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Metabolismo do Glicognio
Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligao - 1,4. A cada dez resduos da cadeia principal, ocorrem ramificaes com ligao glicosdica - 1,6.
glycogen
CH2OH H OH H OH O H OH H H OPO32
glucose-1-phosphate
CH2OH O H OH H H OH OH H
H 4
OH
A Glicognio Fosforilase uma enzima homodimrica sujeita a controle alostrico. Sofre transformaes entre as conformaes relaxada (ativa) e tensa (inibida)
PLP
GlcNAc
inhibitor
+ N H CH3
PLP
PDB 1EM6
Uma classe de drogas desenvolvida para o tratamento do diabetes (cloroindolcarboxamidas), inibe a Glicognio Fosforilase do fgado alostericamente. Estes inibidores ligam-se na interface, estabilizando a forma inativa (tensa).
Enzimas de desramificao
PLP GlcNAc
glycogen
inhibitor
OH
PLP
H OH
PDB 1EM6
Pergunta: Por que um inibidor da Glicognio Fosforilase adequado para o tratamento do diabetes?
A Fosfoglicomutase tambm atua para que a glicose6-P originada na gliconeognese seja convertida em glicose-1-P para a sntese de Glicognio
Enzima Fosfoglicomutase
glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato
glicose-1-fosfato
Enzyme-Ser-OPO32 CH2OH H OH H OH O H OH H H OPO32 H OH H OH Enzyme-Ser-OH CH2OPO32 O H OH H H OPO32 Enzyme-Ser-OPO32 CH2OPO32 O H H H OH OH OH H OH
glicose-6-fosfato
glucose-1-phosphate
glucose-6-phosphate
No Fgado a Glicose-6-fosfato pela ao da glicose6-fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue
glicose-6-fosfato + H2O
glicose + Pi
No Msculo no h glicose-6-fosfatase A Glicose-6-fosfato vai para a via glicoltica para produzir piruvato, NADH e ATP
A glicose-6-fosfatase essencial para o fgado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima no existe na maior parte dos outros tecidos
Sntese do Glicognio
A Fosfoglicomutase tambm atua para que a glicose6-P originada na gliconeognese seja convertida em glicose-1-P para a sntese de Glicognio
GLICOSE-1-P
glicose-6-fosfato
glicose-1-fosfato
GLICLISE
UDP-glicose + PPi 2 Pi
P O
O H H OH
UDP- glicose + 2 Pi
glucose-1-phosphate
PPi
CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O O O P O H O CH 2 H OH O HN N O
UTP
O H H OH
UDP-glucose
A Glicognio Sintase catalisa a sntese das cadeias de glicognio UDP-glicose transferida para a hidroxila do C4 de um resduo terminal de glicognio (pr-existente) para formar uma ligao (1 4)
O CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O O O P O H O CH2 H OH O HN N
O H H OH
UDP-glucose
Sntese do Glicognio
GLICOSE-6-P
GLICOSE-1-P
UDP-GLICOSE
GLICOGNIO SINTASE
GLICOGNIO
REGULAO ALOSTRICA REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO A Glicognio Fosforilase no msculo tem como moduladores alostricos: POSITIVO AMP (ativa a enzima) NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima)
Se a sntese e degradao no fossem reguladas haveria um gasto intil de Energia (idem gliclise e neogligognese)
Portanto A Glicognio Fosforilase e a Glicognio Sintase so reguladas de forma recproca por MODULADORES ALOSTRICOS e por FOSFORILAO (hormonal) quando h muito ATP e G-6-P a degradao do glicognio inibida quando h muito AMP (e pouco ATP) a degradao do glicognio ativada
A Glicognio Sintase no msculo tem como modulador alostrico POSITIVO glicose-6-fosfato (ativa a enzima)
Portanto, quando h muito G-6-P a sntese do glicognio ativada a degradao do glicognio inibida
CASCATA do cAMP
Os hormnios glucagon e epinefrina (adrenalina) ativam a cascata do cAMP no fgado e msculo, respectivamente.
Hormnio liga-se ao seu Receptor na membrana da clula glucagon fgado epinefrina msculo
Glucagon ou epinefrina
(Receptor na membrana da clula-alvo)
Adenilato ciclase (inativa) Adenilato Ciclase passa da forma Inativa para a forma Ativa
Glucagon ou epinefrina
ATP
c AMP + PP Ativao
A Protena Quinase (PK) fosforila a Fosforilase Quinase (que passa para a forma ativa)
Adenilato ciclase
Glicognio Fosforilase (inativa ) -
Fosforilase quinase (P) (ativa) ATP ADP Glicognio Fosforilase (P) (ativa)
HO
P O
Resultado:
Glicognio degradado
Sntese de Glicognio
Quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue, glucagon e epinefrina so secretados, induzem degradao do GLICOGNIO, Portanto: AUMENTA o nvel de glicose no sangue (secretado pelo fgado) Ento, quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue, glucagon e epinefrina so secretados, e promovem a Inibio da sntese do GLICOGNIO A cascata de cAMP induzida no fgado pelo glucagon tem o efeito OPOSTO na sntese de glicognio A Glicognio Sintase fosforilada pela Protena Quinase (PK) A fosforilao da Glicognio Sintase inibe a enzima
Hormnio (epinefrina ou glucagon) Adenilato ciclase Adenilato ciclase (active) (inativa) c AMP + PP ATP Ativao
REGULAO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGNIO Glucagon (fgado) e epinefrina (msculo) Induzem cascata do cAMP Resultado: - Glicognio fosforilase ATIVADA (fosforilada) degrada glicognio - Glicognio sintase INATIVADA (fosforilada) no h sntese de glicognio
Fosforilase quinase (P) (ativa) ATP ADP Glicognio Fosforilase (P) (ativa)
Hormnio (Insulina)
Insulina, produzida pelas clulas beta do pncreas em resposta a nveis elevados de glicose no sangue. Insulina ativa uma outra cascata de sinais que promovem a ativao de Fosfoprotenas Fosfatases Estas enzimas catalisam a hidrlise de resduos de fosfato das Enzimas: Fosforilase, Fosforilase quinase, Glicognio sintase. Desta forma, a insulina antagoniza os efeitos da cascata de cAMP induzida por glucagon e epinefrina
Protenas Fosfatases
Fosforilase quinase (P) (ativa) ATP ADP Glicognio Fosforilase (P) (ativa)
Alm disto, a insulina induz o aparecimento de receptores de glicose na membrana das clulas, fazendo com que glicose seja transportada para o citoplasma
Doenas genticas do armazenamento de glicognio So deficincias enzimticas que resultam no acmulo de glicognio no fgado ou no msculo
Doena
von Gierke , deficincia da Glicose -6 -fosfatase Andersen , deficncia da Enzima de ramificao em vrios rgos incluindo o fgado McArdle, deficincia muscular da Glicognio Fosforilase Pompe, deficincia da 1,4 glicosidase (lisossoma)
Sintomas
hipoglicemia em jejum, fgado aumentado Glicognio com cadeias muito longas Difuno heptica e morte precoce Cimbras musculares
Acmulo generalizado de glicognio, insuficincia cardio-respiratria, morte precoce . Incapacidade de fazer exerccio
os lic
e-
fo 6-
sfa
s ta
Glicose
G os lic e-
fo 6-
sfa
s ta
Glicose
Glicognio
GLICOSE-6-P
Gliclise
Glicognio
GLICOSE-6-P
Gliclise
Gliconeognese
Piruvato
Aminocidos
Piruvato
Acetil CoA
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Ciclo de Krebs
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