Esclerosis Lateral Amiotrfica, ELA

Metthew C Kiernan, Steve Vucic, Benjamin C Cheah, Martin R tumer, Andrew Eisen, Orla Hardiman, James R Burrell, Margaret C Zoing

Estrategia de bsqueda y criterios de seleccin

Hicimos la bsqueda en Medline (1966 a Diciembre de 1999), EmBase (1980 a Diciembre de 2009) y en la Cochrane Library usando los trminos amyotrophyc lateral sclerosis o motor neurone disease en combinacin con diagnosis, epidemiology, franto-temporal dementia, imaging, neurophysiology, management y neuroprotection. Otros artculos aparte se incluyeron desde las listas de referencias, artculos de revisin y captulos de libros de textos de relevancia. Se incluyeron tambin resmenes y comunicaciones de congresos relevantes. La lista final de referencias se gener en base a la originalidad y relevancia respecto a los temas tratados en este seminario. Se insisti especialmente en las publicaciones de los ltimos 5 aos, aunque no se excluyeron publicaciones ms antiguas muy nombradas y estimadas.

The Lancet Neurology, 7 de Febrero de 2011, DOI: 10.1016/50140-6736(10)61156-7 La Esclerosis Lateral Amiotrfica, ELA, es una enfermedad neurodegenerativa fatal, idioptica (enfermedad de un tipo particular o propio), del sistema motor humano. En este Seminario, concretamos los conceptos comunes sobre el origen de la enfermedad, qu predispone a los pacientes para padecer la enfermedad y discutimos porqu no son iguales entre s los casos de ELA. En los 150 aos transcurridos desde la descripcin original de la enfermedad por Charcot se ha progresado lentamente para responder a estas preguntas. Nos centraremos en qu se conoce sobre la ELA y dnde se centra la investigacin, desde los pequeos pasos para aumentar la supervivencia, mejorar los tratamientos, ensayos clnicos y la recogida de registros a partir de la poblacin para los objetivos fundamentales de establecer medidas de prevencin en su comienzo y encontrar los desencadenantes de este proceso neurodegenerativo. Introduccin Desde la dcada de los 90 ha existido un inters clnico y cientfico creciente en la ELA. Los avances en nuestra comprensin del sistema del neurotransmisor glutamato y el descubrimiento de genes causantes ligados al desarrollo de ELA familiar han estimulado el inters investigador, los problemas asociados a la heterogeneidad clnica se han identificado y ahora se entiende que la supervivencia en la ELA depende de varios factores, incluyendo la presentacin clnica (fenotipo), el ritmo de progresin de la enfermedad, la presencia precoz de insuficiencia respiratoria y el estado nutricional del paciente. El aumento de la esperanza de vida en la ELA parece depender del mejor conocimiento de su patogenia, lo cual redundara en el desarrollo de mtodos diagnsticos precoces y especficos. Existe la necesidad crucial de formular terapias que no slo demoren la progresin de la enfermedad, sino que tambin incidan sobre las consecuencias secundarias a la malnutricin y a la insuficiencia respiratoria. Por ahora, no existe una prueba diagnstica definitiva o un biomarcador de ELA y los neurlogos se apoyan solamente en criterios clnicos para el diagnstico. El desarrollo de nuevos biomarcadores para valorar objetivamente la progresin 1

de la enfermedad mantiene la expectativa de redefinir radicalmente el diseo de los ensayos clnicos y reducir su coste. De hecho, la importancia de los censos de poblacin se va reconociendo cada vez ms como un complemento esencial para una mejora de las tcnicas de valoracin clnica. Estas tareas llevarn inevitablemente a una mejor comprensin de la ELA y de su impredecible progresin habitual, y conducir al desarrollo de guas para un tratamiento optimizado de los pacientes. En este seminario proporcionamos una visin actualizada de los avances clave en el campo de la ELA. Epidemiologa y gentica molecular Varios factores han complicado los estudios epidemiolgicos sobre la ELA, incluyendo la determinacin del momento especfico de comienzo de la enfermedad y el lapso de tiempo potencialmente prolongado entre el comienzo de los cambios anatomopatolgicos (mecanismos por los que se desarrolla la enfermedad) y la manifestacin de la clnica. Este periodo prodrmico (etapa de la enfermedad en la que aparecen los sntomas generales, dificultando determinar que patologa afecta al paciente) entre el comienzo de la enfermedad y la presentacin de los sntomas posiblemente traduce la redundancia de las poblaciones neuronales. En consecuencia, una serie de estudios epidemiolgicos con diseos rigurosos y el uso de grupos de pacientes sin sesgos han proporcionado niveles de evidencia variados para explicar los diferentes mecanismos causantes de la enfermedad. Los estudios sobre la poblacin han establecido que la incidencia de ELA en Europa es bastante uniforme, entre 2 y 16 por 100.000 personas- ao. Aunque la ELA afecta mundialmente a la poblacin, no se conoce an la incidencia exacta de esta enfermedad. Los hombres presentan una incidencia mayor de la enfermedad (3.0 por 100.000 personas-ao; 95% CI 2.8 - 3.3) que en las mujeres (2.4 por 100.000 personas-ao; 95% CI 2.2 2.6), aunque la incidencia entre ambos sexos es aproximadamente la misma en la enfermedad de presentacin familiar. El riesgo a lo largo de la vida basado en la poblacin general de la ELA es de 1:400 para las mujeres y del 1:350 para hombres. El pico de edad de comienzo es de 58-63 aos para la forma espordica y de 47-52 aos para la forma familiar. La incidencia decae rpidamente por encima de los 80 aos de edad. Aunque el fenotipo (caracterstica o rasgo observable) de la ELA podra parecer similar entre poblaciones, hay ligeras diferencias en la presentacin clnica dentro de los registros europeos. Hay evidencias provenientes de estudios basados en la poblacin que sugieren que la ELA es memos comn en individuos con mezcla de antepasados que en los individuos de origen espaol. En un estudio basado en la mortalidad poblacional de Cuba, las tasas de enfermedad eran del 60% ms baja que en las poblaciones de Europa y Norteamrica, lo cual confirma las observaciones previas de disminucin de frecuencia de la ELA en los norteamericanos de origen hispano. Alrededor de un 5-10% de las ELAs son familiares, con un patrn de herencia mendeliano. Hasta la fecha actual, se han identificado 13 genes y loci con efectos relevantes, muchos de ellos desde el 2009. De los genes conocidos, las mutaciones de SOD1 (codifica la superxido dismutasa ligada a los iones cobre/zinc), TARDBP (tambin conocido como TDP-43, codifica la protena ligadora TAR ADN), FUS (codifica la fusin en sarcoma), ANG (codifica la angiogenina, 2

ribonucleasa, RNAasa A familia 5) y OPTN (codifica la optineurina) dan lugar a un fenotipo clnico caracterstico. Las mutaciones de la SOD1 inducen a una hiperfuncin txica, aunque la fisiopatologa an no es clara. Tanto TDP-43 como FUS (tambin conocido como TLS trasducido en sarcoma-) son protenas multifuncionales involucradas en la expresin y regulacin de genes incluyendo la transcripcin, ensamblaje del ARN, transporte y translacin. FUS y TDP-43 tambin estn involucrados en el procesamiento de ARNs reguladores pequeos (microARNs) y en la maduracin y ensamblaje del ARN. ANG es un gen reactivo a la hipoxia, que regula la transcripcin del ARN. El OPTN es un gen causante de glaucoma de ngulo abierto. Las mutaciones del OPTN causantes de la ELA abolen la inhibicin de la activacin de los NFkB y modifican la distribucin citoplasmtica de optineurina. Las mutaciones de SOD1 tienen lugar en un 20% de la ELA familiar y en un 5% de los casos de enfermedad aparentemente espordicos. Las mutaciones en TARDBP tienen lugar en un 5-10% de ELA familiar, las del FUS en un 5% y las del ANG en un 1%. El 90% restante de las personas diagnosticadas de ELA se clasifican como casos espordicos. Para estos pacientes, los resultados de estudios de agregacin familiar han identificado un solapamiento entre la ELA y enfermedades neurodegenerativas comunes, sugiriendo la existencia de genes susceptibles que podran aumentar el riesgo global de neurodegeneracin entre los familiares. Sin embargo, los intentos para establecer las complejas bases genticas de la ELA espordica identificando los genes susceptibles han tenido poco xito. Los resultados de estudios sobre genes candidatos han identificado varios genes susceptibles aunque la contribucin relativa de cada gen identificado como de riesgo raramente excede una razn de odds del 2.0, y no se conoce el mecanismo por el que se confiere el riesgo. A pesar de los hallazgos decepcionantes en varios estudios recientes de asociacin de genomas amplios de ELA espordica, se han identificado unos pocos genes posibles. El problema bsico ha sido la poca intensidad debido a los pequeos tamaos de muestra con candidatos que presentaban la dificultad de replicarse en una segunda poblacin. La identificacin reciente de dos nuevos genes de susceptibilidad a travs de investigaciones en colaboracin sugiere que podran identificarse ms genes y vas con una mayor cooperacin entre grupos investigadores. Sin embargo, el escaso registro de secuencias de los estudios de asociacin de genoma completo ha llevado a la reconsideracin de la hiptesis de enfermedad comn, variante comn a favor de la hiptesis de enfermedad comn, variante mltiple rara. FENOTIPOS CLINICOS Y PRONSTICO Las variaciones en la presentacin de la ELA son tambin cruciales para la comprensin y el desarrollo de parmetros de progresin de la enfermedad. La identificacin de fenotipos especficos posee importantes implicaciones para los pacientes, particularmente en relacin al pronstico y a la supervivencia, y tambin para su inclusin en ensayos clnicos. Las presentaciones principales consisten en: (1) ELA de comienzo en extremidades con una combinacin de signos de neurona motora superior e inferior (NMS y NMI) en las extremidades; (2) ELA de comienzo bulbar, que se presenta con dificultades en el habla y la deglucin y con ulterior afectacin de extremidades; (3) la menos comn esclerosis lateral 3

primaria con afectacin pura de NMS y (4) atrofia muscular progresiva, con afectacin pura de NMI. La principal caracterstica clnica es la presencia de alteraciones de NMS y NMI involucrando el troncoencfalo y mltiples regiones de inervacin de la mdula espinal. Los pacientes pueden presentarse con comienzo bulbar (aproximadamente un 25%) o con comienzo en las extremidades (sobre un 70%), o con afectacin inicial de tronco o respiratoria (5%), que luego se extiende a otras regiones. Los modos de presentacin atpica pueden incluir prdida de peso, indicativa de mal pronstico, calambres y fasciculaciones en ausencia de debilidad muscular, labilidad emocional y disfuncin cognitiva tipo afectacin del lbulo frontal. En trminos de presentacin, la alteracin de MNS involucrando a las extremidades provoca espasticidad, debilidad y exaltacin de los reflejos tendinosos profundos. En contra, la disfuncin de NMI en las extremidades incluye fasciculaciones, atrofia y debilidad. La disfuncin bulbar de MNS resulta en una disartria espstica que se caracteriza por habla lenta, dificultosa y distorsionada, a menudo con un timbre nasal. Los reflejos nauseosos y maseterino pueden estar patolgicamente exaltados. La disfuncin bulbar de NMI puede identificarse por la atrofia, debilidad y fasciculaciones en la lengua junto a disartria flccida y disfagia posterior. La disartria flccida resulta en un habla nasal causada por la debilidad del paladar, junto a ronquera y tos dbil. La ELA es implacablemente progresiva: el 50% de los pacientes muere dentro de los primeros 30 meses tras el comienzo de los sntomas y un 20% de los pacientes sobrevive entre 5 y 10 aos tras el comienzo de los sntomas. Se asocian a una supervivencia reducida la edad avanzada al comienzo, la disfuncin de la musculatura respiratoria y la enfermedad de comienzo bulbar, mientras que la enfermedad de comienzo en extremidades, la edad de presentacin menor y el mayor retraso en el diagnstico son predictores independientes de supervivencia prolongada. Algunos subtipos de ELA tienden a un mejor pronstico. Especficamente, la variante de ELA con extremidades flccidas y la atrofia muscular progresiva, ambas formas de predominio de NMI, se caracterizan por una progresin ms lenta que otras formas de ELA. En el fenotipo de parlisis bulbar pura, que tpicamente afecta a mujeres mayores de 65 aos con la enfermedad persistentemente localizada en la musculatura orofarngea y con predominio de sntomas de NMS, el pronstico vara entre los 2-4 aos. Adicionalmente, los pacientes con esclerosis lateral primaria progresan ms lentamente que los pacientes con ELA clsica. Un diagnstico definido de esclerosis lateral primaria puede retrasarse en al menos 4 aos desde el comienzo de la enfermedad, dado que el desarrollo de signos de NMI puede ocurrir incluso si la presentacin inicial aparenta la de un sndrome puramente espstico. La distincin de estos fenotipos respecto del tpico de la ELA posee implicaciones para los ensayos clnicos y las presuntas terapias para modificar la enfermedad.

Panel 2: Dnde se inicia la enfermedad? A pesar de las observaciones iniciales de Charcot sobre los cambios patolgicos simultneos de NMS y de NMI, no se ha resuelto la cuestin de dnde comienza la ELA. La solucin de dicha cuestin podra mejorar la comprensin de la fisiopatologa de la ELA y de su importancia diagnstica y teraputica. La hiptesis antergrada propone que la ELA es un trastorno principalmente de las neuronas motoras corticales, que conectan monosinpticamente con las neuronas del asta anterior, mediando la degeneracin antergrada de dichas neuronas por medio de la exotoxicidad del glutamato. Las evidencias a favor de la hiptesis antergrada incluyen: Los resultados de los estudios con estimulacin magntica transcraneal que documentan la hiperexitabilidad cortical como una caracterstica precoz en pacientes con ELA espordica y que precede al inicio clnico de la ELA familar Las observaciones clnicas de que (1) las neuronas motoras sin conexiones monosinpticas con las corticoneuronas motoras, tales como las de los ncleos oculomotor, abducens y ncleo de Onuf, estn tpicamente indemnes en la ELA; (2) la ausencia de un modelo animal de ELA de evolucin natural se asimila a la escasez de conectividad corticomotora- asta anterior y (3) las formas puras de ELA en NMI son raras, mientras que la afectacin subclnica de NMS es constante, detectada con los estudios de estimulacin magntica transcraneal. La hiptesis retrgrada propone que la ELA comienza en el interior de la clula muscular o en la placa neuromuscular. Especficamente, hay una deficiencia de hormona neurotrfica motora, la cual es liberada normalmente por las clulas postsinpticas y transportada retrgradamente a lo largo del axn presinptico al cuerpo celular donde ejerce sus efectos. En apoyo de la hiptesis retrgrada se incluyen: Las observaciones de que la denervacin sinptica precede al comienzo de la degeneracin de la neurona motora La denervacin sinptica est mediada por la acumulacin de protena SOD1 mutante en las clulas de Schwann. Frente a las teoras antergrada y retrgrada, algunos investigadores han propuesto que la degeneracin de NMS y de NMI suceden de forma independiente.

La fatiga y la reduccin de la capacidad para el ejercicio son sntomas comunes en la ELA y, en ltimo trmino, la mayora de pacientes requieren asistencia para las actividades cotidianas. La disfagia se presenta en la mayora de pacientes de ELA, con la prdida de peso y malnutricin subsiguientes asociada a pronstico desfavorable. El compromiso respiratorio tiene lugar prcticamente en la mayora de casos de ELA, conduciendo a disnea de esfuerzo, ortopnea, hipoventilacin con hipercapnia y cefaleas matutinas. La muerte se hace inminente una vez que los pacientes muestran disnea de reposo. La debilitacin progresiva de la musculatura respiratoria lleva a una insuficiencia respiratoria, a menudo precipitada por una neumona. Solapamiento con la demencia frontotemporal La identificacin reciente de inclusiones citoplasmticas de ubiquitina (pequea protena que aparece naturalmente en las clulas eucariticas) TDP-43 positiva en casi todos los casos de 5

ELA y en ms de la mitad de pacientes con demencia frontotemporal (DFT) ha reavivado el inters por el solapamiento entre estos dos sndromes neurodegenerativos. Aunque reseados en las primeras descripciones, los sntomas cognitivos sutiles y la demencia plena se consideraban inicialmente sntomas raros de la ELA. La agregacin familiar de ambos desrdenes est sobradamente reconocida, con casos de DFT o ELA o con DFT-ELA coincidentes en familias. Los genes causantes de estas asociaciones familiares an no se conocen, aunque los resultados de estudios de asociacin han identificado un locus comn en el cromosoma 9. Los dficits cognitivos deberan ser subclnicos al inicio y a menudo se pasan por alto, aunque con una valoracin cognitiva y neuropsicolgica adecuada, un 20 50% de pacientes con ELA cumplen los criterios consensuados de DFT definida o probable. Los dficits que ms frecuentemente se encuentran afectan a la funcin ejecutiva, bien al lenguaje o a la personalidad, con un perfil cognitivo que asemeja muy estrechamente a la variante de DFT del comportamiento. En trminos de implicaciones clnicas, los problemas de juicio, impulsividad y un deterioro general de la capacidad de llevar a cabo tareas cotidianas pueden dar lugar a dificultades en el trato con el paciente. La alteracin de la fluencia verbal, ms prominente en pacientes con enfermedad pseudobulbar, dificulta inevitablemente al paciente la simple tarea de comunicar sus necesidades. La disfuncin cognitiva y particularmente la ejecutiva pueden afectar tambin a la tolerancia del paciente al tratamiento, a la capacidad de tomar decisiones y plantear potencialmente cuestiones mdico-legales. En un mayor apoyo del solapamiento de estas dos enfermedades, se han identificado en pacientes de ELA y ELA-DFT, mediante morfometra por RMN basada en voxels, anomalas estructurales y, especficamente, atrofia frontotemporal. Puede desarrollarse una atrofia bilateral de corteza motora y premotora, aunque los pacientes con ELA- DFT presentan tpicamente una atrofia frontotemporal ms intensa que los pacientes con ELA sola. Desde un punto de vista funcional, el hipometabolismo frontotemporal se ha caracterizado en pacientes con ELA y con ELA-DFT mediante PET con 2-18fluoro-2-desoxi-D-glucosa. Esta atrofia frontotemporal parece asociarse a prdida neuronal y gliosis cortical en la anatoma patolgica post- mortem. Al igual que en la mayora de pacientes de ELA espordica, estn presentes en la mitad de pacientes con DFT las inclusiones intraneurales (TDP-43 positivas). Las inclusiones FUS positivas se han identificado recientemente en pacientes de DFT ubiquitina positivos, TDP43 negativos y en pacientes con ELA familiar causada por mutaciones en FUS, acentuando ms an el solapamiento patolgico entre la ELA y la DFT. Mecanismos fisiopatolgicos Los mecanismos fisiopatolgicos subyacentes al desarrollo de ELA parecen ser multifactoriales, con una creciente evidencia de una compleja interaccin entre vas moleculares y genticas. La ELA podra ser una manifestacin en el adulto de un desorden del desarrollo del sistema motor humano. Especficamente, en un estudio sueco de casos y controles, se asociaban con alto riesgo de padecer ELA la baja edad materna, la avanzada edad materna y la exposicin a hermanos ms jvenes. Adems, el desarrollo del sistema motor humano podra perturbarse supuestamente durante la infancia por una exposicin aumentada a infecciones, como ocurre 6

en familias con nios pequeos. Se han sugerido para la ELA varios factores ambientales, incluyendo una actividad deportiva intensiva o esfuerzos fsicos extenuantes durante la vida y el servicio activo en las fuerzas armadas de EEUU. En un estudio retrospectivo sobre jugadores de ftbol profesional de la liga italiana, las tasas de morbididad estandarizadas se encontraban aumentadas por el desarrollo de ELA, particularmente la de inicio en la juventud. Por razones que se desconocen, los jugadores por ms de 5 aos, particularmente en la posicin de media punta, tenan un mayor riesgo de desarrollar ELA. Una acumulacin de casos de ELA se ha descrito en jugadores de ftbol aficionados en Inglaterra. En relacin con el hbito de fumar, los cigarrillos tendran un efecto dependiente de la dosis sobre el desarrollo posterior de ELA. Las neurotoxinas, incluyendo la beta-metil-amino-Lalanina, fueron asociadas con el desarrollo de una epidemia de ELA enfermedad de Parkinson en la isla de Guam. Este aminocido neurotxico se concentraba en el cerebro de los pacientes de ELA enfermedad de Parkinson y entraba en la alimentacin humana por el consumo de murcilagos tipo flying fox. Estos murcilagos, un plato especial de los nativos de Guam de Chamorro, se alimentan de semillas de cicadas, que poseen una alta concentracin de beta-metil-amino-L- alanina. No se ha establecido un claro consenso para relacionar las mutaciones de SOD1 con la muerte prematura de las neuronas motoras... Los conocimientos actuales relacionan las mutaciones genticas con una activacin txica de la enzima SOD1, con generacin de radicales libres que pueden eventualmente llevar a lesin y muerte celular. Adicionalmente, las mutaciones de SOD1 inducen inestabilidad conformacional y plegamiento deficitario de los pptidos SOD1, provocando la formacin de agregados intracelulares que inhiben la funcin proteosmica normal, alterando los sistemas del transporte axonal y las funciones vitales celulares. La exotoxicidad inducida por el glutamato se ha implicado en la patognesis de la ELA. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC y se une a los receptores ionotrpicos N-metil-D-aspartato (NMDA) y al cido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazolpropionico (AMPA) en la membrana postsinptica. La activacin excesiva de estos receptores postsinpticos por el glutamato, conocida como exotoxicidad inducida por el glutamato, puede incitar a la neurodegeneracin a travs de la activacin de vas enzimticas dependientes del calcio. La exotoxicidad inducida por el glutamato puede resultar tambin en la generacin de radicales libres, que a su vez pueden causar neurodegeneracin daando los rganos intracelulares y activando mediadores de la inflamacin. El mecanismo por el cual la exotoxicidad inducida por el glutamato media la degeneracin de la neurona motora en los humanos an no est claro. Se ha propuesto el proceso denominado como muerte antergrada, mediante el cual la MNS media la degeneracin antergrada de la NMI por procesos exitotxicos inducidos por el glutamato. Junto a la exotoxicidad inducida por el glutamato, se han implicado en la patogenia de la ELA las anomalas estructurales de la mitocondria, la disfuncin de la bomba sodio/potasio, la autofagia y la disrupcin de los sistemas de transporte axonal. Las clulas no neuronales, como los astrocitos y la microgla, podran contribuir tambin directamente a la neurodegeneracin a travs de mecanismos que incluyen la insuficiente liberacin de factores neurotrficos, la 7

secrecin de mediadores de las neurotoxinas y la modulacin de la expresin del receptor del glutamato (conocida como neurodegeneracin autnoma no celular). De mayor relevancia, la TDP-43 fue reconocida como un componente primordial de los agregados de protenas ubiquitinadas citoplasmticas en casi todos los pacientes con ELA espordica. Pero no en el ncleo, como sucede en las neuronas normales. Aunque existan dudas sobre si tales agregados desencadenaban la neurodegeneracin en la ELA, las mutaciones en TARDBP se registraron en el 3% de ELAs familiares y en el 1-5% de pacientes con ELA espordica, lo cual sugiere que los agregados de TDP-43 poseen un papel central en el desencadenamiento de la ELA. La evidencia de la patogenicidad de las mutaciones de TARDBP se sugiri cuando las mutaciones identificadas en regiones de ADN bien conservadas no se evidenciaban en los controles, y se segregaban con la enfermedad. Dado que la TDP-43 enlaza tanto al ADN como al ARN, las mutaciones en TARDBP podran resultar en una desregulacin del procesamiento del ARN. La identificacin de las mutaciones de FUS en el cromosoma 16 asociadas a formas familiares de la ELA parece dar mayor soporte a esta teora. Los agregados de FUS no eran evidentes en pacientes con cambios patolgicos en la TDP-43 o en la SOD1, indicando una nueva va en la enfermedad. Aunque la identificacin de un efecto causante entre las mutaciones en los genes TARDBP y FUS y la ELA fuera un gran paso para entender la patognesis de la ELA, necesitan solucionarse varias cuestiones. Las mutaciones en tales protenas que enlazan ARN y ADN indican una hiperactividad txica o una prdida de funcin? La neurotoxicidad se origina por saturacin de las vas de vigilancia celulares de las protenas por parte de las protenas mal plegadas o del secuestro de protenas vitales y de material genmico por parte de los agregados de TDP-43 y FUS? Y cul es la asociacin entre los mecanismos fisiopatolgicos previamente establecidos y las protenas TDP-43 y FUS?

Panel 2: Diagnstico diferencial de la ELA y exmenes adecuados Trastornos de la neurona motora Atrofia muscular espinal (anlisis de deleccin del gen SMN) Atrofia muscular bulboespinal ligada al cromosoma X (enfermedad de Kennedy; aumento de repeticiones CAG en el ADN sanguneo) Poliomielitis o sndrome postpolio (historia, velocidad de conduccin nerviosa [VCN], electromiografa) Dficit de hexosaminidasa A (test enzimtico en glbulos blancos)

Trastornos de los nervios motores Neuropata motora multifocal (VCN, electromiografa, anticuerpos antiganglisido GM1) Neuropata inflamatoria crnica desmielinizante (VCN, puncin lumbar) Sndrome de calambres y fasciculaciones (VCN, electromiografa) Neuromiotona (anticuerpos anti canales de potasio dependientes de voltaje) Paraparesia espstica hereditaria plus (tests de mutacin gentica) Neuropata hereditaria motora con signos piramidales Radiculopata y plexopata (VCN, electromiografa, RMN) Sndrome paraneoplsico (marcadores en suero, imagen, biopsia de mdula sea) Intoxicacin por metales pesados (tests en orina o sangre) Mononeuritis mltiple (VCN, electromiografa, tests de vasculitis, serologa)

Trastornos de placa neuromuscular Miastenia grave (anticuerpos antirreceptores de acetilcolina, anticuerpos MuSK, estimulacin repetitiva, electromiografa de fibra nica) Sndrome de Lambert Eaton (estimulacin repetitiva)

Lesiones estructurales del SNC y lesiones espinales Siringomielia o siringobulbia (RMN) Tabes dorsal (serologa sifiltica) Esclerosis mltiple (RMN, bandas oligoclonales, potenciales evocados) Atrofia muscular espinal monomlica (enfermedad de Hirayama, electromiografa, RMN) Enfermedad de Lyme (serologa de Lyme) Virus linfotrpico T humano (VIH)

Miopatas Miositis por cuerpos de inclusin (electromiografa, CK, biopsia muscular) Polimiositis (electromiografa, CK, biopsia muscular, tests autoinmunes) Dermatomiositis (electromiografa, CK, biopsia muscular y de piel) Enfermedad por cuerpos de poliglucosano (VCN, electromiografa, biopsia de msculo o nervio)

Endocrinologa Tirotoxicosis (tests de funcin tiroidea, electromiografa, biopsia muscular) Hiperparatiroidismo (anlisis de ion calcio y paratiroides) 9 Degeneracin combinada subaguda (concentraciones de vitamina B12) Enfermedad celiaca (tests en suero, biopsia de intestino)

CK = creatinkinasa MuSK = tirosina kinasa especfica del msculo

Diagnstico Sin un test diagnstico para la ELA, el clnico se apoya fundamentalmente en la combinacin de signos de NMS y NMI en la misma regin corporal, con evidencia subsiguiente de progresin de la enfermedad a otras regiones. Los criterios de El Escorial, revalidados en 1997, utilizan una combinacin de signos de MNS y MNI para establecer niveles de certeza diagnstica. Los investigadores de los ensayos clnicos han tendido a captar pacientes tanto con ELA probable como con ELA definida de acuerdo con los criterios de El Escorial, remarcando su universalidad, aunque la utilizacin de estas caractersticas diagnsticas como criterio de inclusin debera de calificarse como restrictiva. De hecho, estos criterios pueden tener poca sensibilidad, particularmente en las etapas iniciales de la ELA cuando los pacientes son ms propensos a beneficiarse de la intervencin teraputica. A causa de estas crticas, los criterios se han modificado para facilitar el diagnstico precoz y optimizar los niveles de certeza diagnstica, importante en el diseo del ensayo clnico. A menudo existe un gran retraso antes de alcanzar el diagnstico definitivo, en parte por el inicio insidioso de los sntomas, con un tiempo medio de 14 meses hasta el diagnstico. Las presentaciones clnicas inusuales, el bajo ndice de sospecha y la malinterpretacin de los hallazgos neurofisiolgicos o neurorradiolgicos son causas frecuentes de duda diagnstica. Desgraciadamente, el retraso en el diagnstico puede conducir al uso de terapias inapropiadas, un retraso en el inicio de las terapias farmacolgicas y sintomticas adecuadas y problemas en el manejo de los factores psicosociales. El diagnstico de ELA es devastador para el paciente y la familia, y debe manejarse con tacto. Los pacientes y los familiares pueden arrastrar durante todo el curso de la enfermedad la carga emocional de un diagnstico comunicado sin tacto y la indecisin inicial sobre el diagnstico en casos atpicos puede retrasar el proceso de la aceptacin del pronstico terminal de la enfermedad. Programar unas citas de revisin pronto tras el diagnstico es beneficioso para responder a las preguntas que no se hayan tratado en la consulta inicial y puede ayudar a proporcionar informacin adicional sobre los sistemas de asistencia, los cuales se encuentran bien establecidos en la mayora de pases desarrollados. Aunque rara, la existencia de varias enfermedades que remedan la ELA requiere una valoracin diagnstica rigurosa, que normalmente incluye investigaciones estructurales por imagen, neurofisiolgicas y de laboratorio, para reducir la probabilidad de un diagnstico incorrecto. En caso de sndromes puros de MNI es importante la valoracin gentica para la enfermedad de Kennedy, la atrofia bulboespinal ligada al cromosoma X y la atrofia muscular espinal. Las muestras de biopsia muscular pueden tener un valor diagnstico adicional para excluir miopatas inusuales tales como la enfermedad de cuerpos de poliglucosano o para confirmar la presencia de ELA al indicar la atrofia de tipos mixtos de fibra. Las pruebas neurofisiolgicas de rutina en los pacientes con ELA incluyen los estudios de conduccin nerviosa, la electromiografa y menos frecuentemente la estimulacin magntica transcraneal. Los estudios de conduccin nerviosa son esenciales para excluir enfermedades que remedan la ELA, especialmente las neuropatas motoras desmielinizantes. La conduccin motora es normal en las etapas precoces de la ELA, pero en la enfermedad evolucionada se 10

reduce la amplitud del potencial de accin muscular compuesto, traduciendo la denervacin. La conduccin sensitiva es tpicamente normal en los pacientes de ELA, diferenciando la ELA de las neuropatas desmielinizantes. Las anomalas prominentes de la conduccin sensitiva deberan hacer sospechar un diagnstico alternativo. En pacientes con predominio de hallazgos de NMI, deben tenerse en cuenta enfermedades tratables como la neuropata motora multifocal, con bloqueo de conduccin en al menos dos nervios motores fuera de lugares de atrapamiento frecuentes. Junto a los estudios de conduccin nerviosa, la electromiografa es til para la identificacin de prdida de NMI. Los hallazgos electromiogrficos que sealan prdida de NMI incluyen los potenciales de fibrilacin, las ondas agudas positivas y los cambios neurgenos crnicos. Estas anomalas electromiogrficas han sido incorporadas recientemente a los criterios revisados de El Escorial para ayudar en el diagnstico de ELA, complementando a los signos clnicos de afectacin de NMI. Los potenciales de fibrilacin y las ondas positivas agudas pueden evidenciarse en msculos que parecen clnicamente normales. La electromiografa puede ser as de ayuda en un diagnstico precoz para establecer la presencia de afectacin subclnica de NMI. Las neuronas motoras supervivientes pueden dispararse espontneamente en forma de potenciales de fasciculacin, visibles clnicamente como una contraccin muscular involuntaria, caracterstica tpica de la ELA. Cuando se detectan en la lengua, las fasciculaciones son muy especficas de la ELA. La presencia de fasciculaciones en ausencia de otros hallazgos electromiogrficos debera interpretarse con cautela pudiendo tratarse de un signo asociado a enfermedades menos graves, especialmente el sndrome de calambres y fasciculaciones benignas. Por el contrario, las guas consensuadas recientemente revisadas (denominadas criterios de la Isla de Awaji) recomendaban que las fasciculaciones debieran ser consideradas como equivalentes a los potenciales de fibrilacin en individuos con sospecha de ELA. De hecho, las fasciculaciones en la ELA son complejas (malignas) indicando una reinervacin y poseen una relevancia diagnstica cuando se combinan con cambios neurgenos crnicos. Se discute sobre el acierto del clnico al diagnosticar la ELA cuando se combinan los planteamientos clnico y de laboratorio. Este tema se tuvo en cuenta en el registro escocs de ELA, que identificaba una proporcin de falsos positivos del 8%. Otros datos de estudios poblacionales han descrito similares porcentajes de falsos positivos, con una proporcin de falsos negativos cerca del 44%. En los casos falsos positivos, las principales razones de la revisin diagnstica incluan la ausencia de progresin, el desarrollo de signos atpicos y los resultados de estudios de seguimiento neuropsicolgicos y neurorradiolgicos. El trastorno ms frecuentemente infradiagnosticado en lugar de la ELA era la neuropata motora multifocal, seguida de la enfermedad de Kennedy. Avances en neuroimagen La mayor contribucin de la neuroimagen en el proceso diagnstico de la ELA ha sido sin duda la capacidad de la RMN de excluir causas patolgicas alternativas. Sin embargo, la disciplina de la imagen est evolucionando, y la neuroimagen multimodal ha realizado un progreso 11

importante en la confirmacin de que la ELA es un trastorno neurodegenerativo cerebral multisistmico. Los hallazgos clave en la neuroimagen, algunos con potencial de biomarcador, se discuten en el panel 3.

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Panel 3: hallazgos clave en neuroimagen de la ELA Hiperintensidad de los tractos corticoespinales en la RMN La hiperintensidad de los tractos corticoespinales que pueden verse en la RMN puede ser prominente en la ELA, aunque no es especfica de esta enfermedad Deteccin de la atrofia cerebral con la RMN La morfometra basada en voxels ha cuantificado las sustancias gris y blanca para detectar la atrofia cerebral en pacientes de ELA asociada a deterioro cognitivo, con diferencias notables de carcter regional entre pacientes con enfermedad espordica y familiar que poseen una mayor esperanza de vida. El renderizado tridimensional del cerebro mediante RMN tambin podra ser til para destacar anomalas focales. Espectroscopia por resonancia magntica La medicin de metabolitos que contienen protones tales como el N-acetilaspartato (expresado como la relacin creatina/fosfocreatina o colina) ha servido como marcador de prdida neuronal. Los pacientes de ELA presentan una relacin reducida de N-acetilaspartato frente a creatina en la corteza motora primaria en comparacin a los controles, y la utilizacin de la espectroscopia por RMN parecer ser especialmente sensible para detectar la disfuncin de motoneurona superior, diferenciando a los pacientes de atrofia muscular progresiva de los que sufren ELA. Imgenes con tensor de difusin Las imgenes con tensor de difusin pueden utilizarse para aprovechar la sensibilidad de la RMN para identificar la direccin de la difusin del agua, la cual se supone que est restringida (por ejemplo, anisotrpica) en las vas neuronales intactas y ms difundida (isotrpica) en las regiones de integridad reducida. Las mediciones cuantitativas como la anisotropa funcional y la difusibilidad media constituyen marcadores sustitutos potentes de los cambios patolgicos neuronales, y la interconectividad entre vas neuronales se puede cartografiar mediante la tcnica asociada de la tractografa. La utilizacin de las imgenes con tensor de difusin pueden detectar una anisotropa fraccionada reducida en el tracto corticoespinal de los pacientes de ELA. Estudios funcionales Los estudios PET de activacin con 2-fluoro-2-desoxi-Dglucosa y H2O han mostrado cambios extramotores extensos en los pacientes de ELA, don dficits frontales asociados a deterioro neuropsicolgico, proporcionando una aplicacin clara en el solapamiento clinicopatolgico emergente entre la ELA y la DFT. El estudio no invasivo de la activacin cerebral mediante la RMN funcional aprovecha las diferencias entre las propiedades resonantes de la oxihemoglobina frente a la desoxihemoglobina (RMN funcional basada en el nivel de oxigenacin de la sangre), Analizando la actividad RMN funcional basada en el nivel de oxigenacin sanguneo de todo el cerebro en reposo, pueden identificarse regiones cerebrales funcionalmente interconectadas. Los resultados de los estudios en pacientes de ELA han mostrado tanto cambios deficitarios como de activacin de redes sensitivomotoras. Esta tcnica posee el potencial de delinear an ms los cambios patolgicos cerebrales extramotores en pacientes de ELA. Imagen molecular Los ligandos PET de receptores se han utilizado para estudiar los mecanismos moleculares de la ELA. Los datos del Cflumazenil PET han mostrado una disminucin de los efectos inhibidores corticales gabrgicos, en concordancia con la hiptesis de la hiperexitabilidad cortical como aspecto fundamental de la patogenia de la ELA. EL uso del ligando PET de receptores de las benzodiacepinas C-PK11195 revel una amplia activacin microglial en la ELA, apoyada por el hallazgo de biomarcadores inflamatorios en el lquido cefalorraqudeo. La marcada reduccin frontotemporal del acoplamiento del ligando del receptor 5-Ht1A llamado CWAY100635 en pacientes con ELA y los datos de estudios neuropatolgicos del receptor que revelan cambios similares en la demencia frontotemporal (DFT) sugieren que los mecanismos serotoninrgicos garantizarn nuevos estudios sobre la patogenia. Finalmente, las propiedades paramagnticas de pequeas partculas de ion xido, que pueden usarse como agentes de contraste intravenoso, podran indicar el comienzo de la era de la RMN molecular, con potencial de comprender los mecanismos inflamatorios y las migraciones de las clulas madre teraputicas. Deteccin de marcadores presintomticos de la enfermedad La pobre definicin de la poblacin en riesgo de ELA espordica dificulta los intentos para identificar un biomarcador diagnstico precoz y presintomtico. Los resultados de estudios de imagen con tensor de difusin de pacientes presintomticos con una mutacin del gen SOD1 de alta penetracin revelaban cambios en el brazo posterior de la cpsula interna no visibles en controles sanos, lo cual podra encontrarse entre los cambios detectables ms precoces.

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Manejo y prevencin El riluzol, un inhibidor de la liberacin del glutamato, es un tratamiento neuroprotector que modifica la enfermedad en pacientes de ELA (panel 4). En dos grandes estudios de controles aleatorizados, el riluzol aumentaba la supervivencia de los pacientes en 3 6 meses. Este beneficio pareca ser mayor para el tratamiento de pacientes de clnicas multidisciplinarias especializadas en ELA que en otros entornos, con los mximos efectos beneficiosos en pacientes con deterioro funcional moderado. Los tratamientos sintomticos siguen siendo la piedra angular del manejo de los pacientes con ELA (panel 5). Para algunos pacientes, estos tratamientos no slo alivian los sntomas sino que tambin mejoran la supervivencia y la calidad de vida. El cuidado ptimo de los pacientes de ELA se dispensa en un entorno multidisciplinario donde colaboran los fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales, logopedas, neumlogos, gastroenterlogos y trabajadores sociales para guiar el tratamiento sintomtico en el transcurso de la enfermedad. Los modelos multidisciplinarios han llegado a ser predictores de supervivencia, reduciendo el riesgo de muerte en un 45% a los 5 aos. En comparacin a los pacientes tratados en una clnica neurolgica general, los pacientes tratados en una clnica especializada posean una calidad de vida mejor, posiblemente atribuible al uso ms eficaz de los recursos, con beneficios derivados tras una sola consulta. La funcin respiratoria y la nutricin son aspectos sintomticos cruciales para el paciente de ELA, para el que la insuficiencia respiratoria es la principal causa de muerte. Se han desarrollado recomendaciones consensuadas por los expertos para los aspectos clave de la ELA, incluyendo el mantenimiento respiratorio, la nutricin y los cuidados paliativos. Debera insistirse en una visin optimista. La insuficiencia respiratoria traduce la degeneracin combinada de los centros respiratorios y de las neuronas motoras que contribuyen al nervio frnico. El compromiso respiratorio se encuentra presente con frecuencia en el diagnstico del paciente de ELA. La hipoxia nocturna y los sntomas asociados de letargia, prdida de concentracin, cefaleas matutinas y sueo no reparador son consecuencias de la disfuncin central. La debilidad diafragmtica se puede diagnosticar con espirometra, sufriendo la capacidad vital una disminucin progresiva en el transcurso de la enfermedad. Las medidas de la fuerza muscular inspiratoria, tales como la presin inspiratoria mxima, son predictores ms precisos de disfuncin respiratoria que la capacidad vital, y podran ser ms viables en pacientes con debilidad sustancial de la musculatura facial (que por ejemplo no pueden formar un sello hermtico con sus labios). Aunque la realizacin de un polisomnograma nocturno debera de constituir el planteamiento ptimo para identificar los episodios de hipoxia nocturna, la pulsioximetra nocturna es adecuada normalmente para los pacientes de ELA. La ventilacin no invasiva mejora la calidad de vida en el paciente de ELA y mejora la supervivencia. Las indicaciones para instituir la ventilacin no invasiva de basan en una combinacin de sntomas que traducen la debilidad muscular inspiratoria (disnea y ortopnea), junto a signos de debilidad de la musculatura respiratoria, incluyendo una desaturacin sustancial en la oximetra nocturna, aumento de la presin parcial de anhdrico carbnico (PCO2) de al menos a 65 mm Hg y la reduccin de la 14

capacidad vital forzada por debajo del 80% o bien la disminucin de la presin inspiratoria nasal por debajo de los 40 cm de H2O. Los pacientes con acusada afectacin bulbar y sialorrea no podran tolerar la ventilacin no invasiva, por lo que el tratamiento adecuado de las secreciones es crucial. En los pacientes de ELA que no toleran la ventilacin no invasiva, cuando la misma se hace suficiente debido a la debilidad muscular respiratoria progresiva, la ventilacin invasiva va traqueostoma es una opcin. Aunque la ventilacin invasiva prolonga la vida, no suele acudirse a esta opcin en la mayora de los pases dados los retos prcticos aadidos, el coste y la gran prdida de calidad de vida. En trminos de tratamiento sintomtico, la morfina subcutnea aporta un gran alivio a los pacientes con disnea en reposo.

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Panel 4: controversia en los ensayos clnicos de la ELA Aunque desde los aos 80 se realizan ensayos clnicos sobre la ELA, el riluzol es el nico frmaco con eficacia demostrada para el tratamiento de esta enfermedad. El fallo de los ensayos clnicos de ELA para proporcionar beneficios sustanciales se ha atribuido a varios problemas potenciales de diseo en los niveles preclnico y clnico: Preclnico Modelos en el ratn inapropiados. Hasta hace poco, el modelo de SOD1 en el ratn ha sido el prototipo para ensayar la potencial neuroproteccin en la ELA. Sin embargo, dado que las mutaciones en SOD1 suceden en un 2% del total de casos de ELA, el modelo en el ratn debera tener escasa relevancia en la enfermedad humana espordica. De hecho, este modelo sufre una serie de cambios estereotipados que comienzan con la debilidad muscular de las patas traseras. El desarrollo reciente de ratones con mutaciones en el gen que codifica la TDP-43 constituye un avance potencial en el desarrollo de tratamientos para la ELA, proporcionando una nueva plataforma a los cientficos bsicos, quizs ms relevante, para el estudio de nuevas terapias. El momento inadecuado para el inicio de tratamiento farmacolgico y los problemas de dosificacin. Algunos investigadores han estudiado los efectos de la dispensacin presintomtica de frmacos sobre el comienzo de la enfermedad. Aunque esta pauta temporal podra contribuir a la comprensin de los procesos subclnicos que subyacen a la degeneracin de la neurona motora, parece ser de poca relevancia para el tratamiento de la ELA espordica. Muchos estudios preclnicos han analizado tambin las dosis masivas de frmacos que probablemente se traduzcan en concentraciones plasmticas muy por encima de las tolerables en pacientes humanos. Algunos investigadores han preconizado que no debera asumirse que la dosis mxima tolerable produzca el mejor pronstico.

Clnica Diseos de los ensayos. Existe la necesidad creciente de un cribado ms efectivo para los frmacos durante los ensayos en fase 2 ya que tras este periodo de desarrollo clnico se decide proceder a los tests confirmatorios (o sea, ensayo en fase 3) o rechazar el frmaco por inefectivo. La distincin entre fase 2 y 3 en los ensayos en la ELA se hace borrosa, ya que es difcil proporcionar evidencia preliminar sobre la eficacia de un frmaco en eta enfermedad en la fase 2. La ausencia de un biomarcador efectivo supone una razn primordial que contribuye a ello. As, contina el dilema de si usar estrategias estadsticas eficientes para minimizar la duracin del ensayo y el tamao de la muestra, para incrementar la oportunidad de proceder a la fase 3 (o sea, una alta proporcin de falsos positivos) o de realizar la fase 3 de ensayo clnico a la medida de la fase 2 (o sea, una mayor proporcin de falsos negativos). El ltimo planteamiento es quizs el que raramente se hace, dados los recientes avances en los diseos estadsticos. Los investigadores estn tambin procediendo a la fase 3 de ensayos clnicos, incluso en la ausencia de evidencia preliminar de la eficacia en pacientes humanos. Eleccin del punto final. Los cambios en el punto final primario establecen si un ensayo ha sido exitoso. Se ha discutido cobre la eleccin de un punto final primario correcto en los ensayos clnicos de la ELA. Los ensayos que utilizan escalas funcionales y mediciones de la fuerza como puntos finales primarios han dominado este campo, mientras que los ensayos relacionados principalmente con la mejora de la supervivencia recientemente han sido escasos y poco frecuentes. El diseo y los beneficios clnicos de los primeros son: menor tamao de muestra, duracin menor del ensayo, y efectos del tratamiento clnicamente significativos. Sin embargo, da determinacin de la supervivencia podra ser el nico medio para determinar si el efecto de un tratamiento existe realmente, dada la gran prdida de neuronas motoras desde el momento de inicio sintomtico. Por ejemplo, el riluzol posee unos efectos escasos pero significativos sobre la funcionalidad del paciente, detectables con tamaos muestrales mucho mayores que los requeridos para detectar su beneficio en la supervivencia.

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La malnutricin es un determinante clave del pronstico. El desarrollo de malnutricin en la ELA es multifactorial, e incluye la disminucin de ingesta por la disfagia, as como el hipermetabolismo. Entre un 50 y un 60% de los pacientes de ELA se encuentran en un estado hipermetablico, que parece ser estable a lo largo del curso de la enfermedad y depende de la edad, sexo y de la masa corporal magra. El aumento de la tasa metablica, medida como la energa liberada en reposo, se asocia a disminucin de la supervivencia. Aunque los mecanismos que subyacen al estado hipermetablico no estn claros, la disfuncin de la mitocondria muscular se ha implicado en la patognesis de la ELA. La insercin de una sonda de gastrostoma percutnea asegura la suficiente ingesta de caloras y de lquidos, y debera indicarse en pacientes con prdida de peso sustancial, incluso en la ausencia de disfagia. La realizacin de la gastrostoma debera de plantearse precozmente en el curso de la enfermedad ya que la morbididad aumenta cuando la capacidad vital es menor al 50%.

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Panel 5. Cuidados sintomticos en la ELA Debilidad y torpeza Disfagia Asesoramiento del logopeda y del dietista Tcnicas para deglutir con seguridad y dieta modificada Insercin de tubo de gastrostoma Ortopedia (por ejemplo, collarines o frulas en pies Fisioterapia Adaptaciones (p.e., andadores, sillas de ruedas)

Disnea y debilidad al toser Soporte ventilatorio Morfina o benzodiacepinas Fisioterapia respiratoria Aspiracin mecnica Tcnicas de tos asistida manualmente

Dolor (dolor musculoesqueltico y calambres, fasciculaciones y espasticidad, dolor por presin cutnea debida a la inmovilidad) Disartria Asesoramiento del logopeda Ayudas a la comunicacin Educacin de los familiares y cuidadores Fisioterapia, NSAIDs Relajantes musculares (baclofeno, toxina botulnica) Anticonvulsivos (gabapentina) Reposicionamientos y cuidado de las reas de presin Opiceos Colchones y almohadas que alivien la presin

Cambios cognitivos (disfuncin del lbulo frontal o demencia) Sialorrea Antidepresivos anticolinrgicos (p.e., amitriptilina) Frmacos anticolinrgicos (p.e., bromuro de glicopirronio) Inyecciones de toxina botulnica Irradiacin de glndulas salivares Productos de higiene bucal Succin Explicar la sintomatologa a los familiares y cuidadores Tratamientos antidepresivos

Espesamiento de la saliva Remedios naturales (p.e., papaya) Asegurar una adecuada hidratacin Nebulizadores salinos; N- acetilcisteina nebulizada Succin oral Cuidados orales

Labilidad emocional Educacin de los pacientes y cuidadores Amitriptilina Benzodiacepinas Hidrobromuro de dextrometorfano/sulfato de quinidina

Depresin y ansiedad Consuelo Benzodiacepinas Antidepresivos

Disturbios del sueo Tratamiento del problema subyacente Revisin respiratoria, ventilacin no invasiva Benzodiacepinas, antidepresivos tricclicos

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Estreimiento Cambios en la dieta (p.e., aumentar la ingesta de lquidos y fibra) Usar recetar ricas en fibra, salvado o en volumen) Laxantes orales regularmente (Movicol o supositorios).

La atencin a los numerosos sntomas que pueden aparecer durante la enfermedad es esencial para mejorar la calidad de vida de los pacientes de ELA (panel 5). La fase terminal de la ELA puede asociarse a fatiga, ansiedad, dolor y disnea, y pueden necesitarse cuidados paliativos multidisciplinarios bien coordinados. Finalmente, los pacientes deberan poder encontrar tratamientos alternativos (panel 6), frecuentemente con poca evidencia de beneficio en la ELA, y de un gran coste econmico personal. Conclusiones
Djennos observar, ante todo. Djennos seguir investigando. Este es sin duda el mejor mtodo para encontrar, y quizs gracias a nuestros esfuerzos, que el veredicto que demos a un determinado paciente maana no ser el mismo que le podemos dar hoy a esta persona. Charcot (1889)

Frente al escaso progreso del siglo pasado, los descubrimientos recientes para la comprensin, sobre todo en relacin a la gentica, fenotipos clnicos, y ms an sobre la fisiopatologa general de la ELA, nos anima a una esperanza fundada de que aparecern nuevas aproximaciones teraputicas.
Panel 6. Controversias en la ELA: tratamientos alternativos o fuera de indicacin Dada la naturaleza terminal de la ELA, no es extrao que los pacientes deseen experimentar con tratamientos de eficacia no demostrada. Tratamientos alternativos o no indicados populares son: el factor de crecimiento similar a insulina 1, el carbonato de litio, la aminociclina, y la terapia con clulas madre. Los pacientes deberan ser cautelosos cuando comienzan con tratamientos alternativos o no indicados. Como ya se ha detectado en algunos ensayos clnicos de ELA, algunos tratamientos pueden acelerar la progresin de la debilidad muscular y afectar negativamente a la supervivencia. Para mantener informada a la comunidad de ELA sobre tratamientos alternativos o no indicados disponibles se ha establecido recientemente una iniciativa basada en internet, ALSUntangled, que permite el intercambio de informacin sobre nuevos tratamientos alternativos o no indicados entre los pacientes de ELA y los clnicos. Se anima a los pacientes de ELA a que compartan los nuevos hipotticos tratamientos alternativos o no indicados, ya que la finalidad de esta iniciativa es consolidar y aunar la informacin sobre el coste, las bases cientficas y ticas y los potenciales beneficios y riesgos de estos tratamientos.

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