Sesso: O que h de novo

Tratamento da alopecia areata severa com metotrexato

Jesus Rodriguez Santamaria

Universidade Federal do Paran Hospital de Clnicas de Curitiba Servio de Dermatologia Curitiba-Paran-Brasil

JRS

33 pacientes

Annales de dermatologie et de vnrologie (2010) 137, 507513

EFICCIA E SEGURANA DO METOTREXATE NA ALOPCIA AREATA SEVERA

Monografia de Concluso de Curso Residente: Mariana Hammerschmidt Orientadora: Dra Fabiane Mulinari-Brenner Colaboradores: Dr Jesus Santamaria Dra Fernanda H. de Mello Souza

OBJETIVO
Avaliar a eficcia e segurana do uso do metotrexate na AA severa:

Isoladamente ou em associao com outros tratamentos, como uso de corticide sistmico ou intralesional. Avaliar a resposta de acordo com o sexo, idade, padro de AA, tempo de evoluo da doena, dose acumulada do MTX e tempo de tratamento.

TRATAMENTO DA AA

Alkhalifah et al. Alopecia areata update, Part II. Treatment. Jam Acad Dermatol February 2010

MTODOS
Anlise retrospectiva de 31 pacientes em uso atual ou prvio de metotrexate (MTX), acompanhados no ambulatrio de dermatologia do Hospital de Clnicas e consultrios particulares.
Pacientes includos: formas extensas ou resistentes de AA (multifocal, universal, total e difusa), maiores de 15 anos e refratrio a outros tratamentos prvios. Para indicao do tratamento:
Ausncia de doena heptica (confirmada atravs de exames laboratoriais). Ausncia de tuberculose ativa (confirmada atravs de avaliao clnica ou PPD e Raio-X de trax). Ausncia de gravidez e utilizao mtodo anticoncepcional.

Padres Clnicos:

total

universal

multifocal

difusa

RESULTADOS
EPIDEMIOLOGIA DO ESTUDO: Idade: 15 a 72 anos (40) Sexo: Feminino: 66,6% (n=20) Masculino: 33,3% (n=11) Tempo de evoluo da doena: 0,17 - 32 anos ( 4 anos) Tratamentos prvios: Sensibilizantes (58%) CTC sistmico isolado (51,6%)

RESULTADOS
TRATAMENTOS ASSOCIADOS:
Tratamento associado
Nenhum Minoxidil tpico Corticide intralesional Corticide sistmico Minoxidil tpico + corticide intralesional Minoxidil tpico + corticide sistmico Corticide intralesional + corticide sistmico
Tabela 5: Tratamentos associados ao metotrexate.

N
1 3 1 6 4 9 2

%
3,23 9,68 3,23 19,35 12,9 29,03 6,45

Corticide sistmico associado( 10 a 20mg/dia) : 17px (54,83%)

RESULTADOS

Figura 1: AA multifocal. A esquerda antes do tratamento e a direita aps DA de 180mg associado ao corticide. (Repilao de 80%).

RESULTADOS

Figura 3: AA difusa, vista superior. A esquerda antes do tratamento e a direita aps DA de MTX de 930 mg associado ao corticide nos primeiros 4 meses. (Repilao de 60%)

16/11/10

28/02/2011

Fem, 36 anos. H 4 anos AA universal. I.L. com melhora e piora -Prednisona 20mg/dia (2sem) reduzido para 10mg/dia -MTX- 10mg/ semana . Dose acumulada 160mg

Prednisona 5mg/dia + MTX 10mg/ semana (750mg)

06/06/12

27/06/11

CONCLUSO
O metotrexate em dose mdia de 20 mg/semana parece ser uma medicao segura e promissora no tratamento de formas severas de alopecia areata.
Dose acumulada mdia de 180 mg foi necessria para incio da resposta a doses acumuladas de 1000-1500 mg tiveram as melhores respostas. Amostras maiores estudadas de forma cega e randomizada sero necessrios para estabelecer o MTX como uma terapia de primeira linha para a AA.

TRATAMENTO DA AA

MTX
Alkhalifah et al. Alopecia areata update, Part II. Treatment. Jam Acad Dermatol February 2010

Muito obrigado/ Muchas gracias

jsantamaria@uol.com.br

CONCLUSO
A utilizao de marcadores biolgicos:
Encorajar o uso da droga a longo prazo sem necessidade de submeter o paciente a exames invasivos. Os exames prvios ao incio do MTX sugeridos na literatura incluem: PPD, sorologias para hepatites, e outros. O MTX no pareceu interferir na tuberculose, pois mesmo aqueles pacientes com PPD reator no tiveram manifestao da doena.

INTRODUO

ALOPCIA AREATA
Doena crnica dos folculos pilosos e das unhas componentes de auto-imunidadde e genticos Pico de incidncia dos 20-40 anos Responsvel por 0,7 3,8 % das consultas dermatolgicas
0,9 - 1,2% das consultas mdicas pelo censo SBD 2006

Prognstico depende da severidade do quadro: 34% - 50% repilam em 1 ano 15 % - 25% progridem para AA total do couro cabeludo

Padres Clnicos:

ofiasis

ofiasis

reticular
sisaifo

IMUNOLOGIA DA AA

HISTOPATOLOGIA

METOTREXATE

4-amino N metil cido pteroglutmico

METOTREXATE
um antagonista do cido flico.

Aprovado como agente anti-neoplsico em 1953 e para tratamento da psorase em 1971.

Droga imunossupressora usada em diversas doenas *

Recentemente vm sendo utilizado no tratamento da AA com resultados promissores.

Mecanismo de Ao
MTX Di-hidrofolato Di-hidrofolato redutase

cido Flico
Tetra-hidrofolato

Sntese de cidos nucleicos

AA

e cl. T

MTODOS
ASPECTOS AVALIADOS:
Doena: tempo de evoluo, tratamentos associados, padro da alopcia. Uso do MTX: dose semanal e dose acumulada (DA) em mg. Resposta teraputica:

Repilao foi categorizada em 5 grupos: 0-25%, 26-50%, 51-75%, 76-99% e 100%.

Efeitos adversos hematolgicos e/ou hepticos: Hemograma, transaminases, creatinina, bilirrubinas e Gama-GT Tempos: 0, 1 e a cada 3 meses no seguimento clnico. Radiografia de trax, PPD e sorologias para hepatites USG de abdmen e bipsia heptica - DA >2g

RESULTADOS
EPIDEMIOLOGIA DO ESTUDO:

48,3

35,3

6,4

9,7

RESULTADOS
METOTREXATE: Dose inicial: 10 a 25 mg (15mg) Dose teraputica: 10 a 25 mg (20mg).

Dose acumulada para incio de resposta: 30 a 630 mg (180mg).

Uso de cido flico em todos os pacientes, 1-3 x/semana

12,9% 19,3%

25,8% 29%

25,8%

RESULTADOS
RESPOSTA TERAPUTICA:

Repilao maior que 50% do couro cabeludo: 67,7% (n=21) Repilao de 76-99% em 29% (n=9)

Repilao de 100% em 19,3% (n=6)

Maior frequncia de repilao: Homens (72,8% e p>0,05) Idade de 40 anos ou mais (73,3% e p >0,05)

Dose acumulada de MTX de 1001-1500 mg (83,3% e p >0,05)

% DE REPILAO DOSE ACUMULADA MTX < 500 1 0 2 3 1 1 8 501 - 1000 0 0 3 2 3 1 9 1001 - 1500 1 0 0 1 2 2 6 1501 - 2000 1 0 0 0 2 1 4 > 2000 TOTAL 1 4 0 0 1 6 0 6 1 9 1 6 4 31

0% 0 - 25% 25 - 50% 50 - 75% 75 - 100% 100% Total

RESULTADOS
RESPOSTA TERAPUTICA x Tempo de evoluo da doena O tempo de evoluo da doena e o percentual de melhora foram inversamente associados de forma significativa.
TEMPO DE EVOLUO DA DOENA (anos) 0 a2 0 0 1 0 2 4 7 3a5 1 0 2 3 4 2 12 6 a 10 1 0 1 2 0 0 4 Mais de 10 2 0 2 1 3 0 8 Total 4 0 6 6 9 6 31

% DE REPILAO 0% 0 - 25% 25 - 50% 50 - 75% 75 - 100% 100% Total

Tabela 3: Porcentagem de repilao nos pacientes de acordo com o tempo de evoluo da doena. (p=0,02)

RESULTADOS
RESPOSTA TERAPUTICA x Padro de AA A diferena entre as formas mais prevalentes, universal e multifocal, foi significativa.
Tipos de Alopcia Multifocal Universal Difusa Total Prevalncia (%) na Amostra % 48,3 35,4 9,6 6 N 15 11 3 2 Repilao > 50% % 93 45 33 50 N 14 5 1 1

Tabela 4: Porcentagem de repilao nos diferentes tipo de alopecia, de acordo com sua prevalncia na amostra. (p=0,018).

RESULTADOS
USO DE CORTICIDE SISTMICO: O tempo de corticide associado foi de 1 a 12 meses (4 meses) e a dose foi de 20 a 30 mg/dia (30 mg).
CTC + MTX Prevalncia na Amostra % N Repilao > 50% % N MTX Prevalncia na Amostra % N Repilao >50% % N

70

22

77,3

17

30

44,4

Tabela: Uso do corticide associado e repilao maior que 50% (p>0,05)

RESULTADOS
EXAMES LABORATORIAIS:
Hemograma, funo heptica e renal, em todos os pacientes antes e durante o tto. Sorologias para hepatites em 9 pacientes - todos no reagentes. PPD em 9 pacientes - 3 apresentaram exame forte reator, apesar de raiox de trax normal.

EXAMES DE IMAGEM:
Raio-x de trax: 9 pacientes - sem alteraes. USG: 3 pacientes (DA>2g)- sem alteraes

BIPSIA HEPTICA:
3 pacientes com DA >2g (2000, 2680 e 3450) sem alteraes

RESULTADOS
EFEITOS COLATERAIS:
Efeitos Colaterais
Sim No Total

Hematolgicos N
3 28 31

Hepticos N
2 29 31

%
9,7 91,3 100

%
6,5 93,5 100

Tabela 6: Efeitos colaterais apresentados nos pacientes.

Hematolgicos: leucopenia discreta a moderada, com melhora aps aumento do AF. Hepticos: aumento de transaminases discreto e transitrio, um com alcoolismo associado.

RESULTADOS
PERFIL DE TOLERNCIA:
Intolerncia: 3 pacientes (9,3%) Nuseas Epigastralgia Diarria Conduta: Aumento da dose de cido flico Fracionamento da dose do metotrexate Melhora dos sintomas em 2 pacientes e suspenso em apenas 1 paciente.

RESULTADOS
TEMPO DE ACOMPANHAMENTO E RECADA
Tempo de acompanhamento dos pacientes foi de 3 a 51 meses (13). Recada: 33,3% (n=7) dos pacientes com repilao maior que 50% (n=21). 40% (n=6) dos pacientes com repilao maior que 75% (n=15). Padro de alopecia: multifocal (pequenas placas) em 6 pacientes e total em uma paciente.
1 durante o tratamento. 3 pacientes no momento da retirada (aps reduo menos de 7,5 mg/semana). 3 pacientes aps tempo mdio de suspenso do MTX de 6,3 meses.

As opes de manejo foram: introduo da prednisona, aumento da dose do MTX e uso de corticoide intralesional ou antralina tpica.

DISCUSSO

EFICCIA DO TRATAMENTO
O uso do MTX nas formas severas de AA (multifocal, universal, total e difusa) mostrou resultados satisfatrios (67,7% de repilao maior que 50%).

Estudo prvio mostrou 63,6% de repilao completa. (Chartaux E e Joly

Fatores associados a maior incidncia: Sexo masculino Idade maior que 40 anos Uso de corticoide sistmico Dose acumulada de MTX de 1001-1500 mg

P , 2010)

Padro multifocal da alopecia

Tempo de evoluo da doena menor que 5 anos

EFICCIA DO TRATAMENTO
A dose mdia teraputica foi de MTX 20 mg e a dose acumulada necessria para incio da repilao de 180 mg - 9 semanas para incio da resposta * Maior tempo naqueles que no usaram CTC (250mg x 150mg). A maioria dos pacientes com mais de 50% de repilao tinham dose acumulada entre 1000-1500 mg (87%) - doses necessrias para manter ou suspender o tratamento. USO DO CORTICIDE ASSOCIADO: O uso nos meses iniciais pode mascarar a resposta teraputica. Foi associado a melhor resposta, porm sem significncia estatstica na presente amostra, assim como em estudo anterior. (Chartaux E e Joly P , 2010)

EFICCIA A LONGO PRAZO / RECADA

Em estudo prvio - 80 % de recada em pacientes com repilao tratados com metotrexate. (acomp. de 30 m). Nesta amostra - recada em 33,3 % (7) dos pacientes com repilao maior que 50%. (acomp. de 13 m). Um paciente durante o tratamento, 3 pacientes no momento da retirada (aps reduo da dose para menos de 7,5 mg/semana) e os demais aps tempo mdio de suspenso do MTX de 6,3 meses. Sugere a dose de 7,5 mg/semana como um bom nvel para definir suspenso da droga.

EFEITOS ADVERSOS
Curto prazo: Pancitopenia, mucosite, lceras orais e/ou gastrointestinais, rash, fotossensibilidade, acne, alopecia, anorexia, diarria, nusea e pneumonite intersticial. Longo prazo:

Aumento de transaminases, esteatose e cirrose heptica, fibrose pulmonar, malignidade e aumento do risco de doenas vasculares oclusivas (devido ao aumento da homocistena).

CONTRA-INDICAES AO MTX
ABSOLUTAS RELATIVAS

Gravidez ou lactao Insuficincia heptica e/ou renal

Hepatopatia Alterao funo renal

lcera pptica em atividade

Leucopenia (< 3.500) Plaquetopenia (<100.000) Infeco Ativa

Doena pptica crnica

HIV Ingesto excessiva de lcool Dificuldade de compreenso

EFEITOS ADVERSOS
FATORES DE RISCO ASSOCIADOS:

Obesidade, alcoolismo, hipoalbuminemia, hipocalcemia, hipertenso arterial sistmica, diabetes mellitus e idade avanada.

O risco de toxicidade heptica parece ser maior na psorase do que na artrite reumatide.

TUBERCULOSE
Em nosso estudo, 3 pacientes tinham PPD forte reator (sem infeco ativa) sem complicaes pelo MTX. TUBERCULOSE LATENTE: indicado o uso de isoniazida 300 mg/dia por 6 meses: PPD>5 Imunodeprimidos

Curados de TB sem tratamento com medicamentos

Pacientes com indicao de cirurgia pulmonar com suspeita ou evidncia de doena anterior Candidatos a transplantes No h dados consistentes na literatura sobre qual seria a dose imunossupressora do MTX.

MONITORAO HEPTICA
A incidncia de fibrose heptica na literatura varia de 5,7% a 71,8%. Dose acumulada segura para uso do metotrexate - no encontra sinais de fibrose com DA de 1-1,5g. O risco parece se manter baixo (<2,6%) at dose acumulada de 4g. Doses baixas (<20 mg/semana), proporcionam menor risco. Avaliao da fibrose heptica: Testes invasivos (bipsia)

No invasivos (USG e marcadores sricos)

MONITORAO HEPTICA
BIPSIA HEPTICA:
o mtodo mais tradicional Desvantagens: Relacionadas ao procedimento Pequeno tamanho da amostra coletada Variao na interpretao dos resultados

Neste estudo, 3 pacientes com dose acumulada >2g foram submetidos a bipsia heptica que no mostrou alteraes.

MONITORAO HEPTICA
FIBROELASTOGRAFIA (FIBROSCAN) Contraste intravenoso e visualizao heptica atravs de USG. Tem alto custo e influenciado pela obesidade. BIOMARCADORES SRICOS Peptdeo pro-colgeno tipo III (PIIINP). Sensibilidade de 77,3% e especificidade de 91,5% Consenso de psorase alemo e britnico.

EFEITOS ADVERSOS
Neste estudo, 3 (9,7%) pacientes apresentaram leucopenia discreta a

moderada, com melhora aps aumento da dose de cido flico. Mielossupresso, com leucopenia discreta a moderada (o mais frequente), trombocitopenia e anemia megaloblstica, varia entre 3-24%.

Neste estudo, dois pacientes apresentaram aumento discreto de transaminases, sendo que um tinha histria de alcoolismo e outro havia feito uso concomitante de AINH.

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N= 22 pacientes com alopecia areata total ou universal h mais de 1a J tinham feito tratamentos com corticides tpicos, PUVA, prednisona oral e pulso com corticide MTx isolado (6px). Uma vez por semana -3px com recuperao total (50%) MTx + corticide 10-20mg/ dia (14px). -11px com recuperao total (64%) Dose MTX: 3px(15mg); 9px(20mg); 10px (25mg) Dos 14 px que tiveram regresso total 6px pararam o MTX -3 px mantiveram o crescimento -3px pioraram. Foram retratados e o cabelo voltou a crescer Nenhum efeito colateral severo Apesar de ser um nmero pequeno de px e estudo no controlado, o MTX associado a corticide oral em baixas doses efetivo nos casos de alopecia areata severa

RESULTADOS

Figura 2: AA total. A esquerda antes e a direita aps DA de MTX de 320 mg associado ao corticide. (Repilao de 90%).