ESCLEROSIS MLTIPLE

GENERALIDADES Epidemiologa y diagnstico de la esclerosis mltiple. La esclerosis mltiple es un desorden crnico recurrente e inflamatorio del sistema nervioso central. La enfermedad produce lesiones en las vainas de mielina, las oligodendritas y en menor extensin en los axones y las clulas nerviosas mismas. Las mujeres son afectadas ms frecuentemente que los hombres. La enfermedad se hace clnicamente aparente entre los 20 y los 40 aos aunque puede comenzar ms tarde o ms temprano. En el Canad, en Europa y en los Estados Unidos la prevalencia oscila entre los 100 y 200 la casos por 100.000. Se desconoce la etiologa de la esclerosis mltiple aunque que muy probablemente estn implicados mecanismos autoinmunes, bien de forma primaria o secundaria. Muchos autores estn a favor de unas causas primarias debidas a la autoinmunidad. La esclerosis mltiple se caracteriza patolgicamente por parches de desmielinizacin que se encuentran en mltiples focos dentro de la materia blanca del cerebro. La materia blanca se encuentra relativamente libre, al igual que los axones nerviosos, aunque recientes estudios han puesto de manifiesto una cierta importancia de las lesiones de los axones. Existe una considerable evidencia que indica que las clulas T autoreactivas proliferan, cruzan la barrera hematoenceflica y entran en el sistema nervioso central bajo la influencia de molculas de adhesin celular y de citocinas proinflamatorias. Adicionalmente otras clulas mononucleares (como los macrfagos y en menor extensin las clulas B) tambin estn presentes en las lesiones observadas en la esclerosis mltiple. Por el contrario, la evidencia histolgica de una inflamacin activa es mucho menos segura y las lesiones se caracterizan por gliosis y por un grado variable de prdida axonal. Los sntomas de la esclerosis mltiples varan dependiendo en gran medida de la localizacin de las placas dentro del sistema nervioso central. Los sntomas ms frecuentes incluyen alteraciones sensoriales de los miembros, disfuncin del nervio ptico, disfuncin del tracto piramidal, disfuncin de la vejiga o del intestino, disfuncin sexual, ataxia y diplopa. Se han definido cuatro cursos clnicos diferentes de la esclerosis mltiple. El primero, las esclerosis de brotes y recadas con recadas y remisiones supone aproximadamente el 85 al 90% de los casos iniciales de esclerosis mltiple. Estos ataques se desarrollan de forma aguda evolucionando a lo largo de das o semanas. En las siguientes semanas, los pacientes experimentan una recuperacin que, a veces pero no siempre, es completa. Entre ataques, el paciente es neurolgica y sintomticamente estable. El segundo curso clnico, esclerosis mltiple secundaria progresiva, comienza como la esclerosis de brotes y recadas pero el nmero de ataques se reduce y el curso se caracteriza por un deterioro continuo de las funciones independiente de los posibles ataques. Este tipo de esclerosis mltiple, que acaba por desarrollarse en el 80% de los pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas, es la causa del mayor grado de discapacidad neurolgica. Los estudios longitudinales basados en la poblacin han demostrado que el 50% de los pacientes necesitan asistencia en la ambulacin despus de quince aos y que ms del 80% de los pacientes con este tipo de esclerosis mltiple llega a este grado de discapacidad despus de treinta aos. Incluso entre los pacientes que han experimentado poca discapacidad en los primeros diez aos de enfermedad, se desarrolla posteriormente una discapacidad significativa. El curso clnico para un paciente individual es difcil de predecir. Los pacientes varones, los pacientes con sntomas motores o cerebelosos tempranos, los pacientes con ataques frecuentes, los pacientes con deficiencias residuales despus de cada ataque, los pacientes con mayores lesiones observadas en las imgenes de resonancia y los pacientes con discapacidad moderada despus de cinco aos de enfermedad parecen tener una mayor probabilidad de llegar a una discapacidad total que los pacientes sin estos factores de riesgo. El tercer tipo clnico, la esclerosis primaria progresiva, representa slo el 10% de los casos. En la esclerosis primaria progresiva, los pacientes experimentan un declive constante en sus funciones desde el comienzo y nunca padecen ataques agudos. Estos pacientes se distribuyen entre ambos sexos, el comienzo de la de enfermedad es ms tardo y tienen una peor prognosis en lo que se refiere a la discapacidad en comparacin con los pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. El cuarto tipo, la esclerosis mltiple progresiva con recadas, tambin comienza con un curso progresivo aunque estos pacientes experimentan ataques ocasionales que se superponen al curso progresivo de la enfermedad. Algunos pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas padecen una enfermedad benigna y nunca desarrollan una marcada discapacidad. Este hecho debe de ser considerado cuando se contemplan las opciones de tratamiento para los pacientes individuales. Ms an, es posible que la mala prognosis a largo plazo de la esclerosis mltiples pueda estar considerablemente sobrestimada. Por ejemplo en los pacientes con ataques de neuritis ptica (una condicin ntimamente relacionada con la esclerosis mltiple, con determinantes genticos similares) el ndice de conversin a una esclerosis mltiple clnicamente definida es slo del 64% despus de 40

aos. Si esta a observacin es correcta, puede ser que la forma benigna de la esclerosis mltiple sea mucho ms prevalente de lo que actualmente se cree. Sin embargo, en pacientes con algn sndrome clnicamente aislado, algunos resultados de laboratorio tales como anormalidades cerebrales en la resonancia magntica, la presencia de bandas oligoclonales en el lquido cefalorraqudeo o anormalidades en las pruebas de potenciales evocados, aumentan significativamente la probabilidad de que se desarrolle en el futuro la esclerosis mltiple, siendo posible utilizar los resultados de estas investigaciones para seleccionar los pacientes ms adecuados para una intervencin terapetica. Por ejemplo, ms del 50% de los pacientes con enfermedad monosintomtica mostrar anormalidades en la resonancia magntica consistentes con la esclerosis mltiple y, de estos, el 80% desarrollar una esclerosis mltiple clnicamente definida en los prximos diez aos. Por el contrario, en ausencia de tales anormalidades en la resonancia, el riesgo de desarrollar esclerosis mltiple clnicamente definida es menos del 20%. En 1982, una reunin internacional sobre el diagnstico de la esclerosis mltiple desarroll los criterios de diagnstico utilizados actualmente. Segn estos criterios, la informacin clnica conjuntamente con los resultados de los potenciales evocados, los hallazgos en la resonancia y en los anlisis del lquido cefalorraqudeo deben de incorporarse al algoritmo de diagnstico. Por ejemplo, con la utilizacin de la evidencia de una lesin secundaria (procedente de la resonancia o de los estudios de potenciales evocados) estos criterios permiten un diagnstico de esclerosis mltiple secundaria progresiva clnicamente definida en pacientes con un curso en el que hay recadas pero en el que slo hay evidencia clnica de una lesin nica. El diagnstico de esclerosis mltiple secundaria progresiva clnicamente definida puede sin embargo ser conseguido sin estudios adicionales en aquellos pacientes que tengan un curso con remisiones y recadas y en el que exista evidencia de la enfermedad en ms de una localizacin del sistema nervioso central al hacer el examen neurolgico. La evaluacin del lquido cefalorraqudeo puede demostrar la produccin local de gammaglobulina (IgG), observndose igualmente pleocitosis durante un ataque agudo. Esta produccin local de IgG se refleja por un aumento porcentual de la misma en el lquido cefalorraqudeo en comparacin con el suero (expresada como ndice IgG), o por la presencia de bandas oligoclonales de IgG en la electroforesis de lquido cefalorraqudeo. Las pruebas con potenciales evocados pueden demostrar alteraciones funcionales en las vas aferentes de que no son evidentes en los exmenes clnicos, estableciendo de esta forma la presencia multifocal de la enfermedad. La resonancia magntica es capaz de identificar reas de desmielinizacin o inflamacin dentro del sistema nervioso central que son clnicamente silenciosas. Recientemente una conferencia de consenso internacional que tuvo lugar en Londres convino en revisar la actual clasificacin de los esquemas de diagnstico para incorporar al algoritmo los nuevos conocimientos conseguidos en la resonancia magntica en la esclerosis. El nuevo esquema de diagnstico, sin embargo, es mucho ms restrictivo que el anterior en lo que se refiere a los datos de resonancia, y se desconoce cual ser el grado de aceptacin. Evaluacin de los resultados en los estudios clnicos realizados en la esclerosis mltiple. La evaluacin de la eficacia relativa de los diferentes tratamientos requiere la consideracin de cual de las medidas de los resultados es relevante para los objetivos de tratamiento. El objetivo teraputico ms importante de cualquier tratamiento de la esclerosis mltiples es obviamente el prevenir o posponer la discapacidad a largo plazo. Sin embargo la discapacidad en la esclerosis mltiple evoluciona lentamente a lo largo de muchos aos. Por el contrario los estudios clnicos en pacientes slo tienen una duracin de dos a tres aos, y por lo tanto la eficacia slo se evala sobre los resultados a corto sobre algunos parmetros. Por lo tanto, es de crucial importancia, el validar cualquier resultado a corto plazo con el resultado final en el paciente muchos aos ms tarde. Desgraciadamente, prcticamente no existen datos sobre este tipo de correlacin. Como resultado, la mayor parte de los estudios clnicos han utilizado una combinacin de mediciones a corto trmino para establecer si un tratamiento reduce la actividad biolgica de la esclerosis mltiple. En tales circunstancias probablemente lo mejor sea utilizar una combinacin que incluya datos tanto clnicos como de resonancia magntica. Los datos clnicos son evidentemente importantes para el paciente, pero estn tambin sujetos a errores dependientes del observador si el estudio no es ciego, as como a un cierto sesgo. Las medidas de la resonancia magntica nuclear, por el contrario, son medidas objetivas de muchos aspectos de las patologas de la esclerosis mltiple. Sin embargo, aunque efectivas, estas medidas no son perfectas y pueden estar influenciadas por diferencias en la tcnica. No obstante, estas medidas no son susceptibles a los mismos tipos de errores que las medidas clnicas y pueden ser utilizadas para suministrar un apoyo objetivo a un resultado clnico que sea de gran inters. Por ejemplo, recientes estudios clnicos han utilizado datos de la resonancia magntica de la actividad de la enfermedad (nuevas lesiones, agravamiento de las lesiones, lesiones activas combinadas), para a apoyar las resultados teraputicos relacionados con el ndice clnico de crisis. De igual forma los datos de resonancia de la severidad de la enfermedad tales como el volumen total en T2 (y en un futuro datos sobre la atrofia cerebral, el N-acetilaspartato total del cerebro, o los agujeros negros en T1) han sido utilizados para apoyar la existencia de

beneficios teraputicos en lo que se refiere a medidas de la severidad de la enfermedad tales como la progresin de la discapacidad. La valoracin de la discapacidad es claramente una parte crtica del diseo de un estudio clnico. La escala expandida de estado de discapacidad (EDSS) ha sido la escala ms empleada con este fin y ha sido la ms utilizada en todos los estudios recientemente publicados. Desgraciadamente esta escala es bastante complicada de puntuar y, para discapacidades menores, es bastante subjetiva y tiene poca fiabilidad. Ms an, no es una escala lineal en lo que se refiere al nivel de funcionalidad. Por ejemplo, un cambio de 1 punto en la EDSS en la parte baja de la misma refleja un cambio trivial de la funcionalidad, mientras que un cambio similar hacia centro de la misma refleja un aumento sustancial de la discapacidad. Algunos estudios clnicos recientes han intentado hacer la escala ms fiable midiendo el llamado "cambio confirmado de 1 punto en la escala EDSS" (es decir un cambio de 1 o ms puntos durante dos evaluaciones consecutivas realizadas a intervalos de tres a seis meses). Otros, excluyendo las determinaciones realizadas durante recadas agudas, han utilizado el cambio de 1,5 puntos no confirmados en la escala EDSS para definir un fallo del tratamiento. Incluso otros han utilizado cambios de 1 punto o ms desde el estado basal (sin confirmar) al final del ensayo para representar un fracaso categrico del tratamiento. Sin embargo, todos estos mtodos fallan por las deficiencias propias de la escala. Por ejemplo, la utilizacin cualquier cambio de la escala (ya sea confirmado o no), no tiene en cuenta la ausencia de linearidad de la misma. Tambin hay que observar que los mtodos de anlisis de supervivencia presuponen el que cualquier paciente cuyo tratamiento falla no puede recuperarse. Y lo que es todava ms importante, cuando analizaron los resultados de dos recientes estudios clnicos controlados por placebo, los autores encontraron que en los pacientes con progresin confirmada por uno o dos puntos de la escala, mantenidos durante seis meses, aproximadamente el 50% de los mismos mejoraba hacia su nivel funcionalidad inicial y revertan a un estado no progresivo. Est claro que tales hallazgos ponen en tela de juicio la validez de una progresin confirmada como medida de una discapacidad fija. Este hallazgo tambin pone en tela de juicio otras medidas clnicas de discapacidad, particularmente aquellas cuyos resultados son medidos puntualmente en el tiempo (es decir medidas sin confirmar), que pueden estar sustancialmente contaminadas por las fluctuaciones a corto y largo plazo en la funcionalidad que son caractersticas de esta enfermedad. Un mtodo que ha sido propuesto para incluir ms datos es el calcular la llamada rea bajo la curva o la EDSS integrada. De hecho, cuando las determinaciones de la escala son espaciadas uniformemente, el mtodo de la escala integrada reduce a una simple media aritmtica los puntos registrados en la DSSS. Tambin atribuye el mismo peso a las puntuaciones obtenidas poco despus de iniciarse el tratamiento (cuando se esperan pequeas diferencias entre grupos) y a las puntuaciones al final del ensayo (cuando probablemente de las diferencias entre grupos sern mximas) La conclusin final de estas consideraciones es la necesidad de un sistema de medicin ms vlido para determinar la progresin de la discapacidad clnica. Han sido propuestas otras escalas alternativas como la escala de neurolgica de Scripps o el ndice ambulatorio. Sin embargo, las puntuaciones de estas otras escalas estn muy correlacionadas con las de la EDSS, y por lo tanto aportan pocas ventajas. Otra dificultad con cada una de estas escalas es que evalan sobre todo la discapacidad fsica del paciente y no su funcin mental aunque se sabe que una disfuncin cognitiva es comn a los pacientes con esclerosis mltiple Como respuesta a todos estos problemas un grupo de la Sociedad Nacional de Esclerosis Mltiple desarroll una Escala Funcional Compuestas para la esclerosis mltiple " Multiple Sclerosis Functional Composite " (MSFC) con la idea de sustituir la EDSS. Esta escala mide la discapacidad a partir de los llamados puntos z en un test de ambulacin cronometrada de 25 pies, de un test de audicin pulsada (PASAT) y del test de las clavijas con nueve agujeros. De esta manera la escala MSFC aade un mayor peso a la funcin mental que otras escalas y es posible que demuestre ser una herramienta importante en los estudios clnicos. Sin embargo, la elevada correlacin de la MSFC con la EDSS, la notable variabilidad en la desviacin estndar en los puntos de un componente (por ejemplo en la ambulacin cronometrada, o en el PASAT, etc.) y la dificultad de definir un cambio confirmado con cualquiera de estas mediciones, deja en pie la pregunta de cuanta mejora representa un cambio en esta escala. Adems, sera desconcertante si un estudio clnico en particular mostrara que el efecto del tratamiento observado utilizando la MSFC (o cualquier otra escala compuesta) fuera debido exclusivamente a un nico componentes de la escala, como por ejemplo el test de los nueve agujeros. En estas circunstancias la validez de los datos obtenidos con cualquier escala compuesta sera incierta hasta que el cambio en dichos componentes por s mismo demostrara estar correlacionado con el resultado funcional a largo plazo. No obstante la MSFC est relativamente poco o probada y su utilidad clnica est por determinar. Como resultado de las dificultades en las medicin de la discapacidad, muchos autores han preferido utilizar el nmero de ataques como resultado primario de los estudios clnicos. Este abordaje es atractivo por varias razones:

Primero, el nmero de ataques parece medir unos aspectos clnicos relevantes de la enfermedad. Ms an, cuando se utiliza conjuntamente con las medidas de la actividad de la lesin por resonancia magntica, aporta un estimado de la actividad biolgica de la enfermedad. Segundo, es un razonable objetivo clnico, especialmente en aquellos casos en que se eliminan pequeas fluctuaciones de la funcionalidad para la definicin de un ataque Tercero, los pacientes experimentan normalmente varios ataques durante el transcurso de un estudio clnico de tal manera que el poder de estadstico para detectar diferencias entre grupos con este parmetro es generalmente adecuado. Cuarto, y quizs el ms importante, el nmero de ataques clnicos puede ser confirmado por datos de resonancia magntica (nuevas lesiones, empeoramiento de las lesiones, lesiones combinadas activas) con lo que revela mucho mejor la actividad de la enfermedad en comparacin con la contrapartida clnica. De esta manera los estudios por resonancia magntica suministran un poder estadstico mucho mejor para detectar diferencias entre grupos.

La principal desventaja de utilizar como parmetro de evaluacin el nmero de ataques, es la incertidumbre sobre la correlacin entre el nmero de ataques y la discapacidad a largo plazo. As, un reciente estudio ha sugerido que la reduccin del nmero de ataques a corto plazo puede no ir asociada a un retraso de la discapacidad final de la EM. Desgraciadamente sin embargo, este estudio no consigui ni siquiera encontrar una relacin entre el nmero de ataques tempranos y la subsiguiente discapacidad en la esclerosis mltiple de brotes y recadas. Ms an, como se ha indicado anteriormente, otros estudios basados en la poblacin, as como el anlisis de bases de datos muy grandes procedentes de estudios clnicos recientes, han mostrado una relacin entre el nmero de ataques clnicos tempranos y el desarrollo de una subsiguiente discapacidad Existen al menos tres tipos potenciales diferentes de tratamiento para los pacientes con esclerosis mltiple. El primero es un tratamiento que intenta reducir la actividad biolgica la enfermedad con objeto de prevenir o posponer lesiones o un deterioro neurolgico futuro. El segundo es un tratamiento sintomtico para algunos problemas clnicos especficos (por ejemplo disfuncin urinaria, espasticidad, fatiga); y el tercero es un tratamiento para reparar el deterioro neuronal ocasionado por la enfermedad ya establecida. Recientemente ha habido un aumento considerable del nmero de agentes disponibles para el tratamiento de la esclerosis mltiple, en particular agentes pertenecientes a la primera de las categoras antes sealadas. Por lo tanto, el propsito de esta evaluacin es el considerar el uso clnico de estos frmacos capaces de modificar el curso de la enfermedad, incluyendo los tratamientos antiinflamatorios, y inmunomoduladores e inmunosupresores actualmente disponibles. No se consideran los tratamientos sintomticos y reparadores. Sin embargo antes de considerar la evidencia de los estudios clnicos individuales, hay que recordar algunos puntos sobre la estadstica y la interpretacin de los resultados. Primero, aunque el valor de P = 0.05 se toma usualmente como evidencia de un beneficio teraputico al tratamiento, existe la percepcin de que este criterio puede ser demasiado liberal para un estndar. Por ejemplo el error tipo I (es decir el llamado error alfa) refleja la probabilidad de concluir errneamente que un tratamiento ineficaz tiene un valor. Sorprendentemente embargo, para una observacin experimental con un valor de P = 0.05 el mnimo error de tipo I calculado para contraste de dos colas, es del 13%. Para contraste de una sola cola, el mnimo error de tipo I es del 23%. De esta forma si el objetivo es reducir el error de tipo I a un valor nominal del 5%, para alcanzar una significancia clnica (para comparaciones nicas), utilizando este tipo de anlisis el valor observado de P debera ser de 0.01 o menos. En consecuencia, al evaluar los resultados de un estudio en particular, las observaciones estadsticas con valores de entre P= 0.01 y P = 0.05 deben de ser consideradas como marginales. Esto es especialmente verdad cuando el estudio conlleva mltiples comparaciones estadsticas entre grupos debido a que, en las comparaciones mltiples, aumenta marcadamente el error de tipo I y requieren un reajuste estadstico mucho ms estricto. Tambin hay recelos en los errores de tipo II de los estudios clnicos (los llamados errores beta) que reflejan la probabilidad de concluir incorrectamente que un tratamiento til no tiene valor. Por ejemplo, un estudio clnico reciente encontr que despus de dos aos de tratamiento la progresin sostenida de la discapacidad fue reducida, de forma no significativa, en un 12%. Est claro que este resultado no puede ser utilizado para rechazar una reduccin verdadera del 12% en este parmetro, y de hecho esta observacin no significativa es compatible con un efecto del tratamiento ms importante. Para detectar diferencias entre grupos la clave est en el poder de contraste del estudio, el cual esta a su vez relacionado con el nmero de pacientes estudiar. En este estudio en particular, el nmero de sujetos estudiados (251) demostr un poder de contraste insuficiente para detectar un cambio del 12% en el resultado. Si hubiera participado en el estudio un nmero mucho mayor de sujetos, mantenindose la misma variabilidad y los mismos efectos del tratamiento, el cambio hubiera sido estadsticamente significativo. Por todo ello, es importante reconocer que resultados negativos obtenidos en pequeos estudios clnicos no permiten afirmar que el tratamiento no ha sido efectivo. En segundo lugar, no se sabe cual de los parmetros examinados est mejor correlacionado con la futura funcionalidad del paciente. Los estudios clnicos que utilizan una combinacin de mediciones tanto clnicas como de resonancia deben de ser juzgados como portadores de una mayor evidencia que los que slo comportan una sola medicin, en particular cuando sta es de tipo clnico subjetivo.

Tercero, es importante reconocer que tanto la significancia estadstica de los hallazgos, como la magnitud del efecto del tratamiento (es decir, la cuanta del efecto) aportan una informacin complementaria importante acerca de la calidad de la evidencia. La significancia estadstica est correlacionada con la fiabilidad de un resultado mientras que la cuanta del efecto describe su importancia clnica. Estudios clnicos con efectos muy grandes de significancia marginal y estudios clnicos con efectos significativos de importancia marginal, ambos deben ser juzgados como aportando una evidencia equvoca. Cuarto, debe observarse que en los tratamientos cuyo objetivo es limitar las lesiones futuras del sistema nervioso central no es de esperar que causen una mejora espectacular en los pacientes ya discapacitados, aun cuando algunos de ellos pueden experimentar alguna mejora clnica basada en mecanismos intrnsecos de autoreparacin. Como consecuencia, una mejora sustancial despus del uso de estos agentes, debe de ser considerada con precaucin. Finalmente, existen las consideraciones econmicas en relacin con el coste-beneficio de cualquier tratamiento que sea ampliamente recomendado a los pacientes con esclerosis mltiples. Estas consideraciones son especialmente relevantes en algunas circunstancias, como ocurre actualmente con los frmacos inmunomoduladores, cuyo coste es muy alto y los beneficios esperados a corto plazo, modestos. De igual forma las diferencias en como se evala la razn coste/ beneficio (tanto por el mdico en particular, como en los diferentes pases) influir inevitablemente en la forma de prescribir tales frmacos. Por otra parte, los clculos que evalan costes-beneficios son muy complejos. Generalmente requieren asumir hiptesis cuya validez puede ser objeto de debate y a menudo el resultado tiene un valor incierto. Sin embargo, si se demuestra que un tratamiento precoz es capaz de preservar empleo, intelecto y cuidados mdicos en el futuro durante aos o dcadas, es posible que aporte beneficios para la sociedad y la familia aunque el coste sea elevado. Aunque de una importancia incuestionable, estas consideraciones constituyen ms materia de Poltica de Salud Pblica que de cuidados a los pacientes. Por lo tanto, la consideracin de estos aspectos est ms all del mbito del presente manuscrito, que se enfoca principalmente en sobre la evidencia en favor de la eficacia clnica de las diferentes estrategias teraputicas. La bsqueda bibliogrfica fue realizada en el Centro para Investigacin de la Poltica de la Salud Clnica de la Universidad de Duke, bajo un contrato con la asociacin "Veteranos Paralizados de Amrica". Los artculos fueron inicialmente buscados en la base de datos de MEDLINE y posteriormente en HealthSTAR y CINAHL. Estas dos ltimas bases de dato, sin embargo, no contribuyeron con artculos adicionales a la bsqueda. Otros artculos fueron identificados al revisar las citas de los artculos iniciales. Se llevaron a cabo siete bsquedas especficas para el ACTH, glatirmero acetato, interfern beta, gammaglobulina intravenosa, plasmafresis, esteroides y una bsqueda combinada sobre mitoxantrona, metotrexato, azatioprina, cladribina, ciclofosfamida y ciclosporina. La estrategia de bsqueda bsicas incluy trminos relacionados con el diseo del estudio y la esclerosis mltiple. Los estudios que fueron seleccionados implicaban predominantemente adultos (ms de diecisiete aos), eran estudios aleatorizados y prospectivos, de ms de 20 sujetos, y los resultados incluan mediciones relacionadas con la actividad de la enfermedad o la discapacidad. En total fueron revisados 683 abstractos y 207 artculos completos, de los cuales 81 fueron resumidos en tablas de evidencia. Otros tres artculos ms fueron identificados por los miembros del panel y resumidos en las tablas de evidencia. Las bsquedas originales fueron realizadas inicialmente en agosto de 1998 y actualizadas por ltima vez en noviembre de 1999. Los artculos ms recientes includos en el presente documento fueron identificados por los miembros del panel utilizando MEDLINE o la revisin de los ltimos nmeros de revistas claves. Los miembros individuales del panel tambin revisaron todos estos artculos en lo que se refiere a la clasificacin de la Universidad de Duke y a las tablas de evidencia. Glucocorticoides: 1. Sobre la base de varios estudios de clase I y II, se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides tiene un beneficio a corto plazo sobre la rapidez de recuperacin funcional de los pacientes con ataques agudos de esclerosis mltiple. Es apropiado, por lo tanto, considerar la administracin de glucocorticoides a cualquier enfermo con un ataque agudo de esclerosis mltiple (recomendacin del tipo A) 2. No parece, sin embargo que se obtenga ningn beneficio funcional a largo plazo despus de un tratamiento con glucocorticoides en este tipo de sujetos (recomendacin del tipo B) 3. Actualmente no se dispone de una evidencia clara que demuestre que estos beneficios clnicos estn influenciados por la va de administracin del glucocorticoide, por el glucocorticoide prescrito en particular o por la dosis del mismo, al menos a las dosis a las que han sido estudiados hasta la fecha (recomendacin del tipo C) 4. Sobre la base de un nico estudio de tipo II, se considera posible que un tratamiento cclico con glucocorticoides pueda ser de utilidad en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas (recomendacin del tipo C) Interfern beta:

1. Sobre la base de varios estudios consistentes de clase I, el interfern beta ha demostrado reducir el nmero de ataques (ya sean determinados clnicamente o por resonancia magntica) en los pacientes con esclerosis mltiples o en pacientes con sndromes clnicos aislados y alto riesgo de desarrollar esclerosis mltiple (recomendacin del tipo A). El tratamiento de la esclerosis mltiple con interfern beta produce un efecto beneficioso sobre las severidad de la enfermedad medida por T2, y probablemente tambin, ralentiza la progresin de la discapacidad (recomendacin del tipo B) 2. En consecuencia, es apropiado considerar para un tratamiento con interfern beta cualquier paciente con alto riesgo de desarrollar esclerosis mltiple crnica o pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas o esclerosis mltiple estable que todava experimentan el recadas (recomendacin del tipo A). La efectividad del interfern beta en pacientes con esclerosis mltiples crnica sin recadas es incierta (recomendacin del tipo U) 3. Es posible que algunas poblaciones de pacientes con esclerosis mltiple (por ejemplo aquellos pacientes con ms ataques o en estadios ms tempranos de la enfermedad) sea mejores candidatas para el tratamiento que otras, aunque por el momento la evidencia es en este sentido insuficiente (recomendacin del tipo U) 4. Sobre la base de estudios de clase I y II y varios estudios con evidencia de clase III, se considera probable que haya una curva-dosis respuesta asociada al uso del interfern beta en la esclerosis mltiple (recomendacin del tipo B). Es posible, sin embargo, que una parte de esta aparente relacin dosis-efecto pueda ser debida a diferencias en la frecuencia de la administracin del interfern beta ms que a las propias dosis. 5. Sobre la base de varios estudios de clase II la va de administracin del interfern beta probablemente no tiene importancia clnica, al menos en lo que se refiere a su eficacia (recomendacin del tipo B). Sin embargo el perfil de efectos secundarios difiere segn la va de administracin. No se reconocen diferencias clnicas entre los diferentes tipos de interfern beta aunque este punto no ha sido suficientemente estudiado (recomendacin del tipo U). 6. Sobre la base de varios estudios de clase I, el tratamiento con interfern beta de pacientes con esclerosis mltiple va asociado a la produccin anticuerpos neutralizantes (NAbs) (recomendacin del tipo A). El ndice de produccin de NABs, es probablemente menor con el interfern-beta 1a que con interfern-beta 1b (recomendacin del tipo B). No se sabe con exactitud el efecto biolgico de los anticuerpos neutralizantes, aunque su presencia puede ir asociada a una reduccin de la efectividad clnica del interfern beta (recomendacin del tipo C) . Se desconoce si hay diferencia o no en la inmunogenicidad en las mujeres y si esta vara segn la va de administracin, ya sea subcutnea o intramuscular (recomendacin del tipo U). La utilidad clnica de la determinacin de los anticuerpos neutralizantes en un paciente bajo tratamiento con interfern beta es incierta (recomendacin del tipo U). Glatirmero acetato 1. A partir de evidencia de clase I, el glatirmero acetato ha demostrado reducir el nmero de brotes (ya sean determinados clnicamente o por resonancia magntica) en los pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas (recomendacin del tipo A). El tratamiento con glatirmero acetato produce un efecto beneficioso sobre de la severidad de la enfermedad determinada por resonancia magntica, y probablemente tambin frena la progresin sostenida de la enfermedad en pacientes con esclerosis mltiples de brotes y recadas (recomendacin del tipo C). 2. En consecuencia, es apropiado considerar el tratamiento con glatirmero acetato en cualquier paciente con esclerosis mltiple de brotes y recadas (recomendacin del tipo A). Aunque el glatirmero acetato puede ser tambin til en los pacientes con la enfermedad progresiva, no existe evidencia convincente que apoye esta hiptesis (recomendacin del tipo U). Ciclofosfamida: 1. Sobre la base de evidencia consistente de clase I el tratamiento con ciclos de ciclofosfamida no parece alterar el curso de la esclerosis mltiple progresiva (recomendacin del tipo B) 2. Sobre la base de un estudio nico de clase III, es posible que en los pacientes ms jvenes con esclerosis mltiple progresiva se pueda obtener algn beneficio con un tratamiento cclico de ciclofosfamida despus de un tratamiento de choque (recomendacin del tipo U) Metotrexato: 1. Sobre la base de una evidencia limitada y algo ambigua de clase I procedente de un nico estudio, se considera posible que el metotrexato acte favorablemente sobre el curso de la enfermedad en pacientes con esclerosis mltiple progresiva (recomendacin del tipo C) Azatioprina:

1. Sobre la base de varios estudios de clase I y II algo conflictivos, se considera posible que la azatioprina reduzca el ndice de recadas en los pacientes con esclerosis mltiple (recomendacin del tipo C) 2. Sus efectos sobre la progresin de la discapacidad no han sido demostrados (recomendacin del tipo U) Cladribina: 1. Sobre la base de evidencia consistente de clase I se concluye que la cladribina reduce de la discapacidad en los pacientes tanto con esclerosis mltiple de brotes y recadas como progresiva (recomendacin del tipo A) 2. Sin embargo, el tratamiento con cladribina no parece alterar favorablemente el curso de la enfermedad, ya sea en lo que se refiere al nmero de brotes o a la progresin de la enfermedad (recomendacin del tipo C) Ciclosporina: 1. Sobre la base de un estudio de clase I se considera posible que la ciclosporina aporte algn beneficio teraputico en la esclerosis mltiple progresiva (recomendacin del tipo C) 2. sin embargo, la frecuencia con la que aparecen efectos secundarios durante el tratamiento, conjuntamente con la pequea magnitud del beneficio, hace que la razn riesgo/beneficio de este abordaje teraputico sea inaceptable (recomendacin del tipo B) Mitoxantrona: 1. Sobre la base de estudios de clase II y III generalmente consistentes, se concluye que la mitoxantrona probablemente reduce el nmero de brotes en los pacientes con las formas de esclerosis mltiple con recadas (recomendacin de tipo B). Sin embargo, la toxicidad potencial de la mitoxantrona puede anular sus beneficios clnicos, en particular al comienzo de la enfermedad. 2. Sobre la base de varios estudios de clase II y III, se considera posible que la mitoxantrona tenga efectos beneficiosos sobre la progresin de la esclerosis mltiple, aunque por el momento tal beneficio clnico no ha sido establecido (recomendacin del tipo C) Inmunoglobulina intravenosa: 1. Los estudios con inmunoglobulina intravenosas realizados hasta la fecha han implicado un pequeo nmero de pacientes, carecen de datos completos sobre los resultados cnicos y de resonancia magntica o han utilizado mtodos cuestionables. Por lo tanto, es posible tan slo que la nmunoglobulina reduzca el nmero de brotes en la esclerosis de brotes y recadas (recomendacin del tipo C) 2. La evidencia actual sugiere que la Inmunoglobulina intravenosa tiene pocos beneficios en lo que respecta la reduccin de la progresin de la enfermedad (recomendacin del tipo C) Plasmafresis 1. Sobre la base de varios estudios consistentes de clases I, II y III, el intercambio de plasma no tiene ningn valor alguno en el tratamiento de la esclerosis mltiple progresiva (recomendacin del tipo A) 2. Sobre la base de un pequeo estudio de clase I, se considera posible que la plasmafresis pueda ser til en el tratamiento de los brotes agudos de desmielinizacin en individuos no discapacitados previamente (recomendacin del tipo C) Sulfasalazina: 1. Sobre la base de un nico estudio de clase I, se concluye que el tratamiento de la esclerosis mltiple con sulfasalazina no aporta ningn beneficio clnico en la esclerosis mltiple (recomendacin del tipo B) ANALISIS DE LA EVIDENCIA. Glucocorticoides La hormona adrenocorticotrpica (ACTH) estimula la produccin tanto de glucocorticoides como de mineralcorticoides. Despus de los primeros estudios comunicando los beneficios potenciales del ACTH sobre los brotes de esclerosis mltiple, Rose y col. emprendieron una amplio estudio multicntrico sobre el ACTH

en pacientes con esclerosis mltiple (57). Este estudio se llev a cabo en 197 pacientes con brotes agudos de esclerosis mltiple que fueron tratados, bien con placebo, bien con ACTH intramuscular (40 unidades dos veces al da durante cuatro das, seguidos de un curso de siete das durante los cuales las dosis fueron gradualmente reducidas). Los pacientes fueron evaluados antes del tratamiento y semanalmente despus durante cuatro semanas. Se encontr que el ACTH aceleraba la mejora clnica en comparacin con el placebo aunque no hubo diferencias significativas entre los resultados de los grupos al final del estudio. Ms an, el diseo el ciego del estudio pudo no ser adecuado dado que los efectos secundarios fueron significativamente ms comunes en el grupo tratado con el frmaco activo que en el grupo con placebo (P< 0,0001). En consecuencia, los mismos autores concluyen que stos hallazgos son bastante marginales haciendo constar que en ningn momento hubo una mejora particularmente obvia o fuera de lo normal. En resumen, este estudio origina una evidencia de clase II (ver tabla 1 para el valor de la evidencia) de que el ACTH acelera la recuperacin clnica despus de un brote agudo de esclerosis mltiple. Estos datos no sugieren ningn beneficio a largo plazo del tratamiento con ACTH. En un estudio comparativo (58), 61 pacientes con esclerosis mltiple con un brote agudo fueron aleatorizados para recibir 1 g de metilprednisolona intravenosa diariamente durante tres das o ACTH por va intramuscular durante catorce das (80 unidades por da durante una semana seguida de una semana de reduccin de dosis.) El doble ciego se consigui mediante la administracin de placebo al grupo de ACTH durante tres das y al grupo de metilprednisolona durante catorce das. Aunque ambos grupos mejoraron clnicamente, no se observ una diferencia significativa en los resultados entre los dos grupos de tratamiento. En otro pequeo estudio sobre exacerbaciones de la esclerosis mltiple, los grupos tratados con dexametasona por va oral y con ACTH experimentaron brotes de menor duracin en comparacin con un grupo tratados con metilprednisolona oral, aunque en los efectos no fueron estadsticamente significativos (59) Estos estudios suministran slo un dbil apoyo en lo que se refiere a los beneficios de un tratamiento con cualquier glucocorticoide dado que no se incluyeron grupos de placebo. Aportan alguna evidencia de clase II de que existen pequeas diferencias teraputicas en el los diferentes regmenes de glucocorticoides utilizados. Los datos, sin embargo son insuficientes para llegar a conclusiones robustas en este sentido En total se identificaron 27 artculos en los que la esclerosis mltiple haba sido tratada con glucocorticoides. Sin embargo, seis de estos estudios implicaba el uso de otras medicaciones bien administradas conjuntamente, bien en comparacin con los corticoides. Estas medicaciones incluan azatioprina, ciclosporina, mitoxantrona e interfern-beta. Como consecuencia, no es posible separar cualquier contribucin potencial de estos frmacos a los esteroides en estos estudios. De los 21 artculos restantes, 9 fueron de clase I, 6 de clase II y los restantes de clases III o IV. De los 15 artculos identificados con evidencia de clase I o II, cinco se referan a un ensayo sobre el tratamiento de la neuritis ptica que haba comenzado en 1988 (60-66). Este estudio multicntrico examin la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de 457 pacientes con neuritis ptica aguda. Los dos brazos de tratamiento activo recibieron bien 1 g diario de metilprednisolona intravenosa durante tres das seguido de once das de prednisolona oral (1 mg/kg/da) o un curso de catorce das con prednisona sola por va oral. Cada un grupo fue comparado a un tercero grupo que recibi placebo. Los pacientes que recibieron la metilprednisolona lo fueron en condiciones de simple ciego, quedando por tanto, comprometida la evaluacin en doble ciego. Los puntos finales primarios del estudio fueron el campo visual y la sensibilidad al contraste. La agudeza visual y la visin en color fueron puntos finales secundarios. En lo que se refiere a los puntos finales primario y secundario, estos autores comunicaron que el grupo tratados con metilprednisolona intravenosa mostr una recuperacin de la funcin visual ms rpida que el grupo placebo durante el primer mes. A los seis meses los dos grupos no fueron estadsticamente diferentes en lo que se refiere a la recuperacin visual. La rapidez de la recuperacin de la funcin visual en el grupo bajo tratamiento con prednisona oral fue intermedia a la de los otros dos grupos y no difiri

significativamente de la de ellos. Este ensayo tambin comunic que hubo un aumento en el nmero de episodios recurrentes de neuritis ptica despus del tratamiento con prednisona sola (60) Esto fue un hallazgo inesperado que fue slo marginalmente significativo (P = 0,02) no siendo, adems, uno de los objetivos planificados al disear el estudio. Este estudio tambin demostr que el tratamiento con la metilprednisolona intravenosa reduca la progresin hacia la esclerosis mltiple clnicamente definida en los dos aos siguientes (64) La metodologa utilizada en el estudio sobre la neuritis ptica y la validez de estas dos observaciones, han sido sin embargo discutidas (50,67-69) Ms an, un estudio previo en pacientes con neuritis ptica (70) report exactamente hallazgos opuestos. En este pequeo estudio retrospectivo (clase III) los pacientes tratados con metilprednisolona intravenosa durante tres das a razn de 1 g/da, experimentaron ms episodios recurrentes de neuritis ptica y una progresin ms rpida hacia la esclerosis mltiple clnicamente definida que los pacientes tratados con el prednisona oral (70). En resumen, este estudio aporta una evidencia de clase II de que el uso de metilprednisolona intravenosa aumenta la rapidez de la recuperacin de la funcin visual en la neuritis ptica. Como no se observaron diferencias significativas en la funcin visual entre el tratamiento con metilprednisolona intravenosa y la prednisona oral, valor relativo de los glucocorticoides por va oral o intravenosa en la neuritis ptica no puede ser juzgado. Adems, de este estudio no evidenci ningn beneficio de un tratamiento a corto plazo con glucocorticoides sobre la funcin visual Dadas las imperfecciones metodolgicas que puede afectar a algunos aspectos de este estudio sus resultados relativos a la neuritis ptica recurrente y al desarrollo de esclerosis mltiple deben ser considerados como no probados. En un estudio de 1987 (71), 22 pacientes con brotes agudos fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir metilprednisolona intravenosa en dosis de 500 mg/da durante cinco das o placebo. Al cabo de una y cuatro semanas el grupo tratado con el frmaco mostr un beneficio en la EDSS y en la funcionalidad en comparacin con el placebo (P=0.04) Otro estudio con 23 sujetos (72) mostr que los pacientes con brotes agudos experimentaban una mejora a corto plazo con la metilprednisolona intravenosa y la prednisona oral comparacin con el placebo. Estos dos estudios, aunque pequeos, aportan algunos datos de clase II que apoyan el beneficio a corto plazo de un tratamiento con un metilprednisolona intravenosa en brotes agudos de esclerosis mltiple. La dosis total de glucocorticoides administrados y la necesidad de un perodo de reduccin de la dosis despus del tratamiento pueden ser importantes. Por ejemplo se sabe que el uso de una dosis elevada de esteroides acelera la resolucin de las lesiones observadas en la resonancia magntica con contraste de gadolinio (7376). En un estudio, Oliveri y col., (76) investigaron dos dosis de metilprednisolona en pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas, una de 0,5 mg/da en comparacin con otra de 2 g/da, ambas administradas durante cinco das. La dosis ms alta estuvo asociada a una mayor reduccin en el nmero de lesiones observadas por resonancia y en el nmero de nuevas lesiones aparecidas a los 30 y 60 das despus del tratamiento (77). Sin embargo despus de la interrupcin de un tratamiento esterodico se ha observado una segunda exacerbacin de las lesiones sensibles al gadolinio, exacerbacin que puede estar relacionada con la rapidez con la que se discontinua el tratamiento (78-80). Reder ha sugerido que la discontinuacin abrupta de los glucocorticoides puede producir un estado hipoglucocorticoide similar al de una adrenalectoma temporal, hasta que la funcin adrenal y los niveles de glucocorticoides se normalizan (81). Desafortunadamente, los datos clnicos relacionados con estos aspectos son limitados. No se ha publicado ningn estudio controlado por placebo bien diseado que compare una alta dosis oral de esteroide con una dosis tambin alta por va intravenosa. Estos frmacos se encuentran fuera de patente y los costes de los estudios clnicos aleatorizados doble ciego y de un tamao suficiente son a menudo prohibitivos. En un pequeo estudio en 35 pacientes con esclerosis mltiple y brotes agudos, estos fueron distribuidos de forma aleatoria a un grupo tratado con metilprednisolona intravenosa (500 mg durante cinco das ms un placebo oral) y a otro grupo tratado con metilprednisolona por va oral (500 mg durante cinco das ms un placebo intravenoso ) (82). Ambos grupos mostraron una mejora

significativa despus del tratamiento sin diferencias entre grupos en lo que se refiere a la escala EDSS. Un estudio en 79 de pacientes con esclerosis mltiple y recadas, comparando dosis bajas de metilprednisolona por va oral (comenzando con 48 mg y aumentando progresivamente) con metilprednisolona intravenosa en dosis de 1 g por va durante tres das, no mostr ninguna diferencia significativa entre tratamientos. Adicionalmente un estudio de 1998 aport los resultados de dos estudios controlados por placebo de altas dosis de metilprednisolona en pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas o con neuritis ptica monosintomtica (84, 85). La metilprednisolona en dosis de 500 mg por va oral durante cinco das seguida de un perodo de diez das de reduccin progresiva de la dosis fue comparada al placebo, observndose en el ambos estudios un beneficio significativo a corto plazo. Otro estudio de 1998 evalu la metilprednisolona intravenosa en dosis de 500 mg frente al dosis de 10 mg dados cada dos meses durante dos aos en 108 pacientes con esclerosis mltiples progresiva y recadas (86). Los parmetros de evaluacin incluan la escala EDSS, el test de los 9 agujeros, el test de bloques y cajas, el ndice de ambulacin, as como el nmero de pacientes con dos o ms recadas. Las comparaciones de rango favorecieron el grupo con la dosis ms altas aunque la medida de los resultados primarios de este estudio (fracasos sostenidos segn una escala compuesta) no fue significativamente diferente entre los grupos (P= 0.18) En resumen, estos estudios que aunque pequeos estaban por regla general bien diseados (clases I y II) aportan una evidencia consistente de que los glucocorticoides muestran un beneficio a corto plazo en el tratamiento de los brotes agudos de la esclerosis mltiples. Sin embargo, no aportan suficientes datos en lo que se refiere a la dosis ptima de glucocorticoides o a la va de administracin. Los resultados preliminares de un estudio con ciclos de altas dosis de metilprednisolona han sido recientemente presentados (87). Este estudio se emplearon diez pacientes utilizando un diseo cruzado simple. Los pacientes fueron observados durante seis meses y aquellos con enfermedad activas (tres nuevas lesiones detectadas por resonancia magntica en seis meses) fueron subsiguientemente tratados con metilprednisolona intravenosa (500 mg seguidos de tres das de dosis decrecientes). El nmero de lesiones sensibles a gadolinio durante el tratamiento se redujo en un 47% en relacin con la actividad basal en los seis meses previos al tratamiento (p < 0,05.). Los reproches a este estudio son, adems del pequeo nmero de pacientes tratados, el hecho de que los pacientes fueran seleccionados debido a una actividad de la enfermedad mostrada por resonancia muy elevada durante los primeros seis meses de observacin, antes de iniciarse el tratamiento. En estas condiciones, podra esperarse una reduccin de la actividad de enfermedad en los seis meses siguientes del estudio independientemente del tratamiento. En conclusin, este estudio slo aporta una evidencia de clase III sobre este abordaje teraputico. Tambin se ha presentado recientemente otro estudio con glucocorticoides en el tratamiento de la esclerosis mltiple de brotes y recadas (88). Este estudio fue un estudio de fase II, simple ciego, aleatorio y controlado, comparando el uso regular de ciclos de metilprednisolona intravenosa con el uso de metilprednisolona intravenosa administrada slo durante los brotes. El estudio se llev a cabo en 88 pacientes que fueron tratados durante cinco aos (evidencia de clase II). Este estudio report que despus de cinco aos de tratamiento el grupo tratado regularmente con metilprednisolona intravenosa tena un volumen menor de agujeros negros en las resonancias en T1 (P< 0,0001), menos a atrofia cerebral (P =l 0,003) y una prolongacin del tiempo necesario para observar un empeoramiento en la escala EDSS (p< 0.0001), en comparacin con los pacientes que recibieron slo metilprednisolona durante los brotes agudos. No se observaron diferencias significativas en lo que se refiere al volumen de las lesiones en T2 y tampoco en el nmero de recadas anuales. Aunque este estudio es pequeo y los resultados preliminares, los datos aportados sugieren que est aproximacin teraputica retiene nuevas investigaciones. En resumen a partir de varios estudios de clase I y II, se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides tiene un beneficio a corto plazo sobre la rapidez de recuperacin funcional de los pacientes con ataques agudos de esclerosis mltiple. Es apropiado, por lo tanto, considerar la administracin de glucocorticoides a cualquier enfermo con un ataque agudo de esclerosis mltiple (recomendacin del tipo A). No parece, sin embargo que se obtenga ningn beneficio funcional a largo plazo despus de un tratamiento con glucocorticoides en este tipo de sujetos (recomendacin del tipo B). Tampoco se dispone actualmente de una evidencia clara que demuestre que estos beneficios clnicos estn

influenciados por la va de administracin del glucocorticoide, por el glucocorticoide prescrito en particular o por la dosis del mismo, al menos a las dosis a las que han sido estudiados hasta la fecha (recomendacin del tipo C). Sobre la base de un nico estudio de tipo II, se considera posible que un tratamiento cclico, con glucocorticoides pueda ser de utilidad en el tratamiento a largo plazo de los pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas (recomendacin del tipo C) RATAMIENTO INMUNOMODULADOR En 1993 la FDA aprob el interfern beta-1b para el tratamiento de la esclerosis mltiple de brotes y recadas, basndose sobre los resultados de un amplio estudio multicntrico controlado por placebo. Posteriormente otros dos agentes inmunomoduladores, el interfern beta-1a y el glatirmero acetato han sido tambin aprobados por la FDA para su uso en los Estados Unidos. Un tercer frmaco, el interfern sdico ha sido aprobado en Canad y Europa y otras partes del mundo INTERFERON-beta. Resultados de los estudios clnicos. El estudio multicntrico con el interfern beta-1b en la esclerosis de brotes y recadas (7-19) fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo (evidencia de clase I) que incluy 372 pacientes con esclerosis de brotes y recadas con una puntuacin de 5,5 o menos en la escala EDSS que haban experimentado al menos dos brotes en los dos aos anteriores. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir placebo, dosis bajas (1,6 MIU; 50 g) o una dosis alta (8 MIU; 250 g) de interfern beta-1b por va subcutnea en das alternos durante dos aos. A los dos aos y en comparacin con el placebo, el tratamiento con las dosis altas redujo el nmero de brotes clnicos (-34%; P< 0,0001), parmetro seleccionado como punto final primario del estudio. Adicionalmente el nmero de brotes evidenciado por resonancia y medido por el nmero medio de lesiones activas en T2 (-83%; P < 0009) y el volumen medio de las lesiones en T2 (-17,3%; p= 0,001) fueron reducidos en comparacin con el grupo tratado con placebo. La dosis altas ocasionaron una reduccin en la progresin de 1 punto confirmado en la escala EDSS, si bien este factor no fue estadsticamente significativo (- 29%; P =0.16). Sin embargo largo de los tres aos del estudio, este ensayo comunic una reduccin de 1 punto sin confirmar en la escala EDSS (-31%; P=0.043) . En resumen, este ensayo aporta una evidencia de clase I de que el interfern beta reduce el nmero de brotes (medidos tanto clnicamente como por resonancia) en los pacientes con esclerosis de brotes y recadas. El efecto del tratamiento sobre otras medidas de la severidad de la enfermedad (por ejemplo el reflejo de la enfermedad en la resonancias o la progresin de la discapacidad) es menos consistente. Hubo un robusto efecto de tratamiento sobre la evidencia de la enfermedad por resonancia magntica, pero ningn efecto significativo sobre la progresin de la misma a partir de la progresin en escala EDSS. El estudio con el interfern beta-1a (26,89, 90) tambin fue un estudio multicntrico, aleatorizado y controlado por placebo (evidencia de clase I) que incluy 301 pacientes con esclerosis de brotes y recadas con una puntuacin de 1 a 3,5 en la escala EDSS y que haban experimentado al menos dos ataques en los tres aos anteriores al comienzo del estudio. Los pacientes fueron tratados bien, placebo bien con interfern beta-1a, (6 MIU/; 30 g/semana) por va intramuscular durante dos aos. Estudio fue interrumpido antes de lo planeado de tal manera que slo el 57% de los pacientes (172) completaron los dos aos completos de medicacin. En comparacin con el placebo, el tratamiento con interfern beta-1a durante dos aos produjo una reduccin en la progresin de un punto confirmado en la escala EDSS (-37%; p = 0.02) parmetro que haba sido seleccionado como punto final primario del estudio. Adems, el nmero de brotes (-18%; P= 0.04) y el nmero medio de lesiones sensibles a gadolinio (-33%; P= 0,05) fue menor en el grupo tratado

con el interfern beta-1a. El peso total de la enfermedad observado por resonancia en T2 tambin se redujo en comparacin con el placebo, pero en este caso la diferencia no fue estadsticamente significativa (-6,7%; P= 0.36) Este ensayo tambin encontr que la reduccin en el nmero de brotes en el primer ao de tratamiento (-9,6%; no significativo) era menor que la reduccin observada en los pacientes que haban completado dos aos de tratamiento (-32%; P = 0,02) lo que sugiere que los beneficios clnicos del tratamiento con interfern beta-1a pueden retrasarse durante un ao o ms despus de iniciado el tratamiento hasta llegar a su totalidad (21,26, 91). Sin embargo los autores no aportan evidencia estadstica entre los datos al cabo de un ao y de dos aos, y adems otros ensayos con el interfern beta en la esclerosis de brotes y recadas no ponen de manifiesto tal retraso en el beneficio teraputico (17-19, 21, 24, 92). Ms importantes es, sin embargo que est subgrupo de pacientes que mostr una reduccin del 32% en el nmero de brotes a largo de dos aos tuvo una reduccin similar durante el primer ao (- 29%) (91). Esta observacin indica que este subgrupo particular de pacientes, (es decir los que cumplieron los dos aos) no es representativo del conjunto de pacientes del estudio. Como resultado de este sesgo anticipado es cuestionable la validez de cualquier anlisis en este subgrupo de pacientes. Un reanlisis de los datos del estudio (realizado slo en los pacientes que completaron los dos aos) utilizando la fraccin parenquimal del cerebro (BPF) para medir la atrofia (93) no mostr una reduccin significativa de la atrofia cerebral despus de dos aos de tratamiento (P= 0,3) En resumen, este estudio aporta evidencia de clase I del que el interfern beta-1areduce la actividad biolgica de la esclerosis de brotes y recadas. En general, los resultados de este estudio son similares a los de otro realizado anteriormente el con interfern beta1b en el que los resultados del tratamiento mostraron un efecto del mismo ms consistente sobre el nmero de ataques que sobre la severidad de la enfermedad utilizando parmetros clnicos y de resonancia magntica. En ambos casos, tanto los datos clnicos como los de resonancia sobre del nmero de ataques mejoraron similarmente al cabo dos aos. Adicionalmente hubo una reduccin en la progresin del empeoramiento determinada por la escala EDSS, aunque no hubo un beneficio simultneo estadsticamente significativo sobre el peso de enfermedad por resonancia o sobre la atrofia cerebral. El estudio con interfern beta-1a (REBIF) (24,92) fue igualmente un estudio doble ciego aleatorizado, multicntrico y controlado por placebo (evidencia de clase I). En total 560 pacientes con esclerosis mltiples de brotes y recadas con una puntuacin de 5 o menos en la escala EDSS participaron en el estudio. Slo se incluyeron pacientes que haban experimentado dos o ms recadas en los dos aos anteriores. Los pacientes fueron tratados durante dos aos con placebo o con interfern beta-1a en dosis de 22 g (6 MIU) o 44 g (12 MIU por va subcutnea tres veces por semana. Despus de los dos aos se observ un efecto beneficioso significativo con la dosis ms alta, tanto en los parmetros clnicos como en la resonancia. De esta forma, en comparacin con el placebo, el tratamiento con interfern beta-1a en dosis de 132 g/semana (36 MIU/semana) redujo el nmero de ataques (-32%; P<0.005) siendo este el punto final primario del ensayo. Adicionalmente, el nmero de brotes medido por resonancia magntica o el nmero medio de lesiones activas en T2 (-78%; P= 0,001), el volumen de la sustancia blanca lesionada observada en T2 (- 14,7%; P<0.0001) y la progresin en la escala EDSS (-30%; p<0.05) tambin disminuyeron el grupo tratado con el interfern en comparacin con el placebo. En resumen, este ensayo aporta evidencia de clase I de que el interfern beta-1a reduce la actividad biolgica de esclerosis mltiple de brotes y recadas. Como ocurre con otros estudios clnicos realizados con interfern, este ensayo mostr un beneficio sobre el nmero de ataques objetivado tanto desde punto de vista clnico como por resonancia. Por otra parte, este fue el primer estudio del interfern

beta en la esclerosis de brotes y recadas que mostr una reduccin de la progresin de la enfermedad con la escala EDSS y una reduccin altamente significativa del peso total de la lesin vista por resonancia en T2. Esclerosis mltiple secundaria progresiva El estudio del interfern beta-1b en la esclerosis mltiple secundaria progresiva (27) fue un estudio doble ciego, aleatorizado, y controlado por placebo, llevado a cabo en 32 centros europeos (evidencia de clase I) en el que se incluyeron 718 pacientes con una puntuacin de 3 a 6,5 en la escala EDSS. Los pacientes tenan que haber experimentado en los dos aos anteriores, bien dos brotes, bien un aumento de 1 punto en la escala EDSS. Los pacientes aceptados fueron divididos de forma aleatoria en dos grupos para recibir placebo o interfern beta-1b 200 ug (81) por va subcutnea cada dos das durante tres aos. En comparacin con el placebo el tratamiento con 28 MIU/semana de interfern beta redujo la progresin de un punto confirmado en la escala EDSS (-28%; P= 0,0008), siendo este el punto final primario del estudio. Adems, el nmero de brotes (-31%; P= 0.0002) demostrados clnicamente o por resonancia magntica (- 78%; P=0.0008) y el volumen de la materia blanca deteriorada observada) (-13%; P= 0,001) fueron igualmente reducidos de forma significativa en comparacin con el placebo. Este estudio tambin demostr que el tratamiento con interfern beta-1b reduca la probabilidad de llegar a una discapacidad de silla de ruedas durante el estudio (-33%; P= 0.01) Despus de separar los pacientes en aquellos que haban experimentado ataques clnicos en los dos aos anteriores al estudio de aquellos que slo haban experimentado un deterioro sostenido clnico, el beneficio de tratamiento fue similar en ambos subgrupos. Despus de separar los pacientes en aquellos que haban experimentado ataques durante el ensayo con aquellos que no lo haban hecho, de nuevo el beneficio del tratamiento fue el mismo en ambos subgrupos. Finalmente, despus de dividir los pacientes en tres grupos a partir de la puntuacin inicial en la escala EDSS (grupo I = 3.0-3,5; grupo II = 4.0-5,5 y grupo III = 6,0-6,5) el interfern beta1b fue igualmente beneficioso en los tres grupos. Sin embargo cuando se analizaron los datos relativos a los tres aos, el beneficio de los pacientes con una puntuacin en la EDSS > 6,0 no fue tan aparente. En resumen, este ensayo aporta evidencia de clase I de que el tratamiento con interfern beta-1b tiene un impacto favorable sobre los resultados, tanto clnicos como por resonancia, en lo que se refiere al nmero de brotes y a la severidad de la enfermedad en pacientes con esclerosis mltiple secundaria progresiva. Recientemente han publicado los resultados preliminares de otro estudio clnico de clase I con el interfern-beta 1b en la esclerosis mltiple secundaria progresiva (94). En este estudio no se demostr una reduccin significativa en la progresin de un punto confirmado en la EDSS (punto final primario del estudio), aunque si se observaron importantes reducciones en el nmero de brotes clnicamente y por resonancia magntica y en el volumen de la materia blanca enferma por resonancia magntica en T2. Esta pendiente la publicacin de los resultados finales de este estudio. Las razones de estas aparentes discrepancias entre los dos estudios con interfern beta-1b no estn claras. Algunos observadores han notado que la cohorte de pacientes norteamericanos mostraba un nmero significativamente menor de brotes que los pacientes europeos, y quizs el interfern beta sea ms efectivo en esta fase de recadas de la enfermedad. Sin embargo por el momento de esta explicacin es meramente especulativa. El recientemente publicado ensayo del interfern beta-1a en la esclerosis progresiva secundaria (95, 96) tambin fracas en obtener una reduccin significativa de la progresin de un punto confirmado en la escala EDSS (el punto final primario de ensayo). Lo mismo que con

el interfern beta 1b, sin embargo, este ensayo tambin encontr reducciones significativas en el nmero de ataques demostrados clnicamente y por resonancia, y en el volumen de la materia blanca enferma observada por resonancia en T2. Tambin, cuando los resultados de este ensayo fueron reanalizados separando los pacientes en los que haban tenido ataques y los que no los haban tenido, el mayor beneficio del tratamiento fue observado en los pacientes con recadas (P = 0,07.) La validez de este reanlisis de los datos es, sin embargo cuestionable y slo de tomarse como soporte relativo de que el interfern beta es ms efectivo en los pacientes con esclerosis mltiple secundaria progresiva que continan experimentando brotes. Otro reciente estudio de clase I con el interfern beta-1a en el tratamiento de la esclerosis mltiple secundaria progresiva ha sido comunicado de forma preliminar (97). Utilizando la escala en de MSFC como parmetro primario, este ensayo encontr que en comparacin con el placebo el tratamiento con 60 mg semana de interfern beta-1a era beneficioso a lo largo de los dos aos de tratamiento (P= 0.03). Sin embargo este estudio no encontr ningn beneficio concomitante cuando se determin la progresin de la enfermedad en la escala en EDSS. Ms an, el beneficio observado con la primera escala estuvo fundamentado sobre todo en el test de los nuevos agujeros de la escala compuesta. Por lo tanto, el beneficio relativo del tratamiento en este estudio es de una fiabilidad incierta. Otros dos estudios recientemente terminados con el interfern beta-1a en pacientes con alto riesgo de desarrollar esclerosis mltiple han demostrado que un tratamiento temprano reduce significativamente la progresin de la enfermedad hacia una esclerosis clnicamente definida (98,99). El primer estudio con interfern beta-1a fue un estudio multicntrico aleatorizado y controlado por placebo en el 383 pacientes fueron seguidos durante tres aos (evidencia de clase I)(98). Los pacientes reclutados haban experimentado por primera vez un sntoma neurolgico clnicamente aislado monosintomtico consistente en neuritis ptica, sndrome de la mdula espinal o sndrome bulbocerebeloso. Los pacientes tambin deban mostrar una resonancia magntica cerebral anormal definida como dos o ms lesiones clnicamente silenciosas (> 3 mm) en los barridos en T2, las cuales al menos una deba ser de aspecto ovoide o estar localizada periventricularmente. Los pacientes fueron tratados inicialmente con metilprednisolona intravenosa 1 g/da durante tres das, seguido de quince das de prednisolona oral 1 mg/kg/da. Subsiguientemente, los pacientes recibieron interfern beta-1a (30 mg/semana intramusculares) o placebo durante todo el estudio. Utilizando el modelo de Cox de riesgos proporcionales, el riesgo de desarrollar esclerosis mltiple clnicamente definida en el grupo tratado fue de 0,56 (P= 0,002), lo que indica una disminucin del 44% en el ndice de progresin de la esclerosis mltiple despus del interfern beta-1a, parmetro constitua el punto final primario del estudio. Los datos de resonancia magntica tambin demostraron un robusto efecto del tratamiento. De esta manera, a los dieciocho meses, el nmero de nuevas lesiones (-57%; P< 0,0001) el cambio del volumen las lesiones en T2 (-14%; P = 0.0004) y el nmero de lesiones sensibles a gadolinio (-67%; P< 0,001) todos ellos fueron reducidos por el tratamiento con interfern beta-1a en comparacin con el placebo. El segundo estudio con interfern beta-1a (Rebif) (99) tambin fue un estudio multicntrico aleatorizado (evidencia de clase 1) que se desarroll en 309 pacientes que haban experimentado su primer episodio sugestivo de una enfermedad desmielinizante (ya fuera mono o polisintomtico) y que fueron seguidos durante los dos aos siguientes. Los pacientes recibieron bien interfern beta-1 a (22 g/semana s.c.) o placebo a lo largo de todo estudio. La proporcin de pacientes que evolucion a esclerosis mltiple clnicamente definida fue menor en el grupo tratado que el grupo placebo (- 24%; p= 0,047). Adems el nmero medio de lesiones activas en T2 observadas por resonancia magntica tambin fue menor en el grupo tratado en comparacin con el placebo (P< 0,001). El peso total de la enfermedad por resonancia en T2 tambin fue menor en el grupo tratado al cabo de uno y dos aos en comparacin con el placebo (P= 0,006 y p =

0,002, respectivamente) Por lo tanto, estos ensayos aportan evidencia de clase I del que el tratamiento con interfern beta-1a retrasa el desarrollo de la esclerosis mltiple clnicamente definida en pacientes con alto riesgo. Este resultado es muy sorprendente dado que cualquier tratamiento que en la esclerosis de brotes y recadas aumento el tiempo entre los brotes 2 y 3 o entre los brotes 3 y 4 (es decir cualquier tratamiento que reduce el ndice de ataques), tambin debera de retrasar el tiempo en los ataques 1 y 2. Estos estudios, sin embargo, no aportan evidencia de que el desarrollo final de la esclerosis mltiple clnicamente definida es prevenida por el tratamiento. Tampoco aportan ninguna evidencia de que un tratamiento precoz tiene algn efecto sobre la discapacidad a largo plazo. Las reacciones adversas a la terapia con interfern beta incluyen sntomas parecidos a los de la gripe (incluyendo fiebre, escalofros, mialgias) as como anormalidades de laboratorio en los anlisis rutinarios tales como una elevacin moderada de la funcin heptica o una moderada y linfopenia (17,20, 26) En raras ocasiones, puede ocurrir una hepatotoxicidad ms severa. Cuando el interfern beta se inyecta muscularmente se han observado ocasionalmente abscesos. Cuando se inyecta por va subcutnea, el interfern beta a menudo ocasiona reacciones en el sitio de la inyeccin que incluyen dolor, enrojecimiento, induraciones y ms raramente necrosis de la piel (17,20). Estos efectos secundarios son habitualmente ms severos con las dosis ms altas y pueden ser contrarrestados eficazmente mediante instrucciones sobre la tcnica de inyeccin apropiada y con el uso concomitante de frmacos antiinflamatorios no esterodicos en el momento de la inyeccin. Se han reportado tambin depresin, aumento de la espasticidad, y anormalidades mentales, aunque estos sntomas tambin pueden producirse como una parte de la enfermedad subyacente y su relacin con la medicacin no est demasiado clara. En cualquier caso los efectos secundarios a la interfern beta usualmente se reducen con el tratamiento continuado (17,20, 26) Resumen En conclusin, a partir de varios estudios consistentes de clase I, el interfern beta ha demostrado convincentemente reducir el nmero de ataques (ya sean determinados clnicamente o por resonancia magntica) en los pacientes con esclerosis mltiples o en pacientes con sndromes clnicos aislados y alto riesgo de desarrollar esclerosis mltiple (recomendacin del tipo A). En los estudios clnicos individuales, los beneficios del tratamiento sobre las medidas de la severidad de la enfermedad (progresin determinada en la escala EDSS, peso de las lesiones en T2 o atrofia cerebral) son menos consistentes. Sin embargo, incluso en los estudios en los que los cambios de estos parmetros no fueron significativos o lo fueron marginalmente, la tendencia observada fue siempre a favor de los pacientes medicados. Se concluye, por tanto, que el tratamiento de la esclerosis mltiple con interfern produce un efecto beneficioso en general y que tambin probablemente frena la progresin de la enfermedad (Recomendacin de tipo B) En consecuencia, es apropiado considerar para un tratamiento con interfern beta cualquier paciente con alto riesgo de desarrollar esclerosis mltiple crnica o pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas o esclerosis mltiple estable que todava experimentan recadas (recomendacin del tipo A). La efectividad del interfern beta en pacientes con esclerosis mltiples crnica progresiva sin recadas es incierta (recomendacin del tipo U). La decisin de iniciar un tratamiento en un paciente en particular debe considerar, sin embargo, que la magnitud de los beneficios conseguidos es pequea y que las reducciones en el nmero de ataques y en la severidad de la enfermedad tienen un efecto incierto sobre la reduccin sobre la evolucin a largo plazo hacia una discapacidad. Tambin debe tenerse en cuenta que algunos pacientes experimentan reacciones adversas notables y que muchos pacientes, incluso sin ningn tratamiento especfico muestran un curso de la enfermedad relativamente benigno.

Es posible que algunas poblaciones de pacientes con esclerosis mltiple (por ejemplo aquellos pacientes con ms ataques o en estadios ms tempranos de la enfermedad) sean mejores candidatas para el tratamiento que otroa, y estas diferencias podran explicar las diferencias aparentemente discrepantes observadas en los estudios europeos y americanos. Sin embargo, por el momento la evidencia es en este sentido insuficiente (recomendacin del tipo U) Efectos del tipo de interfern, de la va de administracin y de la dosis sobre los resultados clnicos Las dosis totales interfern utilizadas en los diferentes estudios clnicos, tanto en la esclerosis de brotes y recadas como en la esclerosis mltiple secundaria progresiva, han variado considerablemente segn los diferentes estudios, por lo que es importante considerar la evidencia de que pueda existir una curva dosis-respuesta. Debido a que las diferentes compaas farmacuticas que fabrican los interferones beta 1b (Betaseron) y 1a (Avonex y Rebif) usan tcnicas ligeramente diferentes para medir la actividad de sus productos, los valores de los millones de unidades internacionales (MIU) reportados en las diferentes publicaciones no son directamente comparables entre ellos. Sin embargo, como hay dos tipos de interfern beta-1a (Avonex y Rebif) ambos pueden ser comparados a partir de sus dosis expresadas en microgramos. De igual forma la conversin de las dosis de interfern beta-1a a interfern beta-1b puede llevarse a partir de clculos publicados (100) con el resultado de que 6 MIU de Avonex (30 microgramos) son equivalentes aproximadamente a 9 MIU de Betaseron (280 g) El interfern beta induce la expresin de muchos productos de genes y de marcadores especficos, incluyendo la 2',5'-oligoadenilatosintetasa (2',5'-OAS), la neopterina, el triptfano, microglobulina b2 y la protena humana MxA (101). Estos marcadores reflejan el amplio rango y actividad biolgica del interfern beta, incluyendo la expresin de genes, efectos antivirales y antiproliferativas, activacin de los monocitos, etc. Estos marcadores han sido utilizados como indicadores de la actividad biolgica del interfern beta. Las dosis relativas que aparecen en las publicaciones tambin puede ser evaluadas a partir de otras publicaciones recientes (102) en la cual la estimulacin de la protena antiviral MxA fue estudiada en 10 voluntarios sanos. En este estudio, la estimulacin in vitro de sangre perifrica con los tres frmacos (Avonex, Betaseron y Rebif) ocasion un aumento dosisdependiente de los niveles de la MxA, aumento que fue ms menos equivalente para cada agente dependiendo de los valores de las unidades internacionales empleadas en los estudios publicados. Un estudio (103) ha sugerido que la administracin intramuscular del interfern beta-1a ocasionaba una aria bajo la curva de concentracintiempo sustancialmente mayor que la producida por la administracin subcutnea. Por el contrario, en otro estudio diferente (100) se han comparado los efectos del interfern beta 1a por vas subcutnea e intramuscular y el interfern beta-1b administrado por va subcutnea sobre la protena humana en MxA, la neopterina y la 2'5.'-OAS en 75 voluntarios. El interfern beta 1a fue administrado en dosis de 1, 3, 6, 9 y 12 MIU y el interfern beta 1b en dosis de 2,4, 8, 12 y 16 MIU. En cada estudio cada sujeto recibi una nica dosis. Los resultados mostraron que la produccin de los tres marcadores era inducida de una forma dosis dependiente por ambos tipos de interfern. Adems este estudio no encontr diferencias en ninguno de los efectos biolgicos entre los dos tipos interfern o entre las diferentes vas de administracin. Resultados parecidos han sido encontrados por otros investigadores (104, 105). De esta manera la evidencia favorece el punto de vista de que la va de administracin de los interferones no tiene importancia clnica. El estudio clnico antes citado (102) tambin examin los niveles de la protena MxA en la sangre perifrica de 237 pacientes con esclerosis mltiple clnicamente definida despus de la administracin de interfern beta. Setenta y ocho de los pacientes recibieron interfern beta 1b (Betaseron) en dosis de 8 MIU (250 g) en das alternos; 71 pacientes recibieron interfern beta-1a (Rebif) en dosis

s.c. de 6 MIU (22 g) bien semanalmente, bien tres veces por semana y, 21 pacientes recibieron interfern beta-1a (Avonex) en dosis de 6 MIU (30 g) por va intramuscular una vez a la semana. El nivel de protena MxA fue de 2,29 ng/105 linfocitos de la sangre perifrica en los pacientes tratados con Betaseron, 1.0 ng/105 linfocitos en los pacientes tratados con Rebif (100) y 0,57 ng/105 linfocitos en los sujetos tratados con Avonex En resumen, los resultados de este estudio sugieren el que el aumento de las dosis semanales de interfern va asociado a un aumento del efecto biolgico (evidencia de clase II). Sin embargo, de este estudio no puede deducirse si la determinacin de los efectos biolgicos (sobre los niveles de la protena en MxA por ejemplo) es o no relevante. Los resultados de estudios clnicos pivote con los interferones en la esclerosis mltiples de brotes y recadas tambin sugieren la existencia de una curva dosis-respuesta (17-19, 24, 26, 89, 90, 92). De esta forma, en general, al comparar los hallazgos de estos diferentes estudios clnicos, parece ser que la magnitud de los resultados observados clnicamente y por resonancia magntica suele ser mayores con las dosis mayores. Sin embargo, debido a las diferencias en los diseos de los estudios, las diferencias de poblaciones estudiadas y el hecho de que los resultados fueron obtenidos en estudios independientes, esta observacin slo puede ser considerada como evidencia de clase III. Los hallazgos de dos estudios controlados por placebo de clase I investigando las diferentes dosis de interfern han proporcionado resultados mixtos (17-19, 24, 92) De esta forma en el estudio con Betaseron (16-18) el tratamiento con la dosis bajas de interfern beta1b (5,6 MIU/semana) fue significativamente en mejor que el placebo (p<0.01) tomando como medida del nmero de ataques en los primeros dos aos, aunque fue significativamente menos efectivo que la dosis altas de 28 MIU/semana (p < 0.0086). Otros parmetros tambin han mostrado una tendencia en favor de la dosis ms altas aunque no se han observaron efectos realmente significativos. En el estudio Rebif (24,92), ambas dosis fueron muy efectivas aunque el brazo de las dosis altas no fue significativamente mejor el de la dosis ms baja (18 MIU/semana) con la nica excepcin de las lesiones en T2 (p=0.003 comparando la dosis baja con la dosis alta). Sin embargo, al cabo de los dos aos del estudio, no hubo ninguna diferencia significativa entre las dos dosis. De esta manera aunque en basndose en estudios de clase I la evidencia en favor de una relacin dosis respuesta es equvoca. El estudio Rebif fue continuado durante dos aos adicionales (106). Los pacientes tratados con placebo durante los primeros dos aos fueron reagrupados de forma aleatoria y en doble ciego para recibir interfern beta-1a en dosis de 66 132 g/semana en dosis divididas. Despus de cuatro aos se observ una relacin dosis respuesta en algunos de los resultados clnicos y de resonancia pero no en otros. As, la dosis ms alta fue ms eficaz que la dosis bajas (P < 05) a reducir el nmero de brotes durante los aos tres y cuatro, aumentando el tiempo entre brotes y aumentando el porcentaje de pacientes sin recadas. De igual manera el tratamiento con la dosis ms alta de interfern beta-1a redujo el peso global de la enfermedad por resonancia y la actividad de la lesiones en T2 (p < 0,01 en comparacin con la dosis ms baja) (evidencia de clase I). Por el contrario, el grupo con la dosis ms alta no fue significativamente mejor que el de la dosis mas baja en lo que se refiere al nmero de ataques medidos desde el primer ao hasta el cuarto (-12%; p = 0.069) o sobre el tiempo para llegar a una progresin de un punto confirmado en la escala EDSS (+17%; p =0.33) Adicionalmente, el anlisis de los resultados combinados de los ensayos Avonex y Rebif (evidencia de clase III) sugiere que el interfern beta-1a tiene una eficacia clnica creciente (determinada por el ndice de ataques clnicos en un ao) entre las dosis de 22 y 132 mg/semanales (21). Por el contrario los resultados del estudio clnico SPECTRIMS con el interfern beta uno1a en la esclerosis mltiple secundaria progresiva demostraron que no haba diferencias entre las dosis de 66 y 132

microgramos en lo que se refiere al nmero de brotes (95) Los resultados de una comparacin multicntrica en doble ciego con interfern beta1a han sido recientemente publicados (107). En este estudio se incluyeron 678 pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas que recibieron interfern beta 1a, bien a razn de 30 g/semana o de 60 g/ semana de una vez, durante un perodo de tres aos (evidencia de clase I). No se observaron diferencias en los resultados entre los dos grupos en lo que se refiere a la progresin determinada en escala EDSS, nmero de recadas, lesiones sensibles a gadolinio, peso global de la lesin en T2, o en la atrofia cerebral a lo largo de todo el estudio (105). De esta manera, este ensayo, aporta una evidencia de clase I de que la dosis intramuscular de 60 ug de interfern beta-1a una vez a la semana no aporta ningn beneficio adicional a la dosis de 30 ug en los tres aos de tratamiento. Recientemente se han publicado los resultados preliminares de dos estudios comparativos de diferentes preparaciones de interfern beta (108, 109). El primero (108) fue un estudio aleatorizado, abierto del interfern beta-1b (Betaseron); 28 MIU/semana subcutneos) comparado con el interfern beta-1a (Avonex; 30 g/semana i.m.) en 188 pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. Slo han sido presentados los resultados despus de un ao de tratamiento. Este ensayo encontr un mayor beneficio clnico con la dosis ms altas (ms frecuentemente administrada) en el grupo de interfern beta-1b, tanto en los resultados clnicos (es decir en un estado libre de recadas y en la progresin sostenida) como en los resultados de la resonancia magntica (es decir nuevas lesiones en T2 o lesiones sensibles a gadolinio) en comparacin con el grupo tratado con el interfern beta1a. Sin embargo, el mdico evaluador no se encontraba en condiciones ciegas al realizar las observaciones clnicas, manera que este estudio aporta slo una evidencia de clase III. Los datos de la resonancia, por el contrario, fueron evaluados en ciego, representando estas observaciones una evidencia de clase I. El segundo fue un estudio abierto y aleatorizado (109) comparando una dosis ms alta y ms frecuente de interfern beta-1a (Rebif; 132 g/ semana subcutneamente) a una dosis baja de interfern beta-1a (Avonex; 30 g/semana intramuscularmente) en 677 pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. Tanto los parmetros clnicos como resonancia fueron evaluados en doble ciego (evidencia de clase I). Slo se han presentado los datos despus de seis meses de tratamiento y slo en lo que se refiere al nmero de recadas. A los seis meses, la dosis ms altas (ms frecuentemente administrada) fue estadsticamente superior a la dosis ms baja en lo se refiere al nmero de ataques determinados clnicamente y por resonancia. Estos resultados clnicos incluyen los tiempos libres de brotes, el nmero de brotes, el tiempo hasta el primer brote y el uso de esteroides. El diseo de estos estudios hace que el efecto de la dosis de interfern pueda confundirse con la frecuencia de la administracin dado que ambos parmetros fueron diferentes en los dos grupos de tratamiento. Sin embargo estos ensayos tambin aportan una evidencia de clase I de que tanto la dosis como la frecuencia de la administracin del interfern beta influyen de forma significativa sobre los resultados a corto plazo de los pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. Los resultados finales del estudio todava no se han publicado. Sin embargo son muy importantes y necesitarn ser de considerados para evaluar si estas ventajas aparentes de la dosis ms altas (ms frecuentes) son mantenidas en el tiempo. Resumen

A partir de estudios de clase I y II y varios estudios con evidencia de clase III, se considera probable que haya una curva-dosis respuesta asociada al uso del interfern beta en la esclerosis mltiple (recomendacin del tipo B). Es posible, sin embargo, que una parte de esta aparente relacin dosis-efecto pueda ser debida a diferencias en la frecuencia de la administracin del interfern beta ms que a las propias dosis. Adems, las dosis ptimas y el valor potencial de dosis incluso ms altas no pueden ser deducidas de esta evidencia. Sobre la base de varios estudios de clase II la va de administracin del interfern beta probablemente no tiene importancia clnica, al menos en lo que se refieren a su eficacia (recomendacin del tipo B) Sin embargo el perfil de efectos secundarios difiere segn la va de administracin. No se reconocen diferencias clnicas entre los diferentes tipos de interfern beta aunque este punto no ha sido suficientemente estudiado (recomendacin del tipo U). Anticuerpos neutralizantes al interfern beta La mayor parte de los enfermos tratados desarrollan anticuerpos a esta molcula (110). Se producen al dos tipos de anticuerpos: el primero llamado anticuerpo ligando es el ms abundante y en muchos casos no interfiere con las funciones mediadas a travs del receptor al interfern beta. Es posible, sin embargo, que estos anticuerpos aumenten el aclaramiento del interfern beta a travs del sistema retculoendotlico y por lo tanto reduzcan los niveles sricos del producto. El segundo, llamado anticuerpo neutralizante (NAb) interfiere con las funciones del interfern mediadas por el receptor y va asociado a una prdida de la actividad biolgica. As, una reciente publicacin encontr que los anticuerpos neutralizantes iban asociados a una prdida detectable de la actividad de interfern beta en el suero. Se pueden utilizar diferentes tcnicas para detectar la presencia de anticuerpos al interfern beta en el suero de los pacientes (112). Los enzimainmunoensayos (ELISA) miden los anticuerpos a todos los epitopos expresados de interfern beta, incluyendo los anticuerpos ligando y los anticuerpos neutralizantes. Las medidas de la MxA determinan la protena srica que es inducida por interfern beta y que se reduce por la presencia de los anticuerpos neutralizantes. Los anlisis de los efectos de citopticos detectan los anticuerpos neutralizantes demostrando la inhibicin de la neutralizacin que estos producen de la lisis inducida por los virus de las clulas. Actualmente la mayor parte de los laboratorios de diagnstico utilizan el test de los efectos citopticos. En el estudio de fase III del Betaseron (17), el 38% de los pacientes con las dosis ms alta se volvieron NAb positivos a los dos aos (definidos como sujetos con dos valores positivos consecutivos de NAb en anlisis realizados a intervalos de tres meses). Cuando se analizaron los pacientes NAb-positivos y NAab-negativos por separado, los NAb-positivos mostraron comportarse de una forma ms parecida a los pacientes tratados con placebo (110.) Sin embargo muchos de los pacientes analizados de esta manera no se volvieron NAb-positivos hasta muy tarde en el estudio y no est claro si los brotes observados durante un perodo en el que el paciente era NAb-negativos puede estar asociado a su pertenencia al un grupo NAb-positivos. Adems muchos de los pacientes anticuerpo-positivos, con el tiempo se volvieron anticuerpo negativos. De igual forma, una reciente publicacin del estudio de cuatro aos PRISMS con interfern beta-1a (106), ha puesto de manifiesto que aunque los pacientes NAb-positivos fueron ms frecuentes en el grupo de la dosis ms alta que en el grupo de la dosis ms baja (14,3% frente a 23,7% respectivamente), los anticuerpos neutralizantes parecieron tener un impacto negativo significativo slo en los pacientes tratados con las dosis ms altas (p<0.002). El estudio SPECTRIMS, recientemente publicado con interfern beta 1a (95,96) ha mostrado que el porcentaje de pacientes con anticuerpos neutralizantes fue de nuevo menor en el brazo tratado con dosis ms bajas (14,7%) en comparacin con el brazo de las dosis ms altas (20,6%). Adicionalmente, en este estudio el tiempo medio para la progresin de la enfermedad, fue menor y el nmero de brotes fue

mayor con la dosis ms baja en los pacientes NAb-positivos. Estos hallazgos son muy difciles de racionalizar y como consecuencia existe la posibilidad de que los datos sean espurios En consecuencia, es incierto como deben interpretarse estas reducciones aparentes de la actividad biolgica en los pacientes NAbpositivos. Ms an tambin es incierto el que la actividad biolgica reducida por los anticuerpos neutralizantes tenga un efecto relevante sobre los efectos del interfern beta en la esclerosis mltiple, y de igual forma las consecuencias a largo plazo de la presencia de los anticuerpos neutralizantes son desconocidas. Pese a todas estas incertidumbres, es difcil imaginar que unos niveles de anticuerpos neutralizantes persistentemente elevados no puedan tener algn efecto deletreo sobre la eficacia clnica del interfern beta. En el estudio de fase III con Avonex, slo el 22% de los pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes despus de dos aos de tratamiento (26). Ms an, en un estudio separado, utilizando un diseo de dos escalones, se observ que el 39% de los pacientes bajo interfern beta-1b desarrollaban Nabs frente a slo el 16% en los pacientes con interfern beta-1a. En este estudio de dos escalones, los sueros de los pacientes fueron analizados para detectar a la presencia de anticuerpos ligandos mediante ELISA y los positivos fueron de nuevo analizados utilizando el mtodo citoptico. La diferencia de la positividad a los anticuerpos neutralizantes entre el Betaseron (interfern beta-1b) y el Avonex (Interfern beta-1a) puede estar en parte relacionada con las dosis administradas los pacientes. Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, tanto los estudios SPRISM como SPECTRIMS han demostrado que el impacto de estos anticuerpos es mayor en el grupo con dosis ms bajas (20,95,106.) Se ha sugerido la existencia de una llamada zona de alta tolerancia que pueda explicar el menor impacto de los anticuerpos neutralizantes en el grupo de dosis alta. Esta nocin es, sin embargo, especulativa en ese aspecto y no se han observado efectos similares con el interfern beta-1b cuando se compararon los dos grupos de tratamiento (110) Un estudio prospectivo en 754 pacientes tratados con diferentes preparados de interfern beta (114) encontr anticuerpos neutralizantes en un mayor porcentaje en los pacientes tratados con interfern beta-1b subcutneo (en das alternos) en comparacin con pacientes tratados con interfern beta-1a intramuscular (semanalmente). Estas diferencias, sin embargo, fueron aparentes al comienzo del tratamiento y despus de veinticinco meses a ambos grupos fueron esencialmente equivalentes en lo que se refiere a esta medida. Este estudio tambin examin la "capacidad neutralizante" en pacientes tratados con otros regmenes de interfern beta pero se desconoce cmo esta medida se relaciona con el porcentaje de pacientes NAb-positivos en cada grupo. La aparentemente menor inmunogenicidad del interfern beta-1a en comparacin con el interfern beta-1b puede estar relacionada con un cierto nmero de factores. El interfern beta-1a est glicosilado (la forma natural del interfern humano) y, por esta razn, puede ser menos inmunognico que el interfern beta-1b que no esta glicosilado. (115-117). Adems, el interfern beta1b tiene una tendencia a formar agregados (115-117). Estas formas agregadas tienen una menor actividad biolgica, son menos capaces de interaccionar con el receptor del interfern-beta y probablemente aumentan la inmunogenicidad en comparacin con las formas no agregadas. Otro factor que puede inducir una mayor produccin de anticuerpos neutralizantes es la va subcutnea de administracin de interfern beta. La piel, a diferencia del msculo, es inmunolgicamente muy activa, con clulas residentes que presentan una actividad antignica mediada por respuestas humorales y celulares. Tales circunstancias pueden predisponer a la formacin de anticuerpos neutralizantes aunque los resultados de los estudios Avonex y Rebif aportan una evidencia mixta en este sentido. Resumen Sobre la base de varios estudios de clase I, el tratamiento con

interfern beta de pacientes con esclerosis mltiple va asociado a la produccin anticuerpos neutralizantes (NAbs) (recomendacin del tipo A). El ndice de produccin de NABs, es probablemente menor con el interfern-beta 1a que interfern-beta 1b (recomendacin del tipo B). No se sabe con exactitud el efecto biolgico de los anticuerpos neutralizantes, aunque su presencia puede ir asociada a una reduccin de la efectividad clnica del interfern beta (recomendacin del tipo C) Se desconoce si hay diferencia o no en la inmunogenicidad segn la va de administracin, ya sea subcutnea o intramuscular (recomendacin del tipo U). La utilidad clnica de la determinacin de los anticuerpos neutralizantes en un paciente bajo tratamiento con interfern beta es incierta (recomendacin del tipo U)

RATAMIENTO INMUNOMODULADOR En 1993 la FDA aprob el interfern beta-1b para el tratamiento de la esclerosis mltiple de brotes y recadas, basndose sobre los resultados de un amplio estudio multicntrico controlado por placebo. Posteriormente otros dos agentes inmunomoduladores, el interfern beta-1a y el glatirmero acetato han sido tambin aprobados por la FDA para su uso en los Estados Unidos. Un tercer frmaco, el interfern sdico ha sido aprobado en Canad y Europa y otras partes del mundo INTERFERON-beta. Resultados de los estudios clnicos. El estudio multicntrico con el interfern beta-1b en la esclerosis de brotes y recadas (7-19) fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo (evidencia de clase I) que incluy 372 pacientes con esclerosis de brotes y recadas con una puntuacin de 5,5 o menos en la escala EDSS que haban experimentado al menos dos brotes en los dos aos anteriores. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir placebo, dosis bajas (1,6 MIU; 50 g) o una dosis alta (8 MIU; 250 g) de interfern beta-1b por va subcutnea en das alternos durante dos aos. A los dos aos y en comparacin con el placebo, el tratamiento con las dosis altas redujo el nmero de brotes clnicos (-34%; P< 0,0001), parmetro seleccionado como punto final primario del estudio. Adicionalmente el nmero de brotes evidenciado por resonancia y medido por el nmero medio de lesiones activas en T2 (-83%; P < 0009) y el volumen medio de las lesiones en T2 (-17,3%; p= 0,001) fueron reducidos en comparacin con el grupo tratado con placebo. La dosis altas ocasionaron una reduccin en la progresin de 1 punto confirmado en la escala EDSS, si bien este factor no fue estadsticamente significativo (- 29%; P =0.16). Sin embargo largo de los tres aos del estudio, este ensayo comunic una reduccin de 1 punto sin confirmar en la escala EDSS (31%; P=0.043) . En resumen, este ensayo aporta una evidencia de clase I de que el interfern beta reduce el nmero de brotes (medidos tanto clnicamente como por resonancia) en los pacientes con esclerosis de brotes y recadas. El efecto del tratamiento sobre otras medidas de la severidad de la enfermedad (por ejemplo el reflejo de la enfermedad en la resonancias o la progresin de la discapacidad) es menos consistente. Hubo un robusto efecto de tratamiento sobre la evidencia de la enfermedad por resonancia magntica, pero ningn efecto significativo sobre la progresin de la misma a partir de la progresin en escala EDSS. El estudio con el interfern beta-1a (26,89, 90) tambin fue un estudio multicntrico, aleatorizado y controlado por placebo (evidencia de clase I) que incluy 301 pacientes con esclerosis de brotes y recadas con una puntuacin de 1 a 3,5 en la escala EDSS y que haban experimentado al menos dos ataques en los tres aos anteriores al comienzo del estudio. Los pacientes fueron tratados bien, placebo bien con interfern beta-1a, (6 MIU/; 30 g/semana) por va intramuscular durante dos aos. Estudio fue interrumpido antes de lo planeado de tal manera que slo el 57% de los pacientes (172) completaron los dos aos completos de medicacin. En comparacin con el placebo, el tratamiento con interfern beta-1a durante dos aos produjo una reduccin en la progresin de un punto confirmado en la escala EDSS (-37%; p = 0.02) parmetro que haba sido seleccionado como punto final primario del estudio. Adems, el nmero de brotes (-18%; P= 0.04) y el nmero medio de lesiones sensibles a gadolinio (-33%; P= 0,05) fue menor en el grupo tratado con el interfern beta1a. El peso total de la enfermedad observado por resonancia en T2 tambin se redujo en comparacin con el placebo, pero en este caso la diferencia no fue estadsticamente significativa (-6,7%; P= 0.36) Este ensayo tambin encontr que la reduccin en el nmero de brotes en el primer ao de tratamiento (9,6%; no significativo) era menor que la reduccin observada en los pacientes que haban completado dos aos de tratamiento (-32%; P = 0,02) lo que sugiere que los beneficios clnicos del tratamiento con interfern beta1a pueden retrasarse durante un ao o ms despus de iniciado el tratamiento hasta llegar a su totalidad

(21,26, 91). Sin embargo los autores no aportan evidencia estadstica entre los datos al cabo de un ao y de dos aos, y adems otros ensayos con el interfern beta en la esclerosis de brotes y recadas no ponen de manifiesto tal retraso en el beneficio teraputico (17-19, 21, 24, 92). Ms importantes es, sin embargo que est subgrupo de pacientes que mostr una reduccin del 32% en el nmero de brotes a largo de dos aos tuvo una reduccin similar durante el primer ao (- 29%) (91). Esta observacin indica que este subgrupo particular de pacientes, (es decir los que cumplieron los dos aos) no es representativo del conjunto de pacientes del estudio. Como resultado de este sesgo anticipado es cuestionable la validez de cualquier anlisis en este subgrupo de pacientes. Un reanlisis de los datos del estudio (realizado slo en los pacientes que completaron los dos aos) utilizando la fraccin parenquimal del cerebro (BPF) para medir la atrofia (93) no mostr una reduccin significativa de la atrofia cerebral despus de dos aos de tratamiento (P= 0,3) En resumen, este estudio aporta evidencia de clase I del que el interfern beta-1areduce la actividad biolgica de la esclerosis de brotes y recadas. En general, los resultados de este estudio son similares a los de otro realizado anteriormente el con interfern beta-1b en el que los resultados del tratamiento mostraron un efecto del mismo ms consistente sobre el nmero de ataques que sobre la severidad de la enfermedad utilizando parmetros clnicos y de resonancia magntica. En ambos casos, tanto los datos clnicos como los de resonancia sobre del nmero de ataques mejoraron similarmente al cabo dos aos. Adicionalmente hubo una reduccin en la progresin del empeoramiento determinada por la escala EDSS, aunque no hubo un beneficio simultneo estadsticamente significativo sobre el peso de enfermedad por resonancia o sobre la atrofia cerebral. El estudio con interfern beta-1a (REBIF) (24,92) fue igualmente un estudio doble ciego aleatorizado, multicntrico y controlado por placebo (evidencia de clase I). En total 560 pacientes con esclerosis mltiples de brotes y recadas con una puntuacin de 5 o menos en la escala EDSS participaron en el estudio. Slo se incluyeron pacientes que haban experimentado dos o ms recadas en los dos aos anteriores. Los pacientes fueron tratados durante dos aos con placebo o con interfern beta-1a en dosis de 22 g (6 MIU) o 44 g (12 MIU por va subcutnea tres veces por semana. Despus de los dos aos se observ un efecto beneficioso significativo con la dosis ms alta, tanto en los parmetros clnicos como en la resonancia. De esta forma, en comparacin con el placebo, el tratamiento con interfern beta-1a en dosis de 132 g/semana (36 MIU/semana) redujo el nmero de ataques (-32%; P<0.005) siendo este el punto final primario del ensayo. Adicionalmente, el nmero de brotes medido por resonancia magntica o el nmero medio de lesiones activas en T2 (-78%; P= 0,001), el volumen de la sustancia blanca lesionada observada en T2 (- 14,7%; P<0.0001) y la progresin en la escala EDSS (-30%; p<0.05) tambin disminuyeron el grupo tratado con el interfern en comparacin con el placebo. En resumen, este ensayo aporta evidencia de clase I de que el interfern beta-1a reduce la actividad biolgica de esclerosis mltiple de brotes y recadas. Como ocurre con otros estudios clnicos realizados con interfern, este ensayo mostr un beneficio sobre el nmero de ataques objetivado tanto desde punto de vista clnico como por resonancia. Por otra parte, este fue el primer estudio del interfern beta en la esclerosis de brotes y recadas que mostr una reduccin de la progresin de la enfermedad con la escala EDSS y una reduccin altamente significativa del peso total de la lesin vista por resonancia en T2. Esclerosis mltiple secundaria progresiva El estudio del interfern beta-1b en la esclerosis mltiple secundaria progresiva (27) fue un estudio doble ciego, aleatorizado, y controlado por placebo, llevado a cabo en 32 centros europeos (evidencia de clase I) en el que se incluyeron 718 pacientes con una puntuacin de 3 a 6,5 en la escala EDSS. Los pacientes tenan que haber experimentado en los dos aos anteriores, bien dos brotes, bien un aumento de 1 punto en la escala EDSS. Los pacientes aceptados fueron divididos de forma aleatoria en dos grupos para recibir placebo o interfern beta-1b 200 ug (81) por va subcutnea cada dos das durante tres aos. En comparacin con el placebo el tratamiento con 28 MIU/semana de interfern beta redujo la progresin de un punto confirmado en la escala EDSS (-28%; P= 0,0008), siendo este el punto final primario del estudio. Adems, el nmero de brotes (-31%; P= 0.0002) demostrados clnicamente o por resonancia magntica (78%; P=0.0008) y el volumen de la materia blanca deteriorada observada) (-13%; P= 0,001) fueron igualmente reducidos de forma significativa en comparacin con el placebo. Este estudio tambin demostr que el tratamiento con interfern beta-1b reduca la probabilidad de llegar a una discapacidad de silla de ruedas durante el estudio (-33%; P= 0.01) Despus de separar los pacientes en aquellos que haban experimentado ataques clnicos en los dos aos anteriores al estudio de aquellos que slo haban experimentado un deterioro sostenido clnico, el beneficio de tratamiento fue similar en ambos subgrupos. Despus de separar los pacientes en aquellos que haban experimentado ataques durante el ensayo con aquellos que no lo haban hecho, de nuevo el beneficio del tratamiento fue el mismo en ambos subgrupos. Finalmente, despus de dividir los pacientes en tres grupos a partir de la puntuacin inicial en la escala EDSS (grupo I = 3.0-3,5; grupo II = 4.0-5,5 y grupo III = 6,0-6,5) el interfern beta-1b fue igualmente beneficioso en los tres grupos. Sin embargo cuando se analizaron los datos relativos a los tres aos, el beneficio de los pacientes con una puntuacin en la EDSS > 6,0 no fue tan aparente.

En resumen, este ensayo aporta evidencia de clase I de que el tratamiento con interfern beta-1b tiene un impacto favorable sobre los resultados, tanto clnicos como por resonancia, en lo que se refiere al nmero de brotes y a la severidad de la enfermedad en pacientes con esclerosis mltiple secundaria progresiva. Recientemente han publicado los resultados preliminares de otro estudio clnico de clase I con el interfern-beta 1b en la esclerosis mltiple secundaria progresiva (94). En este estudio no se demostr una reduccin significativa en la progresin de un punto confirmado en la EDSS (punto final primario del estudio), aunque si se observaron importantes reducciones en el nmero de brotes clnicamente y por resonancia magntica y en el volumen de la materia blanca enferma por resonancia magntica en T2. Esta pendiente la publicacin de los resultados finales de este estudio. Las razones de estas aparentes discrepancias entre los dos estudios con interfern beta-1b no estn claras. Algunos observadores han notado que la cohorte de pacientes norteamericanos mostraba un nmero significativamente menor de brotes que los pacientes europeos, y quizs el interfern beta sea ms efectivo en esta fase de recadas de la enfermedad. Sin embargo por el momento de esta explicacin es meramente especulativa. El recientemente publicado ensayo del interfern beta-1a en la esclerosis progresiva secundaria (95, 96) tambin fracas en obtener una reduccin significativa de la progresin de un punto confirmado en la escala EDSS (el punto final primario de ensayo). Lo mismo que con el interfern beta 1b, sin embargo, este ensayo tambin encontr reducciones significativas en el nmero de ataques demostrados clnicamente y por resonancia, y en el volumen de la materia blanca enferma observada por resonancia en T2. Tambin, cuando los resultados de este ensayo fueron reanalizados separando los pacientes en los que haban tenido ataques y los que no los haban tenido, el mayor beneficio del tratamiento fue observado en los pacientes con recadas (P = 0,07.) La validez de este reanlisis de los datos es, sin embargo cuestionable y slo de tomarse como soporte relativo de que el interfern beta es ms efectivo en los pacientes con esclerosis mltiple secundaria progresiva que continan experimentando brotes. Otro reciente estudio de clase I con el interfern beta-1a en el tratamiento de la esclerosis mltiple secundaria progresiva ha sido comunicado de forma preliminar (97). Utilizando la escala en de MSFC como parmetro primario, este ensayo encontr que en comparacin con el placebo el tratamiento con 60 mg semana de interfern beta-1a era beneficioso a lo largo de los dos aos de tratamiento (P= 0.03). Sin embargo este estudio no encontr ningn beneficio concomitante cuando se determin la progresin de la enfermedad en la escala en EDSS. Ms an, el beneficio observado con la primera escala estuvo fundamentado sobre todo en el test de los nuevos agujeros de la escala compuesta. Por lo tanto, el beneficio relativo del tratamiento en este estudio es de una fiabilidad incierta. Otros dos estudios recientemente terminados con el interfern beta-1a en pacientes con alto riesgo de desarrollar esclerosis mltiple han demostrado que un tratamiento temprano reduce significativamente la progresin de la enfermedad hacia una esclerosis clnicamente definida (98,99). El primer estudio con interfern beta-1a fue un estudio multicntrico aleatorizado y controlado por placebo en el 383 pacientes fueron seguidos durante tres aos (evidencia de clase I)(98). Los pacientes reclutados haban experimentado por primera vez un sntoma neurolgico clnicamente aislado monosintomtico consistente en neuritis ptica, sndrome de la mdula espinal o sndrome bulbocerebeloso. Los pacientes tambin deban mostrar una resonancia magntica cerebral anormal definida como dos o ms lesiones clnicamente silenciosas (> 3 mm) en los barridos en T2, las cuales al menos una deba ser de aspecto ovoide o estar localizada periventricularmente. Los pacientes fueron tratados inicialmente con metilprednisolona intravenosa 1 g/da durante tres das, seguido de quince das de prednisolona oral 1 mg/kg/da. Subsiguientemente, los pacientes recibieron interfern beta-1a (30 mg/semana intramusculares) o placebo durante todo el estudio. Utilizando el modelo de Cox de riesgos proporcionales, el riesgo de desarrollar esclerosis mltiple clnicamente definida en el grupo tratado fue de 0,56 (P= 0,002), lo que indica una disminucin del 44% en el ndice de progresin de la esclerosis mltiple despus del interfern beta-1a, parmetro constitua el punto final primario del estudio. Los datos de resonancia magntica tambin demostraron un robusto efecto del tratamiento. De esta manera, a los dieciocho meses, el nmero de nuevas lesiones (-57%; P< 0,0001) el cambio del volumen las lesiones en T2 (-14%; P = 0.0004) y el nmero de lesiones sensibles a gadolinio (-67%; P< 0,001) todos ellos fueron reducidos por el tratamiento con interfern beta-1a en comparacin con el placebo. El segundo estudio con interfern beta-1a (Rebif) (99) tambin fue un estudio multicntrico aleatorizado (evidencia de clase 1) que se desarroll en 309 pacientes que haban experimentado su primer episodio sugestivo de una enfermedad desmielinizante (ya fuera mono o polisintomtico) y que fueron seguidos durante los dos aos siguientes. Los pacientes recibieron bien interfern beta-1 a (22 g/semana s.c.) o placebo a lo largo de todo estudio. La proporcin de pacientes que evolucion a esclerosis mltiple clnicamente definida fue menor en el grupo tratado que el grupo placebo (- 24%; p= 0,047). Adems el nmero medio de lesiones activas en T2 observadas por resonancia magntica tambin fue menor en el grupo tratado en comparacin con el placebo (P< 0,001). El peso total de la enfermedad por resonancia en T2 tambin fue menor en el grupo tratado al cabo de uno y dos aos en comparacin con el placebo (P= 0,006 y p = 0,002, respectivamente) Por lo tanto, estos ensayos aportan evidencia de clase I del que el tratamiento con interfern beta-1a retrasa el desarrollo de la esclerosis mltiple clnicamente definida en pacientes con alto riesgo. Este resultado es muy

sorprendente dado que cualquier tratamiento que en la esclerosis de brotes y recadas aumento el tiempo entre los brotes 2 y 3 o entre los brotes 3 y 4 (es decir cualquier tratamiento que reduce el ndice de ataques), tambin debera de retrasar el tiempo en los ataques 1 y 2. Estos estudios, sin embargo, no aportan evidencia de que el desarrollo final de la esclerosis mltiple clnicamente definida es prevenida por el tratamiento. Tampoco aportan ninguna evidencia de que un tratamiento precoz tiene algn efecto sobre la discapacidad a largo plazo. Las reacciones adversas a la terapia con interfern beta incluyen sntomas parecidos a los de la gripe (incluyendo fiebre, escalofros, mialgias) as como anormalidades de laboratorio en los anlisis rutinarios tales como una elevacin moderada de la funcin heptica o una moderada y linfopenia (17,20, 26) En raras ocasiones, puede ocurrir una hepatotoxicidad ms severa. Cuando el interfern beta se inyecta muscularmente se han observado ocasionalmente abscesos. Cuando se inyecta por va subcutnea, el interfern beta a menudo ocasiona reacciones en el sitio de la inyeccin que incluyen dolor, enrojecimiento, induraciones y ms raramente necrosis de la piel (17,20). Estos efectos secundarios son habitualmente ms severos con las dosis ms altas y pueden ser contrarrestados eficazmente mediante instrucciones sobre la tcnica de inyeccin apropiada y con el uso concomitante de frmacos antiinflamatorios no esterodicos en el momento de la inyeccin. Se han reportado tambin depresin, aumento de la espasticidad, y anormalidades mentales, aunque estos sntomas tambin pueden producirse como una parte de la enfermedad subyacente y su relacin con la medicacin no est demasiado clara. En cualquier caso los efectos secundarios a la interfern beta usualmente se reducen con el tratamiento continuado (17,20, 26) Resumen En conclusin, a partir de varios estudios consistentes de clase I, el interfern beta ha demostrado convincentemente reducir el nmero de ataques (ya sean determinados clnicamente o por resonancia magntica) en los pacientes con esclerosis mltiples o en pacientes con sndromes clnicos aislados y alto riesgo de desarrollar esclerosis mltiple (recomendacin del tipo A). En los estudios clnicos individuales, los beneficios del tratamiento sobre las medidas de la severidad de la enfermedad (progresin determinada en la escala EDSS, peso de las lesiones en T2 o atrofia cerebral) son menos consistentes. Sin embargo, incluso en los estudios en los que los cambios de estos parmetros no fueron significativos o lo fueron marginalmente, la tendencia observada fue siempre a favor de los pacientes medicados. Se concluye, por tanto, que el tratamiento de la esclerosis mltiple con interfern produce un efecto beneficioso en general y que tambin probablemente frena la progresin de la enfermedad (Recomendacin de tipo B) En consecuencia, es apropiado considerar para un tratamiento con interfern beta cualquier paciente con alto riesgo de desarrollar esclerosis mltiple crnica o pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas o esclerosis mltiple estable que todava experimentan recadas (recomendacin del tipo A). La efectividad del interfern beta en pacientes con esclerosis mltiples crnica progresiva sin recadas es incierta (recomendacin del tipo U). La decisin de iniciar un tratamiento en un paciente en particular debe considerar, sin embargo, que la magnitud de los beneficios conseguidos es pequea y que las reducciones en el nmero de ataques y en la severidad de la enfermedad tienen un efecto incierto sobre la reduccin sobre la evolucin a largo plazo hacia una discapacidad. Tambin debe tenerse en cuenta que algunos pacientes experimentan reacciones adversas notables y que muchos pacientes, incluso sin ningn tratamiento especfico muestran un curso de la enfermedad relativamente benigno. Es posible que algunas poblaciones de pacientes con esclerosis mltiple (por ejemplo aquellos pacientes con ms ataques o en estadios ms tempranos de la enfermedad) sean mejores candidatas para el tratamiento que otroa, y estas diferencias podran explicar las diferencias aparentemente discrepantes observadas en los estudios europeos y americanos. Sin embargo, por el momento la evidencia es en este sentido insuficiente (recomendacin del tipo U) Efectos del tipo de interfern, de la va de administracin y de la dosis sobre los resultados clnicos Las dosis totales interfern utilizadas en los diferentes estudios clnicos, tanto en la esclerosis de brotes y recadas como en la esclerosis mltiple secundaria progresiva, han variado considerablemente segn los diferentes estudios, por lo que es importante considerar la evidencia de que pueda existir una curva dosisrespuesta. Debido a que las diferentes compaas farmacuticas que fabrican los interferones beta 1b (Betaseron) y 1a (Avonex y Rebif) usan tcnicas ligeramente diferentes para medir la actividad de sus productos, los valores de los millones de unidades internacionales (MIU) reportados en las diferentes publicaciones no son directamente comparables entre ellos. Sin embargo, como hay dos tipos de interfern beta-1a (Avonex y Rebif) ambos pueden ser comparados a partir de sus dosis expresadas en microgramos. De igual forma la conversin de las dosis de interfern beta-1a a interfern beta-1b puede llevarse a partir de clculos publicados (100) con el resultado de que 6 MIU de Avonex (30 microgramos) son equivalentes aproximadamente a 9 MIU de Betaseron (280 g) El interfern beta induce la expresin de muchos productos de genes y de marcadores especficos, incluyendo la 2',5'-oligoadenilatosintetasa (2',5'-OAS), la neopterina, el triptfano, microglobulina b2 y la protena humana MxA (101). Estos marcadores reflejan el amplio rango y actividad biolgica del interfern beta, incluyendo la expresin de genes, efectos antivirales y antiproliferativas, activacin de los monocitos, etc. Estos marcadores han sido utilizados como indicadores de la actividad biolgica del interfern beta. Las dosis relativas que aparecen en las publicaciones tambin puede ser evaluadas a partir de otras publicaciones recientes (102) en la cual la estimulacin de la protena antiviral MxA fue estudiada en 10 voluntarios sanos. En este estudio, la

estimulacin in vitro de sangre perifrica con los tres frmacos (Avonex, Betaseron y Rebif) ocasion un aumento dosis-dependiente de los niveles de la MxA, aumento que fue ms menos equivalente para cada agente dependiendo de los valores de las unidades internacionales empleadas en los estudios publicados. Un estudio (103) ha sugerido que la administracin intramuscular del interfern beta-1a ocasionaba una aria bajo la curva de concentracin-tiempo sustancialmente mayor que la producida por la administracin subcutnea. Por el contrario, en otro estudio diferente (100) se han comparado los efectos del interfern beta 1a por vas subcutnea e intramuscular y el interfern beta-1b administrado por va subcutnea sobre la protena humana en MxA, la neopterina y la 2'5.'-OAS en 75 voluntarios. El interfern beta 1a fue administrado en dosis de 1, 3, 6, 9 y 12 MIU y el interfern beta 1b en dosis de 2,4, 8, 12 y 16 MIU. En cada estudio cada sujeto recibi una nica dosis. Los resultados mostraron que la produccin de los tres marcadores era inducida de una forma dosis dependiente por ambos tipos de interfern. Adems este estudio no encontr diferencias en ninguno de los efectos biolgicos entre los dos tipos interfern o entre las diferentes vas de administracin. Resultados parecidos han sido encontrados por otros investigadores (104, 105). De esta manera la evidencia favorece el punto de vista de que la va de administracin de los interferones no tiene importancia clnica. El estudio clnico antes citado (102) tambin examin los niveles de la protena MxA en la sangre perifrica de 237 pacientes con esclerosis mltiple clnicamente definida despus de la administracin de interfern beta. Setenta y ocho de los pacientes recibieron interfern beta 1b (Betaseron) en dosis de 8 MIU (250 g) en das alternos; 71 pacientes recibieron interfern beta-1a (Rebif) en dosis s.c. de 6 MIU (22 g) bien semanalmente, bien tres veces por semana y, 21 pacientes recibieron interfern beta-1a (Avonex) en dosis de 6 MIU (30 g) por va intramuscular una vez a la semana. El nivel de protena MxA fue de 2,29 ng/105 linfocitos de la sangre perifrica en los pacientes tratados con Betaseron, 1.0 ng/105 linfocitos en los pacientes tratados con Rebif (100) y 0,57 ng/105 linfocitos en los sujetos tratados con Avonex En resumen, los resultados de este estudio sugieren el que el aumento de las dosis semanales de interfern va asociado a un aumento del efecto biolgico (evidencia de clase II). Sin embargo, de este estudio no puede deducirse si la determinacin de los efectos biolgicos (sobre los niveles de la protena en MxA por ejemplo) es o no relevante. Los resultados de estudios clnicos pivote con los interferones en la esclerosis mltiples de brotes y recadas tambin sugieren la existencia de una curva dosis-respuesta (17-19, 24, 26, 89, 90, 92). De esta forma, en general, al comparar los hallazgos de estos diferentes estudios clnicos, parece ser que la magnitud de los resultados observados clnicamente y por resonancia magntica suele ser mayores con las dosis mayores. Sin embargo, debido a las diferencias en los diseos de los estudios, las diferencias de poblaciones estudiadas y el hecho de que los resultados fueron obtenidos en estudios independientes, esta observacin slo puede ser considerada como evidencia de clase III. Los hallazgos de dos estudios controlados por placebo de clase I investigando las diferentes dosis de interfern han proporcionado resultados mixtos (17-19, 24, 92) De esta forma en el estudio con Betaseron (16-18) el tratamiento con la dosis bajas de interfern beta-1b (5,6 MIU/semana) fue significativamente en mejor que el placebo (p<0.01) tomando como medida del nmero de ataques en los primeros dos aos, aunque fue significativamente menos efectivo que la dosis altas de 28 MIU/semana (p < 0.0086). Otros parmetros tambin han mostrado una tendencia en favor de la dosis ms altas aunque no se han observaron efectos realmente significativos. En el estudio Rebif (24,92), ambas dosis fueron muy efectivas aunque el brazo de las dosis altas no fue significativamente mejor el de la dosis ms baja (18 MIU/semana) con la nica excepcin de las lesiones en T2 (p=0.003 comparando la dosis baja con la dosis alta). Sin embargo, al cabo de los dos aos del estudio, no hubo ninguna diferencia significativa entre las dos dosis. De esta manera aunque en basndose en estudios de clase I la evidencia en favor de una relacin dosis respuesta es equvoca. El estudio Rebif fue continuado durante dos aos adicionales (106). Los pacientes tratados con placebo durante los primeros dos aos fueron reagrupados de forma aleatoria y en doble ciego para recibir interfern beta-1a en dosis de 66 132 g/semana en dosis divididas. Despus de cuatro aos se observ una relacin dosis respuesta en algunos de los resultados clnicos y de resonancia pero no en otros. As, la dosis ms alta fue ms eficaz que la dosis bajas (P < 05) a reducir el nmero de brotes durante los aos tres y cuatro, aumentando el tiempo entre brotes y aumentando el porcentaje de pacientes sin recadas. De igual manera el tratamiento con la dosis ms alta de interfern beta-1a redujo el peso global de la enfermedad por resonancia y la actividad de la lesiones en T2 (p < 0,01 en comparacin con la dosis ms baja) (evidencia de clase I). Por el contrario, el grupo con la dosis ms alta no fue significativamente mejor que el de la dosis mas baja en lo que se refiere al nmero de ataques medidos desde el primer ao hasta el cuarto (-12%; p = 0.069) o sobre el tiempo para llegar a una progresin de un punto confirmado en la escala EDSS (+17%; p =0.33) Adicionalmente, el anlisis de los resultados combinados de los ensayos Avonex y Rebif (evidencia de clase III) sugiere que el interfern beta-1a tiene una eficacia clnica creciente (determinada por el ndice de ataques clnicos en un ao) entre las dosis de 22 y 132 mg/semanales (21). Por el contrario los resultados del estudio clnico SPECTRIMS con el interfern beta uno1a en la esclerosis mltiple secundaria progresiva demostraron que no haba diferencias entre las dosis de 66 y 132 microgramos en lo que se refiere al nmero de brotes (95)

Los resultados de una comparacin multicntrica en doble ciego con interfern beta1a han sido recientemente publicados (107). En este estudio se incluyeron 678 pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas que recibieron interfern beta 1a, bien a razn de 30 g/semana o de 60 g/ semana de una vez, durante un perodo de tres aos (evidencia de clase I). No se observaron diferencias en los resultados entre los dos grupos en lo que se refiere a la progresin determinada en escala EDSS, nmero de recadas, lesiones sensibles a gadolinio, peso global de la lesin en T2, o en la atrofia cerebral a lo largo de todo el estudio (105). De esta manera, este ensayo, aporta una evidencia de clase I de que la dosis intramuscular de 60 ug de interfern beta-1a una vez a la semana no aporta ningn beneficio adicional a la dosis de 30 ug en los tres aos de tratamiento. Recientemente se han publicado los resultados preliminares de dos estudios comparativos de diferentes preparaciones de interfern beta (108, 109). El primero (108) fue un estudio aleatorizado, abierto del interfern beta-1b (Betaseron); 28 MIU/semana subcutneos) comparado con el interfern beta-1a (Avonex; 30 g/semana i.m.) en 188 pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. Slo han sido presentados los resultados despus de un ao de tratamiento. Este ensayo encontr un mayor beneficio clnico con la dosis ms altas (ms frecuentemente administrada) en el grupo de interfern beta-1b, tanto en los resultados clnicos (es decir en un estado libre de recadas y en la progresin sostenida) como en los resultados de la resonancia magntica (es decir nuevas lesiones en T2 o lesiones sensibles a gadolinio) en comparacin con el grupo tratado con el interfern beta-1a. Sin embargo, el mdico evaluador no se encontraba en condiciones ciegas al realizar las observaciones clnicas, manera que este estudio aporta slo una evidencia de clase III. Los datos de la resonancia, por el contrario, fueron evaluados en ciego, representando estas observaciones una evidencia de clase I. El segundo fue un estudio abierto y aleatorizado (109) comparando una dosis ms alta y ms frecuente de interfern beta-1a (Rebif; 132 g/ semana subcutneamente) a una dosis baja de interfern beta-1a (Avonex; 30 g/semana intramuscularmente) en 677 pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. Tanto los parmetros clnicos como resonancia fueron evaluados en doble ciego (evidencia de clase I). Slo se han presentado los datos despus de seis meses de tratamiento y slo en lo que se refiere al nmero de recadas. A los seis meses, la dosis ms altas (ms frecuentemente administrada) fue estadsticamente superior a la dosis ms baja en lo se refiere al nmero de ataques determinados clnicamente y por resonancia. Estos resultados clnicos incluyen los tiempos libres de brotes, el nmero de brotes, el tiempo hasta el primer brote y el uso de esteroides. El diseo de estos estudios hace que el efecto de la dosis de interfern pueda confundirse con la frecuencia de la administracin dado que ambos parmetros fueron diferentes en los dos grupos de tratamiento. Sin embargo estos ensayos tambin aportan una evidencia de clase I de que tanto la dosis como la frecuencia de la administracin del interfern beta influyen de forma significativa sobre los resultados a corto plazo de los pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. Los resultados finales del estudio todava no se han publicado. Sin embargo son muy importantes y necesitarn ser de considerados para evaluar si estas ventajas aparentes de la dosis ms altas (ms frecuentes) son mantenidas en el tiempo. Resumen A partir de estudios de clase I y II y varios estudios con evidencia de clase III, se considera probable que haya una curva-dosis respuesta asociada al uso del interfern beta en la esclerosis mltiple (recomendacin del tipo B). Es posible, sin embargo, que una parte de esta aparente relacin dosis-efecto pueda ser debida a diferencias en la frecuencia de la administracin del interfern beta ms que a las propias dosis. Adems, las dosis ptimas y el valor potencial de dosis incluso ms altas no pueden ser deducidas de esta evidencia. Sobre la base de varios estudios de clase II la va de administracin del interfern beta probablemente no tiene importancia clnica, al menos en lo que se refieren a su eficacia (recomendacin del tipo B) Sin embargo el perfil de efectos secundarios difiere segn la va de administracin. No se reconocen diferencias clnicas entre los diferentes tipos de interfern beta aunque este punto no ha sido suficientemente estudiado (recomendacin del tipo U). Anticuerpos neutralizantes al interfern beta La mayor parte de los enfermos tratados desarrollan anticuerpos a esta molcula (110). Se producen al dos tipos de anticuerpos: el primero llamado anticuerpo ligando es el ms abundante y en muchos casos no interfiere con las funciones mediadas a travs del receptor al interfern beta. Es posible, sin embargo, que estos anticuerpos aumenten el aclaramiento del interfern beta a travs del sistema retculoendotlico y por lo tanto reduzcan los niveles sricos del producto. El segundo, llamado anticuerpo neutralizante (NAb) interfiere con las funciones del interfern mediadas por el receptor y va asociado a una prdida de la actividad biolgica. As, una reciente publicacin encontr que los anticuerpos neutralizantes iban asociados a una prdida

detectable de la actividad de interfern beta en el suero. Se pueden utilizar diferentes tcnicas para detectar la presencia de anticuerpos al interfern beta en el suero de los pacientes (112). Los enzimainmunoensayos (ELISA) miden los anticuerpos a todos los epitopos expresados de interfern beta, incluyendo los anticuerpos ligando y los anticuerpos neutralizantes. Las medidas de la MxA determinan la protena srica que es inducida por interfern beta y que se reduce por la presencia de los anticuerpos neutralizantes. Los anlisis de los efectos de citopticos detectan los anticuerpos neutralizantes demostrando la inhibicin de la neutralizacin que estos producen de la lisis inducida por los virus de las clulas. Actualmente la mayor parte de los laboratorios de diagnstico utilizan el test de los efectos citopticos. En el estudio de fase III del Betaseron (17), el 38% de los pacientes con las dosis ms alta se volvieron NAb positivos a los dos aos (definidos como sujetos con dos valores positivos consecutivos de NAb en anlisis realizados a intervalos de tres meses). Cuando se analizaron los pacientes NAb-positivos y NAab-negativos por separado, los NAb-positivos mostraron comportarse de una forma ms parecida a los pacientes tratados con placebo (110.) Sin embargo muchos de los pacientes analizados de esta manera no se volvieron NAb-positivos hasta muy tarde en el estudio y no est claro si los brotes observados durante un perodo en el que el paciente era NAb-negativos puede estar asociado a su pertenencia al un grupo NAb-positivos. Adems muchos de los pacientes anticuerpo-positivos, con el tiempo se volvieron anticuerpo negativos. De igual forma, una reciente publicacin del estudio de cuatro aos PRISMS con interfern beta-1a (106), ha puesto de manifiesto que aunque los pacientes NAb-positivos fueron ms frecuentes en el grupo de la dosis ms alta que en el grupo de la dosis ms baja (14,3% frente a 23,7% respectivamente), los anticuerpos neutralizantes parecieron tener un impacto negativo significativo slo en los pacientes tratados con las dosis ms altas (p<0.002). El estudio SPECTRIMS, recientemente publicado con interfern beta 1a (95,96) ha mostrado que el porcentaje de pacientes con anticuerpos neutralizantes fue de nuevo menor en el brazo tratado con dosis ms bajas (14,7%) en comparacin con el brazo de las dosis ms altas (20,6%). Adicionalmente, en este estudio el tiempo medio para la progresin de la enfermedad, fue menor y el nmero de brotes fue mayor con la dosis ms baja en los pacientes NAb-positivos. Estos hallazgos son muy difciles de racionalizar y como consecuencia existe la posibilidad de que los datos sean espurios En consecuencia, es incierto como deben interpretarse estas reducciones aparentes de la actividad biolgica en los pacientes NAb-positivos. Ms an tambin es incierto el que la actividad biolgica reducida por los anticuerpos neutralizantes tenga un efecto relevante sobre los efectos del interfern beta en la esclerosis mltiple, y de igual forma las consecuencias a largo plazo de la presencia de los anticuerpos neutralizantes son desconocidas. Pese a todas estas incertidumbres, es difcil imaginar que unos niveles de anticuerpos neutralizantes persistentemente elevados no puedan tener algn efecto deletreo sobre la eficacia clnica del interfern beta. En el estudio de fase III con Avonex, slo el 22% de los pacientes desarrollaron anticuerpos neutralizantes despus de dos aos de tratamiento (26). Ms an, en un estudio separado, utilizando un diseo de dos escalones, se observ que el 39% de los pacientes bajo interfern beta-1b desarrollaban Nabs frente a slo el 16% en los pacientes con interfern beta-1a. En este estudio de dos escalones, los sueros de los pacientes fueron analizados para detectar a la presencia de anticuerpos ligandos mediante ELISA y los positivos fueron de nuevo analizados utilizando el mtodo citoptico. La diferencia de la positividad a los anticuerpos neutralizantes entre el Betaseron (interfern beta-1b) y el Avonex (Interfern beta-1a) puede estar en parte relacionada con las dosis administradas los pacientes. Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, tanto los estudios SPRISM como SPECTRIMS han demostrado que el impacto de estos anticuerpos es mayor en el grupo con dosis ms bajas (20,95,106.) Se ha sugerido la existencia de una llamada zona de alta tolerancia que pueda explicar el menor impacto de los anticuerpos neutralizantes en el grupo de dosis alta. Esta nocin es, sin embargo, especulativa en ese aspecto y no se han observado efectos similares con el interfern beta-1b cuando se compararon los dos grupos de tratamiento (110) Un estudio prospectivo en 754 pacientes tratados con diferentes preparados de interfern beta (114) encontr anticuerpos neutralizantes en un mayor porcentaje en los pacientes tratados con interfern beta-1b subcutneo (en das alternos) en comparacin con pacientes tratados con interfern beta-1a intramuscular (semanalmente). Estas diferencias, sin embargo, fueron aparentes al comienzo del tratamiento y despus de veinticinco meses a ambos grupos fueron esencialmente equivalentes en lo que se refiere a esta medida. Este estudio tambin examin la "capacidad neutralizante" en pacientes tratados con otros regmenes de interfern beta pero se desconoce cmo esta medida se relaciona con el porcentaje de pacientes NAb-positivos en cada grupo. La aparentemente menor inmunogenicidad del interfern beta-1a en comparacin con el interfern beta-1b puede estar relacionada con un cierto nmero de factores. El interfern beta-1a est glicosilado (la forma natural del interfern humano) y, por esta razn, puede ser menos inmunognico que el interfern beta-1b que no esta glicosilado. (115-117). Adems, el interfern beta1b tiene una tendencia a formar agregados (115117). Estas formas agregadas tienen una menor actividad biolgica, son menos capaces de interaccionar con el receptor del interfern-beta y probablemente aumentan la inmunogenicidad en comparacin con las formas no agregadas. Otro factor que puede inducir una mayor produccin de anticuerpos neutralizantes es la va subcutnea de administracin de interfern beta. La piel, a diferencia del msculo, es inmunolgicamente muy activa, con clulas residentes que presentan una actividad antignica mediada por respuestas humorales y

celulares. Tales circunstancias pueden predisponer a la formacin de anticuerpos neutralizantes aunque los resultados de los estudios Avonex y Rebif aportan una evidencia mixta en este sentido. Resumen Sobre la base de varios estudios de clase I, el tratamiento con interfern beta de pacientes con esclerosis mltiple va asociado a la produccin anticuerpos neutralizantes (NAbs) (recomendacin del tipo A). El ndice de produccin de NABs, es probablemente menor con el interfern-beta 1a que interfern-beta 1b (recomendacin del tipo B). No se sabe con exactitud el efecto biolgico de los anticuerpos neutralizantes, aunque su presencia puede ir asociada a una reduccin de la efectividad clnica del interfern beta (recomendacin del tipo C) Se desconoce si hay diferencia o no en la inmunogenicidad segn la va de administracin, ya sea subcutnea o intramuscular (recomendacin del tipo U). La utilidad clnica de la determinacin de los anticuerpos neutralizantes en un paciente bajo tratamiento con interfern beta es incierta (recomendacin del tipo U) Tratamientos inmunosupresores. Ciclofosfamida. La ciclofosfamida es un agente alquilante que posee potentes propiedades inmunosupresoras y citxicas. A menudo presenta importantes efectos secundarios tales como alopecia, nuseas, vmitos y cistitis hemorrgica. Otros efectos secundarios son esterilidad, mielosupresin y riesgo a largo plazo de cncer. En 1983 se public el primer estudio aleatorizado y controlado de este frmaco en el tratamiento de la esclerosis mltiple (127). En el estudio participaron 58 pacientes con esclerosis mltiple crnica progresiva que fueron divididos en tres grupos de tratamiento. Veinte pacientes recibieron ACTH intravenoso durante veintin das; 20 pacientes recibieron ACTH y ciclofosfamida intravenosa (400-500 mg/da durante 10-14 das) y 18 pacientes recibieron ACTH as dosis orales bajas de ciclofosfamida y cinco sesiones de plasmafresis realizadas en dos semanas. En este ensayo no se observ ningn beneficio de la plasmafresis. Sin embargo, agrupando a los pacientes que observaron mejoras y aquellos que permanecieron estables (es decir aquellos que cambiaron en menos de 1 punto en la escala EDSS), estos autores comunicaron un beneficio del tratamiento tanto a los seis como los doce meses (p < 0.002). Este estudio no fue diseado en ciego y no hubo un verdadero grupo placebo de tal manera que la evidencia que aporta en favor del tratamiento es slo de clase III. En 1987 se publicaron los resultados de un estudio no aleatorizado de ciclofosfamida en pacientes con esclerosis mltiple crnica progresiva (128). En este estudio veintisiete pacientes fueron tratados y 24 permanecieron sin tratar. Los pacientes tratados recibieron bien ciclofosfamida intravenosa (500 mg/da durante 10-14 das) adems de ACTH intravenosa o prednisona por va oral, o recibieron ciclofosfamida oral (700 mg/m2 por semana durante seis semanas) adems del tratamiento con prednisona por va oral. Los autores reportaron un beneficio del tratamiento tanto al cabo de uno y dos aos (p = 0.002; p = 0.009). Sin embargo este estudio no fue aleatorizado, los regmenes de tratamiento variaron considerablemente y las evaluaciones de los resultados no fueron revisadas en ciego, por lo que slo aporta una evidencia de clase III en favor del efecto del tratamiento. En 1988, se publicaron los resultados de un estudio aleatorizado, controlado por placebo y con evaluaciones en ciego de la ciclofosfamida en el tratamiento de 44 pacientes con esclerosis mltiple progresiva (129). Los veintids pacientes tratados recibieron ciclofosfamida intravenosa (400-500 mg) cinco veces por semana hasta que los recuentos de leucocitos cayeron por debajo de los 4000/l. Los pacientes bajo placebo recibieron cido flico intravenoso (1 mg) siguiendo la misma pauta durante dos semanas. Este estudio no mostr ninguna tendencia a favor del tratamiento al cabo de uno o dos aos. Sin embargo, el estudio es demasiado pequeo para aportar alguna evidencia de clase I sobre el valor del tratamiento cclico con ciclofosfamida en la esclerosis mltiple progresiva. En 1992 aparecieron los resultados de un estudio multicntrico canadiense sobre la ciclofosfamida y la plasmafresis en el tratamiento de la esclerosis mltiple progresiva (130). En este ensayo se incluyeron 168 pacientes que fueron distribuidos de forma aleatoria a tres grupos de tratamiento: 55 pacientes recibieron ciclofosfamida intravenosa (1.000 mg) en das alternos hasta que su recuentos de glbulos blancos cay por debajo de los 4500/l o el paciente haba recibido 9 cursos de tratamiento. Estos pacientes tambin recibieron 40 mg por va de prednisona oral durante diez das. Otros 57 pacientes en un grupo tratado con plasmafresis recibieron ciclofosfamida oral (1,5-2 mg/kg) y prednisolona oral en das alternos durante 22 semanas, ajustndose la dosis de ciclofosfamida hasta llegar a un recuento de leucocitos de 4000-5000/l. Adems, estos pacientes intercambiaron un volumen de plasma (40 ml/kg) semanalmente durante veinte semanas.

Finalmente los pacientes bajo placebo recibieron un placebo por va oral y unas maniobras de intercambio de plasma simulado siguiendo la misma pauta. Los pacientes fueron seguidos durante tres aos, momento en el que no se observaron diferencias significativas en los resultados entre los diferentes grupos de tratamiento. Despus de tres aos el ndice de fracaso acumulado fue menor en el placebo que en los dos grupos de tratamiento. Este estudio aporta una evidencia de clase I de que el tratamiento con ciclos de ciclofosfamida o de plasmafresis no altera el curso de en la esclerosis mltiple progresiva. En 1993, se evaluaron 256 pacientes con esclerosis mltiple progresiva que fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir un tratamiento inductivo con ciclofosfamida intravenosa bien a razn de 500 mg/da durante ocho das o hasta que su recuento de leucocitos disminuyera por debajo de los 4000/l (grupos 1 y 2) o 600 mg/m2 administrados los das 1, 2, 4, 6 y 8 (grupos 3 y 4). Todos los grupos tambin recibieron ACTH. Los grupos 2 y 4 recibieron subsiguientemente dosis de ciclofosfamida intravenosa (700mg/m2) cada dos meses durante dos aos, mientras que los grupos 1 y 3 no recibieron ningn tratamiento. La evaluacin de los resultados no se llev a cabo ciego. Los pacientes fueron vigilados durante tres aos y el anlisis de Kaplan-Meyer sobre el fracaso del tratamiento no mostr ningn beneficio del tratamiento bimensual con ciclofosfamida (p = 0.18). Cuando se dividieron los pacientes entre jvenes y sujetos de edad superior a 41 aos, se observ un beneficio de tratamiento en los pacientes ms jvenes (p= 0.003) pero no en los mayores. Sin embargo este subgrupo no fue prospectivamente identificado, de tal manera que la validez de la observacin es cuestionable. Este estudio aporta una evidencia de clase III sobre el beneficio de dosis altas cclicas de ciclofosfamida en los pacientes jvenes. Sin embargo dado que todo los pacientes pasaron por un perodo de induccin con la ciclofosfamida, este estudio no puede ser utilizado para juzgar los beneficios de la induccin o el beneficio del tratamiento en comparacin con la ausencia de tratamiento, Resumen Sobre la base de evidencia consistente de clase I el tratamiento con ciclos de ciclofosfamida no parece alterar el curso de la esclerosis mltiple progresiva (recomendacin del tipo B). Sobre la base de un estudio nico de clase III, es posible que en los pacientes ms jvenes con esclerosis mltiple progresiva se pueda obtener algn beneficio con un tratamiento cclico de ciclofosfamida despus de un tratamiento de choque Metotrexato El metotrexato es un inhibidor del dihidrofolato. Posee propiedades inflamatorias, reduce las citocinas proinflamatorias y aumenta la funcin supresora celular. Actualmente se utiliza en el tratamiento de otras enfermedades inflamatorias o neurolgicas tales como la miastenia grave y las neuropata perifricas desmielinizantes. Los pacientes pueden experimentar nuseas, cefaleas, estomatitis o diarrea, pero raramente requieren la discontinuacin del tratamiento. Despus de un tratamiento prolongado (ms de dos aos) algunos pacientes desarrollan hepatopatas y algunos expertos recomiendan una biopsia heptica transcutnea despus de dos aos de tratamiento para detectar cualquier sntoma de toxicidad heptica. Tambin aumenta ligeramente el riesgo desarrollar un linfoma no de Hodgkin despus de un tratamiento prolongado. En 1993 se publicaron los resultados de un estudio piloto doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo de dieciocho meses de duracin con dosis bajas de metotrexato (7,5 mg por semana) en la esclerosis mltiple (132). Sin embargo la poblacin estudiada era pequea (45 sujetos) y no fue seleccionada en base a alguna categora especfica de la enfermedad (evidencia de clase II). Los resultados de este estudio sugieren un posible beneficio en el tratamiento de la esclerosis mltiple de brotes y recadas pero no en el tratamiento de la esclerosis mltiple progresiva. En 1995, se evalu el efecto de una dosis bajas de metotrexato (7,5 mg por semana) en 60 enfermos de esclerosis crnica progresiva, que fueron tratados durante dos aos (42). El fallo del tratamiento fue definido sobre la base de una escala compuesta que inclua medidas de la ambulacin y de la funcin de las extremidades superiores (test de los nueve agujeros y test de las cajas y los bloques). El estudio fue aleatorizado, controlado por placebo y doble ciego (clase II)Los autores encontraron un beneficio del tratamiento en los resultados medidos con estas escalas (P= 0.011). Sin embargo este resultado se basa exclusivamente en el test de los nueve agujeros (p = 0.007) mientras que ninguna de las restantes medidas de la escala compuesta mostr beneficio alguno del tratamiento. Este tambin fue evaluado mediante resonancia magntica en 56 de los 60 pacientes, incluyndose medidas globales de la lesin en T2, lesiones sensibles a gadolinio y nuevas lesiones en T2 (133). El anlisis de un subgrupo de 35 pacientes (no prospectivo) con resonancias realizadas cada seis semanas sugiri una reduccin de la enfermedad global en T2 despus del metotrexato (p = 0.036), aunque considerando la poblacin en su totalidad se observaron diferencias significativas entre el grupo placebo y los grupos tratados en lo que se refiere a los resultados de la resonancias. En resumen este ensayo aporta una evidencia equvoca sobre los efectos del Metotrexato en la esclerosis mltiple progresiva

Resumen Sobre la base de una evidencia limitada y algo ambigua de clase I procedente de un nico estudio, se considera posible que el metotrexato acte favorablemente sobre el curso de la enfermedad en pacientes con esclerosis mltiple progresiva (recomendacin del tipo C) Azatioprina La azatioprina es un nuclesido anlogo de la 6-mercaptopurina que afecta la sntesis de ADN y ARN. Los beneficios clnicos pueden retrasarse y los cambios esperados tales como la linfopenia o un aumento del volumen corpuscular medio pueden no ser observados durante los tres a seis primeros meses (134). Los efectos secundarios al tratamiento incluyen linfopenia, anemia, transaminitis, alopecia, pancreatitis y la reactivacin de infecciones vricas latentes incluyendo verrugas y infecciones herpticas. Existe a una cierta preocupacin sobre el riesgo posible de desarrollar cncer (en particular linfomas) a largo plazo (135) Los estudios con este agente en el tratamiento de la esclerosis mltiple han dado resultados mixtos, quizs debido a las dificultades en el diseo de los ensayos, a las duraciones de los estudios y al nmero de pacientes estudiados. Un meta-anlisis retrospectivo de todos los estudios aleatorizados controlados y ciegos con la azatioprina en la esclerosis mltiple que se llev a cabo con siete ensayos involucrando a 793 pacientes demostr una reduccin de los brotes (136). De este meta-anlisis, se dedujo que la probabilidad de estar libre de brotes a final de los dos aos de tratamiento con azatioprina era de 2.04. (137) En 1988 el grupo Britnico-Holands de azatioprina en la Esclerosis Mltiple comunic los resultados de un estudio aleatorizado y doble ciego de tres aos de duracin con azatioprina (2,5 mg/kg/da) o placebo (138) en 354 pacientes con esclerosis mltiple (evidencia de clase I). Despus de los tres aos, hubo una ligera mejora en los resultados obtenidos con la escala EDSS y en el ndice de ambulacin en los pacientes tratados con azatioprina en comparacin con los controles aunque las diferencias no fueron significativas en lo que se refiere a brotes entre grupos (138). Los autores concluyen que los efectos beneficiosos de la azatioprina son pequeos y que este frmaco no debe ser recomendado a los pacientes con esclerosis mltiple. En un estudio de tres brazos controlado por placebo, aleatorizado y doble ciego 98 pacientes con esclerosis mltiple progresiva fueron evaluados (139): los pacientes del primero brazo fueron tratados con azatioprina oral (comenzando con dosis de 2,2 mg/kg y aumentando la misma hasta conseguir un recuento de glbulos blancos de 3-4000 clulas/l, adems de un curso intravenoso de metilprednisolona. Los pacientes del segundo brazo fueron tratados de la misma forma con azatioprina pero recibieron un placebo en lugar de la metilprednisolona intravenosa. Los pacientes del tercer brazo recibieron placebo tanto por va oral o por va intravenosa. Los pacientes fueron seguidos durante 36 meses de tratamiento. Los anlisis estadsticos no demostraron diferencias significativas en los ndices de progresin de la enfermedad entre los tres grupos. Sin embargo, los grupos tratados con la azatioprina tuvieron la mitad de brotes que el grupo placebo. No se demostraron efectos teraputicos sobre la discapacidad. Resumen Sobre la base de varios estudios de clase I y II algo conflictivos, se considera posible que la azatioprina reduzca el ndice de recadas en los pacientes con esclerosis mltiple (recomendacin del tipo C). Sus efectos sobre la progresin de la discapacidad no han sido demostrados (recomendacin del tipo 1) Cladribina La cladribina es un nuclesido de purina, resistente a la adenosina-desaminasa. Es un potente agente inmunosupresor, relativamente selectivo hacia los linfocitos. Se ha utilizado para tratar cnceres linfoides y parece ser especialmente efectivo en el tratamiento de la leucemia de clulas peludas. Los efectos secundarios incluyen leucopenia, fiebre fatiga, nasea y diarrea. En 1994 se publicaron los resultados de un pequeo estudio aleatorizado sobre la cladribina en la esclerosis mltiple realizado en la clni- ca Scripps. En este estudio participaron 51 pacientes con esclerosis mltiple progresiva que recibieron bien cladribina (0,1 mg/kg por va intravenosa durante siete das en cursos de cuatro meses) o placebo. Los pacientes fueron seguidos durante un ao y subsiguientemente cruzados (141). Al analizar los datos del primer ao, se identificaron 24 pares de pacientes equivalentes en lo que se refiere a la edad, sexo y severidad de la enfermedad. Las evaluaciones de los resultados incluan las puntuaciones en EDSS, la puntuacin en el SNRS y el peso global de la enfermedad determinada por resonancia. No se comunicaron datos sobre brotes. Este ensayo report beneficios significativos en ambas escalas a favor de la cladribina (P= 0.004 para la escala EDSS; P= 0.001 para la escala SNRS). Los autores tambin observaron un efecto beneficioso a partir del volumen total de la lesin por resonancia magntica (P<0.002) y en el volumen de lesiones sensibles a

gadolinio (P<0.001). Sin embargo existen dudas acerca de este estudio debido a su pequeo tamao, debido los anlsis por pares de datos conjuntamente con la decisin de los autores de sustituir a los pacientes que discontinuaron la cladribina, pero no a los que discontinuaron el placebo (50). De igual forma la interpretacin de los datos sobre el volumen de la lesin por resonancia magntica est complicada por el hecho de existir amplias diferencias entre grupos al comienzo de tratamiento. Este parmetro no cambi significativamente durante el tratamiento y de hecho el volumen de la lesin fue lgeramente mayor en el grupo tratado con cladribina (140). Este estudio aporta alguna evidencia de clase II acerca de que la cladribina puede afectar favorablemente el curso de la esclerosis mltiple progresiva. En otro pequeo estudio de la clnica Scripps (142) los mismos autores examinaron el valor de la cladribina en el tratamiento de la esclerosis mltiple de brotes y recadas. Cincuenta y dos pacientes fueron distribudos en dos grupos que recibieron bien cladribina (0, 7 mg/kg/da durante cinco das en cursos de seis meses), bien placebo. Los pacientes fueron seguidos durante dieciocho meses. Los autores encontraron que el ndice de brotes quedaba reducido en el grupo de tratamiento en comparacin con los controles si bien la diferencia no fue estadsticamente significativa. Tampoco observaron diferencias significativas entre grupos en las medidas de las escalas EDSS y SNRS. Por el contrario los estudios de resonancia mostraron un efecto favorable del tratamiento. As lesiones sensibles a gadolinio fueron totalmente suprimidas en el grupo tratado con cladribina a los seis meses. A los siete meses, la frecuencia de este tipo de lesiones fue significativamente mayor en el grupo tratado con placebo (P=0.0001) y permanecieron as hasta el final de ensayo (P= 0.0002). En resumen este pequeo estudio de clase I aporta evidencia de que el tratamiento afecta a los datos de la resonancia pero no aporta evidencia de ningn beneficio clnico. Un estudio multicntrico controlado por placebo de la cladribina en la esclerosis mltiple realizado en Norteamrica ha sido recientemente publcado (143). En este estudio 159 pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos tratados con cladribina (0, 7 mg/kg/da durante cinco das en ciclos de dos o de seis meses) o placebo. Los pacientes fueron seguidos solamente durante doce meses. Al final del ensayo no hubo diferencias en las puntuaciones obtenidas en las escalas EDSS o SNRS entre ambos grupos. De nuevo, las medidas de resonancias fueron afectadas favorablemente por el tratamiento. Hubo una reduccin superior al 90% en el nmero lesiones sensibles a gadolinio (p < 0.03) y una lgera reduccin en el volumen total en T2 (-4%; P= 0.029). Por lo tanto, este estudio aporta una evidencia de clase I de que el tratamiento afecta los resultados de la resonancia magntica pero no lo resultados clnicos en la esclerosis mltiple progresiva. Resumen Sobre la base de evidencia consistente de clase I se concluye que la cladribina reduce de la discapacidad en los pacientes tanto con esclerosis mltiple de brotes y recadas como progresiva (recomendacin del tipo A). Sin embargo, el tratamiento con cladribina no parece alterar favorablemente el curso de la enfermedad, ya sea en lo que se refiere al nmero de brotes o a la progresin de la enfermedad (recomendacin del tipo C). Ciclosporina La ciclosporina es un undecapptido ciclico que tiene una potente actividad inmunosupresora debida a un efecto inhibitorio selectivo sobre los linfocitos T colaboradores (T-helpers). Los efectos secundarios, bastante frecuentes, incluyen nefrotoxicidad, hipertensin, hirsutismo, jaquecas, hiperplasia gingival, edemas, parestesias, molestias abdominales y nuseas. Tambin existe un aumento de la susceptibilidad hacia cnceres futuros. En 1989 se comunicaron los resultados de un ensayo Britnico-Holands controlado por placebo y aleatorizado con ciclosporina (144). Este estudio incluy pacientes con esclerosis activa, 37 en Amsterdam y 43 en Londres, definidos por haber padecido al menos dos brotes en los dos aos anteriores o una progresin de la discapacidad a largo del ltimo ao. Los pacientes recibieron una media de 7,5 mg/kg/da en Londres y 5 mg/kg/da en Amsterdam. En Londres, despus de seis meses tratamiento pareci haber un cierto beneficio con reduccin de un punto en la escala EDSS (P= 0.03) pero al final del primero y segundo ao este beneficio ya no fue aparente. En Amsterdam no se observ en ningn momento un beneficio del tratamiento, y en ninguno de los dos sitios el nmero de brotes fue afectado por el frmaco. Adems, los efectos secundarios fueron muy frecuentes, desarrollando la mitad de los pacientes hipertensin y quedando afectada negativamente la funcin renal en casi todo los pacientes. En resumen este ensayo aporta una evidencia de clase II de que la ciclosporina es ineficaz en el tratamiento de la esclerosis mltiple acti- va. Debido al tamao pequeo de la muestra, estos resultados no pueden excluir un

beneficio del tratamiento aunque los efectos secundarios producidos son demasiado grandes como para intentar demostrar esta posibilidad. En 1990, se comunicaron los resultados de un gran estudio multicntrico de la ciclosporina en el tratamiento de la esclerosis mltiple pro- gresiva (145). El estudio implic a 554 pacientes que fueron tratados bien con ciclosporina (inicialmente a una dosis de 6 mg/kg, ajustando la misma para mantener unos niveles plasmticos de 300 a 600 ng/ml) o placebo ( estudio de clase I). Los pacientes fueron seguidos durante dos aos. No se observaron efectos significativos del tratamiento sobre ninguna de las medidas utilizadas: progresin de la enfermedad y dependencia en las actividades diarias. Se observ una pequea diferencia significativa en la escala EDSS en el grupo tratado al final del estudio (P=0.09) aunque la magnitud de esta diferencia (0.27 puntos de la escala) fue muy pequea. Los autores tambin comunicaron una disminucin de la probabilidad de llegar depender de la silla de ruedas (P= 0.01) frente al placebo. Es interesante destacar que el 44% de los pacientes tratados con ciclosporina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas de la medicacin. Adems se observaron anormalidades de la creatinina en el 84% de los pacientes tratados con ciclosporina. Debida a la frecuencia de otros efectos secundarios como el hirsutismo (66,5%) hiperplasia gingival (32,7%) y edemas (25,8%) existen dudas acerca de la calidad del ciego de los observadores. Resumen Sobre la base de un estudio de clase I se considera posible que la ciclosporina aporte algn beneficio teraputico en la esclerosis mltiple progresiva (recomendacin del tipo C). Sin embargo, la frecuencia con la que aparecen efectos secundarios durante el tratamiento, conjuntamente con la pequea magnitud del beneficio, hace que la razn riesgo/beneficio de este abordaje teraputico sea inaceptable (recomendacin del tipo E). Mitoxantrona La mitoxantrona es un agente quimioterpico ampliamente utilizado para el tratamiento del cncer. Ejerce su accin antineoplsica intercalndose en las hebras de DNA y produciendo residuos fragmentados y entrecruzados de DNA. En comparacin con otras formas de quimioterapia es relativamente fcil de utilizar, y muestra unos efectos secundarios rnnimos en el momento de su administracin. Sin embargo, los pacientes tratados con mitoxantrona tienen un cierto riesgo de toxicidad cardaca que se manifiesta por cardiopatas, reduccin de la fraccin ventricular de eyeccin y fallo cardaco congestivo. Por lo tanto no se aconseja una dosis acumulativa de ms de 140 mg/m2 a lo largo de toda la vida (146). Tambin hay una cierta inquietud por el hecho de que la mitoxantrona pueda incrementar el riesgo de desarrollar cncer en el futuro (147). La mitoxantrona ha sido recientemente aprobada por la FDA para su utilizacin en la esclerosis mltiple por la sobre la base de un estudio de fase III realizado en Europa. En 1994 se comunicaron los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo de la mitoxantrona (8 mg/m2/mes durante un ao) en 25 pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas (148). La puntuacin media al iniciarse el estudio fue de 3.7 puntos de la escala EDSS en el grupo tratado y de 3,5 puntos en el grupo placebo. Al cabo de ao de tratamiento se observ una reduccin significativa en el nmero de brotes (-68%; P= 0.014) y el nmero de lesiones sensibles a gadolinio observadas en la resonancia magntica de los pacientes que menos se haban deteriorado en la escala EDSS tambin fue menor aunque los cambios no fueron significativos. Este estudio aporta evidencia de clase II de que la mitoxantrona reduce el nmero de ataques en los pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. No demostr ningn efecto significativo en los parmetros que reflejan la severidad de la enfermedad. En 1997 se publicaron los resultados de un estudio aleatorizado y controlado de la mitoxantrona en 42 pacientes con esclerosis mltiple activa (esclerosis mltiple de brotes y recadas o secundaria progresiva (149). Los pacientes fueron tratados bien con mitoxantrona (20 mg intravenosos al mes) y metilprednisolona (1 g intravenoso por mes) o slo con metilprednisolona. A los seis meses el porcentaje de pacientes en el grupo de mitoxantrona sin lesiones sensibles a gadolinio fue significativamente mayor que el del grupo de control (+ 54,2%; P < 0.001). El nmero de recadas clnicas tambin fue ms reducido (-77% ; < 0.01), lo mismo que la progresin de la enfermedad a partir de un punto confirmado en la escala EDSS (-83%; P < 0. 01). Algunas crticas a este estudio son, sin embargo, el nmero pequeo de enfermos y el hecho de que el estudio no se evaluara en ciego. Por estos motivos, este ensayo aporta slo una evidencia de clase III en favor de la eficacia clnica de la mitoxantrona. Por el contrario la evidencia aportadas por los datos de resonancia es de clase II debido a que los radilogos evaluaron las resonancias en ciego.

En 1997 otro estudio report los resultados de un estudio multicntrico, aleatorizado, simple ciego y controlado por placebo de la mitoxantrona (8 mg/m2/mes durante un ao) en 51 pacientes con esclerosis mltiple de brotes y recadas. A los dos aos, el deterioro en la escala EDSS se redujo en comparacin con el placebo (80% ; P= 0.02). Sin embargo, cinco de los ocho pacientes que mostraron una progresin confirmada en la escala EDSS en el primer ao del estudio, remitieron a un estado no progresivo (es decir sus puntuaciones en la escala EDSS mejoraron) en el segundo ao. De igual forma, las puntuaciones medias en la EDSS no fueron diferentes entre grupos en ningn momento del estudio. Los resultados en el nmero de recadas fueron ms convincentes, siendo ms reducidas en el grupo tratado en comparacin con los controles (-66%; P= 0.0002). Tambin hubo una reduccin en el nmero de nuevas lesiones en el grupo tratado en comparacin con el placebo (-52%; P<0.05). Aunque, pequeo este estudio aporta evidencia de clase II de que la mitoxantrona reduce el nmero de recadas en la esclerosis mltiple de brotes y recadas. Sus efectos sobre la progresin de la enfermedad son, no obstante, equvocos. Resumen Sobre la base de estudios de clase II y III generalmente consistentes, se concluye que la mitoxantrona probablemente reduce el nmero de brotes en los pacientes con las formas de esclerosis mltiple con recadas (recomendacin de tipo E). Sin embargo, la toxicidad potencial de la mitoxantrona puede anular sus beneficios clnicos, en particular al comienzo de la enfermedad. Sobre la base de varios estudios de clase II y III, se considera posible que la mitoxantrona tenga efectos beneficiosos sobre la progresin de la esclerosis mltiple, aunque por el momento tal beneficio clnico no ha sido establecido (recomendacin del tipo C).

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