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CINÉTICAS DE DISOLUCIÓN

M. C. Rosa del C. Milán Segovia

2007

CINÉTICAS DE DISOLUCIÓN M. C. Rosa del C. Milán Segovia 2007

Perfil de Disolución

100%

Porcentaje

disuelto

Perfil de Disolución 100% Porcentaje disuelto Tiempo

Tiempo

CINÉTICA DE PRIMER ORDEN (MÉTODO DE WAGNER)

log( w ∞ t Log [fármaco no disuelto]
log(
w
t
Log [fármaco no disuelto]

w

t

) = log

w

k

t

2.3

*El intercepto debe ser muy cercano a cien

EL – YAZIGI ó BIFÁSICO

Log (100 – fs)

− k t = 100 k e s 100 k 100 − fs d s
− k t
= 100
k e
s
100 k
100 − fs
d
s
− k t
e
d
k
− k
k
k
d
s
d
s
fs =
s
A × 100
A
0

t

CINÉTICA DE LA RAÍZ CÚBICA

Peso Remanente 1/3 (mg)

DE LA RAÍZ CÚBICA Peso Remanente 1 / 3 (mg) t 3 m − m 0

t

3 m − m 0 t
3
m
m
0
t

= kt

Donde:

m

0

m

t

= cantidad total de fármaco

= cantidad disuelta a tiempo t

CINÉTICA DE LA RAÍZ CUADRADA

Cantidad

disuelta

(mg)

CINÉTICA DE LA RAÍZ CUADRADA Cantidad disuelta (mg) t 1/2 Q = k t Caso típico

t 1/2

DE LA RAÍZ CUADRADA Cantidad disuelta (mg) t 1/2 Q = k t Caso típico de

Q = k t

Caso típico de la liberación de un fármaco a partir de matrices

Ecuaciones

Modelo

 

Ecuación de disolución

Ecuación de velocidad

Raíz

M

= Mo-[Mo-Kd*(t-

dM/dt = 3kd[ 3 Mo-kd(t- to)] 2

cúbica

to)] 3

Orden

M

= Mo + Kd*(t-to)

dM/dt = kd

cero

 

Higuchi

M

= Kd * (t-to)

dM/dt =kd/2 (t – to) 1/2

Primer

M

= Mo * (1 – e kd (t-to) )

dM/dt = Mokd e kd (t-to)

orden

( lnM = ln Mo – kt)

Weibull

M

= Mo * (1 – e (t-

dM/dt =Mob(t – to) (b-t)

to)^b/a) )

a

* e – (t-to) ^ b/a)

Ecuaciones

Cero orden: Se puede utilizar para formas de dosificación que no desintegren y bajo la hipótesis que Se puede utilizar para formas de dosificación que no desintegren y bajo la hipótesis que la superficie permanece constante durante la liberación del fármaco.

Primer orden: La liberación del fármaco es proporcional a la cantidad del fármaco que permanece en la La liberación del fármaco es proporcional a la cantidad del fármaco que permanece en la forma de dosificación. La velocidad de liberación disminuye con el tiempo.

Weibull: define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para disolverse el 63.2% del define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para disolverse el 63.2% del fármaco en la forma de dosificación.

Cinética de orden cero - Se puede observar en los casos donde se disuelve una

Cinética de orden cero

- Se puede observar en los casos donde se disuelve una pequeña cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente.

- La velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentración del soluto.

A = Ao - kot

de disolvente. - La velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentración del
Cinética de primer orden A medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la
Cinética de primer orden A medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la

Cinética de primer orden

A medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración en la solución, la velocidad está en función de la concentración del fármaco disuelto. A = Ao * e -kt

Modelos matemáticos

Modelo dependiente:

Cinética: Cero orden, 1er. orden, Raíz cúbica, Higuchi, Weibull.

Modelo independiente:

Eficiencia de la disolución Momentos Estadísticos (Tiempo Medio de disolución TMR) Comparación de perfiles

f1 (factor de diferencias) f2 (factor de similitud)

f1 (factor de diferencias) f2 (factor de similitud)

Eficiencia de la Disolución

100% ABC Rectángulo ABC Disuelto % Fármaco Disuelto
100%
ABC
Rectángulo
ABC Disuelto
% Fármaco Disuelto

ABC Disuelto = Área bajo la curva del perfil de disolución

ABC Rectángulo = Área total del rectángulo que comprende el 100% de disolución y su respectivo tiempo

Tiempo

Eficiencia de la Disolución (E)

E =

ABC

t

0

ABC

Rectángulo

100%

× 100

t AUC 0 Área bajo la curva acumulativa de disolución desde tiempo cero hasta el
t
AUC
0
Área bajo la curva acumulativa de disolución desde
tiempo cero hasta el último valor experimental t
calculado por trapezoides.
=
(
C
+
C
)(
t
t
)
t
1
2
2
1
ABC
=
0
2
ABC rectángulo
=
Área del rectángulo delimitado por el porcentaje
máximo de fármacos disuelto (Q ∞ ) y el tiempo t
correspondiente al último punto experimental.

Momentos estadísticos

Proceso estocástico: es al azar cuáles moléculas se disolverán y cuáles las que permanecerán en estado sólido durante un tiempo determinado. Desde el punto de vista estadístico se hace un tratamiento estadístico que se le llama Tiempo Medio de Residencia o de Disolución (TDM).

TDM =

Q

[(

t ⋅Δ Q

i

)

∑ [( t ⋅Δ Q i ) i ]

i

]

[(

t

i

) ⋅ Δ

Q

i

]

= Suma del producto de los incrementos de cantidad de fármaco disuelto a cada intervalo del tiempo considerado por los tiempos medios correspondientes a todos los intervalos de tiempo utilizados

 
   

Q

= Cantidad máxima disuelta de fármaco

 

Comparación de los Perfiles de Disolución:

Factor de Diferencia

El factor de diferencia, f 1 , es el porciento de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo 1 , es el porciento de la diferencia entre las dos curvas a cada tiempo y es una medida del error relativo entre las dos curvas.

y es una medida del error relativo entre las dos curvas. Idealmente, un valor de cero

Idealmente, un valor de cero para f 1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista práctico esto 1 indica que las dos curvas son iguales. Desde el punto de vista práctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 0 y 15 para f 1 es considerado aceptable.

Factor de similitud

f 2

Factor de similitud f 2 El factor de similitud se deduce a partir de la función

El factor de similitud se deduce a partir de la función de Weibull (Moore 1996) y es un indicador de la diferencia promedio entre el perfil de referencia y el de prueba.

Factor de Similitud f 2

Si el coeficiente de variación del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolución usando el factor de similitud

f 2 = 50 Log {[1 + (1/n)n t=1 (R t – P t ) 2 ] -0.5 x 100}

Donde:

n

=

número de tiempos de muestreo.

Rt

=

porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de referencia.

Pt

=

porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de prueba.

Un factor de similitud entre 50 y 100 indica perfiles de disolución similares.

Factor

de

similitud

f 2

El factor de similitud, f

al promedio elevado al cuadrado de la diferencia entre

los dos perfiles y determina la cercanía de los dos perfiles.

, es inversamente proporcional

2

Un valor de 100 para f

iguales. Desde el punto de vista práctico esto no es posible. Por lo tanto, un valor entre 50 y 100 para f 2 es considerado aceptable.

indica que las dos curvas son

2

El factor de similitud f

más comúnmente para la comparación de los perfiles de disolución.

es el procedimiento que se usa

2

Para productos que se disuelven rápidamente (e.g., más de el 85% en 15 min o menos) no es necesario que se comparen los perfiles.

Ejercicio

1. Se evaluó la disolución de naproxén en tabletas de 300 mg en buffer de acetatos, aparato II de la USP y a una agitación de 75 rpm. Los resultados de absorbancia fueron convertidos a concentración disuelta

y éstos a porcentaje disuelto a los

diferentes tiempos de muestreo. Con los datos de la tabla:

Elabora el perfil de disolución y

señala si el producto cumple con Q

=

85% a los 30 minutos.

Determina la cinética de disolución, su kdis y su vida media de disolución. Dibuja la gráfica correspondiente e interpreta resultados.

Calcula en cuánto tiempo se disuelve el 85% de fármaco.

Calcula la Eficiencia de la disolución

y el TMD.

T (min)

Porcentaje

disuelto

10

42

20

64

30

80

45

90.6

60

95.8

90

100

Eficiencia de la disolución

T (min)

Porcentaje

AUC

disuelto

0

0

 

10

42

 

20

64

 

30

80

 

45

90.6

 

60

95.8

 

90

100

 
 
t AUC 0
t
AUC
0
 

TMD

T

%

Q i

t

i

t

i (Q i )

(min)

Dis.

   

10

42

     

20

64

     

30

80

     

45

90.6

     

60

95.8

     

90

100

     
       

=

Factor de similitud f2

2. Determinar el factor de similitud que marca la NOM-

1771-SSA1-

1998 entre el producto problema y el de referencia e interpretar el resultado.

T

%

%

(R-P) 2

(min)

disuelto

disuelto

(problema)

(referencia)

10

42

45

 

20

64

65

 

30

80

82

 

45

90.6

93

 

60

95.8

98.5

 

90

100

100

 
     

=