ANEXO I RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Remicade 100 mg p para concentrado para soluo para perfuso.

2.

COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injectveis contm 100 mg de infliximab. Infliximab um anticorpo monoclonal IgG1 homem-murino quimrico produzido em clulas de hibridoma de murino por tecnologia de ADN recombinante. Depois da reconstituio cada ml contm 10 mg de infliximab. Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

P para concentrado para soluo para perfuso. O p um granulado branco liofilizado

4. 4.1

INFORMAES CLNICAS Indicaes teraputicas

Artrite reumatide: Remicade, em associao com o metotrexato, indicado para a reduo de sinais e sintomas, bem como melhoria da funo fsica em: doentes adultos com doena activa que apresentaram uma resposta inadequada a frmacos modificadores da evoluo da doena reumatismal (DMARDs), incluindo o metotrexato. doentes adultos com doena grave, activa e progressiva, que no receberam previamente tratamento com metotrexato ou outros DMARDs. Nestas populaes de doentes foi demonstrada uma reduo da taxa de progresso das leses articulares, avaliada atravs de raios-X (ver seco 5.1). Doena de Crohn em adultos: Remicade est indicado para: tratamento da doena de Crohn activa, moderada a grave, em doentes adultos que no apresentaram resposta mesmo aps um ciclo completo e adequado de um tratamento com um corticosteride e/ou um imunossupressor; ou que apresentam intolerncia ou contra-indicaes a tais teraputicas. tratamento da doena de Crohn activa, com formao de fstulas, em doentes adultos que no apresentaram resposta mesmo aps um ciclo completo e adequado de um tratamento convencional (incluindo antibiticos, drenagem e teraputica imunossupressora). Doena de Crohn peditrica: Remicade est indicado para o tratamento da doena de Crohn activa, grave, em crianas e adolescentes com idades compreendidas entre os 6 e os 17 anos, que no apresentaram resposta teraputica convencional, incluindo um corticosteride, um imunomodulador e teraputica de nutrio primria; ou que apresentam intolerncia ou contra-indicaes a tais teraputicas. Remicade foi apenas estudado em associao com teraputica imunossupressora convencional. Colite ulcerosa: Remicade est indicado para o tratamento da colite ulcerosa activa moderada a grave em doentes adultos que no responderam adequadamente teraputica convencional, incluindo corticosterides e 6-mercaptopurina (6-MP) ou azatioprina (AZA), ou que apresentam intolerncia ou contra-indicaes a estas teraputicas.
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Espondilite anquilosante: Remicade est indicado para o tratamento da espondilite anquilosante activa grave, em doentes adultos que no responderam adequadamente a teraputicas convencionais. Artrite psoritica: Remicade est indicado para o tratamento da artrite psoritica activa e progressiva em doentes adultos quando apresentaram uma resposta inadequada a uma teraputica prvia com DMARD. Remicade deve ser administrado em associao com o metotrexato ou em monoterapia, em doentes que demonstraram intolerncia ao metotrexato ou para os quais o metotrexato est contra-indicado Remicade tem demonstrado melhorar a funo fsica em doentes com artrite psoritica e reduzir a taxa de progresso da leso ao nvel da articulao perifrica de acordo com a avaliao por raio-X em doentes com subtipos simtricos poli-articulares da doena (ver seco 5.1) Psorase: Remicade indicado para o tratamento da psorase em placas, moderada a grave, em doentes adultos que no apresentaram resposta, ou que tm uma contra-indicao, ou que so intolerantes a outras teraputicas sistmicas, incluindo ciclosporina, metotrexato ou PUVA (ver seco 5.1). 4.2 Posologia e modo de administrao

O tratamento com Remicade deve ser iniciado e efectuado sob a superviso de um mdico especialista com experincia no diagnstico e tratamento da artrite reumatide, de doenas intestinais inflamatrias, espondilite anquilosante, artrite psoritica ou psorase. Remicade deve ser administrado por via intravenosa. As perfuses de Remicade devem ser administradas por profissionais de sade qualificados com formao adequada para detectar quaisquer problemas relacionados com a perfuso. Os doentes medicados com Remicade devem receber o folheto informativo e o Carto de Alerta para o Doente. No decurso do tratamento com Remicade, a utilizao de outras teraputicas concomitantes, como por exemplo com corticosterides e imunossupressores, dever ser optimizada. Posologia Adultos ( 18 anos) Artrite reumatide 3 mg/kg administrado sob a forma de uma perfuso intravenosa, seguido por doses adicionais de 3 mg/kg administradas 2 e 6 semanas aps a primeira perfuso e, em seguida, a intervalos de 8 semanas. Remicade tem de ser administrado concomitantemente com metotrexato. Os dados disponveis sugerem que a resposta clnica geralmente atingida dentro de 12 semanas de tratamento. Se um doente apresenta uma resposta inadequada ou h perda de resposta aps este perodo, pode ser tido em considerao um aumento gradual da dose de, aproximadamente, 1,5 mg/kg, at ser atingida a dose mxima de 7,5 mg/kg, a intervalos de 8 semanas. Como alternativa, pode considerar-se a administrao de 3 mg/kg, a intervalos de 4 semanas. Se for atingida uma resposta adequada, os doentes devem continuar a receber tratamento com a dose ou o intervalo de administrao escolhido. A continuao da teraputica deve ser cuidadosamente reconsiderada nos doentes que no apresentarem evidncia de benefcio teraputico durante as primeiras 12 semanas de tratamento ou aps o ajuste posolgico. Doena de Crohn activa moderada a grave

5 mg/kg administrado sob a forma de uma perfuso intravenosa, seguido por uma perfuso adicional de 5 mg/kg 2 semanas aps a primeira perfuso intravenosa. No caso de um doente no responder ao tratamento aps as 2 primeiras doses, no deve ser administrado tratamento adicional com infliximab. Os dados disponveis no sustentam tratamentos adicionais de infliximab em doentes que no respondam dentro de 6 semanas aps a perfuso inicial. Nos doentes que respondem, as estratgias alternativas para continuao do tratamento so as seguintes: Manuteno: perfuso intravenosa adicional de 5 mg/kg na semana 6 aps a dose inicial, seguindo-se de perfuses intravenosas administradas a intervalos de 8 semanas, ou Re-administrao: perfuso de 5 mg/kg se houver recorrncia de sinais e sintomas da doena (ver Re-administrao abaixo e seco 4.4). Apesar dos dados comparativos serem limitados, resultados limitados em doentes que inicialmente responderam a doses de 5 mg/kg mas que deixaram de responder, indicam que alguns doentes podem recuperar a resposta com doses progressivas (ver seco 5.1). A continuao da teraputica deve ser cuidadosamente reconsiderada nos doentes que no apresentam evidncia de benefcio teraputico aps ajuste posolgico. Doena de Crohn activa, com formao de fstulas 5 mg/kg administrado sob a forma de uma pefuso intravenosa, seguido de doses adicionais de 5 mg/kg, administradas por perfuso s 2 e 6 semanas aps a primeira perfuso. Se um doente no responder aps 3 doses, no deve ser administrado qualquer tratamento adicional com infliximab. Nos doentes que respondem, as estratgias alternativas para continuao do tratamento so as seguintes: Manuteno: Perfuses intravenosas adicionais de 5 mg/kg a intervalos de 8 semanas ou Re-administrao: Perfuso intravenosa de 5 mg/kg se houver recorrncia de sinais e sintomas da doena, seguida por perfuses de 5 mg/kg a intervalos de 8 semanas (ver Re-administrao abaixo e seco 4.4). Apesar dos dados comparativos serem limitados, resultados limitados em doentes que inicialmente responderam a doses de 5 mg/kg mas que deixaram de responder, indica que alguns doentes podem recuperar a resposta com doses progressivas (ver seco 5.1). A continuao da teraputica deve ser cuidadosamente reconsiderada nos doentes que no apresentam evidncia de benefcio teraputico aps ajuste posolgico. Na doena de Crohn, a experincia de re-administrao se houver recorrncia de sinais e sintomas limitada e os dados comparativos sobre o benefcio/risco das estratgias alternativas para a continuao do tratamento permanecem no disponveis. Colite ulcerosa 5 mg/kg administrado sob a forma de uma perfuso intravenosa, seguido por doses adicionais de 5 mg/kg, administradas por perfuso, 2 e 6 semanas aps a primeira perfuso, e em seguida, a intervalos de 8 semanas. Os dados disponveis sugerem que a resposta clnica geralmente atingida dentro de 14 semanas de tratamento, ou seja, trs doses. A continuao da teraputica deve ser cuidadosamente reconsiderada nos doentes que no apresentarem evidncia do benefcio teraputico durante este perodo de tempo. Espondilite anquilosante 5 mg/kg administrado sob a forma de uma perfuso intravenosa, seguido por doses adicionais de 5 mg/kg, administradas por perfuso, 2 e 6 semanas aps a primeira perfuso e, em seguida, a intervalos de 6 a 8 semanas. Se um doente no responder s 6 semanas (i.e. aps a administrao de 2 doses), no deve ser administrado tratamento adicional com infliximab. Artrite psoritica
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5 mg/kg administrado sob a forma de uma perfuso intavenosa, seguido por doses adicionais de 5 mg/kg, administradas por perfuso, 2 e 6 semanas aps a primeira perfuso e, em seguida, a intervalos de 8 semanas. Psorase 5 mg/kg administrado sob a forma de uma perfuso intravenosa, seguido por doses adicionais de 5 mg/kg, administradas por perfuso, 2 e 6 semanas aps a primeira perfuso e, em seguida, a intervalos de 8 semanas. Se um doente no responder s 14 semanas (i.e. aps a administrao de 4 doses), no deve ser administrado tratamento adicional com infliximab. Re-administrao na doena de Crohn e artrite reumatide Caso se verifique recorrncia dos sinais e sintomas da doena, Remicade pode ser re-administrado no perodo de 16 semanas aps a ltima perfuso. Em estudos clnicos, as reaces de hipersensibilidade tardia foram pouco frequentes e ocorreram aps um intervalo de menos de 1 ano sem administrao de Remicade (ver seces 4.4 e 4.8). A segurana e a eficcia da re-administrao de Remicade aps um perodo sem tratamento de mais do que 16 semanas no foram estabelecidas. Esta recomendao aplica-se tanto aos doentes com doena de Crohn como aos doentes com artrite reumatide. Re-administrao na colite ulcerosa A segurana e eficcia da re-administrao no foram estabelecidas noutros intervalos que no os de 8 semanas (ver seces 4.4 e 4.8). Re-administrao na espondilite anquilosante A segurana e eficcia da re-administrao no foram estabelecidas noutros intervalos que no os de 6 a 8 semanas (ver seces 4.4 e 4.8). Re-administrao na artrite psoritica A segurana e eficcia da re-administrao no foram estabelecidas noutros intervalos que no os de 8 semanas (ver seces 4.4 e 4.8). Re-administrao na psorase A experincia limitada de repetio do tratamento com uma dose nica Remicade na psorase, aps um intervalo de 20 semanas, sugere uma eficcia mais reduzida e uma incidncia mais elevada de reaces ligeiras a moderadas perfuso comparativamente com o regime de induo inicial (ver seco 5.1). A experincia limitada de repetio do tratamento aps activao da doena com um regime de induo, sugere uma incidncia mais elevada de reaces perfuso, incluindo reaces graves, comparativamente ao tratamento de manuteno em intervalos de 8 semanas (ver seco 4.8). Re-adminstrao nas vrias indicaes No caso de ser interrompida a teraputica de manuteno, e existir necessidade de reiniciar o tratamento, no recomendada a utilizao de um regime de re-induo (ver seco 4.8). Nesta situao, Remicade deve ser iniciado com uma dose nica seguida pelas recomendaes posolgicas de manuteno descritas acima. Doentes idosos ( 65 anos) No foram realizados estudos especficos com Remicade em doentes idosos. No se observaram em ensaios clnicos diferenas significativas na depurao ou no volume de distribuio relacionadas com a idade. No necessrio ajuste posolgico (ver seco 5.2). Para mais informao sobre a segurana de Remicade em doentes idosos, ver seces 4.4 e 4.8. Compromisso da funo renal e/ou heptica Remicade no foi estudado nestas populaes de doentes. No podem ser efectuadas quaisquer recomendaes sobre a posologia (ver seco 5.2).
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Populao peditrica Doena de Crohn (6 a 17 anos) 5 mg/kg administrado sob a forma d euma perfuso intravenosa, seguido de perfuses adicionais de 5 mg/kg, 2 e 6 semanas aps a primeira perfuso, e em seguida, a intervalos de 8 semanas. Alguns doentes podem necessitar de um intervalo mais curto entre as doses administradas, para manter o benefcio clnico, enquanto que para outros um intervalo entre as doses administradas mais longo poder ser suficiente. Os dados disponveis no suportam a continuao do tratamento com infliximab em crianas e adolescentes que no respondem nas primeiras 10 semanas de tratamento (ver seco 5.1). Remicade no foi estudado em doentes com doena de Crohn com idade inferior a 6 anos. Colite Ulcerosa A segurana e eficcia de Remicade em crianas e adolescentes com idade inferior a 18 anos na indicao colite ulcerosa ainda no foram estabelecidas. No existem dados disponveis. Psorase A segurana e eficcia de Remicade em crianas e adolescentes com idade inferior a 18 anos na indicao psorase no foram estabelecidas. No existem dados disponveis. Artrite idioptica juvenil, artrite psoritica e espondilite anquilosante A segurana e eficcia de Remicade em crianas e adolescentes com idade inferior a 18 anos nas indicaes artrite idioptica juvenil, artrite psoritica e espondilite anquilosante no foram estabelecidas. No existem dados disponveis. Artrite reumatide juvenil A segurana e eficcia de Remicade em crianas e adolescentes com idade inferior a 18 anos na indicao artrite reumatide juvenil no foram estabelecidas. Os dados actualmente disponveis esto descritos na seco 4.8, mas no pode ser efectuada qualquer recomendao sobre a posologia. Compromisso da funo renal e/ou heptica Remicade no foi estudado nestas populaes de doentes. No possvel efectuar recomendaes posolgicas (ver seco 5.2). Modo de administrao Remicade deve ser administrado por via intravenosa durante um perodo de 2 horas. Todos os doentes aos quais se administra Remicade devem ser mantidos sob observao durante, pelo menos, 1-2 horas aps a perfuso para despiste de reaces agudas relacionadas com a perfuso. Deve estar disponvel equipamento de emergncia, tais como adrenalina, anti-histamnicos, corticosterides e ventilao artificial. Os doentes podem ser tratados previamente com, por ex., um anti-histamnico, hidrocortisona e/ou paracetamol e a taxa de perfuso pode ser diminuda para reduzir o risco de reaces relacionadas com a perfuso, especialmente se ocorreram previamente reaces relacionadas com a perfuso (ver seco 4.4). Perfuses mais curtas nas indicaes para adultos Em doentes adultos cuidadosamente seleccionados que toleraram, pelo menos, 3 perfuses iniciais de 2 horas de Remicade (fase de induo) e que esto a receber tratamento de manuteno, pode considerar-se a administrao das perfuses subsequentes durante um perodo no inferior a 1 hora. Se ocorrer uma reaco perfuso associada a uma perfuso mais curta, pode ser considerada uma taxa de perfuso mais lenta para futuras perfuses se o tratamento for para continuar. No foram estudadas perfuses mais curtas com doses >6 mg/kg (ver seco 4.8). Consulte as instrues de preparao e administrao na seco 6.6.
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4.3

Contra-indicaes

Doentes com antecedentes de hipersensibilidade ao infliximab (ver seco 4.8), a outras protenas murinas ou a qualquer um dos excipientes. Doentes com tuberculose ou outras infeces graves tais como sepsis, abcessos, e infeces oportunistas (ver seco 4.4). Doentes com insuficincia cardaca moderada ou grave (classe III/IV da NYHA) (ver seces 4.4 e 4.8). 4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao

Reaces da perfuso e hipersensibilidade Infliximab tem sido associado a reaces agudas relacionadas com a perfuso, incluindo choque anafilctico e reaces de hipersensibilidade tardia (ver seco 4.8). Os efeitos agudos da perfuso, incluindo reaces anafilcticas, podem desenvolver-se durante (em segundos) ou em poucas horas aps perfuso. Caso se observem efeitos agudos da perfuso, esta deve ser interrompida imediatamente. Equipamento de emergncia, como a adrenalina, anti-histamnicos, corticosterides e ventilao artificial tem de estar disponvel. Os doentes podem ser pr-tratados, por exemplo, com um anti-histamnico, hidrocortisona e/ou paracetamol de modo a prevenir a ocorrncia de efeitos ligeiros e transitrios. Alguns doentes podero desenvolver anticorpos ao infliximab que tm sido associados a um aumento na frequncia de reaces relacionadas com a perfuso. Uma pequena proporo de reaces perfuso foi reaces alrgicas graves. Observou-se, tambm, uma associao entre o desenvolvimento de anticorpos ao infliximab e uma durao reduzida da resposta. A administrao concomitante de imunomoduladores foi associada com uma incidncia mais baixa de anticorpos ao infliximab e uma reduo na frequncia de reaces perfuso. O efeito da teraputica imunomoduladora concomitante foi mais profundo nos doentes que receberam tratamento episodicamente do que nos doentes que receberam teraputica de manuteno. Nos doentes que suspendam imunossupressores antes ou durante o tratamento com Remicade, existe um risco maior de desenvolvimento destes anticorpos. Os anticorpos ao infliximab nem sempre podem ser detectados em amostras de soro. Caso ocorram reaces graves, deve instituir-se um tratamento sintomtico e no devem ser administradas perfuses adicionais de Remicade (ver seco 4.8). Em estudos clnicos, foram notificadas reaces de hipersensibilidade tardia. Os dados disponveis sugerem um aumento do risco de reaces de hipersensibilidade tardia com o aumento do intervalo de tempo decorrido aps a ltima administrao de Remicade. Os doentes devem ser aconselhados a consultar imediatamente um mdico caso surja algum efeito adverso tardio (ver seco 4.8). Caso o tratamento seja repetido aps um perodo de tempo prolongado, deve proceder-se a uma cuidadosa monitorizao dos doentes relativamente aos sinais e sintomas de hipersensibilidade tardia. Infeces Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para despiste de infeces antes, durante e aps o tratamento com Remicade. Dado que a eliminao de infliximab pode demorar at seis meses, a monitorizao dever continuar ao longo desse perodo. No deve ser administrado tratamento adicional com Remicade se um doente desenvolver uma infeco grave ou sepsis. Deve ter-se precauo ao administrar-se Remicade em doentes com infeco crnica ou com antecedentes de infeces recorrentes, incluindo a teraputica concomitante de medicamentos imunossupressores. Os doentes devem ser devidamente advertidos de e evitar a exposio a potenciais factores de risco de infeco.

O factor de necrose tumoral alfa (TNF) um mediador da inflamao e modula a resposta imunitria celular. Dados experimentais demonstram que o TNF essencial para a resoluo das infeces intracelulares. A experincia clnica demonstra que a defesa do hospedeiro contra a infeco est deprimida em alguns doentes tratados com infliximab. Saliente-se que a supresso do TNF pode mascarar os sintomas de infeco, tal como a febre. O reconhecimento precoce de manifestaes clnicas atpicas de infeces graves e manifestao clnica tpica de infeces raras e invulgares determinante para minimizar atrasos no diagnstico e no tratamento da doena. Os doentes a receber antagonistas do TNF so mais susceptveis a infeces graves. Foram observadas tuberculose, infeces bacterianas, incluindo sepsis e pneumonia, fngicas invasivas, virais e outras infeces oportunistas em doentes tratados com infliximab. Algumas destas infeces foram fatais; as infeces oportunistas notificadas mais frequentemente com uma taxa de mortalidade > 5% incluem a pneumocistose, candidase, listeriose e aspergilose. Os doentes que desenvolvam uma infeco nova enquanto se encontram a fazer tratamento com Remicade, devem ser cuidadosamente monitorizados e sujeitos a uma avaliao diagnstica completa. A administrao de Remicade deve ser suspensa se um doente desenvolver uma nova infeco grave ou sepsis e deve ser iniciada uma teraputica antimicrobiana ou antifngica apropriada at que a infeco esteja controlada. Tuberculose Tm sido notificados casos de tuberculose activa em doentes a receber Remicade. Deve-se ter em considerao que na maioria destas notificaes a tuberculose foi extrapulmunar, apresentando-se quer como doena local ou disseminada. Antes de iniciar o tratamento com Remicade, todos os doentes devem ser avaliados para despiste de tuberculose, tanto activa como inactiva (latente). Esta avaliao deve incluir uma anamnese pormenorizada com antecedentes pessoais de tuberculose ou possveis contactos prvios com a tuberculose e teraputica imunossupressora prvia e/ou actual. Devem ser efectuados exames de rastreio adequados, isto , raio-X torcico e teste cutneo de tuberculina em todos os doentes (as recomendaes locais podero ser aplicveis). Recomenda-se que a realizao destes testes seja registada no Carto de Alerta para o Doente. Chama-se a ateno dos prescritores para o risco de poderem surgir resultados falsos negativos no teste cutneo de tuberculina, especialmente, em indivduos com doena grave ou imunodeprimidos. No caso de ser diagnosticada tuberculose activa, no deve ser iniciada a teraputica com Remicade (ver seco 4.3). No caso de se suspeitar de tuberculose latente, dever ser consultado um mdico com experincia no tratamento de tuberculose. Dever ser muito cuidadosamente avaliada a relao benefcio/risco da teraputica com Remicade, em todas as situaes seguidamente descritas. Na eventualidade de um diagnstico de tuberculose inactiva (latente), dever ser iniciada teraputica anti-tuberculose para o tratamento da tuberculose latente antes da instituio da teraputica com Remicade, e de acordo com as recomendaes locais. No caso de doentes que tm factores de risco elevado ou significativo para a tuberculose e tm um teste negativo para a tuberculose latente, dever ser considerada a teraputica anti-tuberculose antes de se iniciar o tratamento com Remicade. A administrao de teraputica anti-tuberculose dever tambm ser avaliada antes de se iniciar a teraputica com Remicade em doentes com uma histria anterior de tuberculose latente ou activa e a quem no possvel confirmar um ciclo adequado de tratamento. Todos os doentes devem ser informados de que devem procurar o aconselhamento mdico se surgirem sinais / sintomas sugestivos de tuberculose (por ex: tosse persistente, sndrome consumptiva / perda de peso, febre baixa), durante ou aps o tratamento com Remicade.
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Infeces fngicas invasivas Em doentes tratados com Remicade, se estes desenvolverem uma doena sistmica grave deve-se suspeitar de um infeco fngica invasiva, tais como aspergilose, candidase, pneumocistose, histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose, e, na avaliao destes doentes, deve ser consultado na fase inicial um mdico com experincia no diagnstico e no tratamento de infeces fngicas invasivas. As infeces fngicas invasivas podem apresentar-se como doena disseminada em vez de localizada e os testes de antignios e anticorpos podem ser negativos em alguns doentes com infeco activa. Deve ser considerado o tratamento antifngico emprico adequado durante a fase de diagnstico, tendo em conta quer o risco de infeco fngica grave quer os riscos do tratamento anti-fngico. Os doentes que tenham residido ou viajado para regies onde as infeces fngicas invasivas, tais como a histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose, so endmicas, os benefcios e os riscos do tratamento com Remicade devem ser cuidadosamente considerados antes do incio do tratamento com Remicade. Doena de Crohn fistulizante Os doentes com doena de Crohn fistulizante que tenham fstulas supurativas agudas no podem iniciar a teraputica com Remicade at que a eventual fonte da infeco, especificamente abcesso, tenha sido excluda (ver seco 4.3). Reactivao da Hepatite B (VHB) Ocorreu reactivao da hepatite B em doentes que receberam um antagonista TNF incluindo infliximab, que so portadores crnicos deste vrus. Alguns casos tiveram um desfecho fatal. Os doentes devem ser testados relativamente infeco por VHB antes de iniciarem o tratamento com Remicade. Nos doentes que tiverem um teste positivo para o VHB, recomenda-se a consulta com um mdico com experincia no tratamento da hepatite B. Os portadores do VHB que necessitam de tratamento com Remicade devem ser cuidadosamente monitorizados para deteco de sinais e sintomas de infeco activa por VHB durante o tratamento e no perodo de vrios meses aps terminar o tratamento. No esto disponveis dados adequados do tratamento de doentes que so portadores de VHB com teraputica anti-viral, em conjunto com teraputica com um antagonista TNF, para prevenir a reactivao do VHB. Em doentes que desenvolvem reactivao do VHB, o Remicade deve ser suspenso e deve ser iniciada uma teraputica anti-viral eficaz com tratamento de suporte adequado. Acontecimentos hepatobiliares Foram observados, durante a experincia ps-comercializao de Remicade, casos muito raros de ictercia e hepatite no infecciosa, por vezes com caractersticas de hepatite auto-imune. Ocorreram casos isolados de falncia heptica de que resultaram transplantao heptica ou morte. Devem avaliar-se evidncias de leso heptica nos doentes com sintomas ou sinais de insuficincia heptica. No caso de se verificar ictercia e/ou aumento da ALT 5 vezes o limite superior do normal, Remicade dever ser suspenso, devendo efectuar-se uma investigao completa da anormalidade. Administrao concomitante de um inibidor TNF-alfa e anakinra Observaram-se infeces graves e neutropenia em estudos clnicos nos quais se administrou anacinra e outro frmaco que inibe o TNF , o etanercept, sem que tenha sido observado qualquer benefcio clnico adicional comparativamente com o etanercept em monoterapia. Dada a natureza dos acontecimentos adversos observados com a utilizao concomitante de etanercept e anacinra, poder tambm observar-se uma toxicidade semelhante caso seja administrada a combinao de anacinra e outros antagonistas do TNF . Assim, no se recomenda a associao de Remicade e anacinra. Administrao concomitante de um inibidor TNF-alfa e abatacept Em estudos clnicos, a administrao concomitante de antagonistas do TNF e abatacept tem sido associada a um aumento do risco de infeces, includo infeces graves, comparativamente administrao de antagonistas do TNF em monoterapia, sem aumento do benefcio clnico. A associao de Remicade e abatacept no recomendada.
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Mudana entre DMARDs biolgicos Quando se muda de um biolgico para outro, os doentes devem ser monitorizados relativamente a sinais de infeco. Vacinaes No esto disponveis dados sobre a resposta vacinao com vacinas vivas ou sobre a transmisso secundria de infeco atravs das vacinas vivas nos doentes que recebem teraputica com antagonistas do TNF. Recomenda-se que no sejam administradas concomitantemente vacinas vivas. Processos auto-imunes O dfice relativo em TNF , causado pela teraputica com antagonistas do TNF, pode provocar o desenvolvimento de um processo auto-imune. No deve ser administrado tratamento adicional com Remicade se um doente apresentar sintomas sugestivos de uma sndrome do tipo lpus, aps o tratamento com Remicade, e de ser positiva a pesquisa de anticorpos contra o ADN de cadeia dupla (ver seco 4.8). Acontecimentos Neurolgicos A utilizao de antagonistas do TNF incluindo infliximab, tem sido associada a casos de aparecimento ou exacerbao dos sintomas clnicos e/ou evidncia radiogrfica de doenas desmielinizantes do sistema nervoso central, incluindo esclerose mltipla, e doenas desmielinizantes perifricas, incluindo sndrome de Guillan-Barr. Em doentes com perturbaes desmielinizantes pr-existentes ou com incio recente, os benefcios e riscos do tratamento com antagonistas do TNF devem ser cuidadosamente ponderados antes do incio da teraputica com Remicade. A suspenso do tratamento com Remicade deve ser considerada se se desenvolverem estas perturbaes. Neoplasias malignas e linfoproliferativas Na parte controlada dos estudos clnicos dos antagonistas do TNF, foram observados mais casos de neoplasias malignas incluindo linfoma entre os doentes que receberam um antagonista do TNF comparativamente com os doentes do grupo controlo. Durante os estudos clnicos de Remicade em todas as indicaes teraputicas aprovadas a incidncia de linfoma nos doentes tratados com Remicade foi superior esperada na populao em geral, mas a ocorrncia de linfoma foi rara. No perodo ps-comercializao, foram notificados casos de leucemia em doentes tratados com um antagonista do TNF. Existe um risco basal acrescido de linfoma e leucemia em doentes com artrite reumatide, nos quais a doena inflamatria de longo curso e muito activa, o que complica a estimativa do risco. Num estudo clnico exploratrio realizado para avaliar o uso de Remicade em doentes com doena pulmonar crnica obstrutiva (DPCO) moderada a grave, foram reportadas mais neoplasias malignas no grupo de doentes tratados com Remicade do que no grupo controlo de doentes. Todos os doentes tinham antecedentes de tabagismo intenso. Devero ser tomadas precaues quando for considerado o tratamento de doentes com risco aumentado de doena maligna devido a tabagismo intenso. Com base no conhecimento actual, o risco de desenvolvimento de linfomas ou de outras neoplasias malignas em doentes que recebam tratamento com antagonistas do TNF no pode ser excludo (ver seco 4.8). Devem ser tomadas precaues quando for considerado o tratamento com antagonistas do TNF em doentes com uma histria clnica de neoplasias malignas ou quando for considerado manter o tratamento em doentes que desenvolvam uma doena maligna. Deve ser tida precauo nos doentes com psorase e antecedentes de teraputica imunossupressora extensiva ou tratamento por PUVA prolongado. No perodo ps-comercializao, foram notificados casos de neoplasias malignas, algumas fatais, em crianas, adolescentes e adultos jovens (at 22 anos de idade) tratados com antagonistas do TNF (incio da teraputica 18 anos de idade), incluindo Remicade. Aproximadamente metade dos casos foram linfomas. Os outros casos representaram uma variedade de diferentes neoplasias malignas e incluram neoplasias malignas raras, habitualmente associadas com imunossupresso. No pode ser

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excludo o risco de desenvolvimento de neoplasias malignas em doentes tratados com antagonistas do TNF. Aps a comercializao, foram notificados casos raros de linfoma hepatosplnico de clulas T (HSTCL) em doentes tratados com antagonistas do TNF, incluindo infliximab. Este tipo raro de linfoma de linfcitos T tem uma progresso muito agressiva e geralmente fatal. Todos os casos de Remicade ocorreram em doentes com doena de Crohn ou colite ulcerosa e a maioria foi notificada em adolescentes ou adultos jovens do sexo masculino. Todos estes doentes tinham recebido AZA ou 6-MP concomitantemente com Remicade ou imediatamente antes do tratamento com Remicade. O risco potencial da combinao AZA ou 6-MP e Remicade deve ser cuidadosamente considerado. O risco de desenvolvimento de linfoma hepatosplnico de clulas T em doentes que recebam tratamento com Remicade no pode ser excludo (ver seces 4.2 e 4.8). Todos os doentes com colite ulcerosa em risco aumentado de displasia ou carcinoma do clon (por exemplo, doentes com colite ulcerosa de durao prolongada ou colangite esclerosante primria), ou doentes que tm antecedentes de displasia ou carcinoma do clon devem ser rastreados quanto existncia de displasia a intervalos regulares antes da teraputica e ao longo da evoluo da sua doena. Esta avaliao deve incluir colonoscopia e biopsias, de acordo com as recomendaes locais. Face aos dados actuais, desconhece-se se o tratamento com infliximab influencia o risco de desenvolvimento de displasia ou carcinoma do clon (ver seco 4.8). Uma vez que no foi estabelecida a possibilidade de risco aumentado de desenvolvimento de cancro em doentes com displasia recentemente diagnosticada e tratados com Remicade, devem ser cuidadosamente revistos o risco e os benefcios para cada doente e deve ser considerada a hiptese de suspenso do tratamento. Insuficincia cardaca Remicade deve ser utilizado com precauo em doentes com insuficincia cardaca ligeira (classes I/II da NYHA). Os doentes devero ser cuidadosamente monitorizados e o tratamento com Remicade deve ser interrompido caso os doentes desenvolvam novos sintomas ou apresentem agravamento dos sintomas de insuficincia cardaca (ver seces 4.3 e 4.8). Reaces hematolgicas Tm sido notificados casos de pancitopenia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia em doentes a receber antagonistas do TNF, incluindo Remicade. Todos os doentes devem ser aconselhados a procurar o mdico imediatamente se desenvolverem sinais e sintomas sugestivos de discrasias sanguneas (p. ex. febre persistente, contuso, hemorragia, palidez). A suspenso do tratamento com Remicade deve ser considerada em doentes com anomalias hematolgicas significativas confirmadas. Outros A experincia sobre a segurana do tratamento com Remicade em doentes submetidos a procedimentos cirrgicos, incluindo artroplastia, limitada. A longa semi-vida de infliximab deve ser tida em considerao na eventualidade de estar a ser planeada uma interveno cirrgica. Um doente que necessite de ser submetido a cirurgia enquanto estiver a receber tratamento com Remicade, deve ser cuidadosamente monitorizado relativamente a infeces e devem ser tomadas as medidas apropriadas. A falha na resposta ao tratamento da doena de Crohn pode indicar a presena de estenose fibrtica estabelecida, a qual pode requerer tratamento cirrgico. Os dados disponveis sugerem que infliximab no agrava ou provoca estenoses. Populaes especiais Doentes idosos ( 65 anos de idade) A incidncia de infeces graves em doentes com idade igual e superior a 65 anos tratados com Remicade foi maior do que em doentes com idade inferior a 65 anos, sendo que algumas destas foram

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fatais. Deve ser tomada especial ateno relativamente ao risco de infeco durante o tratamento no idoso (ver seco 4.8). Populao peditrica Infeces Em estudos clnicos, os casos de infeces foram notificados numa maior proporo de doentes peditricos em comparao com doentes adultos (ver seco 4.8). Vacinaes Antes de iniciar o tratamento com Remicade, recomenda-se que os doentes peditricos com doena de Crohn tenham, se possvel, todas as vacinas em dia de acordo com as normas orientadoras actuais de vacinao. Neoplasias malignas e linfoproliferativas No perodo ps-comercializao, foram notificados casos de neoplasias malignas, algumas fatais, em crianas, adolescentes e adultos jovens (at 22 anos de idade) tratados com antagonistas do TNF (incio da teraputica 18 anos de idade), incluindo Remicade. Aproximadamente, metade dos casos foi linfomas. Os outros casos representaram uma variedade de diferentes neoplasias malignas e incluram neoplasias malignas raras habitualmente associadas a imunossupresso. No pode ser excludo o risco de desenvolvimento de deonas malignas em crianas e adolescentes tratados com antagonistas do TNF. Aps a comercializao, foram notificados casos raros de linfoma hepatosplnico de clulas T (HSTCL) em doentes tratados com antagonistas do TNF, incluindo infliximab. Este tipo raro de linfoma de clulas T tem um curso da doena muito agressivo e geralmente fatal. Todos os casos de Remicade ocorreram em doentes com doena de Crohn ou colite ulcerosa e a maioria foi notificada em adolescentes ou adultos jovens do sexo masculino. Todos estes doentes tinham recebido AZA ou 6-MP concomitantemente com Remicade ou imediatamente antes do tratamento com Remicade. O risco potencial da combinao de AZA ou 6-MP e Remicade deve ser cuidadosamente avaliado. No pode ser excludo o risco de desenvolvimento de linfoma hepatosplnico de clulas T em doentes que recebam tratamento com Remicade (ver seces 4.2 e 4.8). 4.5 Interaces medicamentosas e outras formas de interaco

No foram realizados estudos de interaco. Em doentes com artrite reumatide, artrite psoritica e doena de Crohn, h evidncia de reduo da formao de anticorpos contra o infliximab e aumento das concentraes plasmticas de infliximab quando Remicade foi administrado concomitantemente com metotrexato e outros imunomoduladores. Contudo, os resultados so incertos devido a limitaes dos mtodos utilizados nas anlises de infliximab e anticorpos contra o infliximab no soro. Os corticosterides no parecem afectar a farmacocintica do infliximab numa extenso relevante para a clnica. No se recomenda a associao de Remicade e anacinra ou abatacept (ver seco 4.4). Recomenda-se que no se administrem vacinas vivas concomitantemente com Remicade (ver seco 4.4). 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar As mulheres em idade frtil devem utilizar mtodos contraceptivos adequados de modo a prevenirem a gravidez ,devendo continuar a utiliz-los durante, pelo menos, 6 meses aps o ltimo tratamento com Remicade.
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Gravidez O nmero moderado (aproximadamente 450) de gravidezes expostas ao infliximab recolhidas prospectivamente com resultados conhecidos, incluindo um nmero limitado (cerca de 230) de gravidezes expostas durante o primeiro trimestre, no indicam efeitos no esperados sobre o resultado da gravidez. Devido inibio do TNF, existe a possibilidade de que o infliximab, administrado durante a gravidez, possa afectar as respostas imunes normais no recm-nascido. No estudo de toxicidade no desenvolvimento efectuado no murganho com um anticorpo anlogo que inibe selectivamente a actividade funcional do TNF do murganho, no se observou qualquer evidncia de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade (ver seco 5.3). A experincia clnica disponvel muito limitada para excluir o risco, e a administrao de infliximab no , portanto, recomendada durante a gravidez. Infliximab atravessa a placenta e foi detectado no soro de crianas at 6 meses, cujas mes foram tratadas com infliximab durante a gravidez. Consequentemente, estas crianas podem ter um risco aumentado de infeco. A administrao de vacinas vivas em crianas expostas ao infliximab no tero no recomendada durante os 6 meses aps a ltima perfuso de infliximab na me durante a gravidez (ver seces 4.4 e 4.5). Aleitamento Desconhece-se se infliximab excretado no leite materno ou se absorvido sistemicamente aps ingesto. Devido ao facto das imunoglobulinas humanas serem excretadas no leite materno, as mulheres no devem amamentar durante pelo menos 6 meses aps o tratamento com Remicade. Fertilidade Os dados pr-clnicos so insuficientes para tirar concluses sobre os efeitos do infliximab sobre a fertilidade e sobre a funo reprodutora, em geral (ver seco 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas

Os possveis efeitos de Remicade sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas so reduzidos. Podero ocorrer tonturas aps a administrao de Remicade (ver seco 4.8). 4.8 Efeitos indesejveis

A infeco do tracto respiratrio superior foi a reao adversa ao medicamento (RAM) notificada com maior frequncia em ensaios clnicos, ocorrendo em 25,3% dos doentes tratados com infliximab em comparao com 16,5% dos doentes do grupo controlo. As RAMs mais graves associadas utilizao de antagonistas do TNF que tm sido notificadas para Remicade incluem a reactivao do VHB, insuficincia cardaca congestiva, infeces graves (incluindo sepsis, infeces oportunistas e tuberculose), doena do soro (reaces de hipersensibilidade retardada), reaces hematolgicas, lpus eritematoso sistmico/sndrome semelhante ao lpus, doenas desmielinizantes, acontecimentos hepatobiliares, linfoma, HSTCL, abcesso intestinal ou perianal (na doena de Crohn) e reaces graves perfuso (ver seco 4.4). A Tabela 1 lista as RAMs baseadas na experincia dos estudos clnicos, bem como as reaces adversas, algumas fatais, notificadas durante a experincia ps-comercializao. Dentro das classes de sistemas de rgos, as reaces adversas encontram-se divididas pelas seguintes categorias de frequncia: muito frequentes (1/10); frequentes (1/100 a <1/10); pouco frequentes (1/1.000 a <1/100); raros (1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (no pode ser calculado a partir de dados disponveis). Os efeitos indesejveis so apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequncia. Tabela 1 Efeitos indesejveis nos estudos clnicos e durante a experincia ps-comercializao

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Infeces e infestaes Muito frequentes: Frequentes: Pouco frequentes: Raros: Infeco viral (p. ex., gripe, infeco por vrus do herpes). Infeces bacterianas (p. ex., sepsis, celulite, abcesso). Tuberculose, infeces fngicas (p. ex., candidase). Meningite, infeces oportunistas (tais como infeces fngicas invasivas [pneumocistose, histoplasmose, aspergilose, coccidioidomicose, criptococose, blastomicose], infeces bacterianas [micobacteriose atpica, listeriose, salmonelose] e infeces virais [citomegalovrus]), infeces parasitrias, reactivao da hepatite B.

Neoplasias benignas malignas e no especificadas (incluindo quistos e polipos) Raros: Linfoma, linfoma no-Hodgkin, doena de Hodgkin, leucemia. Desconhecido: Linfoma hepatoesplnico de clulas T (primariamente em adolescentes e adultos jovens com doena de Crohn e colite ulcerosa). Doenas do sangue e do sistema linftico Frequentes: Neutropenia, leucopenia, anemia, linfadenopatia. Pouco frequentes: Trombocitopenia, linfopenia, linfocitose. Raros: Agranulocitose, prpura trombocitopnica trombtica, pancitopenia, anemia hemoltica, prpura trombocitopnica idioptica. Doenas do sistema imunitrio Frequentes: Sintoma alrgico respiratrio. Pouco frequentes: Reaco anafilctica, sndrome semelhante ao lpus, doena do soro ou reaco semelhante doena do soro. Raros: Choque anafilctico, vasculite, reaco do tipo sarcide. Perturbaes do foro psiquitrico Frequentes: Pouco frequentes: Raros: Doenas do sistema nervoso Muito frequentes: Frequentes: Pouco frequentes: Raros: Depresso, insnia. Amnsia, agitao, confuso, sonolncia, nervosismo. Apatia. Cefaleias. Vertigens, tonturas, hipostesia, parestesia. Convulso, neuropatia Mielite transversa, doenas desmielinizantes do sistema nervoso central (doena semelhante a esclerose mltipla e nevrite ptica), doenas desmielinizantes perifricas (tal como sndrome de Guillain-Barr, polineuropatia inflamatria crnica desmielinizante e neuropatia motora multifocal. Conjuntivite. Queratite, edema peri-orbital, hordelo. Endoftalmite. Perda transitria de viso que ocorre durante ou nas duas horas aps a perfuso.

Afeces oculares Frequentes: Pouco frequentes: Raros: Desconhecido: Cardiopatias Frequentes: Taquicardia, palpitao. Pouco frequentes: Insuficincia cardaca (aparecimento ou agravamento), arritmia, sncope, bradicardia. Raros: Cianose, derrame pericrdico. Desconhecido: Isqumia do miocrdio/enfarte do miocrdio que ocorre durante ou nas duas horas aps a perfuso.
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Vasculopatias Frequentes: Hipotenso, hipertenso, equimose, afrontamentos, rubor. Pouco frequentes: Isqumia perifrica, tromboflebite, hematoma. Raros: Falncia circulatria, petquias, vasospasmo. Doenas respiratrias, torcicas e do mediastino Muito frequentes: Infeco do aparelho respiratrio superior, sinusite. Frequentes: Infeco do aparelho respiratrio inferior (ex.: bronquite, pneumonia), dispneia, epistaxis. Pouco frequentes: Edema pulmonar, broncospasmo, pleuresia, derrame pleural. Raros: Doena pulmonar intersticial (incluindo doena de progresso rpida, fibrose pulmonar e pneumonite). Doenas gastrointestinais Muito frequentes: Dor abdominal, nuseas. Frequentes: Hemorragia gastrointestinal, diarreia, dispepsia, refluxo gastro-esofgico, obstipao. Pouco frequentes: Perfurao intestinal, estenose intestinal, diverticulite, pancreatite, queilite. Afeces hepatobiliares Frequentes: Funo heptica anormal, aumento das transaminases. Pouco frequentes: Hepatite, leso hepatocelular, colecistite. Raros: Hepatite auto-imune, ictercia. Desconhecido: Falncia heptica. Afeces dos tecidos cutneos e subcutneos Frequentes: Aparecimento ou agravamento de psorase, incluindo psorase pustulosa (principalmente palmar e plantar), urticria, erupo cutnea, prurido, hiperidrose, pele seca, dermatite fngica, eczema, alopcia. Pouco frequentes: Erupo bolhosa, onicomicose, seborreia, roscea, papiloma da pele, hiperqueratose, pigmentao anormal da pele. Raros: Necrlise epidermica txica, Sndrome de StevensJohnson, eritema polimorfo, furunculose. Afeces musculosquelticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: Artralgias, mialgias, dor dorsal. Doenas renais e urinrias Frequentes: Infeco do tracto urinrio. Pouco Frequentes: Pielonefrite. Doenas dos orgos genitais e da mama Pouco frequentes: Vaginite. Perturbaes gerais e alteraes no local de administrao Muito frequentes: Reaco relacionada com a perfuso, dor. Frequentes: Dor torcica, fadiga, febre, reaco no local da injeco, arrepios, edema. Pouco frequentes: Cicatrizao deficiente. Raros: Leso granulomatosa. Exames complementares de diagnstico Pouco frequentes: Auto-anticorpo positivo. Raros: Irregularidades do factor de complemento. Reaces relacionadas com a perfuso: Uma reaco relacionada com a perfuso foi definida, nos estudos clnicos, como qualquer acontecimento adverso que ocorresse durante uma perfuso ou dentro de 1 hora aps uma perfuso. Nos estudos clnicos de fase 3, 18 % dos doentes tratados com
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infliximab em comparao com 5 % dos doentes que receberam placebo apresentaram uma reaco relacionada com a perfuso. Em geral, uma maior proporo de doentes que estavam a receber infliximab em monoterapia tiveram uma reaco relacionada com a perfuso em comparao com os doentes que estavam a receber concomitantemente infliximab com imunomoduladores. Aproximadamente 3 % dos doentes suspenderam o tratamento devido a reaces relacionadas com a perfuso e todos os doentes recuperaram com ou sem teraputica mdica. Dos doentes tratados com infliximab que tiveram uma reaco perfuso durante o perodo de induo, na semana 6, 27 % tiveram uma reaco perfuso durante o perodo de manuteno, da semana 7 semana 54. Dos doentes que no tiveram uma reaco perfuso durante o perodo de induo, 9 % tiveram uma reaco perfuso durante o perodo de manuteno. Num estudo clnico em doentes com artrite reumatide (ASPIRE), as perfuses destinavam-se a ser administradas ao longo de 2 horas para as 3 primeiras perfuses. A durao das perfuses subsequentes poderia ser reduzida para no menos de 40 minutos em doentes que no tivessem tido reaces graves perfuso. Neste ensaio, sessenta e seis por cento dos doentes (686 de 1.040) receberam pelo menos uma perfuso mais curta de 90 minutos ou menos e 44 % dos doentes (454 de 1.040) receberam pelo menos uma perfuso mais curta de 60 minutos ou menos. Dos doentes tratados com infliximab que receberam pelo menos uma perfuso mais curta, as reaces relacionadas com a perfuso ocorreram em 15 % dos doentes e as reaces graves relacionadas com a perfuso ocorreram em 0,4 % dos doentes. Num estudo clnico de doentes com doena de Crohn (SONIC) ocorreram reaces relacionadas com a perfuso em 16,6% (27/163) dos doentes que receberam infliximab em monoterapia, em 5% (9/179) dos doentes que receberam infliximab em associao com AZA e em 5,6% (9/161) dos doentes que receberam AZA em monoterapia. Ocorreu um reaco grave perfuso (<1%) num doente a fazer infliximab em monoterapia. Na experincia ps-comercializao, foram associados administrao de Remicade casos de reaces de tipo anafilctico, incluindo edema da laringe/faringe e broncospasmo grave, e convulso. Excepcionalmente, foram igualmente notificados casos raros de perda transitria de viso e isqumia/enfarte do miocrdio durante ou nas 2 horas aps a perfuso de Remicade (ver seco 4.4). Reaces perfuso aps re-administrao de Remicade: Um estudo clnico em doentes com psorase moderada a grave foi desenhado para avaliar a eficcia e a segurana da teraputica de manuteno a longo prazo versus repetio do tratamento com um regime de induo de Remicade (mximo de 4 perfuses, na semanas 0, 2, 6 e 14) aps activao da doena. Os doentes no receberam qualquer teraputica imunossupressora concomitante. No brao de repetio do tratamento, 4% (8/219) dos doentes tiveram reaces perfuso graves versus < 1% (1/222) na teraputica de manuteno. A maioria das reaces perfuso graves ocorreu durante a segunda perfuso na semana 2. O intervalo entre a ltima dose de manuteno e a primeira dose de re-induo variou entre 35-231 dias. Os sintomas incluram, mas no s, dispneia, urticria, edema facial e hipotenso. Em todos os casos, o tratamento com Remicade foi interrompido e/ou institudo outro tratamento com completa resoluo dos sinais e sintomas. Hipersensibilidade tardia: Em estudos clnicos, as reaces de hipersensibilidade tardia foram pouco frequentes e ocorreram aps um intervalo de menos de 1 ano sem administrao de Remicade. Nos estudos em doentes com psorase, as reaces de hipersensibilidade tardia ocorreram mais cedo no decurso do tratamento. Os sinais e os sintomas incluram mialgias e/ou artralgias com febre e/ou exantema, tendo alguns doentes sofrido de prurido, edema facial, da mo ou do lbio, disfagia, urticria, faringite e cefaleias. Existem dados insuficientes sobre a incidncia de reaces de hipersensibilidade tardia aps intervalos sem administrao de Remicade superiores a 1 ano, mas os dados limitados dos estudos clnicos sugerem um aumento do risco de hipersensibilidade tardia com o aumento do intervalo sem administrao de Remicade (ver seco 4.4).

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Num estudo clnico com a durao de 1 ano no qual se administraram perfuses repetidas em doentes com a doena de Crohn (estudo ACCENT I), a incidncia de reaces semelhantes doena do soro foi de 2,4 %. Imunogenicidade: Os doentes que desenvolveram anticorpos contra o infliximab apresentaram uma maior probabilidade (aproximadamente 2-3 vezes) de desenvolver reaces relacionadas com a perfuso. A utilizao de agentes imunossupressores concomitantes parece reduzir a frequncia de reaces relacionadas com a perfuso. Em estudos clnicos utilizando doses nicas e mltiplas de 1 a 20 mg/kg de infliximab, foram detectados anticorpos contra o infliximab em 14 % dos doentes com qualquer terapia imunossupressora, e em 24 % dos doentes sem terapia imunossupressora. Em doentes com artrite reumatide que receberam tratamento repetido com os regimes posolgicos recomendados com metotrexato, 8 % dos doentes desenvolveram anticorpos contra o infliximab. Em doentes com artrite psoritica que receberam 5 mg/kg com ou sem metotrexato, 15 % do total desenvolveram anticorpos (os anticorpos ocorreram em 4 % dos doentes que recebiam metotrexato e em 26 % dos doentes que no recebiam metotrexato na linha de base). Em doentes com a doena de Crohn que receberam tratamento de manuteno, de uma forma geral, foram produzidos anticorpos contra o infliximab em 3,3% dos doentes tratados com imunossupressores e em 13,3% dos doentes no tratados com imunossupressores. A incidncia de anticorpos foi 2-3 vezes mais elevada em doentes que receberam tratamento episodicamente. Devido s limitaes metodolgicas, uma anlise negativa no excluiu a presena de anticorpos contra o infliximab. Alguns doentes que desenvolveram ttulos elevados de anticorpos contra o infliximab evidenciaram eficcia reduzida. Em doentes com psorase tratados com infliximab em regime de manuteno, na ausncia de imunomoduladores concomitantes, aproximadamente 28 % desenvolveram anticorpos contra o infliximab (ver seco 4.4: Reaces da perfuso e hipersensibilidade). Infeces: Foram observadas em doentes a receber Remicade tuberculose, infeces bacterianas, incluindo sepsis e pneumonia fngicas invasivas, virais e outras infeces oportunistas. Algumas destas infeces foram fatais; as infeces oportunistas notificadas mais frequentemente com uma taxa de mortalidade > 5% incluem a pneumoquistose, candidase, listeriose e aspergilose (ver seco 4.4). Nos estudos clnicos, 36 % dos doentes tratados com infliximab registaram infeces, comparativamente com 25 % dos doentes que receberam placebo. Em estudos clnicos na artrite reumatide, a incidncia de infeces graves incluindo pneumonia foi superior nos doentes tratados com infliximab mais metotrexato comparativamente com os doentes tratados s com metotrexato, especialmente em doses de 6 mg /kg ou superiores (ver seco 4.4). Em notificaes espontneas no perodo de ps-comercializao, as infeces constituem a reaco adversa grave mais comum. Alguns dos casos notificados foram fatais. Cerca de 50 % dos casos fatais notificados apresentaram-se associados a infeco. Foram notificados casos de tuberculose, algumas vezes fatal, incluindo tuberculose miliar e tuberculose com localizao extra-pulmonar (ver seco 4.4). Neoplasias malignas e linfoproliferativas: Em estudos clnicos com infliximab, nos quais receberam tratamento 5.780 doentes, representando 5.494 doentes ano, detectaram-se 5 casos de linfomas e 26 de outras neoplasias malignas excluindo linfomas comparativamente com ausncia de linfomas e 1 caso de doena maligna excluindo linfomas nos 1.600 doentes que receberam placebo, representando 941 doentes ano. No acompanhamento de longo prazo sobre segurana, efectuado no mbito dos ensaios clnicos com infliximab, at 5 anos, representando 6.234 doentes-anos (3.210 doentes), foram notificados 5 casos de linfoma e 38 casos de neoplasias malignas excluindo linfomas. Foram igualmente notificados casos de neoplasias malignas, incluindo linfoma, no perodo ps comercializao (ver seco 4.4).

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Num estudo clnico exploratrio envolvendo doentes com DPOC moderada a grave que eram na altura do ensaio fumadores ou ex-fumadores, 157 doentes adultos foram tratados com Remicade com doses equivalentes s administradas na artrite reumatide e na doena de Crohn. Nove destes doentes desenvolveram neoplasias malignas, incluindo 1 linfoma. A durao mediana do acompanhamento foi de 0,8 anos (incidncia de 5,7 % [IC 95 % 2,65 %-10,6 %]). Foi notificada uma doena maligna entre 77 doentes controlo (durao mediana do acompanhamento 0,8 anos; incidncia 1,3 % [IC 95 % 0,03 %-7,0 %]). A maioria das neoplasias malignas desenvolveram-se no pulmo ou cabea e pescoo. Alm disso, foram notificados em fase de ps-comercializao casos raros de linfoma hepatosplnico de clulas T em doentes com doena de Crohn e colite ulcerosa tratados com Remicade, a maioria do quais eram adolescentes ou adultos jovens do sexo masculino (ver seco 4.4). Insuficincia cardaca: Num estudo de fase II realizado com o objectivo de avaliar Remicade na insuficincia cardaca congestiva (ICC), observou-se uma maior incidncia de mortalidade devido a um agravamento da insuficincia cardaca em doentes tratados com Remicade, especialmente nos doentes que receberam a dose elevada de 10 mg/kg (i. e., duas vezes a dose mxima aprovada). Neste estudo 150 doentes com ICC de classe III/IV da NYHA da (fraco de ejeco ventricular esquerda 35 %) receberam 3 perfuses de Remicade a 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou placebo durante 6 semanas. s 38 semanas, 9 de 101 doentes que receberam Remicade (2 a 5 mg/kg e 7 a 10 mg/kg) morreram, comparativamente com uma morte observada entre os 49 doentes que receberam placebo. Durante a experincia ps-comercializao foram notificados casos de agravamento da insuficincia cardaca, com e sem factores identificveis de precipitao, em doentes tratados com Remicade. Aps a comercializao foi tambm raramente notificado aparecimento de insuficincia cardaca, incluindo insuficincia cardaca em doentes sem antecedentes de doena cardiovascular. Alguns destes doentes tinham menos de 50 anos de idade. Acontecimentos hepatobiliares: Em estudos clnicos, observaram-se subidas ligeiras ou moderadas de ALT e AST em doentes que receberam Remicade, sem progresso para leso heptica grave. Foram observadas subidas de ALT5 x Limite Superior do Normal (LSN) (ver tabela 2). Foram observadas subidas das aminotranferases (ALT mais frequente do que AST) numa proporo superior de doentes que receberam Remicade do que nos grupos controlo, tanto quando Remicade foi administrado em monoterapia, como quando foi administrado em associao com outros agentes imunossupressores. A maior parte dos valores anormais de aminotransferases foram transitrios; contudo, observaram-se subidas mais prolongadas num pequeno nmero de doentes. Em geral, os doentes que tiveram subidas dos valores de ALT e AST foram assintomticos, e os valores diminuram ou normalizaram com a continuao ou a suspenso de Remicade, ou modificao da teraputica concomitante. Nos relatrios de farmacovigilncia ps-comercializao foram notificados, em doentes que recebiam Remicade, casos muito raros de ictercia e hepatite, por vezes com caractersticas de hepatite auto-imune (ver seco 4.4). Tabela 2: Proporo de doentes com actividade da ALT aumentada em estudos clnicos
Indicao Nmero de doentes3 placebo 375 infliximab 1.087 Mediana de seguimento (semanas)4 placebo infliximab 58,1 58,3 3 x LSN placebo 3,2% infliximab 3,9% 5 x LSN placebo 0,8% infliximab 0,9%

Artrite reumatide
1

Doena de Crohn2 Doena de Crohn peditrica Colite ulcerosa Espondilite anquilosant e

324 N/A

1034 139

53,7 N/A

54,0 53,0

2,2% N/A

4,9% 4,4%

0,0% N/A

1,5% 1,5%

242 76

482 275

30,1 24,1

30,8 101,9

1,2% 0,0%

2,5% 9,5%

0,4% 0,0%

0,6% 3,6%

18

Artrite psoritica Psorase em placas

1

98 281

191 1.175

18,1 16,1

39,1 50,1

0,0% 0,4%

6,8% 7,7%

0,0% 0,0%

2,1% 3,4%

Os doentes do grupo placebo receberam metotrexato, enquanto que os doentes do grupo infliximab receberam infliximab e metotrexato. 2 Os doentes do grupo placebo nos 2 estudos de Fase III na doena de Crohn, ACCENT I e ACCENT II, receberam uma dose inicial de 5 mg/kg de infliximab no incio do estudo e receberam placebo na fase de manuteno. Os doentes que foram aleatorizados para o grupo de manuteno com placebo e depois passaram para o infliximab esto includos no grupo infliximab na anlise ALT. No ensaio de fase IIIb na doena de Crohn, SONIC, os doentes do grupo placebo receberam AZA 2,5 mg/kg/dia como controlo activo em adio s perfuses com o placebo de infliximab. 3. Nmero de doentes avaliados em relao ALT. 4. A mediana de seguimento baseada nos doentes tratados.

Anticorpos anti-nucleares (ANA)/Anticorpos anti-ADN de cadeia dupla (dsDNA): Aproximadamente metade dos doentes tratados com infliximab em estudos clnicos que eram ANA negativos na primeira avaliao, desenvolveram positividade relativamente a ANA durante o estudo comparativamente com, aproximadamente um quinto dos doentes que receberam placebo. Os anticorpos anti-dsDNA foram detectados de novo em aproximadamente 17 % dos doentes tratados com infliximab comparativamente com 0 % dos doentes que receberam placebo. Na ltima avaliao, 57 % dos doentes que receberam infliximab permaneceram anti-dsDNA positivos. Contudo, permanecem pouco frequentes as notificaes de lpus e de sndromes tipo lpus (ver seco 4.4). Populao peditrica Doentes com artrite reumatide juvenil: Remicade foi estudado num estudo clnico com 120 doentes (faixa etria: 4-17 anos de idade) com artrite reumatide juvenil activa, independentemente do metotrexato. Os doentes receberam 3 ou 6 mg/kg de infliximab como um regime de induo de 3 doses (semanas 0, 2, 6 ou semanas 14, 16, 20, respectivamente) seguido de teraputica de manuteno em intervalos de 8 semanas, em associao com o metotrexato. Reaces relacionadas com a perfuso As reaces relacionadas com a perfuso ocorreram em 35 % dos doentes com artrite reumatide juvenil que receberam 3 mg/kg em comparao com 17,5 % dos doentes que receberam 6 mg/kg. No grupo de 3 mg/kg de Remicade, 4 de 60 doentes tiveram uma reaco grave relacionada com a perfuso e 3 doentes notificaram uma possvel reaco anafilctica (2 dos quais estavam entre as reaces graves relacionadas com a perfuso). No grupo de 6 mg/kg, 2 de 57 doentes tiveram uma reaco grave relacionada com a perfuso, um dos quais teve uma possvel reaco anafilctica (ver seco 4.4). Imunogenicidade Desenvolveram-se anticorpos ao infliximab em 38 % dos doentes que receberam 3 mg/kg em comparao com 12 % dos doentes que receberam 6 mg/kg. Os ttulos de anticorpos foram notavelmente mais elevados para os 3 mg/kg em comparao com o grupo de 6 mg/kg. Infeces Ocorreram infeces em 68 % (41/60) das crianas que receberam 3 mg/kg durante 52 semanas, em 65 % (37/57) das crianas que receberam 6 mg/kg de infliximab durante 38 semanas e em 47 % (28/60) das crianas que receberam placebo durante 14 semanas (ver seco 4.4). Doentes peditricos com doena de Crohn: Os seguintes acontecimentos adversos foram notificados mais frequentemente em doentes peditricos com doena de Crohn no estudo REACH (ver seco 5.1) do que em doentes adultos com doena de Crohn: anemia (10,7 %), sangue nas fezes (9,7 %), leucopenia (8,7 %), rubor (8,7 %), infeco viral (7,8 %), neutropenia (6,8 %), fracturas sseas (6,8 %), infeco bacteriana (5,8 %), e reaco alrgica das vias respiratrias (5,8 %). So discutidas em baixo outras consideraes especiais.

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Reaces relacionadas com a perfuso No ensaio REACH, 17,5 % dos doentes aleatorizados tiveram 1 ou mais reaces perfuso. No ocorreram reaces graves perfuso, e 2 doentes no REACH tiveram reaces anafilcticas no graves. Imunogenicidade Foram detectados anticorpos ao infliximab em 3 (2,9 %) doentes peditricos. Infeces No estudo REACH, foram notificadas infeces em 56,3 % dos doentes aleatorizados tratados com infliximab. As infeces foram notificadas mais frequentemente em doentes que receberam perfuses em cada 8 semanas por oposio aos que receberam perfuses em cada 12 semanas (73,6 % e 38,0 %, respectivamente), enquanto que foram notificadas infeces graves em 3 doentes do grupo de tratamento de manuteno em intervalos de 8 semanas e em 4 doentes do grupo de tratamento de manuteno em intervalos de 12 semanas. As infeces notificadas mais frequentemente foram as infeces das vias respiratrias superiores e a faringite, e a infeco grave mais frequentemente notificada foi o abcesso. Foram notificados trs casos de pneumonia (1 grave) e 2 casos de herpes zoster (ambos no graves). Os acontecimentos adversos graves espontneos aps a comercializao, com infliximab na populao peditrica incluram neoplasias malignas, incluindo linfomas hepatosplnicos de clulas T, alteraes temporrias das enzimas hepticas, sndromes do tipo lpus, positividade para auto-anticorpos (ver seces 4.4 e 4.8). Informao adicional sobre populaes especiais Doentes idosos ( 65 anos de idade) Em estudos clnicos de artrite reumatide, a incidncia de infeces graves foi maior em doentes com idade igual e superior a 65 anos tratados com infliximab mais metotrexato (11,3 %) do que em doentes com idade inferior a 65 anos (4,6 %). Em doentes tratados com metotrexato isolado, a incidncia de infeces graves foi de 5,2 % em doentes com idade igual e superior a 65 anos em comparao com 2,7 % em doentes com idade inferior a 65 anos (ver seco 4.4). 4.9 Sobredosagem

No foram descritos casos de sobredosagem. Foram administradas doses nicas at 20 mg/kg sem quaisquer efeitos txicos.

5. 5.1

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS Propriedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: inibidores do factor de necrose tumoral alfa (TNF), cdigo ATC: L04A B02. Mecanismo de aco Infliximab um anticorpo monoclonal quimrico homem-murino que se liga com uma elevada afinidade tanto forma solvel como transmembranar do TNF, mas no linfotoxina (TNF). Efeitos farmacodinmicos O infliximab inibe a actividade funcional do TNF numa vasta gama de bioensaios in vitro. O infliximab preveniu a doena em ratos transgnicos que desenvolveram poliartrite como resultado da expresso constitutiva de TNF humano e, quando administrado aps o incio da doena, permitiu curar as articulaes que apresentavam eroso. In vivo, o infliximab forma rapidamente complexos estveis com o TNF humano, um processo que evolui paralelamente com a perda de bioactividade do TNF.
20

Foram detectadas concentraes elevadas de TNF nas articulaes de doentes com artrite reumatide, as quais se correlacionavam com o aumento da actividade da doena. Na artrite reumatide, o tratamento com infliximab reduziu a infiltrao de clulas inflamatrias para reas inflamadas da articulao bem como a expresso de molculas indutoras de adeso celular, quimiotaxia e degradao tecidular. Aps o tratamento com infliximab, os doentes registaram descidas dos nveis sricos de interleucina 6 (IL-6) e protena C-reactiva (PCR) e subidas dos nveis de hemoglobina nos doentes com artrite reumatide com nveis baixos de hemoglobina, em comparao com os valores basais. No que se refere aos linfcitos do sangue perifrico, no foram comprovadas descidas significativas adicionais do nmero ou das respostas proliferativas estimulao mitognica in vitro comparativamente com as clulas de doentes no tratados. Em doentes com psorase, o tratamento com infliximab teve como resultado uma diminuio na inflamao da epiderme e normalizao da diferenciao dos queratincitos nas placas psoriticas. O tratamento de curto termo com Remicade, na artrite psoritica, reduziu o nmero de linfcitos T e vasos sanguneos nas sinvias e na pele psoritica. A avaliao histolgica de biopsias do clon, obtidas antes e 4 semanas aps a administrao de infliximab, revelou uma reduo substancial do TNF detectvel. O tratamento com infliximab de indivduos com doena de Crohn esteve tambm associado a uma reduo substancial dos nveis sricos, normalmente elevados, do marcador da inflamao, PCR. A contagem total de leuccitos perifricos foi afectada de forma mnima nos doentes tratados com infliximab, embora as alteraes nos linfcitos, moncitos e neutrfilos tenham reflectido desvios dentro dos limites dos valores normais. As clulas mononucleares sanguneas perifricas dos doentes tratados com infliximab revelaram que a capacidade de resposta proliferativa aos estmulos no diminuiu comparativamente com os doentes no tratados, no tendo sido observadas quaisquer alteraes substanciais na produo de citocinas por clulas mononucleares sanguneas perifricas estimuladas aps o tratamento com infliximab. A anlise das clulas mononucleares de lmina prpria, obtidas por biopsia da mucosa intestinal, demonstrou que o tratamento com infliximab induziu uma reduo do nmero de clulas capazes de expressar o TNF e o interfero-. Outros estudos histolgicos indicaram que o tratamento com infliximab reduz a infiltrao das clulas inflamatrias nas reas afectadas do intestino e a presena de marcadores de inflamao nesses locais. Estudos realizados ao nvel da mucosa intestinal por endoscopia evidenciaram a cicatrizao da mucosa em doentes tratados com infliximab. Eficcia clnica Artrite reumatide em adultos A eficcia de infliximab foi avaliada em dois estudos clnicos principais, multicntricos, aleatorizados em dupla ocultao: ATTRACT e ASPIRE. Em ambos os estudos foi permitida a utilizao concomitante de doses estveis de cido flico, corticosterides orais ( 10 mg/dia) e/ou de frmacos anti-inflamatrios no esterides (AINEs). Os principais parmetros de avaliao final foram a reduo de sinais e sintomas avaliados atravs dos critrios do American College of Rheumatology (ACR20 para o ATTRACT, ACR-N de referncia para o ASPIRE), a preveno das leses estruturais das articulaes e a melhoria da capacidade fsica. Considerou-se que existiu uma reduo dos sinais e sintomas quando se observou pelo menos uma melhoria de 20 % (ACR20) nas contagens de articulaes com hipersensibilidade e tumefaco e em 3 dos 5 critrios a seguir indicados: (1) avaliao global efectuada pelo mdico, (2) avaliao global efectuada pelo doente, (3) avaliao da capacidade funcional/incapacidade, (4) escala visual analgica de dor e (5) velocidade de sedimentao eritrocitria ou protena-C reactiva. O ACR-N utiliza os mesmos critrios do ACR20, calculados tomando em considerao a percentagem mais baixa de melhorias observada nas contagens de articulaes tumefactas e de articulaes dolorosas e a mdia dos 5 componentes restantes da resposta ACR. As leses estruturais das articulaes (eroses e estreitamento do espao da articulao) em ambas as mos e ps foi medida pela alterao, a partir da linha de base, em toda a escala de Sharp modificada por van der Heijde (0-440). O Questionrio de Avaliao de Sade (HAQ; escala 0-3) foi utilizado para o clculo das alteraes mdias da linha de base verificadas no tempo, pelo doente, relativamente funo fsica.
21

O estudo ATTRACT avaliou as respostas nas semanas 30, 54 e 102 num estudo controlado com placebo, realizado em 428 doentes com artrite reumatide activa, no obstante o tratamento com metotrexato (ensaio ATTRACT). Cerca de 50 % dos doentes pertenciam classe funcional III. Os doentes receberam placebo, 3 mg/kg ou 10 mg/kg de infliximab nas semanas 0, 2 e 6, e seguidamente cada 4 ou 8 semanas. Todos os doentes tinham sido submetidos a doses estveis de metotrexato (mediana de 15 mg/semana) durante 6 meses antes da sua incluso no estudo e permaneceram em doses estveis no decurso do mesmo. So apresentados na Tabela 3, os resultados da semana 54 (ACR20, escala total de Sharp modificada por van der Heijde e HAQ). Graus mais elevados de resposta clnica (ACR50 e ACR70) foram observados em todos os grupos que receberam infliximab nas semanas 30 e 54, comparativamente com o metotrexato isoladamente. A reduo na taxa de progresso das leses estruturais das articulaes (eroso e estreitamento do espao da articulao) observou-se em todos os grupos que receberam infliximab s 54 semanas (Tabela 3). Os efeitos observados s 54 semanas foram mantidos at s 102 semanas. Devido a um determinado nmero de suspenses do tratamento, a diferena de magnitude do efeito entre o grupo que recebeu infliximab e o grupo que recebeu metotrexato isoladamente no pode ser definido. Tabela 3 Efeitos sobre o ACR20, Leses Estruturais das Articulaes e Capacidade Fsica na semana 54, ATTRACT infliximabb 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg q 8 semana q 4 semana q 8 semana q 4 semana 36/86 41/86 51/87 48/81 (42%) (48%) (59%) (59%) Todos infliximabb 176/340 (52%)

Doentes com resposta ACR20/ doentes avaliados (%)c

Controloa 15/88 (17%)

Resultados totaisd (escala de Sharp modificada por van der Heijde) Alteraes relativas linha de base 7,0 10,3 1,3 6,0 (Mdia SDc ) Medianac (Limites interquartlicos) 4,0 (0,5;9,7)

1,6 8,5

0,2 3,6

-0,7 3,8

0,6 5,9 0,0 (-1,8;2,0) 150/285 (53%)

0,5 0,1 0,5 -0,5 (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) 34/71 (48%) 35/71 (49%) 37/77 (48%) 44/66 (67%)

Doentes sem deteriorao/doentes 13/64 (20%) avaliados (%)c Alteraes de HAQ relativamente linha de base no tempoe (doentes 87 avaliados) Mdia SDc 0,2 0,3

86 0,4 0,3

85 0,5 0,4

87 0,5 0,5

81 0,4 0,4

339 0,4 0,4

a: controlo = Todos os doentes com RA activa, apesar do tratamento com doses estveis de metotrexato durante 6 meses antes da incluso, tendo permanecido com doses estveis durante o estudo. Permitiu-se o uso concomitante de doses estveis de corticosterides orais ( 10 mg/dia) e/ou AINEs, e foram administrados suplementos de folato. b: todas as doses de infliximab foram administradas em combinao com o metotrexato e folato, tendo alguns doentes recebido corticosterides e/ou AINEs c: p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximab vs. controlo d: valores superiores indicam maior leso articular. e: HAQ = Questionrio de Avaliao de Sade; valores superiores indicam menor incapacidade.

O estudo ASPIRE avaliou as respostas na semana 54 em 1.004 doentes no previamente submetidos a tratamento com metotrexato, com artrite reumatide precoce (durao da doena 3 anos, com uma mediana de 0,6 anos) activa (em mdia uma contagem de articulaes tumefactas e dolorosas de 19 e 31, respectivamente). Todos os doentes receberam tratamento com metotrexato (dose optimizada de

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20 mg/kg na semana 8) e quer com placebo, ou infliximab a 3 mg/kg ou 6 mg/kg nas semanas 0, 2, e 6 e seguidamente em cada 8 semanas. So apresentados na Tabela 4 os resultados da semana 54. Aps 54 semanas de tratamento, o efeito de ambas as doses de infliximab + metotrexato foi de uma melhoria estatisticamente significativa dos sinais e sintomas comparativamente com o metotrexato utilizado em monoterapia, conforme avaliado pela proporo de doentes que atingiu respostas ACR20, 50 e 70. No estudo ASPIRE, mais de 90 % dos doentes tinha pelo menos duas radiografias avaliveis. A reduo na taxa de progresso das leses estruturais foi observada nas semanas 30 e 54 nos grupos que receberam infliximab + metotrexato comparativamente com o metotrexato em monoterapia. Tabela 4 Efeitos sobre o ACRN, Leses Estruturais das Articulaes e Capacidade Fsica na semana 54, ASPIRE Infliximab + MTX Placebo + 3 mg/kg 6 mg/kg Em combinao MTX Doentes aleatorizados 282 359 363 722 Percentagem de melhoria de ACR 24,8 59,7 37,3 52,8 42,0 47,3 39,6 50,1 Mdia SDa Alteraes relativas linha de base na escala de Sharp modificada por van derHeijdeb 3,70 9,61 0,42 5,82 0,51 5,55 0,46 5,68 (Mdia SDa ) Mediana 0,43 0,00 0,00 0,00 Melhoria no HAQ ao longo do tempo, relativamente linha de base desde a semana 30 semana 54c Mdia SDd

0,68 0,63

0,80 0,65

0,88 0,65

0,84 0,65

a: p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infloximab vs. controlo b: valores mais elevados indicam mais leses articulares c: HAQ = Questionrio de Avaliao de Sade; valores superiores indicam menor incapacidade d: p= 0,030 e <0,001 para os grupos de tratamento de, respectivamente, 3 mg/kg e 6 mg/kg vs. Placebo + MTX

Os dados de suporte para determinao da dose para o tratamento da artrite reumatide foram proporcionados pelos estudos ATTRACT, ASPIRE e START. O estudo START foi um estudo de segurana, efectuado em grupos paralelos, com 3 braos, multicntrico, com distribuio aleatria e dupla ocultao. Num dos braos do estudo (grupo 2, n=329), foi titulada a dose nos doentes que apresentavam uma resposta inadequada, permitindo-se que recebessem doses incrementais de 1,5 mg/kg, desde 3 at 9 mg/kg. A maioria destes doentes (67 %) no requereu qualquer titulao da dose. Nos doentes que requereram uma titulao da dose, 80 % atingiram uma resposta clnica e a maioria destes (64 %) requereu apenas um ajuste de 1,5 mg/kg. Doena de Crohn em adultos Tratamento de induo na doena de Crohn activa moderada a grave A eficcia do tratamento com uma dose nica de infliximab foi avaliada em 108 indivduos com doena de Crohn activa (ndice de Actividade da Doena de Crohn (CDAI) 220 400) num estudo de dose-resposta, com dupla ocultao, distribuio aleatria, controlado com placebo. Destes 108 doentes, 27 foram tratados com a dose de infliximab recomendada de 5 mg/kg. Todos os doentes tinham apresentado uma resposta inadequada s teraputicas convencionais efectuadas anteriormente. Foi permitida a utilizao concomitante de doses estveis de teraputicas convencionais, e 92 % dos doentes continuaram a ser tratados com estas teraputicas.

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O parmetro de avaliao final primrio consistiu na percentagem de doentes que apresentaram uma resposta clnica, definida como uma diminuio do CDAI de 70 pontos desde a linha de base at data da avaliao s quatro semanas, sem um aumento na utilizao de medicamentos para tratamento da doena de Crohn ou cirurgia para a doena de Crohn. Os doentes que responderam na semana 4 foram mantidos sob observao at semana 12. Os parmetros de avaliao final secundrios incluram a percentagem de doentes em fase de remisso clnica na semana 4 (CDAI < 150) e a resposta clnica ao longo do tempo. Na semana 4, aps a administrao de uma dose nica, 22/27 (81 %) dos doentes tratados com a dose de 5 mg/kg de infliximab atingiram uma resposta clnica vs. 4/25 (16 %) dos doentes que receberam placebo (p < 0,001). Tambm na semana 4, 13/27 (48 %) dos doentes tratados com infliximab atingiram remisso clnica (CDAI < 150) vs. 1/25 (4 %) dos doentes que receberam placebo. Foi obtida resposta no perodo de 2 semanas, a qual atingiu o seu mximo s quatro semanas. Na ltima observao s 12 semanas, 13/27 (48 %) dos doentes tratados com infliximab continuavam a responder teraputica. Tratamento de manuteno na doena de Crohn activa moderada a grave em adultos A eficcia de perfuses repetidas de infliximab foi estudada num estudo clnico que teve a durao de 1 ano (ACCENT I). Um total de 573 doentes com doena de Crohn activa moderada a grave (CDAI 220 400) recebeu uma perfuso nica de 5 mg/kg na semana 0. Dos 580 doentes recrutados, 178 (30,7 %) foram considerados doentes graves (pontuaes CDAI>300 e corticosterides concomitantes e/ou imunossupressores) correspondendo populao definida na indicao (ver seco 4.1). Na semana 2, todos os doentes foram avaliados relativamente resposta clnica e distribudos aleatoriamente por um de 3 grupos de tratamento; um grupo submetido ao tratamento de manuteno com placebo, um grupo submetido ao tratamento de manuteno com infliximab a 5 mg/kg e um grupo submetido ao tratamento de manuteno com infliximab a 10 mg/kg. Os 3 grupos receberam perfuses repetidas nas semanas 2, 6 e depois a cada 8 semanas. Dos 573 doentes distribudos aleatoriamente, 335 (58 %) atingiram resposta clnica na semana 2. Estes doentes foram classificados como respondedores 2 semana e foram includos na anlise primria (ver tabela 5). Entre os doentes classificados como no respondedores semana 2, 32 % (26/81) no grupo de manuteno com placebo e 42% (68/163) no grupo tratado com infliximab, atingiram resposta clnica na semana 6. Posteriormente, no houve diferena entre os grupos no nmero de respondedores tardios. Os principais co-parmetros de avaliao final foram a proporo dos doentes em remisso clnica (CDAI<150) na semana 30 e o tempo at perda de resposta na semana 54. Foi permitida a reduo de corticosterides aps a semana 6. Tabela 5: Efeitos na taxa de resposta e remisso, dados do estudo ACCENT I (respondedores 2 semana) Estudo ACCENT I (respondedores 2 semana) Manuteno % de Doentes Manuteno com Placebo Manuteno com com (n=110) Infliximab Infliximab a 5 mg/kg a 10 mg/kg (n=113) (n=112) (valor de p) (valor de p) Tempo mediano at perda de 19 semanas 38 semanas >54 semanas resposta na semana 54 (0,002) (< 0,001) Semana 30 Resposta Clnica 27,3 51,3 59,1 (< 0,001) (< 0,001) Remisso Clnica 20,9 38,9 45,5 (0,003) (< 0,001) Remisso sem corticosterides 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) 36,8 (21/57) (0,008) (0,001)
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Semana 54 Resposta Clnica Remisso Clnica Remisso mantida sem corticosteridesb

15,5 13,6 5,7 (3/53)

38,1 (< 0,001) 28,3 (0,007) 17,9 (10/56) (0,075)

47,7 (< 0,001) 38,4 (< 0,001) 28,6 (16/56) (0,002)

a: Reduo de CDAI 25 % e 70 pontos. B: CDAI < 150 nas semanas 30 e 54 e sem administrao de costicosterides nos 3 meses anteriores semana 54 de entre os doentes que receberam corticosterides na linha de base.

Os doentes que responderam ao tratamento, mas que subsequentemente perderam os seus benefcios clnicos, foram autorizados, com incio na semana 14, a transitar para uma dose de 5 mg/kg de infliximab superior dose que lhes estava inicialmente distribuda aleatoriamente. Oitenta e nove por centos (50/56) dos doentes que perderam a resposta clnica com a teraputica de manuteno de 5 mg/kg de infliximab, responderam ao tratamento com 10 mg/kg de infliximab depois da semana 14. Foram observadas melhorias nos questionrios de qualidade de vida relacionada com a sade, uma reduo na hospitalizao relacionada com a doena e a utilizao de corticosterides nos grupos do tratamento de manuteno com infliximab comparativamente com o grupo de tratamento de manuteno com placebo, nas semanas 30 e 54. O infliximab com ou sem AZA foi avaliado num estudo aleatorizado, em dupla-ocultao com comparador activo (SONIC) de 508 doentes adultos com doena de Crohn moderada a grave (CDAI 220 450) que no tinham sido submetidos previamente a biolgicos e imunossupressores e com uma durao mediana da doena de 2,3 anos. No incio do estudo, 27,4% dos doentes estavam a receber corticosterides sistmicos, 14,2% dos doentes estavam a receber budesonida e 54,3% dos doentes estavam a receber compostos 5-ASA. Os doentes foram aleatorizados para receber AZA em monoterapia, infliximab em monoterapia ou infliximab mais AZA em associao. O infliximab foi administrado numa dose de 5 mg/kg nas semanas 0, 2, 6, e posteriormente a cada 8 semanas. A AZA foi administrada numa dose de 2,5 mg/kg/dia. O parmetro de avaliao final primrio do estudo foi a remisso clnica sem corticosterides na Semana 26, definida como doentes em remisso clnica (CDAI de <150) que, durante pelo menos 3 semanas, no tinham tomado corticosterides orais ou sistmicos (prednisona ou equivalente) ou budesonida numa dose > 6 mg/dia. Para ver os resultados, consulte a Tabela 6. A percentagem de doentes com cicatrizao da mucosa na Semana 26 foi significativamente maior nos grupos com a associao infliximab mais AZA (43,9%, p<0,001) e infliximab em monoterapia (30,1%, p=0,023) em comparao com o grupo AZA em monoterapia (16,5%). Tabela 6: Percentagem de doentes que alcanaram remisso clnica sem corticosterides na Semana 26, SONIC
AZA Monoterapia Semana 26 Todos os doentes aleatorizados 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) (p=0,006)*
* Os valores-p representam cada grupo de tratamento infliximab vs. AZA em monoterapia

Infliximab Monoterapia

Infliximab + AZA Associao 56,8% (96/169) (p<0,001)*

Foram observadas tendncias semelhantes no alcance da remisso clnica livre de corticosterides na Semana 50. Alm disso, foi observada melhoria da qualidade de vida medida pelo IBDQ com o infliximab. Tratamento de induo na doena de Crohn activa fistulizante
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A eficcia foi tambm avaliada num estudo com dupla ocultao, distribuio aleatria, controlado com placebo, realizado em 94 indivduos com doena de Crohn com formao de fstulas, em que estas tinham, pelo menos, trs meses de durao. Trinta e um destes doentes foram tratados com a dose de 5 mg/kg de infliximab. Cerca de 93 % dos doentes tinham sido previamente tratados com antibiticos ou teraputica imunossupressora. Foi permitida a utilizao concomitante de doses estveis de teraputicas convencionais e 83 % dos doentes continuaram a receber, pelo menos, uma destas teraputicas. Os doentes receberam trs doses de placebo ou de infliximab nas semanas 0, 2 e 6. Os doentes foram acompanhados at s 26 semanas. O parmetro de avaliao final primrio consistiu na percentagem de doentes que evidenciaram resposta clnica, definida como 50 % de reduo em relao linha de base, em termos de nmero de fstulas drenadas por compresso suave em, pelo menos, duas visitas consecutivas (a intervalos de quatro semanas), sem que se verificasse aumento da utilizao de medicamentos ou cirurgia para a doena de Crohn. Sessenta e oito por cento (21/31) dos doentes tratados com a dose de 5 mg/kg de infliximab atingiram uma resposta clnica vs. 26 % (8/31) dos doentes que receberam placebo (p = 0,002). O tempo mediano at o incio da resposta no grupo tratado com infliximab foi de 2 semanas. A durao mediana da resposta foi de 12 semanas. Verificou-se, alm disso, encerramento de todas as fstulas em 55 % dos doentes tratados com infliximab comparativamente com 13 % dos doentes que receberam placebo (p = 0,001). Tratamento de manuteno na doena de Crohn activa fistulizante A eficcia de perfuses repetidas de infliximab em doentes com doena de Crohn fistulizante foi estudada num estudo clnico com a durao de 1 ano (ACCENT II). Trezentos e seis doentes, no total, receberam 3 doses de 5 mg/kg de infliximab nas semanas 0, 2 e 6. Na linha de base, 87 % dos doentes tinham fstulas perianais, 14 % tinham fstulas abdominais, 9 % tinham fstulas rectovaginais. O valor mdio de CDAI era de 180. Na semana 14, 282 doentes foram avaliados relativamente resposta clnica e distribudos aleatoriamente para receber, quer placebo, quer 5 mg/kg de infliximab, cada 8 semanas at semana 46. Foram avaliados relativamente ao principal parmetro de avaliao final, respondedores (195/282) semana 14, que desde a distribuio aleatria tiveram tempo para perder a resposta (Tabela 7). Foi permitida a reduo de corticosterides aps a semana 6. Tabela 7: Efeitos na taxa de resposta, dados do estudo ACCENT II (respondedores 14 semana) Estudo ACCENT II (respondedores 14 semana) Manuteno Manuteno com com Placebo Infliximab valor-p (n=99) (5 mg/kg) (n=96) Tempo mediano at perda de 14 semanas >40 semanas < 0,001 resposta na semana 54 Semana 54 Resposta das Fstulas (%) 23,5 46,2 0,001 19,4 36,3 0,009 Resposta completa das fstulas (%)b
a: Uma reduo de 50 % em relao linha de base em termos de nmero de fstulas drenadas durante um perodo de 4 semanas b: Ausncia de qualquer fstula drenada

Os doentes que inicialmente responderam ao tratamento e subsequentemente perderam as suas respostas foram elegveis para transitar para a repetio do tratamento activo, de 8 em 8 semanas com incio na semana 22, com uma dose de 5 mg/kg de infliximab superior dose que lhes estava inicialmente distribuda aleatoriamente. Nos doentes do grupo tratado com 5 mg/kg de infliximab, que transitaram devido perda de resposta das fstulas depois da semana 22, 57 % (12/21) responderam repetio do tratamento de 10 mg/kg de infliximab de 8 em 8 semanas.
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No existiu uma diferena significativa entre o placebo e o infliximab na proporo de doentes com encerramento mantido de todas as fstulas at semana 54, para sintomas tais como proctalgia, abcessos e infeces do tracto urinrio ou relativamente ao nmero de novas fstulas desenvolvidas durante o tratamento. A teraputica de manuteno com infliximab a cada 8 semanas reduziu significativamente as hospitalizaes e cirurgias relacionadas com a doena comparativamente ao placebo. Alm disso, foi observada uma reduo na utilizao de corticosterides e na melhoria da qualidade de vida. Colite ulcerosa em adultos A segurana e eficcia de Remicade foram avaliadas em dois estudos clnicos (ACT 1 e ACT 2) com dupla ocultao, distribuio aleatria, controlados com placebo, em doentes adultos com colite ulcerosa activa moderada a grave (pontuao da clnica Mayo de 6 a 12; subpontuao Endoscpica 2) com resposta inadequada s teraputicas convencionais [corticosterides orais, aminosalicilatos e/ou imunomoduladores (6MP, AZA)]. Foram permitidas doses estveis concomitantes de aminosalicilatos orais, corticosterides e/ou agentes imunomoduladores. Em ambos os estudos, os doentes foram aleatorizados para receberem placebo, 5 mg/kg ou 10 mg/kg de Remicade nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 e no ACT 1 nas semanas 30, 38 e 46. A reduo da dose de corticosterides foi permitida aps a semana 8. Tabela 8 Efeitos na resposta clnica, na remisso clnica e na cicatrizao da mucosa nas Semanas 8 e 30. Dados combinados do ACT 1 e 2. Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Combinado Indivduos aleatorizados 244 242 242 484 Percentagem de indivduos em resposta clnica e em resposta clnica mantida Resposta clnica na semana 8 33,2% 66,9% 65,3% 66,1% Resposta clnica na semana 30 27,9% 49,6% 55,4% 52,5% Resposta mantida (resposta clnica nas semanas 8 19,3% 45,0% 49,6% 47,-3% e 30)a Percentagem de indivduos em remisso clnica e em remisso mantida 10,2% 36,4% 29,8% Remisso clnica na semana 8 a 13,1% 29,8% 36,4% Remisso clnica na semana 30 Remisso mantida 5,3% 19,0% 24,4% (remisso nas semanas 8 e 30)a Percentagem de indivduos com cicatrizao da mucosa Cura das Mucosas na semana 8 32,4% 61,2% Cura das Mucosas na 27,5% 48,3% semana 30a
a: p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximab vs. placebo

33,1% 33,1% 21,7% 60,7% 50,6%

60,3% 52,9%

A eficcia de Remicade durante a semana 54 foi avaliada no estudo ACT 1. Ao fim de 54 semanas, a resposta clnica foi de 44,9% nos doentes includos no grupo que recebeu tratamento combinado com infliximab comparativamente com 19,8% no grupo que recebeu placebo (p<0,001). A remisso clnica e a cicatrizao da mucosa ocorreram numa percentagem maior de doentes que receberam tratamento combinado com infliximab comparativamente com o grupo que recebeu placebo na semana 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 e 46,1% vs. 18,2%, p<0,001, respectivamente). Na semana 54 a percentagem de doentes com resposta mantida e com remisso mantida foi maior no grupo que recebeu tratamento combinado com infliximab do que no grupo que recebeu placebo (37,9% vs. 14,0%, p<0,001; e 20,2% vs. 6,6%, p<0,001 respectivamente).
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Uma maior percentagem de doentes includos no grupo que recebeu tratamento combinado com infliximab pde descontinuar a administrao de corticosterides permanecendo em remisso clnica comparativamente com o grupo que recebeu placebo, na semana 30 (22,3 % vs. 7,2 %, p< 0,001, os dados combinados de ATC 1 e ATC 2) e na semana 54 (21,0 % vs. 8,9 %, p= 0,022, dados de ATC 1). A anlise dos dados combinados dos estudos ATC 1 e ATC 2 e suas extenses, analisados desde a linha de base at semana 54, demonstraram uma reduo das hospitalizaes e processos cirrgicos relacionados com colite ulcerosa tratada com infliximab. O nmero de hospitalizaes relacionados com colite ulcerosa foi significativamente menor nos grupos que receberam tratamento com 5 e 10 mg/kg de infliximab do que no grupo que recebeu placebo (nmero mdio de hospitalizaes por 100 indivduos ano: 21 e 19 vs 40 no grupo que recebeu placebo; respectivamente p= 0,019 e p= 0,007). O nmero de processos cirrgicos relacionados com colite ulcerosa foi tambm menor nos grupos que receberam tratamento com 5 e 10 mg/kg de infliximab do que no grupo que recebeu placebo (nmero mdio de processos cirrgicos por 100 indivduos ano: 22 e 19 vs 34; respectivamente p= 0,145 e p= 0,022). A proporo dos indivduos que foram submetidos a colectomia em qualquer altura durante as 54 semanas aps a primeira perfuso do agente em estudo, foi recolhida e combinada dos estudos ATC 1 e ATC 2 e suas extenses. Um nmero menor de indivduos submetidos a colectomia no grupo tratado com 5 mg/kg (28/242 ou 11,6% [estatisticamente no significativo]) e no grupo tratado com 10 mg/kg (18/242 ou 7,4% [p= 0,011]) do que no grupo tratado com placebo (36/244; 14,8%). Foi tambm examinada a reduo na incidncia da colectomia num outro estudo em dupla ocultao, aleatorizado (C0168Y06) em doentes hospitalizados (n = 45) sofrendo de colite ulcerosa activa moderada a grave, que no responderam aos corticosterides IV e que estavam, portanto em risco mais elevado de colectomia. Ocorreram significativamente menos colectomias, durante os 3 meses da perfuso do estudo, em doentes que receberam uma dose nica de 5 mg/kg de infliximab em comparao com os doentes que receberam placebo (respectivamente, 29,2% vs 66,7%, p= 0,017). Infliximab, nos estudos ATC 1 e ATC 2, melhorou a qualidade de vida, o que foi confirmado por melhoria estatstica e clinicamente significativa numa medida especfica da doena, IBDQ, e pela melhoria no questionrio genrico simplificado de 36 itens, SF-36. Espondilite anquilosante em adultos A eficcia e a segurana de infliximab foram avaliadas em dois estudos multicntricos, controlados por placebo, em dupla ocultao, em doentes com espondilite anquilosante activa (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] pontuao 4 e dor raquidiana 4 na escala de 110). No primeiro estudo (P01522), que teve uma fase de dupla ocultao de 3 meses, 70 doentes receberam 5 mg/kg de infliximab ou de placebo nas semanas 0, 2, 6 (35 doentes em cada grupo). A partir da semana 12, os doentes que tinham recebido placebo passaram a ser tratados com 5 mg/kg de infliximab a intervalos de 6 semanas at semana 54. Aps o primeiro ano do estudo, 53 doentes prosseguiram para uma extenso do estudo sem ocultao, at semana 102. Num segundo estudo clnico (ASSERT), foram aleatorizados 279 doentes para receber placebo (Grupo 1, n=78) ou 5 mg/kg de infliximab (Grupo 2, n=201) nas semanas 0, 2 e 6 e em intervalos de 6 semanas at semana 24. Posteriormente, todos os indivduos continuaram a receber infliximab a intervalos de 6 semanas at semana 96. O grupo 1 recebeu 5 mg/kg de infliximab. No grupo 2, os doentes que tiveram um BASDAI 3 em duas visitas consecutivas, iniciaram a perfuso na semana 36 e receberam 7,5 mg/kg de infliximab a intervalos de 6 semanas por um perodo de 96 semanas. No ASSERT, foi observada uma melhoria nos sinais e sintomas precocemente semana 2. Na semana 24, o nmero de respondedores ASAS 20, no grupo placebo foi 15/78 (19%), e 123/201 (61%) no grupo a receber 5 mg/kg de infliximab (p<0,001). Houve 95 indivduos do grupo 2 que continuaram a receber 5 mg/kg a intervalos de 6 semanas. Na semana 102 houve 80 indivduos que

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continuaram a receber o tratamento com infliximab, dos quais 71 (89%) foram respondedores ASAS 20. No P01522, foi tambm observada uma melhoria nos sinais e sintomas precocemente semana 2. Na semana 12, o nmero de respondedores BASDAI 50 foi 3/35 (9%) no grupo placebo, e 20/35 (57%) no grupo a receber 5 mg/kg (p<0,01). Houve 53 indivduos que continuaram a receber 5 mg/kg a intervalos de 6 semanas. Na semana 102 houve 49 indivduos que continuaram a receber o tratamento com infliximab, dos quais 30 (61%) foram respondedores BASDAI 50. Em ambos os estudos, as funes fsicas e de qualidade de vida foram medidas atravs do BASFI e a pontuao da componente fsica do SF-36 foram tambm significativamente melhoradas. Artrite psoritica em adultos A eficcia e a segurana foram avaliadas em dois estudos multicntricos, com dupla ocultao, controlados com placebo, em doentes com artrite psoritica activa. No primeiro estudo clnico (IMPACT), a eficcia e a segurana de infliximab foram estudadas em 104 doentes com artrite psoritica activa poliarticular. Durante a fase de 16 semanas efectuada com dupla ocultao, os doentes receberam, quer 5 mg/kg de infliximab, quer placebo, nas semanas 0, 2, 6, e 14 (52 doentes em cada grupo). Com incio na semana 16, os doentes que tinham recebido placebo passaram a receber infliximab e todos os doentes receberam 5 mg/kg de infliximab a intervalos de 8 semanas at semana 46. Aps o primeiro ano do estudo, 78 doentes prosseguiram para uma extenso do estudo sem ocultao, at semana 98. No segundo estudo clnico (IMPACT 2), a eficcia e a segurana de infliximab foram estudadas em 200 doentes com artrite psoritica activa ( 5 articulaes tumefactas e 5 articulaes com hipersensibilidade). Quarenta e seis por cento dos doentes continuaram a receber doses estveis de metotrexato ( 25 mg/semana). Durante a fase de 24 semanas efectuada com dupla ocultao, os doentes receberam, quer 5 mg/kg de infliximab, quer placebo, nas semanas 0, 2, 6, 14 e 22 (100 doentes em cada grupo). Na semana 16, 47 doentes que tinham recebido placebo, que apresentavam uma melhoria a partir da linha de base < 10 % nas contagens das articulaes tumefactas e com hipersensibilidade passaram a receber induo de infliximab (escape precoce). Na semana 24, todos os doentes que recebiam placebo passaram a receber a induo de infliximab. A administrao continuou para todos os doentes at semana 46. Os resultados chave de eficcia para o IMPACT e para o IMPACT 2 so apresentados na Tabela 9 abaixo: Tabela 9: Efeitos no ACR e PASI no IMPACT e no IMPACT 2
Placebo (Semana 16) Doentes aleatorizados Resposta ACR (% de doentes) N Resposta ACR 20* Resposta ACR 50* Resposta ACR 70* Resposta PASI (% de doentes)b N 52 IMPACT Infliximab (Semana 16) Infliximab (Semana 9 8) N/Aa Placebo (Semana 24) IMPACT 2* Infliximab (Semana 24) Infliximab (Semana 54 ) 100

52

100

100

52 5(10%) 0(0%) 0(0%)

52 34 (65%) 24 (46%) 15 (29%)

78 48 (62%) 35 (45%) 27 (35%)

100 16 (16%) 4 (4%) 2 (2%)

100 54 (54%) 41(41%) 27 (27%)

100 53 (53%) 33 (33%) 20 (20%)

87
29

83

82

Resposta PASI 75**

1 (1%)

50 (60%)

40 (48,8%)

* Anlise ITT onde os indivduos com dados omissos foram includos como no respondedores a Os dados semana 98 para o IMPACT incluem os doentes que passaram do placebo e os doentes a receber infliximab que integraram a extenso sem ocultao b Com base em doentes com um PASI basal >2,5 para o IMPACT, e em doentes com psorase com um envolvimento da pele >3% da ASC na linha de base no IMPACT 2 ** Resposta PASI 75 para o IMPACT no includa devido ao N baixo; p<0,001 para o infliximab vs. placebo na semana 24 para o IMPACT 2

Nos IMPACT e IMPACT 2, foram observadas respostas clnicas logo na semana 2 e mantiveram-se at s semanas 98 e 54, respectivamente. A eficcia foi demonstrada com ou sem utilizao concomitante de metotrexato. As diminuies nos parmetros da actividade perifrica caracterstica da artrite psoritica (tais como o nmero de articulaes tumefactas, nmero de articulaes dolorosas/com hipersensibilidade, dactilite e presena de entesiopatia) foram observadas nos doentes que receberam infliximab. Foram avaliadas as alteraes radiogrficas no IMPACT2. Foram radiografadas as mos e os ps, na linha de base e nas semanas 24 e 54. O tratamento com infliximab reduziu a taxa de progresso da leso ao nvel da articulao perifrica, em comparao com o tratamento com placebo, relativamente aos principais parmetros de avaliao final na semana 24, pelas alteraes desde a linha de base medidas numa escala total vdH-S modificada (pontuao mdia SD foi 0,82 2,62 no grupo placebo em comparao com -0,70 2,53 no grupo infliximab; p<0,001). No grupo infliximab, a alterao mdia na escala total vdH-S modificada manteve-se abaixo de 0 at ao final da semana 54. Os doentes que receberam infliximab apresentaram melhoria significativa da funo fsica conforme avaliado pelo HAQ. Foram tambm demonstradas melhorias significativas na qualidade de vida relacionada com a sade, conforme medido pelos resultados sumrios dos componentes fsico e mental do SF-36 no IMPACT 2. Psorase em adultos A eficcia de infliximab foi avaliada em dois estudos multicntricos, aleatorizados, sob dupla ocultao: SPIRIT e EXPRESS. Os doentes em ambos os estudos possuam psorase em placas (rea de Superfcie Corporal [ASC] 10 % e valor do ndice de Superfcie e Gravidade da Psorase [PASI] 12). O objectivo principal em ambos os estudos foi a determinao da percentagem de doentes que atingiram uma melhoria 75 % no ndice de PASI, a partir da linha de base, na semana 10. O SPIRIT avaliou a eficcia da teraputica de induo de infliximab em 249 doentes com psorase em placas que previamente receberam PUVA ou teraputica sistmica. Os doentes receberam quer perfuses intravenosas doseadas a 3, quer a 5 mg/kg, quer de placebo, nas semanas 0, 2 e 6. Os doentes com um valor de avaliao mdica global (PGA) 3 foram elegveis para receber perfuses adicionais do mesmo tratamento na semana 26. No SPIRIT, a proporo de doentes que atingiu o PASI 75 na semana 10 foi de 71,7 % no grupo que recebeu 3 mg/kg de infliximab, de 87,9 % no grupo que recebeu 5 mg/kg de infliximab, e 5,9 % no grupo que recebeu placebo (p < 0,001). Na semana 26, vinte semanas aps a ltima dose de induo, 30 % dos doentes do grupo que recebeu 5 mg/kg e 13,8 % dos doentes do grupo que recebeu 3 mg/kg atingiram o PASI 75. Entre as semanas 6 e 26, os sintomas de psorase voltaram a surgir gradualmente com um tempo mdio de recidiva de > 20 semanas. No se observou recorrncia. O EXPRESS avaliou a eficcia da teraputica de induo e manuteno com infliximab em 378 doentes com psorase em placas. Os doentes receberam perfuses a 5 mg/kg de infliximab ou de placebo nas semanas 0, 2 e 6, seguidas por teraputica de manuteno cada 8 semanas at semana 22 no grupo que recebeu placebo e at semana 46 no grupo que recebeu infliximab. Na semana 24, o grupo que recebeu placebo foi cruzado e passou a receber a teraputica de induo de infliximab (5 mg/kg) seguida da teraputica de manuteno de infliximab (5 mg/kg). A psorase ungueal foi avaliada utilizando o ndice de Severidade da Psorase Ungueal (NAPSI). 71,4 % Dos doentes tinham recebido tratamentos anteriores com PUVA, metotrexato, ciclosporina, ou acitretina, contudo no
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foram necessariamente considerados como resistentes aos tratamentos. Os resultados principais so apresentados na Tabela 10. Nos indivduos que receberam tratamento com infliximab foram evidentes melhorias significativas de PASI 50 na primeira visita (semana 2) e melhorias de PASI 75 na segunda visita (semana 6). A eficcia foi semelhante no subgrupo de doentes que tinha sido exposto previamente a teraputicas sistmicas comparativamente com a populao geral estudada. Tabela 10 Resumo da resposta PASI, resposta PGA e percentagem de doentes com todas as unhas sem evidncia de doena nas Semanas 10, 24 e 50. EXPRESS. Placebo Infliximab 5 mg/kg Infliximab (na semana 24) 5 mg/kg Semana 10 N Melhoria 90% Melhoria 75% Melhoria 50% Valor de PGA-sem manifestaes (0) ou mnimas (1) Valor de PGA-sem manifestaes (0), mnimas (1), ou ligeiras (2) Semana 24 N Melhoria 90% Melhoria 75% Melhoria 50% Valor de PGA-sem manifestaes (0) ou mnimas (1) Valor de PGA-sem manifestaes (0), mnimas (1), ou ligeiras (2) Semana 50 N Melhoria 90% Melhoria 75% Melhoria 50% Valor de PGA-sem manifestaes (0) ou mnimas (1) Valor de PGA-sem manifestaes (0), mnimas (1), ou ligeiras (2) Todas as unhas sem evidncia de doena c Semana 10 Semana 24 Semana 50 77 1 (1,3%) 2 (2,6%) 6 (7,8%) 3 (3,9%) 14 (18,2%) 77 1 (1,3%) 3 (3,9%) 5 (6,5%) 2 (2,6%) 15 (19,5%) 68 34 (50,0%) 52 (76,5%) 61 (89,7%) 46 (67,6%) 59 (86,8%) 1/65 (1,5%) 3/65 (4,6%) 27/64 (42,2%) 301 172 (57,1%)a 242 (80,4%)a 274 (91,0%) 242 (82,9%)ab 275 (94,2%)ab 276 161 (58,3%)a 227 (82,2%)a 248 (89,9%) 203 (73,6%)a 246 (89,1%)a 281 127 (45,2%) 170 (60,5%) 193 (68,7%) 149 (53,0%) 189 (67,3%) 16/235 (6,8%) 58/223 (26,0%) a 92/226 (40,7%)

a: p < 0,001, para cada grupo de tratamento com infliximab vs. controlo b: n = 292 c: A anlise foi baseada nos indivduos com psorase ungueal de base (81,8% dos indivduos). Os valores mdios basais do NAPSI foram 4,6 e 4,3 nos grupos infliximab e placebo.

Foram demonstradas melhorias significativas em relao ao basal no ndice de Qualidade de Vida Dermatolgica (DLQI) (p<0,001) e nos valores dos componentes fsico e mental da Verso Reduzida (SF) 36 (p<0,001 para a comparao de cada componente). Populao peditrica Doena de Crohn peditrica (6 a 17 anos de idade)
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No estudo REACH, 112 doentes (6 a 17 anos, idade mediana 13,0 anos) com doena de Crohn activa, moderada a grave (CDAI peditrico mediano de 40) e uma resposta inadequada s teraputicas convencionais, receberam 5 mg/kg de infliximab nas semanas 0, 2 e 6. Todos os doentes recebiam obrigatoriamente uma dose estvel de 6-MP, AZA ou MTX (35 % tambm estavam a receber corticosterides no inicio do estudo). Os doentes avaliados pelo investigador como tendo resposta clnica na semana 10 foram aleatorizados e receberam 5 mg/kg de infliximab em intervalos de 8 ou 12 semanas, como um regime de tratamento de manuteno. Se a resposta desaparecia durante o tratamento de manuteno, era permitido cruzar para uma dose mais elevada (10 mg/kg) e/ou intervalo de administrao mais curto (a cada 8 semanas). Trinta e dois (32) doentes peditricos avaliveis cruzaram de brao (9 doentes no grupo de manuteno do intervalo de 8 semanas e 23 doentes no grupo de manuteno do intervalo de 12 semanas). Vinte e quatro destes doentes (75,0 %) retomaram a resposta clnica aps cruzarem de brao. A proporo de doentes com resposta clnica na semana 10 foi de 88,4 % (99/112). A proporo de doentes que atingiram a remisso clnica na semana 10 foi de 58,9 % (66/112). s 30 semanas, a proporo de doentes em remisso clnica foi maior no grupo de manuteno com intervalo de 8 semanas (59,6 %, 31/52) do que no grupo de manuteno com intervalo de 12 semanas (35,3 %, 18/51; p=0,013). s 54 semanas, os nmeros eram 55,8 % (29/52) e 23,5 % (12/51) nos grupos de manuteno com intervalo de 8 semanas e 12 semanas, respectivamente (p<0,001). Os dados sobre as fstulas derivaram das pontuaes de PCDAI. Dos 22 doentes que apresentavam fstulas no incio do estudo, 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) e 68,2 % (15/22) apresentaram resposta completa das fstulas nas semanas 10, 30 e 54, respectivamente, nos grupos de manuteno combinados de intervalos de 8 semanas e 12 semanas. Adicionalmente, foram observadas melhorias estatstica e clinicamente significativas na qualidade de vida e na altura, assim como uma diminuio significativa da utilizao de corticosterides em comparao com o incio do estudo. Outras indicaes peditricas A Agncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigao de submisso dos resultados dos estudos com Remicade em todos os sub-grupos da populao peditrica na artrite reumatide, artrite idioptica juvenil, artrite psoritica, espondilite anquilosante, psorase e doena de Crohn (ver seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica). A Agncia Europeia de Medicamentos diferiu a obrigao de submisso dos resultados dos estudos com Remicade em um ou mais sub-grupos da populao peditrica na colite ulcerosa (ver seco 4.2 para informao sobre utilizao peditrica). 5.2 Propriedades farmacocinticas

A administrao de perfuses intravenosas nicas de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg de infliximab provocou aumentos lineares, dependentes da dose, das concentraes sricas mximas (Cmax) e da rea sob a curva de concentrao-tempo (AUC). O volume de distribuio no estado de equilbrio (Vd mediano de 3,0 a 4,1 litros) foi independente da dose administrada e indicou que o infliximab se distribui predominantemente no compartimento vascular. No se observou uma farmacocintica dependente do tempo. As vias de eliminao do infliximab no se encontram caracterizadas. No foi detectado infliximab no alterado na urina. No se observaram diferenas significativas na depurao ou no volume de distribuio relacionadas com a idade ou o peso em doentes com artrite reumatide. No foi estudada a farmacocintica do infliximab em doentes idosos. No se realizaram estudos em indivduos com doena heptica ou renal. Em doses nicas de 3, 5 ou 10 mg/kg, os valores medianos da Cmax foram de 77, 118 e 277 microgramas/ml, respectivamente. A mediana da semi-vida de eliminao, registada com estas doses, variou entre 8 e 9,5 dias. Na maioria dos doentes, o infliximab podia ser detectado no soro durante pelo menos 8 semanas aps a administrao da dose nica recomendada de 5 mg/kg, na doena de Crohn, e com a dose de manuteno de 3 mg/kg, administrada a intervalos de 8 semanas, na artrite reumatide.

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A administrao repetida de infliximab (5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6, respectivamente, na doena de Crohn com formao de fstulas, 3 ou 10 mg/kg nas semanas 4 ou 8, respectivamente, na artrite reumatide) resultou numa ligeira acumulao srica de infliximab aps a segunda dose. No se observou qualquer acumulao adicional relevante para a clnica. Na maioria dos doentes com doena de Crohn com formao de fstulas, a concentrao srica do infliximab foi detectada durante 12 semanas (varivel entre 4-28 semanas). Populao peditrica Globalmente, os nveis sricos em doentes peditricos com doena de Crohn (53 doentes entre os 6 e os 17 anos de idade; 8 doentes entre os 6 e os 10 anos de idade) foram semelhantes aos dos doentes adultos com doena de Crohn. A semi-vida terminal mediana para a dose de 5 mg/kg em doentes peditricos com doena de Crohn de 10,9 dias. 5.3 Dados de segurana pr-clnica

No se verificam reaces cruzadas entre o infliximab e o TNF de outras espcies que no a humana e os chimpanzs. Deste modo, so limitados os dados convencionais de segurana pr-clnica relativamente ao infliximab. No estudo de toxicidade no desenvolvimento efectuado em murganhos com um anticorpo anlogo que inibe selectivamente a actividade funcional do TNF do murganho, no se observou qualquer evidncia de toxicidade materna, embriotoxicidade ou teratogenicidade. Num estudo de fertilidade e geral da funo reprodutora, o nmero de murganhos fmeas gestantes foi reduzido aps a administrao do mesmo anticorpo anlogo. Desconhece-se se este achado era devido a efeitos sobre os machos e/ou fmeas. Num estudo de toxicidade de dose repetida efectuado em murganhos com a durao de 6 meses, utilizando o mesmo anticorpo anlogo contra o TNF do murganho, observaram-se depsitos de cristais na cpsula do humor cristalino de alguns dos murganhos do grupo de tratamento. No se realizaram exames oftalmolgicos especficos em doentes por forma a investigar a relevncia deste achado para os seres humanos. No se realizaram estudos a longo prazo com o objectivo de avaliar a carcinogenicidade potencial de infliximab. Os estudos efectuados em murganhos com deficincia em TNF demonstraram no existir aumento em tumores quando provocados com indutores e/ou promotores conhecidos de tumores.

6. 6.1.

INFORMAES FARMACUTICAS Lista dos excipientes

Sacarose Polissorbato 80 Fosfato monossdico Fosfato dissdico 6.2 Incompatibilidades

Na ausncia de estudos de compatibilidade, este medicamento no deve ser misturado com outros medicamentos. 6.3 Prazo de validade

3 anos. A estabilidade qumica e fsica da soluo reconstituda durante a utilizao foi demonstrada durante 24 horas 25C. De um ponto de vista microbiolgico, o produto deve ser utilizado o mais cedo possvel, mas no espao de 3 horas aps a reconstituio e a diluio. Se o produto no for utilizado imediatamente, os tempos e condies de conservao antes da utilizao so da responsabilidade do utilizador e no devero ser superiores a 24 horas a 2C 8C. 6.4 Precaues especiais de conservao
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Conservar no frigorfico (2C 8C). Condies de conservao do medicamento reconstitudo, ver seco 6.3. 6.5 Natureza e contedo do recipiente

Frasco de vidro (Tipo 1) para injectveis, com rolha de borracha e cpsula de alumnio protegida por uma tampa de plstico, contendo 100 mg de p. Remicade est disponvel em embalagens de 1, 2, 3, 4 ou 5 frascos para injectveis. possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes. 6.6 Precaues especiais de eliminao e manuseamento

1. Calcule a dose e o nmero de frascos para injectveis de Remicade necessrios. Cada frasco para injectveis de Remicade contm 100 mg de infliximab. Calcule o volume total da soluo de Remicade reconstituda necessria. 2. Sob condies asspticas, reconstitua cada frasco para injectveis de Remicade com 10 ml de gua para injectveis, utilizando uma seringa com uma agulha de calibre 21 (0,8 mm) ou mais pequena. Retire a tampa de remoo fcil do frasco para injectveis e limpe o topo com uma compressa embebida em lcool a 70 %. Introduza a agulha da seringa no frasco para injectveis na parte central da rolha de borracha e dirija o jacto de gua para injectveis para a parede de vidro do frasco para injectveis. No utilize o frasco para injectveis se este no estiver sob vcuo. Rode o frasco para injectveis, efectuando movimentos giratrios suaves, para dissolver o p liofilizado. Deve evitar-se uma agitao prolongada ou vigorosa. NO AGITAR. No se considera estranha a formao de espuma na soluo aps a reconstituio. Deixar a soluo reconstituda repousar durante 5 minutos. A soluo deve ser incolor a amarelo claro e opalescente. A soluo pode apresentar algumas partculas finas translcidas em virtude do infliximab ser uma protena. No utilizar, se estiverem presentes partculas opacas ou outras partculas estranhas ou caso se observe alterao da cor. 3. Diluir o volume total da dose da soluo de Remicade reconstituda at 250 ml com soluo para perfuso de cloreto de sdio a 9 mg/ml (0,9 %). Isto pode ser conseguido extraindo um volume da soluo para perfuso de cloreto de sdio a 9 mg/ml (0,9 %), do frasco de vidro para injectveis ou saco de perfuso de 250 ml, igual ao volume de Remicade reconstitudo. Adicionar lentamente o volume total da soluo de Remicade reconstituda at perfazer o volume do saco ou do frasco de perfuso para injectveis de 250 ml. Misturar suavemente. 4. A soluo para perfuso deve ser administrada durante um perodo no inferior ao tempo de perfuso recomendado (ver seco 4.2). Utilize apenas um sistema de perfuso com um filtro em linha, estril, apirognico, com baixa ligao s protenas (tamanho dos poros: igual ou inferior a 1,2 micrmetros). Uma vez que no esto presentes conservantes, a administrao da soluo para perfuso deve ser iniciada o mais rapidamente possvel e no espao de 3 horas aps a reconstituio e a diluio. Quando a reconstituio e a diluio so realizadas sob condies de assepsia, a soluo para perfuso de Remicade pode ser utilizada dentro de 24 horas se armazenada a 2C 8C. No guarde qualquer quantidade remanescente de soluo para perfuso para reutilizao. 5. No foram efectuados estudos de compatibilidade bioqumica fsica para avaliar a administrao concomitante de Remicade com outras substncias. No se deve proceder perfuso com Remicade simultaneamente com outras substncias na mesma linha intravenosa.

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6. Antes de ser utilizado, Remicade deve ser inspeccionado visualmente para verificar se contm partculas ou apresenta sinais de alterao da cor. A soluo no dever ser utilizada se contiver partculas opacas visveis, partculas estranhas ou alteraes da cor. 7. Os produtos no utilizados ou os resduos devem ser eliminados de acordo com as exigncias locais.

7.

TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Pases Baixos

8.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/99/116/001 EU/1/99/116/002 EU/1/99/116/003 EU/1/99/116/004 EU/1/99/116/005

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Data da primeira autorizao: 13 de Agosto de 1999. Data da ltima renovao: 2 de Julho de 2009.

10.

DATA DA REVISO DO TEXTO

Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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ANEXO II A. FABRICANTES DA(S) SUBSTNCIA(S) ACTIVA(S) DE ORIGEM BIOLGICA E TITULAR(ES) DA AUTORIZAO DE FABRICO RESPONSVEL(VEIS) PELA LIBERTAO DO LOTE B. CONDIES DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

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A.

FABRICANTES DA(S) SUBSTNCIA(S) ACTIVA(S) DE ORIGEM BIOLGICA E TITULAR(ES) DA AUTORIZAO DE FABRICO RESPONSVEL(VEIS) PELA LIBERTAO DO LOTE

Nome e endereo do(s) fabricante(s) da(s) substncia(s) activa(s) de origem biolgica Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Pases Baixos. Centocor Ortho Biotech Inc., 200 Great Valley Parkway Malvern, Pennsylvania 19355-1307, Estados Unidos da Amrica. Nome e endereo do(s) fabricante(s) responsvel(veis) pela libertao do lote Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Pases Baixos. B. CONDIES DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Medicamento de receita mdica restrita, de utilizao reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Caractersticas do Medicamento, seco 4.2). CONDIES OU RESTRIES RELATIVAS UTILIZAO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

O Titular da Autorizao de Introduo no Mercado (AIM) dever desenvolver um programa educacional para o Remicade incluindo doentes peditricos com doena de Crohn para assegurar que os mdicos que pretendem prescrever Remicade a estes doentes tm conhecimento: Do risco de infeces oportunistas e tuberculose (TB) em doentes tratados com o Remicade. Da necessidade de avaliar o risco de TB em doentes antes do tratamento com o Remicade. Do risco de reaces agudas relacionadas com a perfuso e de reaces de hipersensibilidade retardada. Do risco de linfoma e outras neoplasias malignas. Do carto de alerta para o doente, que dever ser entregue aos doentes que utilizam Remicade. De que as crianas podero ter um risco maior de desenvolver infeces e da necessidade das imunizaes estarem actualizadas. OUTRAS CONDIES

O titular da AIM compromete-se a efectuar os estudos e as actividades de farmacovigilncia adicionais detalhadas no plano de farmacovigilncia, tal como acordado na verso 5.0 do Plano de Gesto do Risco (PGR) apresentado no Mdulo 1.8.2 do Pedido de Autorizao de Introduo no Mercado, assim como todas as actualizaes subsequentes do PGR acordadas pelo CHMP.

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De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gesto do Risco para medicamentos de uso humano, o PGR actualizado deve ser submetido ao mesmo tempo que o Relatrio Peridico de Segurana (RPS) seguinte. Alm disso, deve ser submetido um PGR actualizado: Quando for recebida nova informao que possa ter impacto nas actuais Especificaes de Segurana, no Plano de Farmacovigilncia ou nas actividades de minimizao do risco No perodo de 60 dias aps ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilncia ou minimizao do risco) A pedido da Agncia Europeia de Medicamentos. O titular da AIM ir submeter relatrios peridicos de segurana a cada trs anos.

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ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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INDICAES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDRIO CARTONAGEM

1.

NOME DO MEDICAMENTO

Remicade 100 mg p para concentrado para soluo para perfuso Infliximab

2.

DESCRIO DA(S) SUBSTNCIA(S) ACTIVA(S)

Cada frasco para injectveis contm 100 mg de infliximab.

3.

LISTA DOS EXCIPIENTES

Excipientes: sacarose, polissorbato 80, fosfato monossdico e fosfato dissdico.

4.

FORMA FARMACUTICA E CONTEDO

1 frasco para injectveis 100 mg 2 frascos para injectveis 100 mg 3 frascos para injectveis 100 mg 4 frascos para injectveis 100 mg 5 frascos para injectveis 100 mg

5.

MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Perfuso intravenosa aps reconstituio e diluio. Consultar o folheto informativo antes da reconstituio e de utilizar.

6.

ADVERTNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANAS

Manter fora do alcance e da vista das crianas.

7.

OUTRAS ADVERTNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSRIO

8. VAL.

PRAZO DE VALIDADE

9.

CONDIES ESPECIAIS DE CONSERVAO

Conservar no frigorfico (2C - 8C).

41

10.

CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICVEL

Rejeitar qualquer soluo remanescente de acordo com as exigncias locais.

11.

NOME E ENDEREO DO TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

Titular da autorizao de introduo no mercado: Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Pases Baixos

12.

NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO

EU/1/99/116/001 1 frasco para injectveis 100 mg EU/1/99/116/002 2 frascos para injectveis 100 mg EU/1/99/116/003 3 frascos para injectveis 100 mg EU/1/99/116/004 4 frascos para injectveis 100 mg EU/1/99/116/005 5 frascos para injectveis 100 mg

13. Lote

NMERO DO LOTE

14.

CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PBLICO

Medicamento sujeito a receita mdica.

15.

INSTRUES DE UTILIZAO

16.

INFORMAES EM BRAILLE

Foi aceite a justificao para no incluir a informao em Braille.

42

INDICAES MNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMRIO RTULO DO FRASCO PARA INJECTVEIS

1.

NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAO

Remicade 100 mg p para concentrado para soluo para perfuso Infliximab Via intravenosa

2.

MODO DE ADMINISTRAO

Para perfuso intravenosa aps reconstituio e diluio.

3. VAL.

PRAZO DE VALIDADE

4. Lote

NMERO DO LOTE

5.

CONTEDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE

100 mg

6.

OUTRAS

Conservar no frigorfico (2C - 8C). Janssen Biologics B.V., Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Pases Baixos

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Remicade
infliximab

Infeces

Antes do tratamento com Remicade seu mdico se Carto de Alerta para o Doente Informe omesmo que sejativer alguma infeco, uma infeco mnima Doente: muito importante que informe o seu mdico Mdico: se j teve TB ou se esteve em contacto estreito Telefone: com algum que tenha tido TB. O seu mdico ir fazer-lhe o teste para ver se tem TB. Pea Este Carto de Alerta contm informao de ao seu mdico que registe no carto o tipo e segurana importante que necessita de ter em data do(s) seu(s) ltimo(s) rastreio(s) para a considerao antes e durante o tratamento com TB. Remicade. Informe o seu mdico se tiver hepatite B ou se sabe ou suspeita que portador do vrus da Mostre este carto a qualquer mdico envolvido hepatite B. no seu tratamento. Por favor, leia atentamente o Folheto Informativo de Remicade antes de utilizar este medicamento. Data de incio do tratamento com Remicade: Durante o tratamento com Remicade Informe imediatamente o seu mdico se tiver sinais de infeco. Estes sinais incluem febre, cansao, tosse (persistente), dificuldade em respirar, perda de peso, suores nocturnos, diarreia, feridas, problemas dentrios, ardor ao urinar ou sintomas gripais.

Administraes actuais: Quando iniciar um novo carto, por favor, guarde este carto como referncia durante quatro meses aps esta data. Pea ao seu mdico que registe abaixo o tipo e data do(s) ltimo(s) rastreio(s) para a TB: Teste Teste Data Data Resultado: Resultado: Lista de alergias Lista de outros medicamentos

Insuficincia Cardaca
Antes do tratamento com Remicade Informe o seu mdico se tem algum problema no corao, tal como insuficincia cardaca ligeira. Durante o tratamento com Remicade Informe imediatamente o seu mdico se detectar sinais de um problema cardaco. Estes sinais incluem dificuldade em respirar, inchao nos ps ou alteraes no batimento do seu corao. Por favor, certifique-se de que leva consigo, em qualquer visita a um profissional de sade, uma lista que inclua todos os outros medicamentos que est a tomar. Guarde este carto consigo durante 4 meses aps a sua ltima dose de Remicade. Os efeitos secundrios podem ocorrer por um longo perodo tempo aps a ltima dose de Remicade.

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAO PARA O UTILIZADOR Remicade 100 mg p para concentrado para soluo para perfuso Infliximab

Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento. Conserve este folheto. Poder necessitar de o reler. O seu mdico ir dar-lhe tambm um Carto de Alerta para o Doente que contm informao de segurana importante que necessita de ter em considerao antes e durante o seu tratamento com Remicade. Caso ainda tenha dvidas, fale com o seu mdico. Este medicamento foi receitado para si. No deve d-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Se algum dos efeitos secundrios se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundrios no mencionados neste folheto, informe o seu mdico. Neste folheto: 1. O que Remicade e para que utilizado 2. Antes de lhe ser administrado Remicade 3. Como ser administrado Remicade 4. Efeitos secundrios possveis 5. Como conservar Remicade 6. Outras informaes

1.

O QUE REMICADE E PARA QUE UTILIZADO

Remicade contm a substncia activa chamada infliximab. Infliximab um tipo de protena de origem humana e murina (ratinho). Remicade pertence a um grupo de medicamentos denominados antagonistas do TNF. utilizado em adultos para as seguintes doenas inflamatrias: Artrite reumatide Artrite psoritica Espondilite anquilosante (Doena de Bechterew) Psorase Colite ulcerosa Remicade tambm utilizado em adultos e crianas com idade igual ou superior a 6 anos para: Doena de Crohn Remicade actua inibindo a aco de uma protena chamada factor de necrose tumoral alfa (TNF), Esta protena est envolvida nos processos inflamatrios do corpo e a sua inibio pode reduzir a inflamao no seu corpo. Artrite reumatide A artrite reumatide uma doena inflamatria das articulaes. No caso de sofrer de artrite reumatide activa receber primeiro tratamento com outros medicamentos. Caso no responda de modo suficiente a estes medicamentos, ser-lhe- administrado Remicade, o qual ser administrado em associao com outro medicamento chamado metotrexato para: Reduzir os sinais e sintomas da sua doena, Retardar a progresso das leses ao nvel das suas articulaes, Melhorar a sua funo fsica. Artrite psoritica
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A artrite psoritica uma doena inflamatria das articulaes, geralmente acompanhada por psorase. No caso de sofrer de artrite psoritica activa receber primeiro tratamento com outros medicamentos. Caso no responda de modo suficiente a esses medicamentos, ser-lhe- administrado Remicade para: Reduzir os sinais e sintomas da sua doena, Retardar a progresso das leses ao nvel das suas articulaes, Melhorar a sua funo fsica. Espondilite anquilosante (doena de Bechterew) A espondilite anquilosante uma doena inflamatria da espinha dorsal. No caso de sofrer de espondilite anquilosante receber primeiro tratamento com outros medicamentos. Caso no responda de modo suficiente a esses medicamentos, ser-lhe- administrado Remicade para: Reduzir os sinais e sintomas da sua doena, Melhorar a sua funo fsica. Psorase A psorase uma doena inflamatria da pele. No caso de sofrer de psorase em placas moderada a grave, receber primeiro tratamento com outros medicamentos ou tratamentos, tal como fototerapia. Caso no responda de modo suficiente a esses medicamentos ou tratamentos, ser-lhe- administrado Remicade para reduzir os sinais e sintomas da sua doena. Colite ulcerosa A colite ulcerosa uma doena inflamatria do intestino. No caso de sofrer de colite ulcerosa receber primeiro tratamento com outros medicamentos. Caso no responda de modo suficiente a esses medicamentos, ser-lhe- administrado Remicade para tratar a sua doena. Doena de Crohn A doena de Crohn uma doena inflamatria do intestino. No caso de sofrer de doena de Crohn receber primeiro tratamento com outros medicamentos. Se no responder de modo suficiente a esses medicamentos, ser-lhe- administrado Remicade para: Tratar a doena de Crohn activa, Reduzir o nmero de aberturas anormais (fstulas) entre o seu intestino e a sua pele que no foram controladas com outros medicamentos ou cirurgia.

2.

ANTES DE LHE SER ADMINISTRADO REMICADE

No lhe deve ser administrado Remicade se: Se tem alergia (hipersensibilidade) ao infliximab (a substncia activa de Remicade) ou a qualquer outro componente de Remicade (listado na seco 6). Se tem alergia (hipersensibilidade) s protenas de rato. Tem tuberculose (TB) ou outra infeco grave tal como pneumonia ou sepsis. Tem insuficincia cardaca moderada ou grave. No use Remicade se alguma das situaes acima se aplica a si. Se no tiver a certeza, fale com o seu mdico antes de lhe ser administrado Remicade. Tome especial cuidado com Remicade Antes de lhe ser administrado Remicade, verifique com o seu mdico se: Foi tratado com Remicade anteriormente Informe o seu mdico se tiver sido tratado com Remicade no passado e est agora a iniciar novamente o tratamento com o Remicade. Se tiver feito um intervalo superior a 16 semanas no seu tratamento com o Remicade, existe um risco mais elevado de reaces alrgicas ao iniciar o tratamento.

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Infeces Informe o seu mdico se tiver alguma infeco, mesmo que seja mnima, antes de lhe ser administrado Remicade Antes de lhe ser administrado Remicade, fale com o seu mdico se tiver residido ou viajado para uma regio onde infeces como a histoplasmose, coccidioidomicose ou blastomicose so frequentes. Estas infeces so causadas por tipos especficos de fungos que podem afectar os pulmes ou outras partes do seu corpo. Pode apanhar infeces mais facilmente enquanto est a ser tratado com Remicade. Se tem 65 anos de idade ou mais, tem um risco maior. Estas infeces podem ser graves e incluem a tuberculose, infeces causadas por vrus, fungos ou bactrias ou outras infeces oportunistas e sepsis que podem, em casos raros, por a sua vida em risco. Informe imediatamente o seu mdico se tiver sinais de infeco durante o tratamento com Remicade. Estes sinais incluem febre, tosse, sinais de gripe, mal-estar, calor ou pele vermelha, feridas ou problemas dentrios. O seu mdico poder recomendar a suspenso temporria de Remicade. Tuberculose (TB) muito importante que informe o seu mdico se j teve TB ou se esteve em contacto estreito com algum que tenha tido TB O seu mdico ir fazer-lhe o teste para ver se tem TB. Tm sido notificados casos de TB em doentes tratados com Remicade. O seu mdico ir registar estes testes no seu Carto de Alerta para o Doente Se o seu mdico achar que est em risco de ter TB, poder ser tratado com medicamentos para a TB antes de lhe ser administrado Remicade Informe imediatamente o seu mdico se tiver sinais de TB durante o tratamento com Remicade. Estes sinais incluem tosse persistente, perda de peso, cansao, febre, suores nocturnos. Vrus da Hepatite B (VHB) Informe o seu mdico se for um portador ou se tiver ou j tiver tido hepatite B antes de lhe ser administrado Remicade Informe o seu mdico se pensa que pode estar em risco de contrair VHB O seu mdico dever fazer-lhe um teste para o VHB O tratamento com antagonistas do TNF, tal como Remicade, pode resultar na reactivao do vrus da hepatite B em doentes portadores deste vrus, que em alguns casos pode por a sua vida em risco. Problemas no corao Informe o seu mdico se tem qualquer problema no corao, tal como insuficincia cardaca ligeira O seu mdico ir querer monitorizar cuidadosamente a sua funo cardaca. Informe imediatamente o seu mdico se tiver sinais novos ou agravamento da insuficincia cardaca durante o tratamento com Remicade. Estes sinais incluem dificuldade em respirar ou inchao nos ps. Cancro e linfoma Informe o seu mdico se tem ou teve linfoma (um tipo de cancro do sangue) ou qualquer outro cancro antes de lhe ser administrado Remicade Doentes com artrite reumatide grave que sofrem da doena h muito tempo, podem ter um risco mais elevado em relao ao risco mdio de desenvolver linfoma Crianas e adultos a utilizar Remicade podem ter um risco aumentado de desenvolver linfoma ou outro cancro Alguns doentes crianas e adolescentes que receberam antagonistas do TNF, como o Remicade, desenvolveram cancros, incluindo de tipos no habituais, que algumas vezes resultaram em morte

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Alguns doentes com doena de Crohn ou colite ulcerosa tratados com Remicade desenvolveram um tipo de cancro raro chamado linfoma hepatoesplnico das clulas T. A maioria destes doentes eram adolescentes ou adultos jovens do sexo masculino. Este tipo de cancro tem habitualmente levado morte. Todos estes doentes receberam igualmente medicamentos como a azatioprina ou 6-mercaptopurina.

Doena nos pulmes ou hbitos tabgicos intensos Informe o seu mdico se tem uma doena nos pulmes denominada Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC) ou se tem hbitos tabgicos intensos, antes de lhe ser administrado Remicade Doentes com DPOC e doentes com hbitos tabgicos intensos podem ter um risco mais elevado de desenvolver cancro com o tratamento com Remicade. Doenas do sistema nervoso Informe o seu mdico se tem ou teve um problema que afectem o seu sistema nervoso antes de lhe ser administrado Remicade. Isto inclui esclerose mltipla, sndrome de Guillain-Barre, se tem convulses ou se lhe foi diagnosticado nevrite ptica. Informe imediatamente o seu mdico se tiver sintomas de uma doena do sistema nervoso durante o tratamento com Remicade. Os sinais incluem alteraes na sua viso, fraqueza nos seus braos ou pernas, entorpecimento ou formigueiro em qualquer parte do seu corpo. Aberturas anormais na pele Informe o seu mdico se tem quaisquer aberturas anormais na pele (fstulas) antes de lhe ser administrado Remicade. Vacinao Fale com o seu mdico se tiver recebido recentemente ou tem programado receber uma vacina No dever receber certas vacinas enquanto est a fazer tratamento com Remicade Algumas vacinas podem causar infeces. Se recebeu Remicade enquanto estava grvida, o seu beb pode ter um maior risco de contrair uma infeco at cerca de seis meses aps a ltima dose recebida durante a gravidez. importante que informe os mdicos do seu filho e outros profissionais de sade sobre a utilizao de Remicade para que eles possam decidir quando o seu beb deve receber qualquer vacina. Cirurgia ou tratamentos dentrios Informe o seu mdico se vai ser sujeito a qualquer cirurgia ou tratamento dentrio Informe o seu cirurgio ou dentista que ir realizar a cirurgia ou tratamento que est a fazer tratamento com Remicade e mostre-lhe o seu Carto de Alerta para o Doente. Se no tem a certeza se qualquer uma das situaes acima se aplica a si, fale com o seu mdico antes de lhe ser administrado Remicade. Ao utilizar Remicade com outros medicamentos Doentes que tenham doenas inflamatrias j tomam medicamentos para tratar o seu problema. Estes medicamentos podem causar efeitos secundrios. O seu mdico ir aconselh-lo sobre os medicamentos que deve continuar a utilizar enquanto est a fazer tratamento com Remicade. Informe o seu mdico se estiver a tomar, ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos no sujeitos a receita mdica, tais como vitaminas e medicamentos base de plantas. Em particular, informe o seu mdico se estiver a utilizar qualquer um dos seguintes medicamentos: Medicamentos que afectam o seu sistema imunitrio Kineret (anacinra). Remicade e Kineret no devem ser administrados em conjunto Orencia (abatacept). Remicade e Orencia no devem ser administrados em conjunto.
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Se no tem a certeza se qualquer uma das situaes acima se aplica a si, fale com o seu mdico ou farmacutico antes de utilizar Remicade. Gravidez e aleitamento Fale com o seu mdico antes de lhe ser administrado Remicade se estiver grvida ou possa ficar grvida No recomendada a utilizao de Remicade durante a gravidez Deve evitar ficar grvida enquanto estiver a fazer tratamento com o Remicade e durante 6 meses aps o fim do tratamento. Certifique-se que faz contracepo durante este tempo No amamente enquanto estiver a fazer tratamento com o Remicade e durante 6 meses aps o seu ltimo tratamento com Remicade Se recebeu Remicade durante a gravidez, o seu beb pode ter um maior risco de contrair uma infeco. importante que informe os mdicos do seu filho e outros profissionais de sade sobre a utilizao de Remicade antes do seu beb receber qualquer vacina (para mais informaes consulte a seco sobre vacinao). Conduo de veculos e utilizao de mquinas No provvel que Remicade afecte a sua capacidade de conduzir ou utilizar ferramentas ou mquinas. Se sentir cansao ou mal-estar aps a administrao de Remicade, no conduza ou utilize quaisquer ferramentas ou mquinas.

3.

COMO SER ADMINISTRADO REMICADE

Como ser administrado Remicade Remicade ir ser-lhe administrado pelo seu mdico ou enfermeiro, num hospital ou clnica O seu mdico ou enfermeiro ir preparar a soluo injectvel de Remicade A soluo de Remicade ir ser-lhe administrada lentamente (durante um perodo de 2 horas) numa das suas veias, habitualmente do seu brao. Isto chamada uma perfuso intravenosa ou gota-a-gota. Aps o terceiro tratamento, o seu mdico pode decidir administrar-lhe Remicade durante um perodo de 1 hora Ser monitorizado enquanto lhe administrado Remicade assim como nas 1 a 2 horas seguintes. Qual a dose de Remicade administrada O mdico ir decidir qual a sua dose (em mg) e com que frequncia lhe ser administrado Remicade. Isto ir depender da sua doena, peso e como responde favoravelmente a Remicade. A tabela abaixo mostra com que frequncia ir habitualmente ser-lhe administrado este medicamento. 1 tratamento 2 tratamento 3 tratamento Tratamentos adicionais 0 semanas 2 semanas aps o seu 1 tratamento 6 semanas aps o seu 1 tratamento A cada 6 a 8 semanas, dependendo da sua doena

Artrite reumatide A dose habitual 3 mg por cada kg de peso corporal. Artrite psoritica, espondilite anquilosante (doena de Bechterew), psorase, colite ulcerosa e doena de Crohn A dose habitual 5 mg por cada kg de peso corporal. Utilizao em crianas Remicade s deve ser utilizado em crianas que estejam a fazer tratamento para a doena de Crohn. Estas crianas devem ter idade igual ou superior a 6 anos.

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Se lhe for administrado mais Remicade do que deveria Como a administrao deste medicamento feita pelo seu mdico ou enfermeiro, pouco provvel que seja lhe seja administrado mais Remicade do que deveria. No existem efeitos secundrios conhecidos devido toma excessiva de Remicade. Caso se tenha esquecido ou falte sua perfuso de Remicade Se se esquecer ou faltar a uma marcao para receber Remicade, faa outra marcao o mais rapidamente possvel. Caso ainda tenha dvidas sobre a utilizao deste medicamento, fale com o seu mdico.

4.

EFEITOS SECUNDRIOS POSSVEIS

Como todos os medicamentos, Remicade pode causar efeitos secundrios, no entanto estes no se manifestam em todas as pessoas. Os efeitos secundrios so, na sua maioria, ligeiros a moderados. Contudo, alguns doentes podem ter efeitos secundrios graves e podem necessitar de tratamento. Os efeitos secundrios podem tambm ocorrer aps o seu tratamento com Remicade ter terminado. Informe imediatamente o seu mdico se detectar qualquer um dos seguintes efeitos secundrios: Sinais de uma reaco alrgica, tais como inchao da sua face, lbios, boca ou garganta que podem provocar dificuldades em engolir ou respirar, erupo cutnea, urticria, inchao das mos, ps ou tornozelos. Uma reaco alrgica pode surgir durante as 2 horas da sua perfuso ou posteriormente. Outros sinais de uma reaco alrgica que podem surgir at 12 dias aps a sua perfuso incluem dor nos msculos, febre, dor nas articulaes ou nos maxilares, garganta inchada ou dor de cabea Sinais de um problema no corao, tais como dificuldade em respirar, inchao dos ps ou alteraes nos batimentos do seu corao Sinais de infeco (incluindo TB), tais como febre, cansao, tosse (persistente), dificuldade em respirar, sintomas gripais, perda de peso, suores nocturnos, diarreia, feridas, problemas dentrios ou ardor ao urinar Sinais de um problema nos pulmes, tais como tosse, dificuldades em respirar ou aperto no peito Sinais de um problema no sistema nervoso (incluindo problemas nos olhos), tais como convulses, formigueiro ou dormncia em qualquer parte do seu corpo, fraqueza nos braos ou pernas, alteraes da viso, tais como viso dupla ou outros problemas nos olhos. Sinais de um problema no fgado, tais como pele ou olhos amarelados, urina de cor castanha escura ou dor no lado superior direito do estmago, febre Sinais de uma doena do sistema imunitrio designada lpus, tais como dor nas articulaes ou uma erupo cutnea nas bochechas ou braos sensvel ao sol Sinais de nmero baixo de clulas do sangue (hemograma), tais como febre persistente, perdas de sangue ou ficar com ndoas negras mais facilmente ou ter um aspecto plido.

Informe imediatamente o seu mdico se detectar quaisquer efeitos secundrios mencionados acima. Efeitos secundrios muito frequentes (afectam mais de 1 doente em 10) Dor no estmago, sensao de mal-estar Infeces virais, tais como herpes ou gripe Infeces do tracto respiratrio superior, tal como sinusite Dor de cabea Efeitos secundrios devido a uma perfuso Dor. Efeitos secundrios frequentes (afectam 1 a 10 doentes em 100)

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Alteraes na forma como o seu fgado funciona, aumento das enzimas hepticas (revelado nas anlises ao sangue) Infeces pulmonares ou torcicas, tais como bronquite ou pneumonias Dificuldade ou dor ao respirar, dor no peito Sangramento no estmago ou intestino, diarreia, indigesto, azia, obstipao (priso de ventre) Erupo cutnea irritante (urticria), erupo cutnea com comicho ou pele seca Problemas de equilbrio ou tonturas Febre, sudao (transpirao) aumentada Problemas de circulao, tais como tenso arterial alta ou baixa Hematomas (ndoas negras), afrontamentos ou perda de sangue pelo nariz, calor, pele vermelha (rubor) Sensao de cansao ou fraqueza Infeces bacterianas, tais como intoxicao do sangue, abcesso ou infeco da pele (celulite) Problemas de sangue, tais como anemia ou baixa contagem de glbulos brancos do sangue Ndulos linfticos inchados Depresso, problemas de sono Problemas nos olhos, incluindo olhos vermelhos e infeces Batimento rpidodo corao (taquicardia) ou palpitaes Dor nas articulaes, msculos ou nas costas Infeco do tracto urinrio Psorase, problemas de pele, tais como eczema e perda de cabelo Reaes no local da injeco, tais como dor, inchao, vermelhido ou prurido Arrepios, uma acumulao de lquido debaixo da pele que causa inchao Sensao de dormncia ou ter uma sensao de formigueiro

Efeitos secundrios pouco frequentes (afectam 1 a 10 doentes em 1.000) Falta de irrigao sangunea, inchao de uma veia Problemas de pele, tais como bolhas, verrugas, colorao ou pigmentao anormal da pele ou lbios inchados Reaces alrgicas graves (ex. anafilaxia), uma doena do sistema imunitrio chamada lpus, reaces alrgicas a protenas estranhas Feridas que demoram mais tempo a sarar Inchao da vescula biliar ou fgado (hepatite), leso do fgado Falhas de memria, irritabilidade, confuso, nervosismo Problemas nos olhos, incluindo viso desfocada ou reduzida, olhos inchados ou treolhos Aparecimento ou agravamento da insuficincia cardaca, batimentos cardacos lentos Desmaio Convulses, problemas dos nervos Um buraco na zona do estmago ou obstruo do intestino, dor de estmago ou clicas Inchao do pncreas (pancreatite) Infeces fngicas, tais como infeces micticas Problemas pulmonares (tais como edema) Lquido volta dos pulmes (derrame pleural) Infeces do rim Baixa contagem de plaquetas, demasiados glbulos brancos do sangue Infeces vaginais. Efeitos secundrios raros (afectam 1 a 10 doentes em 10.000) Um tipo de cancro do sangue (linfoma) O seu sangue no fornece a quantidade de oxignio suficiente para o seu corpo, problemas de circulao, tais como estreitamento de um vaso sanguneo Inflamao da membrana que reveste o crebro (meningite) Infeces devido a um enfraquecimento do sistema imunitrio Infeco por hepatite B, quando j teve hepatite B no passado
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Crescimento ou inchao anormal dos tecidos Inchao dos pequenos vasos sanguneos (vasculite) Alteraes imunitrias que podem afectar os pulmes, pele e gnglios linfticos (tal como sarcoidose). Falta de interesse ou emoo Problemas graves de pele como necrlise epidrmica txica, Sndrome de Stevens-Johnson ou eritema polimorfo, problemas de pele, tais como furnculos Doenas graves do sistema nervoso como mielite transversa, doena semelhante a esclerose mltipla, nevrite ptica, sndrome de Guillain-Barr Liquido na camada que reveste o corao (derrame pericrdico) Problemas graves do pulmo (tais como doena pulmonar intersticial).

Outros efeitos secundrios (frequncia desconhecida) Cancro em crianas e adultos Um cancro do sangue raro que afecta maioritariamente pessoas jovens (linfoma hepatoesplnico das clulas T) Insuficincia heptica. Se algum dos efeitos secundrios se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundrios no mencionados neste folheto, informe o seu mdico.

5.

COMO CONSERVAR REMICADE

Remicade ser conservado no hospital ou clnica por profissionais de sade. Os detalhes de conservao que dever saber so os seguintes: Manter fora do alcance e da vista das crianas. No utilize Remicade aps o prazo de validade impresso no rtulo e na embalagem. O prazo de validade corresponde ao ltimo dia do ms indicado. Conservar no frigorfico (2C - 8C). Aps a preparao de Remicade para perfuso, recomendado que seja utilizado o mais rapidamente possvel (dentro de 3 horas). Contudo, se a soluo for preparada sob condies asspticas, pode ser conservada no frigorfico entre 2C e 8C durante 24 horas. A soluo no deve ser utilizada se apresentar alterao da colorao ou partculas.

6.

OUTRAS INFORMAES

Qual a composio de Remicade A substncia activa infliximab. Cada frasco para injectveis contm 100 mg de infliximab. Aps preparao, cada ml contm 10 mg de infliximab Os outros componentes so sacarose, polissorbato 80, fosfato monossdico e fosfato dissdico. Qual o aspecto de Remicade e contedo da embalagem Remicade fornecido num frasco de vidro para injectveis contendo um p para concentrado para soluo para perfuso. O p um granulado branco liofilizado. Remicade produzido em embalagens de 1, 2, 3, 4 ou 5 frascos para injectveis. possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes. Titular de Autorizao de Introduo no Mercado Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Pases Baixos

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Fabricante Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Pases Baixos Para quaisquer informaes sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorizao de Introduo no Mercado. Belgi/France/Belgien Clos du Lynx/Lynx Binnenhof 5 1200 Bruxelles/Brussels Tl/Tel: +32 (0) 800 38 693 +32 (0)2 776 62 11 2000 . 55 , B1&B2 1407 .: +359 2 819 3737 esk republika Evropsk 2588/33a 160 00 Praha 6 Tel: +420 233 010 111 Luxembourg/Luxemburg Clos du Lynx/Lynx Binnenhof 5 1200 Bruxelles/Brussels Tl/Tel: +32 (0) 800 38 693 +32 (0)2 776 62 11 Magyarorszg Alkots u. 53 H-1123 Budapest Tel.:+36 1 457-8500

Malta Triq l-Esportaturi Mriehel Birkirkara BKR 3000 Tel.: +35622778000 Nederland Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Tel: +31 (0)800 9999000 (+31 23 5153153) Norge P.B 458 Brakerya, N-3002 Drammen Tlf: +47 32 20 73 00

Danmark Lautrupbjerg 4 DK-2750 Ballerup Tlf: + 45 44 82 40 00

Deutschland Lindenplatz 1 85540 Haar Tel: 0800 673 673 673 +49 (0) 89 4561 2612 Eesti A. H. Tammsaare tee 47 EE-11316 Tallinn Tel: + 372 6139 750 63 GR-174 56 : + 30-210 98 97 300 Espaa Josefa Valcrcel, 38 E-28027 Madrid Tel: + 34 91 3210600

sterreich Am Euro Platz 2 A-1120 Wien Tel: +43 (0) 1 26 044 Polska ul. Chodna 51 00-867 Warszawa Tel: +48 22 549 51 00 Portugal Rua Agualva dos Aores 16 P-2735-557 Agualva-Cacm Tel: + 351-21 433 93 00

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France 34 avenue Lonard de Vinci F-92400 Courbevoie Tl: + 33-(0)1 80 46 40 40

Romnia Bucharest Business Park Soseaua Bucuresti-Ploiesti nr. 1A Cladire C1, etaj 3 Bucuresti, sector 1, 013681-RO Romania Tel. +40 21 529 2900 Slovenija martinska cesta 140 1000 Ljubljana Tel. +386 1 5204 201

Ireland Pelham House, South County Business Park, Leopardstown, Dublin 18, Ireland Tel: +353 (0)1 2998700 sland Hrgatn 2 IS-210 Garabr Smi : + 354 535 70 00 Italia Via Vitorchiano, 151 I-00189 Roma Tel: +39 06 361911 , 2 CY-1101 .: 800 00 673 (+357 22866700) Latvija Skanstes iela 50A Rga, LV-1013 Tel: + 371-67364224

Slovensk republika Mlynsk nivy 43 821 09 Bratislava 2 Tel.: +421 2 58282010 Suomi/Finland PL 46/PB 46 FIN-02151 Espoo/Esbo Puh/Tel: + 358-(0)9 804 650 Sverige Box 7125 S-192 07 Sollentuna Tel: +46 77 5700488

United Kingdom Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire, EN11 9BU, Tel: +44 (0) 1992 467272

Lietuva Kstuio g. 59/27 LT 08124 Vilnius Tel. + 370 52 101 868

Este folheto foi aprovado pela ltima vez em {MM/AAAA} Informao pormenorizada sobre este medicamento est disponvel na Internet no site da Agncia Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. Tambm existem links para outros sites sobre doenas raras e tratamentos.

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A INFORMAO QUE SE SEGUE DESTINA-SE APENAS AOS MDICOS E AOS PROFISSIONAIS DE SADE: Instrues de utilizao e manipulao reconstituio, diluio e administrao 1. Calcule a dose e o nmero de frascos para injectveis de Remicade necessrios. Cada frasco para injectveis de Remicade contm 100 mg de infliximab. Calcule o volume total da soluo de Remicade reconstituda necessria. Reconstitua, sob condies asspticas, cada frasco para injectveis de Remicade com 10 ml de gua para injectveis, utilizando uma seringa com uma agulha de calibre 21 (0,8 mm) ou mais pequena. Retire a tampa de remoo fcil do frasco para injectveis e limpe o topo com uma compressa embebida em lcool a 70 %. Introduza a agulha da seringa no frasco para injectveis na parte central da rolha de borracha e dirija o jacto de gua para injectveis para a parede de vidro do frasco para injectveis. No utilize o frasco para injectveis se este no estiver sob vcuo. Rode o frasco para injectveis, efectuando movimentos giratrios suaves, para dissolver o p liofilizado. Evitar uma agitao prolongada ou vigorosa. NO AGITE. No se considera estranha a formao de espuma na soluo aps a reconstituio. Deixe a soluo reconstituda repousar durante 5 minutos. A soluo deve ser incolor a amarelo claro e opalescente. A soluo pode apresentar algumas partculas finas translcidas em virtude do infliximab ser uma protena. No utilize, se estiverem presentes partculas opacas ou outras partculas estranhas ou caso se observe alterao da cor. Dilua o volume total da dose da soluo de Remicade reconstituda at 250 ml com soluo de cloreto de sdio para perfuso 9 mg/ml (0,9 %). Isto pode ser conseguido extraindo um volume da soluo de cloreto de sdio para perfuso 9 mg/ml (0,9 %) do frasco de vidro para injectveis ou saco de perfuso de 250 ml, igual ao volume de Remicade reconstitudo. Adicione lentamente o volume total da soluo de Remicade reconstituda at perfazer o volume do saco ou do frasco de perfuso para injectveis de 250 ml. Misture suavemente. Administre a soluo para perfuso durante um perodo no inferior ao tempo de perfuso recomendado. Utilize apenas um sistema de perfuso com um filtro em linha, estril, nopirognico, com baixa ligao s protenas (tamanho dos poros igual ou inferior a 1,2 micrmetros). Uma vez que no esto presentes conservantes, a administrao da soluo para perfuso deve ser iniciada o mais rapidamente possvel e no espao de 3 horas aps a reconstituio e a diluio. Quando a reconstituio e a diluio so realizadas sob condies de assepsia, a soluo para perfuso de Remicade pode ser utilizada dentro de 24 horas se armazenada a 2C 8C. No guarde qualquer quantidade remanescente de soluo para perfuso para reutilizao. No foram efectuados estudos de compatibilidade bioqumica fsica para avaliar a administrao concomitante de Remicade com outras substncias. No se deve proceder perfuso com Remicade simultaneamente com outras substncias na mesma linha intravenosa. Antes de ser utilizado, Remicade deve ser inspeccionado visualmente para verificar se contm partculas ou apresenta sinais de alterao da cor. A soluo no dever ser utilizada se contiver partculas opacas visveis, partculas estranhas ou alteraes da cor. Os produtos no utilizados ou os resduos devem ser eliminados de acordo com as exigncias locais.

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