Leptospirose

por Vitor Emmanuel Nogueira Junho de 2012.

Introduo
Esta doena causada por leptospiras patognicas e caracterizada por um amplo espectro de manifestaes clnicas, variando de uma infeco assintomtica at doena fulminante, potencialmente fatal. Em sua forma moderada, a leptospirose pode apresentar-se como um resfriado forte, com dores de cabea e musculares. A leptospirose severa, caracterizada por ictercia, insuficincia renal, e diteses hemorrgicas, conhecida como sndrome de Weil.

Agentes Etiolgicos
Leptospiras so espiroquetas pertencentes ordem Spirochaetales e famlia Leptospiraceae. Tradicionalmente, o gnero leptospiras compreende duas espcies: a forma patognica L. interrogans e a no patognica L. biflexa. Dezessete espcies genmicas de leptospiras patognicas so conhecidas segundo seu parentesco gentico. A sequncia genmica de duas cepas foi publicada (L. icterohemorrageae e L. Pomona). As leptospiras patognicas so divididas em sorotipos de acordo com sua composio antignica. Leptospiras so organismos espiralados, finos e altamente mveis, com terminaes adesivas e apresentando dois flagelos periplasmticos que lhes permitem infiltrar e aderir aos tecidos.

Epidemiologia
A leptospirose uma zoonose importante, com distribuio global, afetando pelo menos 160 espcies de mamferos. Roedores, especialmente ratos, so os reservatrios mais importantes, embora outros mamferos selvagens, assim como animais domsticos e os da pecuria tambm possam portar leptospiras. Estes microrganismos estabelecem uma relao de simbiose com seu hospedeiro e podem persistir nos tbulos renais por anos. Alguns sorotipos so geralmente associados a animais em particular (Icterohemorrageae e Copenhageni com ratos, Grippotyphosa com ratazanas, Hardjo com bovinos, Canicola com ces, e Pomona com sunos), mas podem existir em outros animais tambm. Esta infeco ocorre mais comumente nos pases tropicais por causa do clima propcio assim como pelas ms condies de higiene, que favorecem a sobrevivncia e distribuio do patgeno. A maioria dos casos ocorre em homens, com pico de incidncia durante o vero, nos meses mais chuvosos (fevereiro a abril). A transmisso das leptospiras para humanos pode ocorrer por contato direto com a urina, sangue ou tecidos viscerais de animais infectados ou exposio ao ambiente contaminado; transmisso humano-humano rara. Leptospiras so excretadas na urina e

podem sobreviver na gua por vrios meses, por isso a gua um importante veculo em sua transmisso. Embora humanos sejam comumente infectados com leptospiras, apenas uma minoria torna-se sintomtica ou desenvolve leptospirose severa. Em um estudo coorte realizado no Brasil, 5% das pessoas estudadas foram infectadas, enquanto que a incidncia de leptospirose severa de 9.5 por 100,000 casos.

Patognese
A leptospira entra no hospedeiro por abrases na pele ou atravs de mucosas intactas, especialmente a mucosa conjuntivas, orofaringe e nasofaringe (Ingesto de gua contaminada ou contato direto com a pele). Aps adentrar o organismo, desenvolve-se uma leptospiremia, com subsequente disseminao para todos os rgos. A multiplicao das leptospiras ocorre no sangue e tecidos, e as leptospiras podem ser isoladas no sangue e lquor durante os 4-10 dias iniciais da doena. Todas as formas de leptospiras podem danificar as paredes dos pequenos vasos sanguneos; este dano leva vasculite com extravasamento de lquidos e clulas, incluindo hemorragias. As propriedades patognicas mais importantes das leptospiras so: adeso superfcie celular e citotoxicidade direta. A vasculite responsvel pelas manifestaes mais importantes da doena. Embora as leptospiras infectem principalmente os rins e o fgado, qualquer rgo pode ser afetado. Nos rins, leptospiras migram para o interstcio, tbulos renais e luz tubular, causando nefrite intersticial e necrose tubular. Hipovolemia decorrente da desidratao ou da permeabilidade capilar alterada pode contribuir para o desenvolvimento de insuficincia renal. No fgado, necrose centrolobular com proliferao das clulas de Kupffer pode ser encontrada. Entretanto, necrose hepatocelular severa no se relaciona com leptospirose. O acometimento pulmonar resultado de hemorragia e no de inflamao. Invaso das leptospiras nos msculos esquelticos resulta em inchao, vacuolizao das miofibrilas e necrose focal, levando a um quadro de miosite. Quando anticorpos so formados (IgM), as leptospiras so eliminadas da maioria dos stios, exceto dos olhos, tbulos proximais dos rins e, talvez, do SNC, onde podem persistir por semanas a meses. A persistncia de leptospiras no humor aquoso, ocasionalmente causa uvete crnica ou recorrente. Esta patognese da leptospiras pode ser dividida em dois estgios: 1 Fase de leptospiremia: pela sua ativa movimentao helicoidal e pela produo de uma hialuronidase, a leptospira tem facilidade de difundir-se pelo tecido conjuntivo, atingindo diversos compartimentos corporais sem causar reao inflamatria exuberante nesta fase. Existem dois aspectos principais da patognese da leptospirose: (1) a leso direta do endotlio vascular, levando a uma vasculite generalizada; (2) adeso das leptospiras membrana das clulas, determinando leso ou disfuno celular desproporcional aos achados histopatolgicos (disfuno orgnica desproporcional inflamao).

2 Fase Imune: a segunda fase da leptospirose comea quando surgem os anticorpos IgM antileptospira. A resposta imune humoral capaz de eliminar por opsonizao as leptospiras de quase todos os rgos, menos as meninges, olhos e rins. O fenmeno de hipersensibilidade decorrente da resposta imunolgica pode levar a novas manifestaes clnicas, como meningite assptica, uvete recorrente e manuteno da febre por perodo prolongado. A eliminao urinria de leptospiras viveis pode persistir por 6 semanas at 3 meses.

Fgado e Rim: no fgado, h sinais de colestase, com algumas alteraes

morfolgicas nos hepatcitos que predominam na regio centrolobular. Os sinais inflamatrios so discretos, observando-se, entretanto hiperplasia das clulas de Kupffer e praticamente nenhuma necrose. A disfuno heptica predomina nitidamente na excreo biliar, justificando grandes elevaes da bilirrubina, mas com leves aumentos das transaminases. Nos rins, pode haver nefrite intersticial e necrose tubular, mas ( semelhana do fgado) a disfuno renal desproporcional aos achados necroinflamatrios. A isquemia renal, decorrente de hipovolemia relativa (perda de lquido para o 3 espao), um importante fator contribuinte para a leso renal. Alm do dano isqumico, as leptospiras, ao alojarem-se nos tbulos renais, provocam leso citoptica direta, o que se evidencia por edema intersticial, hemorragias e petquias na superfcie renal. A leso tubular proximal provoca tambm elevao na frao excretora de sdio e de potssio, o que pode explicar a IRA no oligrica na leptospirose.

Pulmo, corao e msculo esqueltico: A disfuno pulmonar a

principal causa de bito na sndrome de Weil, desde que a dilise comeou a ser utilizada nos pacientes com IRA (antiga lder em bitos). A leso pulmonar decorrente de uma vasculite difusa, levando ao extravasamento de lquido e sangue para os alvolos. Surgem infiltrados hemorrgicos no pulmo, que podem se expressar clinicamente com hemoptise e/ou insuficincia respiratria. O corao afetado com uma miocardite mononuclear (semelhante febre reumtica), pode levar ICC e ser eventualmente fatal. Finalmente, a miosite um achado bastante frequente na leptospirose, mesmo na forma anictrica. Os msculos apresentam: necrose hialina focal; micitos vacuolados; e infiltrado mononuclear.

Quadro Clnico
O perodo de incubao da leptospirose varia entre 7-14 dias, mas h relatos de que este perodo pode ser to pequeno quanto um dia ou alcanar 30 dias. Cerca de 90-95% dos casos de leptospirose provavelmente apresentam-se apenas com uma sndrome febril, semelhante influenza ou dengue clssica. Esta a chamada forma anictrica da doena. Em 5-10% dos casos, o paciente evolui para uma forma grave a forma ctero-hemorrgica (sndrome de Weil), manifestando-se com ictercia, IRA e hemorragia. 1 forma anictrica: a leptospirose apresenta-se como uma sndrome febril aguda, de incio sbito, como uma gripe forte. A doena tem um curso bifsico. A primeira fase dura aproximadamente uma semana (leptospiremia), seguida por um perodo de defervecncia de 1 a 2 dias, evoluindo para a segunda fase (imune) com durao de 4-30 dias.

Primeira fase leptospiremia: os sintomas mais proeminentes so> febre alta, calafrios, cefaleia (frontal e retroorbitria), nuseas, vmitos e intensa mialgia (predominando nas panturrilhas, dorso e abdome). A palpao da panturrilha bastante dolorosa. Sufuses conjuntivais (olho vermelho) so notadas em 30-40% dos casos, sendo achado sugestivo. Outros sintomas podem ocorrer com menor frequncia: diarreia, tosse seca/dor de garganta, erupo cutnea. Esta ltima geralmente aparece como um rash eritematoso maculopapular na regio pr-tibial, com durao mdia de 3-7 dias. Outros achados raros so linfadenopatia cervical, hepatomegalia e esplenomegalia. Segunda fase Imune: o trmino da primeira fase assinalado pela reduo da febre. A fase imune comea com o recrudescimento da febre, porm de menor intensidade. Neste momento, determinadas complicaes reativas podem ocorrer, como meningite assptica e uvete. Estas complicaes so decorrentes de fenmenos de hipersensibilidade. A meningite assptica clinicamente manifesta ocorre em 15-40% dos pacientes, porm as alteraes liquricas esto presentes em 80% dos casos. O quadro semelhante a uma meningite viral, com durao de 1 a 3 semanas. A uvete se apresenta em 10% dos casos, geralmente uma manifestao tardia (aps a terceira semana da doena). O acometimento ocular pode ser uni ou bilateral. Laboratrio: o hemograma costuma demonstrar leucocitose com desvio para esquerda, tal como outras infeces bacterianas. A plaquetopenia um achado frequente na leptospirose (apesar do mecanismo desconhecido), ocorrendo em at metade dos casos, geralmente com valores entre 50000 e 100000/mm. O hematcrito pode estar elevado, normal ou levemente reduzido. O VHS est elevado. As enzimas musculares esto elevadas em 50% dos casos. 2 Forma ctero-Hemorrgica (sndrome de Weil): definida pelo aparecimento da ictercia, disfuno renal aguda e ditese hemorrgica. A letalidade varia entre 10-40%. Normalmente, o paciente inicia a doena com um quadro idntico ao da fase leptospirmica da leptospirose anictrica. Aps 4-9 dias, as complicaes que definem a sndrome de Weil comeam a aparecer. O comportamento bifsico da febre no mais a regra. Ela simplesmente persiste, podendo diminuir ou at piorar. Nesta forma de leptospirose, comum a hepatomegalia, e a esplenomegalia pode ser detectada em 20% dos casos. O hemograma semelhante ao da forma anictrica, porm com uma leucocitose mais acentuada e maior frequncia de plaquetopenia. O VHS pode ultrapassar 90mm/h uma caracterstica marcante desta sndrome. A ictercia um sinal proeminente e tem uma caracterstica especial tem um tom alaranjado (pela vasculite conjuntival associada), sendo ento denominada ictercia rubnica. A hiperbilirrubinemia tem predomnio da frao direta, refletindo um fenmeno de colestase intra-heptica. Enquanto isso, as transaminases elevam-se pouco, demonstrando que no h disfuno hepatocelular significativa. A IRA comum, apresentando-se com elevao das escrias nitrogenadas, geralmente no superiores a 100mg/dl de ureia e 2-8mg/dl de creatinina. Contudo, em casos mais graves, as escrias alcanam valores acima de 300mg/dl para ureia e 18mg/dl creatinina, cursando com sndrome urmica franca e necessidade iminente de dilise. A IRA da

leptospirose pode ser oligrica, oligoanrica ou no oligrica. O rim do paciente apresenta nefrite intersticial, com edema importante, disfuno e necrose tubular multifocal. A isquemia renal agravada pela hipovolemia um fator importante na gnese da disfuno renal. Os fenmenos hemorrgicos so constatados em 40-50% dos casos. Variam desde petquias e equimoses at hemorragia pulmonar e gastrointestinal, que eventualmente so fatais. Os sangramentos so causados por efeito das vasculites cutneas e mucosas, sendo agravadas pela plaquetopenia. A hemorragia mais temvel a pulmonar. O paciente pode evoluir com uma capilarite pulmonar hemorrgica grave, manifestando-se com tosse, hemoptise e dispneia. O Rx demonstra infiltrado nodular ou alveolar heterogneo, predominando nas bases. Os alvolos esto cheios de sangue e lquidos. A inflamao do tecido pulmonar est ausente. A miocardite costuma apresentar apenas com alteraes do ECG, como mudanas da repolarizao ventricular e arritmias cardacas. Uma minoria de pacientes pode evoluir com ICC e choque cardiognico, quase sempre resultando em morte.

Diagnstico
1 Cultura O agente da leptospirose pode ser isolado do sangue ou do lquor nos primeiros 7 dias da doena (ainda na fase de leptospiremia). A sensibilidade mdia de aproximadamente 50%, sendo reduzida pela ausncia de cuidado na coleta e transporte do material. Devem ser realizadas 3 coletas em tubos separados. Os tubos devem ser mantidos em ambiente escuro e temperatura ambiente at serem enviados ao laboratrio. O resultado dado em 5-10 dias, mas pode levar at 2 meses. A cultura de urina pode ser positiva a partir da segunda semana da doena. A sensibilidade costuma ser baixa. 2 Exames sorolgicos So os mais utilizados para o diagnstico da leptospirose. Os principais mtodos so: Microaglutinao o padro-ouro, com sensibilidade em torno de 75% (na terceira semana) e especificidade superior a 97%. O resultado dado em ttulo, um ttulo de 1/100 apenas sugestivo, enquanto 1/800 altamente sugestivo. A confirmao deve ser feita por pareamento sorolgico, pelo aumento maior ou igual a quatro vezes o ttulo em duas semanas. ELISA IgM os estudos mostraram sensibilidade em torno de 93% (na terceira semana) e especificidade superior a 94%. Macroaglutinao um exame barato e de fcil realizao. Baseia-se na reao de aglutinao macroscpica em placa aps adio do soro do paciente a uma suspenso de L.

interrogans inativados pelo formol. Tem sensibilidade adequada na fase imune, mas um exame de baixa especificidade. Como a sorologia voltada para a pesquisa dos anticorpos, nenhum teste costuma ser positivo nos primeiros 7 dias do incio dos sintomas. na fase imune da doena (a partir da 2 semana) que os anticorpos aparecem no soro do paciente. Considera-se confirmado o caso de leptospirose aquele tiver presena de sinais e sintomas clnicos compatveis, associados a um ou mais dos resultados de exames laboratoriais.

Tratamento
O tratamento antibitico tem como principais objetivos: (1) reduzir a intensidade e durao dos sintomas, (2) reduzir a morbimortalidade na forma grave sndrome de Weil. A terapia deve ser iniciada o quanto antes, de preferncia nos primeiros 5 dias do incio dos sintomas. A droga de escolha a penicilina G cristalina (adultos, de 6-12 milhes de unidades/dia, divididas em 4-6 tomadas dirias, por 7 a 10 dias; crianas, 50-100 mil unidades/kg/dia pelo mesmo perodo). Como alternativas, podemos utilizar Ampicilina, tetraciclina ou doxiciclina pelo mesmo perodo. Para os alrgicos a penicilina, ou que tenham leso renal e ictercia, sugere-se o uso do cloranfenicol. Tetraciclina e doxiciclina so contraindicados em gestantes, menores de 9 anos e pacientes com IRA ou insuficincia heptica. Para a sndrome de Weil (forma grave), as medidas de suporte so fundamentais, incluindo hidratao venosa para reposio da volemia, reposio de potssio quando necessrio e acompanhamento da funo renal e pulmonar. Quando indicada, dever ser realizada a dilise peritoneal. Hemodilise deve ser evitada pelo maior risco de sangramento. A profilaxia envolve medidas gerais de controle de ratos, vacinao de animais domsticos, uso de equipamentos de proteo adequados para as profisses com alto risco e medidas de saneamento bsico. Quimioprofila com doxiciclina pode ser feita a um grupo de pessoas que ir expor-se a uma provvel fonte de contaminao.

Referncias Bibliogrficas
1. Cecil medicina, 34th edition, Copyright 2012, by Saunders. 2. Harrison internal medicine, 17th edition, Copyright 2008, by the McGraw-Hill Companies.