HEMATOPOYETICOS

Dr. JOSE NOVOA PIEDRA

DOCENTE DE FARMACOLOGIA FACULTAD DE MEDICINA-UDCH

HEMATOPOYETICOS
CONTENIDO : A) HEMATOPOYETICOS : Factores de crecimiento mieloides. B)FARMACOS EFICACES EN LA ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS CRONICAS. C)ANTICOAGULANTES D) TROMBOCITOPENICOS E) ANTIPLAQUETARIOS

HEMATOPOYESIS :

Los eritrocitos tienen 120 dias de vida y deben reponerse continuamente, a travs de un Proceso llamado Hematopoyesis, la cual requiere tener una capacidad de respuesta a las necesidades basales y a situaciones de demanda,
La Regulacin de la Hematopoyesis es compleja y participan factores de crecimiento tanto hematopoyticos como Linfopoyticos. Se han identificado varias Glucoproteinas tipo hormonas y la Tecnologia de ADN recombinante a permitido la clonacin de sus genes y la produccin de proteinas en volumenes que bastan para ser de uso terapetico. La Hematopoyesis requiere aporte adecuado de minerales : Hierro, Cobre, y vitaminas como: : Ac. Flico, B12, B6,

Ac. Ascrbico y riboflavina.

Las deficiencias de estos elementos originan diferentes tipos de anemias y con menor frecuencia insuficiencia general de la Hematopoyesis.

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYETICO

JACOBSEN (1,950) : descubre que existan clulas Hematopoyticas pluripotenciales : Granulocitos, Monocitos,Linfocitos , Megacariocitos y Eritrocitos. BLADLEY y METCALF (1,966): refiere la existencia de Factores Hematopoyticos individuales Las clulas Madre Pluripotenciales dan origen a colonias nicas : Granulocitos, Linfocitos, Monocitos etc.

PAUL CARNOT (1,906): inyect sangre de ratn anmico a otro que no tenia anemia y experiment un incremento de eritrocitos y postula como causante a la ERITROPOYETINA,hoy gracias a la clonacin de su gen se cuenta con Hormona recombinante.

Tambin se ha aislado ADN complementario y clones genmicos para Factores estimulantes de colonias (CSF) de diferentes clulas,
FISIOLOGIA DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO La Hematopoyesis de equilibrio dinmico comprende la produccin de 200,000 millones de clulas sanguneas. De las clulas madre Pluripotenciales que se forman en etapa embrionaria, se clonan y dan origen al diferenciarse a las clulas sanguneas bajo influencia de Factores celulares y humorales.

Dentro de estos factores tenemos : Eritropoyetina:( EPO) : estimula la proliferacin y maduracin de progenitores eritroides. SCF / IL-3 : Factores de Clulas madre /Interleucina 3: estimula a celulas madre pluripotenciales en sinergia con IL-1; IL-3; IL-6; GM-CSF; G-CSF,PIXY31 (proteinas de fusin) y EPO GM-CSF /IL-3 : Factor estimulante de colonias de Granulocitos y Macrfagos / Interleucina-3 Las Clulas madre son incentivadas a formar Unidades formadoras de brote ( BFU ) y Unidades formadoras de colonias (CFU) y Factores estimulantes de Colonias (CSF) de granulocitos (G) de Macrfagos (M) de Megacariocitos (Mcg), Eritrocitos (E) y de Linfocitos (L).

ERITROPOYETINA:Regulador de mayor importancia

En su ausencia siempre hay anemia grave.

La Eritropoyesis esta regulada por Sistema de RETROALIMENTACION con alta calidad de respuesta, en la cual un DETECTOR en los riones perciben cambios del aporte de O2 y aumenta la secrecin de eritropoyetina y sta estimula la expansin rpida de los Progenitores Eritroides. La Eritropoyetina se produce en las clulas peritubulares de la Corteza renal y una pequea parte en el Higado. La proteina madura tiene un peso molecular de 30,400 y 127 Aa , los 27 primeros se dividen durante la secrecin.

La Glucolisacin aumenta su tiempo de VM, pero no su actividad biolgica. En anemia o hipoxemia la Eritropoyetina renal aumenta hasta 100 veces o ms.

El Asa de RETROALIMENTACION puede romperse por ;Nefropata, Dao estructural de la Mdula Osea, o deficiencia de Hierro, Ac flico, vitaminas o minerales.
Estados de infeccin suprimen su secrecin, o la liberacin de Fe++ y la proliferacin de precursores eritroides, por la accin de FNT, INF e IL alfa o beta. Las celulas eritroides tienen receptores para la eritropoyetina.

APLICACIONES TERAPEUTICAS :
Es eficaz en anemias primordialmente a las de respuestas eritropoytica inadecuada.
Nefropatas crnicas : disminucin de la eritropoyetina.

Su uso hace disminuir el uso de sangre en un tiempo de semanas.

DOSIS MINIMA EFICAZ:15 A 50 UGS/Kg 3 veces / sem

EN PACIENTES ANEFRICOS : 50 A 150 U/Kg 3 veces/sem, normaliza el Hcto.

EN DIALISIS : 75 U / Kg 3 veces / sem, para mantener hematocrito entre 30 y 36%. Algunos requieren dosis menores, como otros dosis ms altas : 200 U/Kg 3 veces por semana para mantener Hcto: ms de 30%

Tambin se aplica Eritropoyetina en pacientes con SIDA, que son tratados con ZIDOVUDINA.
En los pacientes que reciben quimioterapia contra cncer (efecto depresor de la mdula sea) En transtornos hematopoyticos primarios, que depender los resultados de la presencia suficiente de progenitores eritroides (los pacientes con anemia aplsica no responden a este tratamiento) En pacientes programados para TT QX electivos, a fin de disminuir la necesidad de transfusiones. Puede usarse durante el perioperatorio para mantener cifras elevadas de eritrocitos.

FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES:

Son glucoproteinas que estimulan la proliferacin y la diferenciacin de una o ms lneas de clulas mieloides.
Aumentan tambin la funcin de granulocitos y monocitos maduros. Se han producido para TT formas recombinantes de varios factores de crecimiento como . - GM-CSF - G-CSF - M-CSF

- Trombopoyetina (recientemente creada - PIXY321 (1,994) proteina de fusin de GM-CSF e

IL-3 :potenciador de factor de crecimiento: lneas

de clulas mieloides y megacariocitos.

Los FACTORES MIELOIDES se producen de forma natural en : fibroblastos, clulas endoteliales, macrfagos y Linfocitos T.
Son activas en concentraciones en extremo bajas. La GM-CSF activa diferentes lineas celulares y actan sinrgicamente con otros factores de crecimiento, incluso eritopoyetina. El GM-CSF estimula a la CFU-GEMM (granulocito/eritrocito/macrfago/megacariocito) y al CFU-GM, CFU-G, CFU-M, CFU-E,CFU-Meg.. Esta actividad tambin estimula la produccin de TNF, IL-1 y M-CSF

A)Factor estimulante de colonias granulocitos / macrfagos : GM-CSF : SARGRAMOSTIM

Glucoproteina de 127 Aa que se diferencia de la natural por una leucina en posicin 23. Su efecto primario es la estimulacin de la Mielopoyesis :se uso en transplante autlogo de M.O

Mejora el periodo de Neutropenia que se da en transplantes de M.O: se usar en transplantes homlogos. DOSIS : SARGRAMOSTIM : PROKINE, LEUKINE : 125 A 500 ug/m2/da SC o EV lenta
Despus de 14 dias si no rspta: aumentar la dosis

B) Factor estimulante de colonias de Granulocitos : G-CSF RECOMBINANTE : FILGRASTIM Glucoproteina de 175 Aa producida en la Escherichia Coli. G-CSF : estimula la produccin de neutrfilos y estimula las funciones fagociticas y citotxicas . Es eficaz en los transplantes autlogos de M.O. y quimioterapia en dosis altas ( Neutropenia). Disminuye la hospitalizacin por neutropenia: previene infecciones bacterianas. FILGRASTIM : NEUPOGEM 1 A 20 ugs/Kg/da SC o EV rpida.

FILGRASTIM : NEUPOGEN
En los que reciben quimioterapia mielosupresora se usa a DOSIS DE : 5 ugs/Kg/da.

Vida media de 3.5 horas

Se puede usar por administracin EV contnua., se puede regular la dosis segn respuesta. Ambos frmacos aumentan el nmero de clulas progenitoras de la M.O en la circulacin

El tratamiento con factores de crecimiento puede aumentar la tasa de recidivas al estimular a las clulas precursoras malignas en caso de Neoplasias malignas y Leucemias.

TROMBOPOYETINA :
La clonacin y expresin recientes de una Trombopoyetina recombinante, una citocina que estimula en forma selectiva la Megacariocitopoyesis es otro avance de la gentica al arsenal teraputico de estimulacin Hematopoytico. El uso de Trombopoyetina, Eritropoyetina y GM--CSF y C-CSF tienen gran impacto en TT de enfermedades hematolgicas primarias y la Pancitopenia originada por quimioterapia en dosis alta. Reduce las transfusiones de paquetes de plaquetas, motivadas por plaquetopenias que en la actualidad son las limitantes de muchos protocolos o regimenes de quimioterapia. de

FARMACOS EFICACES EN LA ANEMIA POR DEFICIENCIA DE HIERRO Y OTRAS ANEMIAS HIPOCROMICAS

La deficiencia de Hierro o ferropenia es la causa ms frecuente de anemia nutricional en el humano. Cuando el deficit es grave se produce una Anemia microctica hipocrmica. El hierro no slo afecta al ERITRON si no tambin forma parte de la MIOGLOBINA y de enzimas del HEM como los CITOCROMOS. Tambin puede producir una deficiencia de la actividad de las enzimas de las mitocondrias dependientes de hierro.

La deficiencia de Hierro tambin se han relacionado a los problemas conductuales y de aprendizaje del nio y con anormalidades del metabolismo de las Catecolaminas y de la produccin de calor.

METABOLISMO DEL HIERRO .

El Hierro : en el organismo oxido o hidrxido de Fe++ Existe Hierro esencial (Hb: domina, y la mioglobina y enzimas dependiente de Fe++) y Hierro excesivo que se conserva en reservas (ferritina). HIERO DE RESERVA : Ferritina, apoferritina, hemosiderina (33% de las reservas visibles). Los lugares de almacenamiento: RES (Sistema Fagoctico Monocitario) , hepatocitos y msculos.

El intercambio interno de Hierro se logra mediante la protena plasmtica (B1 -gucoprotena) que tiene 2 sitios de unin al Fe++.
Las clulas humanas regulan su expresin de ferritina intracelular y de receptores de transferrina, en respuesta al aporte de Hierro. La protena de unin a elemento con capacidad de respuesta al hierro (IRE-BP) regula la tasa de traduccin y la estabilidad de los ARN mensajeros (ARNm) que codifica Ferritina y el receptor de Transferrina . El flujo de Hierro a travs del plasma asciende a un total de 30 a 40 mgs/da en adultos ( unos 0.46 mgs/Kg del peso corporal Cerca del 80% del Hierro va a la Mdula sea, para generar Hemates.

HIERRO EN LA DIETA
10 A 18 ugs /DA

MUCOSA INTESTINAL

Vias del metabolismo

ABSORCION APROXIMADA DE 1 MG/DA

HIERRO PLASMATICO
FONDO COMUN 3 UGS : RECAMBIO DE 10 UGS/DIA

Mdula Osea eritroide capta 25 ugs /da

Lq. INTERSTICIAL PARENQUIMA HEPATICO

Eritrocitos circulantes

5 ugs / DA

RETICULOENDOTELIO (25 mgs/da)

La necesidad de Hierro durante el embarazo es mayor.

NECESIDAD DIARIA Y DISPONIBILIDAD DE HIERRO EN LA DIETA

UN ADULTO REQUIERE : 13 ugs/kg/da(cerca de 1 mg) y las mujeres que menstruan requieren 20ugs/dia DURANTE EL ULTIMO TRIMESTRE DE EMBARAZO:
La dosis diaria recomendada : 80 ug/Kg (5 a 6 mgs) y el lactante tiene las mismas necesidades por su crecimiento rpido. En paises industrializados la dieta tiene : 6 mgs Fe++ por 1,000m K-cal.

Son alimentos con alto contenido de Hierro (5 mgs/100 gr : higado, corazn levadura de cerveza, germen de trigo, yema de huevo, ostras y algunas frutas y leguminosa secas (habas, frijoles) La fraccin Hem que constituye el 6% del total de metal en la dieta y 30% del hierro absorbido.
En una dieta vegetariana el Hierro no Hem se absorbe muy poco, a causa del efecto inhibidor de algunos componentes de la dieta como : Fosfatos Hay 2 sustancias que facilitan la absorcin del Hierro no Hem : Acido Ascrbico y Carne

DEFICIENCIA DE HIERRO : Anemia Ferropnica se produce cuando la ingesta de Hierro no satisface la necesidad normal. En paises no industrializados se afecta 20 a 40% de lactantes y gestantes.

En EEUU la deficiencia de hierro en mujeres y adultos jvenes es de 0.2 a 3%

TRATAMIENTO :
La respuesta al tratamiento con Hierro depende de :
a) Causa y gravedad de la deficiencia. b) Presencia de otras enfermedades

c) Capacidad de tolerarlo y absorberlo.

El tratamiento eficaz va seguido de aumento de eritrocitos.

SULFATO FERROSO : contiene 20% de Fe++

FUMARATO FERROSO : contiene el 33% de Fe++ GLUCONATO FERROSO: 12% de Fe++

RESPUETA PROMEDIO A LA ADMINISTRACION ORAL DE HIERRO

Dosis total mgs Fe++ al da Absorcin estimada Incremento de Hb gr/L de sangre

mgs

al da

35

40

14

0.7

105
195 300

24
18 12

25
35 45

1.4
1.9 2.2

Ferrum reductum y las sales fosfato de Fierro tienen mejor biodisponiblidad. Ededato frrico : biodisponibilidad adecuada : mejor sabor

El Acido ascrbico (Vit C) a 200 mgs o ms aumenta el 30% de absorcin del Hierro : produce efectos adversos.
No es recomendable utilizar preparados que contengan otros compuestos como : Vit. B12, folatos o cobalto. DOSIS PROMEDIO : 200 MGS /DIA (2 A 3 MGS/Kg) ADMINISTRADOS EN 3 DOSIS DE 75 MGS

Los nios que pesan 15 a 30 Kgs deben usar el 50% de dosis. Los preescolares y Lactantes pueden tolerar dosis de 5 mgs/Kg En embarazadas deben usarse dosis de de 15 a 30 mgs/da, que satisface la dosis recomendada de 3 a 6 mgs/da durante los 2 ltimos trimestres.

La biodisponibilidad del que se ingiere con los alimentos tiende a ser del 50% o 30% de la que se observa en ayuno. Ejemplo: paciente con 50 gr/L de sangre puede alcanzar 150 gr/L en unos 50 dias, si tiene 100 gr/Lt lo recuperar en la mitad de tiempo (25 dias).

Los anticidos reducen la absorcin la cual se realiza en la primera parte del intestino delgado (yeyuno)
Las sales ferrosas se absorben 3 veces ms que las sales frricas (SULFATOS, FUMARATO, SUCCINATO y GLUCONATOS) EFECTOS ADVERSOS DE FIERRO POR VIA ORAL : Adversos : Pirosis, nasea, molestias en la parte alta de estmago, estreimiento o diarrea. Si hay intolerancia iniciar con dosis pequeas y elevar la dosis segn tolerancia. Si damos 200 mgs de hierro al da el 25% tienen sntomas frente al 13% de los que reciben plascebo (psicolgico )

INTOXICACION POR HIERRO : Se puede presentar a los 30 min de la ingesta y se caracteriza por . 1 a 2 grs de hierro puede causar la muerte, ms frecuente dosis de 2 a 10 grs. Los signos y sintomas de intoxicacin causan dolor abdominal, darrea, vmitos de contenido gstrico pardo o sanguinolento, palidez, cianosis , laxitud, somnolencia , hiperventilacin por acidosis y colapso cardiovascular Se debe hacer lavado gstrico .

Hierro via parentera:

misma que con Via Oral.

la tasa de respuesta es la

Una ventaja es que crea unidades de reserva Hierro dextrn inyectable : INFED. DOSIS: O.5ML ( 25 MG) Una porcin (10 a 50%) puede quedar atrapada en el RES.

COBRE (Cu++)
La Actividad de algunas enzimas son dependientes de Cu++, cuya falta produce alteraciones.
La deficiencia de Cu en un extremo raro se presenta:
a) Esprue, Enfermedad Celiaca o Sindrome Nefrtico b) TTQX : Derivaciones Intestinales c) Los que reciben NPT. d) Lactantes desnutridos e) Los que reciben volumenes excesivos de Zinc

El Deficit de Cu++ interfiere con la absorcin y la liberacin de Hierro en las clulas reticulares : ANEMIA MICROCITICA SULFATO CUPRICO VIA ORAL : DOSIS: 0.1 mg/ Kg

SULFATO CUPRICO EN SOLUCIONES NPT : 1 a 2 mg/da

PIRIDOXINA (VIT B6) Mejora la Hematopoyesis hasta el 50%, en sujetos con ANEMIAS SIDEROBLASTICAS HEREDITARIAS o ADQUIRIDAS (acumulo de Fe++ en mitocondrias de clulas precursoras eritroides : SIDEROBLASTOS. Se usa en Anemias Sideroblsticas asociadas a Tt antiTBC : Isoniacida, Pirazidamida, que antagonizan a la Bit B6 DOSIS DE PIRIDOXINA B6 : 50 UGS/DA

Anemias sideroblasticas adquiridas idiopticas, no responden a la Piridoxina, y las que responden lo hacen a : DOSIS DE : 50 a 500 mgs/da o 100 mgs V.O c/8 horas FOSFATO DE PIRIDOXAL DOSIS : 200a 300 ugs/da

RIBOFLAVINA:
Pacientes con Hipoproteinemia o con infecciones complicantes presentan APLASIA ERITROIDE que responde a Riboflavina

Deficit de Riboflavina produce : mal de garganta y Estomatitis angular, glositis y queilosis (labios desnudados y rojos), dermatitis seborreca en la cara y extremidades, anemia y Neuropata.
Requerimientos diarios es de 1.2 mgs/da (0.6 mgs/kcal. En Deficit de Riboflavina: DOSIS : 5 A 10 mgs/da

VITAMINA B12 o CIANOBALAMINA Y ACIDO FOLICO EN TT DE ANEMIAS MEGALOBLASTICAS

La deficiencia de Vit B12 o Acido Flico produce sintesis defectuosa de ADN en clulas en replicacin o divisin cromosmica, siendo el tejido Hematopoytico sensible al defecto originando : ANEMIA MEGALOBLASTICA o llamada ANEMIA PERNICIOSA. La Vit B12 o Factor Extrnseco se ingiere en la dieta, mientras el Factor Intrnseco se produce en las Clulas Parietales de las glndulas gstricas.

La Vit B12 es esencial para el crecimiento y la replicacin celular, su ausencia produce folatos que quedan atrapados y aumenta el tamao celular.

La racin diaria de Vit B12 es de 3 a 5 ugs/da

La Vit B12 o Factor extrseco se absorbe en presencia del Factor intrnseco , bilis y bicarbonato de Na. La Gastritis atrfica disminuye el Factor intrnseco y genera ANEMIA MEGALOBLASTICA. Su falta impacta el Sistema Hematopoytico y el nervioso (tumefaccin de neuronas mielinizadas y desmielinizadas : muerte neuronal que genera parestesias. TRATAMIENTO : se usa por Va oral o Parenteral, puro o asociado a otras vitaminas. El deficit de Vit B12 en 10 a 20 dias aumenta la masa eritroide.

CIANOCABALAMINA : REDISOL o RUBRAMIN

Se administra por va INTRAMUSCULAR o SC

DOSIS : 100 ugs/da Va IM o SC profundo

Es una sustancia acuosa de color rojo.

Se puede dar en dosis pequeas seriadas de 1 a 10 ugs/da : va IM

HIDROXICABALAMINA DOSIS DE : 100 ugs / da : IM

ACIDO FOLICO :
Los folatos se encuentran en vegetales verdes, higado, levaduras y frutas. Una dieta en EEUU proporciona 50 a 500 ugs de folatos por ds. Los que comen verduras en abundancia : 2 mgs/da Las embarazadas y los que padecen anemia hemoltica requieren : 100 a 200 ugs/da. El cido flico se absorbe en la regin proximal del Intestino Delgado.

El alcoholismo : disminuye los folatos y producen la Anemia Megaloblstica, que no se diferencia de la anemia por falta de Vit B12

TRATAMIENTO :
ACIDO FOLICO:
1 a 2 tabletas de 1 mg /da X 1 a 2 semanas

via Oral. Via Parenteral :

DOSIS : 50 a 100 ugs/da