de inicio temprano (lipodistrofia familiar tipo 3) Mutacin en la estructura cristalina PPAR Un polimorfismo comn de aminocidos
Polimorfismo Cist161 Treo, se relaciona con RI en mujeres blancas hispanas y no hispanas
Hegele RA, Pollex RL. Genetic and physiological insights into the metabolic syndrome. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005
DIABETES MITOCONDRIAL
Una transicin de la Alanina a la Glicina en la transferencia de ARN mitocondrial. Transmisin de DM por va materna
Prdida de audicin neurosensorial.
Sx de MELAS:
Miopata mitocondrial Encefalopata Acidosis lctica Episodios ictus
Dx en la edad adulta
Msculo y frotis bucal.
Velho G, Byrne MM, Clement K, et al. Clinical phenotypes, insulin secretion, and insulin sensitivity in kindreds with maternally inherited diabetes and deafness due to mitochondrial tRNALeu(UUR) gene mutation. Diabetes. 1996
Anormalidades en la funcin:
Heptica Pancretica Renal
Hiperglucemia familiar debido a mutaciones en la glucoquinasa: definicin de un subtipo de la diabetes mellitus. N Engl J Med 1993.
50% de las mujeres portadoras de la mutacin en el gen de la GCK padecen Diabetes Gestacional
Ellard S, Beards F, Allen LI, Shepherd M, Ballantyne E, Harvey R, et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational diabetic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia. 2000;43:250-3.
ELASTA FECAL
FORMAS POLIGNICAS
Fisiopatologa compleja Factores genticos y ambientales juegan un papel importante Las manifestaciones fenotpicas son la RI
Msculo Adiposo Hgado
Crom 1 2 3 3 3 4
Descripcin Intronic Missense: T1187A 38 kb upstream Intronic Missense: P12A Exn-intrn de unin
Funcin Receptor transmembrana implicados en la organognesis pancretica Adenoma de tiroides, se asocia con PPAR Secretada metaloproteasa expresado en el msculo y el pncreas Crecimiento protena del factor de unin, el desarrollo de pncreas El factor de transcripcin implicados en el desarrollo de los adipocitos Retculo endoplsmico protena transmembrana
rs7754840 rs864745
rs13266634 rs10811661 rs12779790 rs7903146 rs1111875 rs5219 rs7961581 rs8050136 rs757210
6 7
8 9 10 10 10 11 12 16 17
Intronic Intronic
Missense: R325W 125 kb upstream Regin intergnica Intronic 7,7 kb aguas abajo Missense: E23K Intronic Intronic Intronic
CDKAL1 JAZF1
SLC30A8 CDKN2A / B
Homloga a CDK5RAP1, CDK5 inhibidor; islote sensor de glucotoxicidad Represor transcripcional, asociado con el cncer de prstata
Y -clulas de zinc transportador ZnT8, almacenamiento y secrecin de insulina Dependiente de ciclina inhibidor de la quinasa y p15 supresor de tumores, el desarrollo de los islotes Factor de transcripcin; transactiva proglucagn y los genes de insulina El factor de transcripcin implicado en el desarrollo de pncreas Kir6.2 del canal de potasio; alelo de riesgo altera la secrecin de insulina Glicoprotena de superficie celular implicada en los cnceres gastrointestinales Altera el IMC en la poblacin general El factor de transcripcin implicado en el desarrollo de pncreas
CDC123-CAMK1D Del ciclo celular / protena quinasa TCF7L2 HHEX KCNJ11 TSPAN8-LGR5 FTO HNF1B
PPAR-
Regulador de la homeostasis:
Lpidos Glucosa y diferenciacin celular.
Se presenta mayormente en el tejido adiposo y se limita su expresin en la clula B pancretica Resistencia a la insulina
Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemark M, et al. The common PPAR Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Genet. 2000;26:76-80.
Obesidad
FTO
KCNQ1
Codifica la subunidad alfa de los canales lentos K Sx de intervalo QT largo congnito
Florez JC, Jablonski KA, Bayley N, et al. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the Diabetes Prevention Program. N Engl J Med. 2006;355:241-250.
RESISTENCIA A LA INSULINA
Hallazgo consistente en pacientes con DM Est presente aos antes de la aparicin de la DM Predice la aparicin de la DM Indica la presencia de un deterioro de la respuesta biolgica de insulina 10 a 15 % de la insulina segregada es proinsulina normalmente, pero en la DM > 40%
La liberacin de proinsulina procesados de forma incompleta es la causa de la proinsulinemia desproporcionado de la NIDDM.Diabetes 1997
DeFronzo RA. The triumvirate: beta-cell, muscle, livera collusion responsible for NIDDM. Lilly Lecture 1987. Diabetes. 1988
LA OBESIDAD Y LA DM TIPO 2
Reconocida desde hace dcadas Estrecha relacin entre la obesidad y la RI Se ve en todos los grupos tnicos y toda la gama de los pesos corporales Todas las edades y en ambos sexos Tejido graso abdominal es metanobolicamente ms activa
Mayores de receptores adrenrgicos.
Berman DM, Rodriguez LM, Nicklas BJ, et al. Racial disparities in metabolism, central obesity, and sex hormone-binding globulin in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2001
Mittelman SD, Van Citters GW, Kim SP, et al. Longitudinal compensation for fat-induced insulin resistance includes reduced insulin clearance and enhanced beta-cell response. Diabetes. 2000;
Retculo endoplasmtico
PKR eIF2 PERK IRE1 ATF6 NF-kB SREBP1
INMUNIDAD INNATA
Activacin la IL-1
Anakinra
Reduccin de la HbA 1c Mejorando los efectos sobre la sensibilidad a la insulina
Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease. Cell. 2010
RITMOS CIRCADIANOS
Sueo afecta directamente la accin de la insulina Altera la secrecin de leptina y grelina Estimula el apetito Aumenta la produccin de citoquinas inflamatorias
Punjabi NM, Workshop Participants. Do sleep disorders and associated treatments impact glucose metabolism? Drugs. 2009
MSCULO ESQUELTICO Y RI
Almacenamiento limitado Se manifiestan anormalidades antes que otros rganos Los triglicridos intramusculares Anormalidades mitocondriales
Las fibras tipo I y II
Hundal RS, Petersen KF, Mayerson AB, et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J Clin Invest. 2002 Levine JA, Lanningham-Foster LM, McCrady SK, et al. Interindividual variation in posture allocation: possible role in human obesity. Science. 2005
HIPERINSULINEMIA
Disminuyendo la sensibilidad de los receptores de insulina 24 y 72 hrs de la hiperinsulinemia fisiolgica
Deterioro de la capacidad de la insulina
Del Prato S, Leonetti F, Simonson DC, et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man. Diabetologia.
ADIPONECTINA
Citoquina derivada de los adipocitos Reduce los niveles de cidos grasos libres Mejora el perfile de lpidos Mejora el control glucmico Reduce la inflamacin En un estudio se administro tiazolidinedionas demostr:
Disminuir el desarrollo de la DM Aumento srico de adiponectina
Hipoadiponectinemia en la obesidad y la diabetes tipo 2. J Clin Endocrinol Metab 2001
MEDICAMENTOS Y DM
Glucocorticoides Los anticonceptivos orales Tacrolimus, sirolimus, ciclosporina El cido nicotnico (niacina) Inhibidores de la proteasa del VIH Los diurticos de tiazida Los antipsicticos atpicos (clozapina, y algunos antipsicticos convencionales)
Pentamidina
Alcohol
Zillich AJ, Garg J, Basu S, et al. Los diurticos de tiazida, potasio, y el desarrollo de la diabetes: una revisin cuantitativa. Hipertensin 2006
DIURTICOS DE TIAZIDA
Se asocia con hiperglucemia en ayunas 1. Hidroclorotiazida 12,5 a un mximo de 25 mg 2. Clortalidona
Cada 0,5 mEq/L disminucin del potasio srico se asoci con un riesgo 45 % de desarollar DM
Shafi T, LJ Appel, Miller ER tercera, y col. Los cambios en la concentracin srica de potasio inducida por tiazidas mediar en la diabetes. Hipertensin 2008
Pociot F, Akolkar B, Concannon P, et al. Genetics of type 1 diabetes: whats next? Diabetes 2010
Pociot F, Akolkar B, Concannon P, et al. Genetics of type 1 diabetes: whats next? Diabetes 2010
HLA III
Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.
La insulina es el objetivo principal de las clulas T autorreactivas El alelo de clase I reduce el ARNm de la insulina El Alelo de clase III protege de la enfermedad
Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.
Type 1 diabetes: cellular, molecular & clinical immunology, Online Edition Version 3.0. In: Eisenbarth GS 2008.
PTPN22:
Localizado en el cromosoma 1 Activacin de las clulas T auto reactivas Desarrolla auto anticuerpos contra la insulina
IL2RA:
Se expresa en el cromosoma 10 Codifica el receptor de IL-2 Activacin de las clulas T auto reactivas
Chistiakov DA, Voronova NV, Chistiakov PA. The crucial role of IL-2/IL-2RA-mediated immune regulation in the pathogenesis of type 1 diabetes, an evidence coming from genetic and animal model studies. Immunol Lett 2008; Onengut-Gumuscu S, Ewens KG, Spielman RS, Concannon P. A functional polymorphism (1858C/T) in the PTPN22 gene is linked and associated with type I diabetes in multiplex families. Genes Immun 2004;
FACTORES AMBIENTALES
Factores perinatales :
edad materna mayor de 25 aos Preeclampsia Enfermedades respiratorias en el neonato Ictericia: por incompatibilidad de grupo sanguneo ABO Factores de proteccin: bajo peso al nacer y talla corta
No se a definido
Parslow RC, McKinney PA, la Ley GR, et al. La incidencia de la diabetes mellitus en la infancia de Yorkshire, al norte de Inglaterra, se asocia con el nitrato en el agua potable: un anlisis ecolgico. Diabetologia 1997
GRACIAS..