Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria www.anvisa.gov.br Consulta Pblica n 91, de 24 de agosto de 2010. D.O.

U de 26/08/2010 A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso das atribuies que lhe conferem o inciso IV do art. 11 e o art. 35 do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso V e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em 5 de agosto de 2010, Adota a seguinte Consulta Pblica e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Fica aberto, a contar da data de publicao desta Consulta Pblica, o prazo de trinta (30) dias para que sejam apresentadas crticas e sugestes relativas proposta de Resoluo que dispe sobre o Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia, Anexo I. Art. 2 Informar que a proposta de Resoluo est disponvel na ntegra no stio da ANVISA na internet e que as sugestes devero ser encaminhadas por escrito, em formulrio prprio, para um dos seguintes endereos: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria/Coordenao de Bioequivalncia/GESEF/GGMED, SIA Trecho 5, rea Especial 57, Braslia- DF, CEP 71.205-050; ou para o Fax: (61) 3462-5563; ou para o e-mail: cp91.2010@ANVISA.gov.br. 1 A documentao objeto dessa Consulta Pblica e o formulrio para envio de contribuies permanecero disposio dos interessados no endereo http://www.ANVISA.gov.br/divulga/consulta/index.htm. 2 As contribuies recebidas sero pblicas e permanecero disposio de todos no stio da ANVISA na internet. 3 As contribuies no enviadas no formulrio de que trata o pargrafo anterior ou recebidas fora do prazo no sero consideradas para efeitos de consolidao do texto final do regulamento. Art. 3 Findo o prazo estipulado no art. 1 a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria poder articularse com os rgos e entidades envolvidos e aqueles que tenham manifestado interesse na matria, para que indiquem representantes nas discusses posteriores, visando consolidao do texto final. Pargrafo nico. A consolidao do texto final do regulamento e o Relatrio de Anlise de Contribuies sero disponibilizados no stio da ANVISA na internet aps a deliberao da Diretoria Colegiada.

DIRCEU RAPOSO DE MELLO ANEXO I PROPOSTA DE RESOLUO EM CONSULTA PBLICA RESOLUO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC N XXX Determina a publicao do Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia e d outras providncias. A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria n 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunio realizada em ___ de _________ de 20__,

adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Fica aprovado o Guia para iseno e substituio de estudos de bioequivalncia, nos termos desta Resoluo. CAPTULO I DAS DISPOSIES INICIAIS Seo I Objetivo Art. 2 Este Regulamento possui o objetivo de estabelecer os requisitos para a iseno e substituio do estudo de bioequivalncia in vivo. Seo II Abrangncia Art. 3 Este Regulamento se aplica a todos os fabricantes de medicamentos genricos, similares e novos. Pargrafo nico. Para medicamentos novos, a abrangncia desta norma limitada apenas Bioiseno para as menores dosagens, nos casos previstos pela norma especfica para registro de medicamentos novos. CAPTULO II GUIA PARA ISENO E SUBSTITUIO DE ESTUDOS DE BIOEQUIVALNCIA Seo I Bioiseno em razo da forma farmacutica Art. 4 Os estudos de bioequivalncia para medicamentos genricos ou similares so dispensados para: I - solues aquosas: parenterais, orais, otolgicas, oftlmicas e as administradas como inalatrios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo; II - ps para reconstituio que resultem em solues aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram os requisitos trazidos nos pargrafos 1 e 2 infra; III gases; IV - solues oleosas parenterais que contenham o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia e qualitativamente os mesmos excipientes presentes no medicamento de referncia, em concentraes compatveis com funo pretendida; V - medicamentos de uso oral que contenham frmacos destinados a ao local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 Frmacos de ao local no trato gastrintestinal que no necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalncia (acessvel no portal da ANVISA); e VI - medicamentos de aplicao tpica, no destinados a efeitos sistmicos, que contenham o mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacutica, via de administrao e em concentraes adequadas a funo pretendida. 1 A iseno descrita no inciso I deste artigo somente ser aplicvel a solues aquosas que contenham o mesmo frmaco na mesma concentrao em relao ao medicamento de referncia e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacutica, via de administrao e em concentraes adequadas funo pretendida. A requerente dever apresentar tabela comparativa das formulaes teste e referncia (qualitativa), indicando as funes de cada excipiente presente na formulao teste, bem como justificativa da quantidade utilizada. Ainda, dever avaliar o potencial impacto (por exemplo, formao de

complexo, alterao de viscosidade, dentre outros), sobre a segurana e eficcia do medicamento, de qualquer diferena entre as formulaes dos medicamentos teste e referncia. 2 Para solues de uso oral que contenham excipientes que comprovadamente afetem a biodisponibilidade do frmaco (como, por exemplo, manitol, sorbitol, laurilsulfato de sdio, etoxilato de leo de rcino, polissorbato 80 e outros tensoativos), a requerente dever avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal, permeabilidade intestinal do frmaco e interao com transportadores de membrana, apresentando justificativa inclusive acerca da quantidade utilizada. 3 No caso das solues oleosas parenterais de que trata o inciso IV, a requerente dever apresentar tabela comparativa das formulaes teste e referncia (qualitativa), indicando as funes de cada excipiente presente na formulao teste, bem como justificativa da quantidade utilizada. 4 No caso de frmaco que atenda ao disposto no inciso V deste artigo, porm no figure na lista nele mencionada, a requerente dever realizar uma consulta prvia ANVISA, apresentando justificativa terica para suportar tal enquadramento. A ANVISA apenas incluir o referido frmaco na Lista 3 caso no haja a necessidade de conduo de estudo in vivo (segurana e eficcia) para demonstrao da equivalncia teraputica. A manifestao da ANVISA acerca de tais casos dar-se- pela incluso ou no do referido frmaco na Lista 3. 5 No caso dos medicamentos de aplicao tpica mencionados no inciso VI, a requerente dever apresentar tabela comparativa das formulaes teste e referncia (qualitativa), indicando as funes de cada excipiente presente na formulao teste, bem como justificativa da quantidade utilizada. Ainda, dever avaliar o potencial impacto (por exemplo, formao de complexo, alterao de viscosidade, dentre outros), sobre a segurana e eficcia do medicamento, de qualquer diferena entre as formulaes dos medicamentos teste e referncia. 6 O disposto no inciso VI no se aplica a adesivos transdrmicos ou suspenses (otolgicas, oftlmicas, e as administradas como inalatrios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo). Para esses medicamentos, a equivalncia teraputica dever ser demonstrada por meio de estudo de bioequivalncia, farmacodinmico ou clnico.

Seo II Bioiseno para as menores dosagens Art. 5 Os estudos de bioequivalncia para as menores dosagens de medicamentos genricos, similares ou novos so dispensados para: I - medicamentos de liberao convencional, com vrias dosagens, mesma forma farmacutica, formulaes proporcionais contendo frmaco(s) que apresentam farmacocintica linear na faixa teraputica e produzidos pelo mesmo fabricante; e II - medicamentos de liberao modificada (retardada ou prolongada) com vrias dosagens, mesma forma farmacutica, mesmo mecanismo de liberao, formulaes proporcionais contendo frmaco(s) que apresentam farmacocintica linear na faixa teraputica e produzidos pelo mesmo fabricante no mesmo local de fabricao. 1 o(s) estudo(s) de bioequivalncia/biodisponibilidade relativa dever(o) ser realizado(s) com a forma farmacutica de maior dosagem, ficando isentas desse estudo as de menor dosagem caso os perfis de dissoluo dos frmacos, entre todas as dosagens, sejam semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAO DO ESTUDO E ELABORAO DO RELATRIO DE EQUIVALNCIA FARMACUTICA E PERFIL DE DISSOLUO, anexo a Resoluo RE n 310/04 e suas atualizaes. No sendo possvel utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalncia, deve-se justificar tecnicamente. A requerente dever comprovar a proporcionalidade entre as formulaes e a linearidade da farmacocintica. 2 O estudo de perfil de dissoluo comparativo dever observar as diretrizes disposta em Resoluo especfica. 3 As formulaes sero consideradas proporcionais quando todos os componentes da formulao estiverem exatamente na mesma proporo em todas as diferentes dosagens ou no caso de a razo entre os excipientes e o peso total da formulao estar dentro dos limites estabelecidos para alterao moderada estabelecida em norma especfica de alteraes ps-registro.

 4 Os casos excepcionais devero ser devidamente justificados, e sero avaliados quanto pertinncia pela Gerncia-Geral de Medicamentos da ANVISA.

Seo III Bioiseno baseada no sistema de classificao biofarmacutica (SCB) Art. 6 A bioiseno baseada no SCB ser aplicvel apenas a medicamentos genricos ou similares orais de liberao convencional que contenham frmacos presentes na Instruo Normativa n 09/2010 (Lista de frmacos candidatos a bioiseno baseada no sistema de classificao biofarmacutica) e suas atualizaes, formulados com excipientes que no apresentem impacto sobre a biodisponibilidade e que apresentem rpida dissoluo in vitro. Art. 7 A requerente dever apresentar dados comprobatrios da alta solubilidade dos frmacos descritos na Instruo Normativa n 09/2010 (Lista de frmacos candidatos a bioiseno baseada no sistema de classificao biofarmacutica) e suas atualizaes. Art. 8 Um frmaco ser considerado altamente solvel se sua maior dose administrada oralmente como uma formulao de liberao convencional (dose mxima por administrao descrita em bula) solubiliza-se completamente em at 250 mL de cada uma das solues tampo utilizadas dentro da faixa de pH fisiolgico (1,2 a 6,8), a 37 1C. 1 Deve-se testar no mnimo trs condies de pH (1,2; 4,5 e 6,8), utilizando-se, no mnimo, trs (03) replicatas para cada condio, devendo o coeficiente de variao (CV%) ser menor que 5%. Caso um n > 3 seja utilizado, todas as replicatas devero ser consideradas no clculo do desvio mdio. 2 A alta solubilidade dever ser justificada com dados prprios da requerente, por meio de estudos conduzidos com a matria-prima utilizada no lote submetido equivalncia farmacutica. 3 Os estudos de solubilidade devem ser realizados em centros de equivalncia farmacutica devidamente credenciados pela ANVISA. 4 Deve-se utilizar o mtodo clssico para estudos de solubilidade em equilbrio (shake-flask). 5 Devero ser utilizadas solues tampo descritas na Farmacopia Brasileira e, em sua ausncia, em outros compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA. 6 Dever ser avaliada a estabilidade do frmaco em todas as condies experimentais, observando-se a durao total do estudo (comparao com o valor nominal, mnimo de 3 replicatas). 7 O mtodo de quantificao dever ser capaz de diferenciar o frmaco de eventuais produtos de degradao. 8 O pH dever ser registrado no incio e no final do experimento. 9 Para a quantificao do frmaco, devero ser utilizados mtodos farmacopeicos, ou, na sua ausncia, mtodos validados conforme o GUIA PARA VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS E BIOANALTICOS, anexo a Resoluo RE n 899/03 e suas atualizaes. 10 Todos os dados brutos gerados devero ser encaminhados ANVISA, de acordo com o modelo de relatrio descrito no anexo desta Resoluo e disponvel no stio eletrnico da ANVISA. Art. 9 Os medicamentos teste e referncia a serem submetidos ao estudo de dissoluo devero, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia descrita na Farmacopia Brasileira e, na falta desta, em outros compndios autorizados pela legislao vigente, seguindo o GUIA PARA REALIZAO DO ESTUDO E ELABORAO DO RELATRIO DE EQUIVALNCIA FARMACUTICA E PERFIL DE DISSOLUO. Art. 10 A requerente dever apresentar dados comprobatrios da rpida dissoluo do frmaco a partir da forma farmacutica, ou seja, no mnimo 85% do frmaco devero dissolver-se em at 30 minutos, em todas as condies testadas, tanto para o medicamento teste quanto para o medicamento de referncia.

Art. 11. A requerente dever demonstrar a semelhana entre os perfis de dissoluo dos medicamentos teste e referncia sob todas as condies testadas. 1 O estudo de perfil de dissoluo comparativo dever atender ao disposto no GUIA PARA REALIZAO DO ESTUDO E ELABORAO DO RELATRIO DE EQUIVALNCIA FARMACUTICA E PERFIL DE DISSOLUO. 2 As seguintes condies experimentais devero ser atendidas: I - aparatos: p a 50 rpm ou cesto a 100 rpm; II - meios de dissoluo: pH 1,2 (0,1 M HCl ou liquido gstrico simulado sem enzimas), pH 4,5 e pH 6,8 (ou lquido intestinal simulado sem enzimas); III - devero ser utilizados meios de dissoluo descritos na Farmacopia Brasileira e, em sua ausncia, em outros compndios oficiais reconhecidos pela ANVISA; IV - o pH dever ser registrado no incio e no final do experimento; e V - volume do meio: 900 mL. 3 vedado o uso de tensoativos no meio de dissoluo. 4 No caso de cpsulas de gelatina, o uso de enzimas poder ser aceito. 5 Todos os dados brutos gerados devero ser encaminhados ANVISA, de acordo com modelo de relatrio descrito no anexo desta Resoluo e disponvel no stio eletrnico da ANVISA. Art. 12 A bioiseno ser negada quando os perfis de dissoluo no forem semelhantes em pelo menos uma das condies testadas, devendo a requerente conduzir estudos de bioequivalncia frente ao medicamento de referncia. Pargrafo nico. No caso de velocidades de dissoluo distintas, dissoluo muito rpida (Q 85% em at 15 minutos) versus dissoluo rpida (Q 85% em at 30 minutos), os perfis no sero considerados semelhantes. Art. 13 A formulao do medicamento teste dever conter excipientes bem estabelecidos para forma farmacutica, via de administrao e frmaco em questo, em quantidades compatveis com a funo que se pretende. Recomenda-se, entretanto, que a formulao teste empregue os mesmos excipientes presentes na formulao do medicamento de referncia. 1 A requerente dever apresentar informaes acerca da funo de cada excipiente, bem como justificativa da quantidade utilizada. 2 Caso sejam utilizados excipientes que comprovadamente afetam a biodisponibilidade dos frmacos (como, por exemplo, sorbitol, manitol, laurilsulfato de sdio, etoxilato de leo de rcino, polissorbato 80 e outros tensoativos), a requerente dever avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal, permeabilidade intestinal do frmaco e interao com transportadores de membrana, apresentando justificativa, inclusive, acerca da quantidade utilizada. 3 No caso de medicamentos orais de liberao convencional contendo o frmaco isoniazida, no se deve utilizar sacardeos (como, por exemplo, lactose e sacarose) como excipientes, haja vista potencial interao frmaco-excipiente com conseqente impacto sobre a biodisponibilidade. Art. 14 A bioiseno pautada no SCB no se aplica a medicamentos orodispersveis, sublinguais ou de liberao modificada. Art. 15 No caso de medicamentos genricos ou similares formulados como combinaes em dose fixa ou kits teraputicos de uso concomitante, a bioiseno pautada no SCB somente aplicvel quando todos os requerimentos acima especificados forem atendidos.

Pargrafo nico. Caso um dos princpios ativos contidos em uma combinao em dose fixa no atenda integralmente a todos os requerimentos da bioiseno baseada no SCB, dever ser apresentado estudo de bioequivalncia in vivo, quantificando-se, pelo menos, esse ativo. Art. 16 O no atendimento integral a todos os requerimentos acima especificados implicar reprovao da solicitao de bioiseno e na conseqente necessidade de apresentao de dados de bioequivalncia do medicamento teste. Art. 17 A ANVISA poder, a qualquer momento e a seu critrio, exigir provas adicionais de identidade e qualidade dos componentes de um medicamento aprovado por meio do mecanismo da bioiseno baseada no SCB ou requerer novas provas para comprovao de bioequivalncia, incluindo o prprio estudo in vivo, caso ocorram fatos que dem ensejo a avaliaes complementares, mesmo aps a concesso do registro. CAPTULO III DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS Art. 19 Os estabelecimentos abrangidos por esta Resoluo tero o prazo de 180 (cento e oitenta) dias, contados a partir da data de sua publicao, para promover as adequaes necessrias ao Regulamento Tcnico. 1 A partir da publicao desta Resoluo, os novos estabelecimentos e aqueles que pretendam reiniciar suas atividades, devem atender na ntegra s exigncias nela contidas, previamente ao seu funcionamento. 2 Por ocasio da primeira renovao de registro aps 31 de dezembro de 2010, todos os detentores de registros de medicamentos contendo ibuprofeno, concedidos com base nas diretrizes da Resoluo RE n. 897/03, devero apresentar resultados do estudo de bioequivalncia/biodisponibilidade relativa. Art. 20 O descumprimento das disposies contidas nesta Resoluo e no regulamento por ela aprovado constitui infrao sanitria, nos termos da Lei n 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuzo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabveis. Art. 21 O item II. 1. k da Resoluo RDC n. 17, de 2 de maro de 2007, passa a vigorar com a seguinte redao: II. 1. k. Relatrio de testes de Biodisponibilidade Relativa, no isentos deste estudo, conforme GUIA PARA ISENO E SUBSTITUIO DE ESTUDOS DE BIOEQUIVALNCIA, realizados em laboratrio certificado pela ANVISA. Devero ser utilizados lotes para os quais j tenha sido comprovada a estabilidade e que tenham sido produzidos nos equipamentos que sero utilizados na produo em escala industrial. O estudo de biodisponibilidade relativa dever estar de acordo com o GUIA PARA PLANEJAMENTO E REALIZAO DA ETAPA ESTATSTICA DE ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA, anexo a Resoluo RE n 898/03 e suas atualizaes, e GUIA PARA PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA, anexo a Resoluo RE n 1170/06 e suas atualizaes. facultado empresa enviar Protocolo do estudo de Biodisponibilidade Relativa, exceto para os citados no nmero 4 do item I - DAS MEDIDAS ANTECEDENTES AO REGISTRO DE MEDICAMENTO SIMILAR deste Anexo. Este protocolo deve estar de acordo com o GUIA PARA ELABORAO DE PROTOCOLO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA, anexo a Resoluo RE n 894/03 e suas atualizaes. Os resultados devero ser apresentados de acordo com o GUIA PARA ELABORAO DE RELATRIO TCNICO DE ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA. Art. 22 O art. 7 da Resoluo RDC n. 134, de 29 de maio de 2003, passa a vigorar com a seguinte redao: Art. 7 Por ocasio da segunda renovao aps a publicao desta Resoluo, os detentores de registros de medicamentos similares no isentos da prova de biodisponibilidade relativa, devem apresentar os resultados desta prova, com exceo dos produtos definidos nos arts. 8 e 9, no formato proposto pelo GUIA PARA ELABORAO DE RELATRIO TCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA, anexo a Resoluo RE n 895/03 e suas atualizaes. Nestes casos, a empresa est desobrigada a submeter a este estudo o mesmo lote submetido equivalncia farmacutica por ocasio da primeira renovao.

 1 Caso os parmetros farmacocinticos (C mx., AUC e T max) entre o medicamento teste e referncia indiquem necessidade de ajuste, a formulao do produto poder ser alterada at que eles sejam compatveis. 2 Caso a empresa opte por no modificar a formulao, dever propor uma posologia que garanta segurana e eficcia caso as curvas farmacocinticas estejam abaixo do limite de segurana e acima do limite teraputico. Neste caso, o medicamento ser um produto resultante de alterao de propriedades farmacocinticas, ser isento de apresentao de estudo clnico e no poder ser um produto de referncia. 3 Em casos excepcionais, em que os estudos de biodisponibilidade relativa no estiverem concludos at a data do protocolo da renovao por razes independentes da ao da empresa, a renovao do registro poder ser concedida. A concesso da renovao depender da incluso dos seguintes documentos na petio de renovao de registro: I - relatrio das medidas adotadas pela empresa como prova de inteno de cumprimento da nova legislao; II - comprovante da data de entrada do teste no centro certificado; e III - relatrio do centro certificado com a justificativa do atraso e prazo de cumprimento. 4 A renovao de registro nos casos do 3 ser concedida a ttulo precrio, podendo ser cancelada em funo do resultado final do teste. 5 Os medicamentos de venda sem prescrio mdica, no isentos da prova de biodisponibilidade relativa, devero apresentar o estudo de bioequivalncia por ocasio da primeira renovao aps 1 de julho de 2011. Art. 23 Fica revogada a Resoluo Especfica, RE n 897, de 29 de maio de 2003. Art. 24 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.

ANEXO Relatrio para solicitao de bioiseno baseada no sistema de classificao biofarmacutica

Dados administrativos 1. Princpio ativo

2. Forma farmacutica e dose

3. Medicamento de referncia <Informar nome comercial, fabricante e local de fabricao> 4. Nome do requerente e endereo

5. Nome do fabricante do produto teste e endereo

6. Nome e endereo do centro de equivalncia farmacutica onde os ensaios de solubilidade e dissoluo foram realizados

EU, RESPONSVEL TCNICO DA EMPRESA REQUERENTE, DECLARO, SOB AS PENAS DA LEI, QUE TODAS AS INFORMAES AQUI PRESTADAS SO CORRETAS E VERDADEIRAS. _______________ (Local e Data) ________________________________________ (Nome e assinatura do responsvel tcnico)

1. Medicamento teste 1.1 Tabela de composio do medicamento teste. Composio do lote utilizado nos estudos de dissoluo Nmero do lote Tamanho do lote (em nmero de unidades e em peso) Data de fabricao do lote <Cometrios, se houver> Composio de uma unidade de dose Componentes Unidade de dose (mg) Unidade de dose (%)

1.2 Equivalncia Farmacutica Inserir certificado de equivalncia farmacutica. < Anexar certificado de equivalncia farmacutica> 2. Medicamento de referncia 2.1 Medicamento de referncia Inserir uma cpia da bula do medicamento de referncia. 2.2 Informaes qualitativas sobre a composio do medicamento de referncia Composio do lote utilizado nos estudos de dissoluo Nmero do lote Data de fabricao <Cometrios, se houver> Componentes

2.3. Aquisio do medicamento de referncia < Anexar cpia da nota fiscal de compra do medicamento de referncia e teste (se aplicvel)>

3. Dados de solubilidade do frmaco 3.1 Delineamento do estudo de solubilidade - Apresentar: o protocolo do teste de solubilidade; a quantidade de frmaco utilizada no estudo; informaes sobre o fabricante da matria-prima utilizada no estudo; o mtodo analtico utilizado, incluindo a referncia bibliogrfica e relatrio de validao analtica (se for o caso); o registro inicial e final das condies de pH; o certificado analtico do padro utilizado (anexar); e 100% dos dados brutos gerados.

< inserir as informaes requeridas > 3.2 Resultados da avaliao da estabilidade do frmaco sob as condies de estudo de solubilidade <preencher a tabela abaixo>

Replicatas 01 02 03 Mdia CV (%) Desvio

Condio pH 1,2

Condio pH 4,5

Condio pH 6,8

3.3 Resultados do teste de solubilidade <preencher a tabela abaixo> Replicatas 01 02 03 Mdia CV (%) Volume necessrio para dissolver dose mxima por administrao descrita em bula (mL) Sol. pH 1,2 (mg/mL) Sol. pH 4,5 (mg/mL) Sol. pH 6,8 (mg/mL)

4. Comparao dos medicamentos teste e referncia 4.1. Formulao 4.1.1 Identificar qualquer excipiente presente em qualquer um dos medicamentos que comprovadamente afete a biodisponibilidade. - Dever ser includo um resumo baseado em dados de literatura cientfica descrevendo o mecanismo pelo qual esse efeito ocorre. - Dever ser apresentada justificativa acerca da quantidade utilizada dos excipientes crticos na formulao teste. < inserir as informaes requeridas >

4.1.2 Identificar as diferenas qualitativas entre os medicamentos teste e referncia. < inserir as informaes requeridas >

4.1.3 Avaliar detalhadamente o potencial impacto de qualquer diferena entre as formulaes dos medicamentos teste e referncia no que diz respeito ao processo de absoro. < inserir as informaes requeridas > 4.2. Perfil de dissoluo comparativo

Apresentar: 100% dos dados brutos gerados Certificado de perfis de dissoluo para cada condio experimental empregada < inserir as informaes requeridas >

4.3. Resumo dos resultados obtidos (solubilidade e dissoluo) e concluso < inserir as informaes requeridas >