Kelenjar Adrenal a.

Anatomi Kelenjar adrenal terdiri dari sepasang, berbentuk piramid, terletak retroperitoneal di bagian atas atau medial ginjal. b. Histologi Kapsula fibrosa menyelimuti kelenjar adrenal. Bagian luar atau korteks adalah padat dan merupakan kira-kira 80-90% berat adrenal normal, menghasilkan steroid. Bagian dalam atau medulla adalah lembut, menghasilkan katekolamin. Zona-zona korteks adrenal yang terpisah mensintesis hormon spesifik, menunjukkan kemampuan enzimatik setiap zona untuk mentransformasi dan hidrolisis steroid tertentu. Zona luar (glomerulosa) mengandung enzim untuk biosintesis aldosteron, dan bagian dalam (fasciculata dan retikularis) adalah tempat biosintesis kortisol dan androgen. c. Fisiologi BAGIAN KORTEKS SINTESIS HORMON KORTEK ADRENAL Kortek adrenal mensintesis molekul steroid yang dipilah menjadi tiga kelompok hormon yaitu glukokortikoid, mineralkortikoid dan androgen dengan zona/lapisan penghasil yang berbeda-beda Seperti kita ketahui, kortek adrenal mempunyai 3 lapisan/zona yaitu : a. Zona glomerulosa memproduksi hormon mineralkortikoid b. Zona fasikulata memproduksi hormon glukokortikoid (bersama dengan zona reticularis) c. Zona reticularis memproduksi homon androgen Kolesterol, yang didapatkan dari makanan dan sintesis endogen adalah bahan untuk steroidogenesis. Uptake kolesterol dilakukan oleh LDL receptor. Dengan stimulasi dari ACTH, jumlah receptor LDL meningkat Di bawah ini, adalah skema jalanya sintesis dari hormon steroid adrenal : Keterangan : Sisntesis mineralkokrtikoid
Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal 1

Pregnenolon diubah menjadi progesterone oleh dua buah enzim reticulum endoplasma halus yaitu 3-hidroksisteroid dehidrogenase dan 5,4 isomerase. Progesterone mengalami hidroksilase pada posisi C21 untuk membentuk 11-deoksikotrikosteron, yang merupakan mineralkortikoid yang aktif (menahan ion Na+). Hidroksilase berikutnya, pada C11, menghasilkan kortikosteron. Enzim 18-hidroksilase bekerja pada kortikosteron membentuk 18 hidroksikortikosteron yang diubah menjadi aldosteron oleh konversi 18-alkohol menjadi aldehid Sintesis glukokortikoid Sintesis kortisol memerlukan tiga enzim hidroksilase yang bekerja secara berurutan pada posisi C17, C21, C11. Dua reaksi pertama berlangsung cepat , sementara hidroksilasi C11 berlangsung lambat. 17-hidroksilase merupakan enzim reticulum endoplasma halus yang bekerja pada pregnenolon. 17-hidroksiprogesteron mengalami hidroksilase pada posisi C21 oleh 21-hidroksilase hingga membentuk 11deoksikortisol yang kemudian juga dihidroksilasi oleh 11-hidroksilase pada posisi C11 untuk membentuk kortisol. Sintesis androgen Hormon androgen yang utama yang dihasilkan oleh korteks adrenal adalah dehidroepiandrosteron (DHEA). DHEA sebenarnya adalah sebuah prehormon karena kerjanya 3-OHSD dan 5,4 isomerase akan mengubah DHEA androgen yang lemah menjadi androstenedion yang lebih poten. Reduksi androstenesion pada posisi C17 mengakibatkan pembentukan testosterone TRANSPORT HORMON STEROID Kortisol bersirkulasi dalam plasma sebagai : 1. Kortisol bebas merupakan bentuk hormon yang aktif dan tidak terikat dengan protein dan mereka dapat secara lagsung bereaksi ke organ target. Normalnya <5%> 2. Kortisol terikat protein Plasma mempunyai dua macam pengikat kortisol. Yang pertama mempunyai affinitas yang tinggi yaitu kortisol binding globulin (CBG) dan yang lainya mempunyai affinitas yang rendah, kadar protein yang tinggi yaitu albumin. Kortisol terikat CBG mengurangi efek dari inflamasi, dengan peningkatan konsentrasi kortisol bebas secara local. Ketika konsentrasi kortisol >700nmol, sebagian terikat pada albumin dan sebagian yang lebih besar beredar secara bebas. CBG meningkat pada kadar estrogen yang tinggi
Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal 2

(kehamilan, pemakai obat kontrasepsi). Peningkatan CBG disertai juga dengan peningkatan protein terikat kortisol, dengan demikian kadar total kortisol dalam plasma meningkat. 3. Kortisol metabolit Adalah suatu respon biologis yang tidak aktif dan terikat lemah pada protein plasma METABOLISME DAN EKSRESI STEROID 1. GLUKOKORTIKOID Sekresi kortisol tiap harinya berkisar antara 40-80 mol, yang disekresi dengan irama sirkadian. Kadar kortisol dalam plasma ditentukan oleh sekresinya, inaktivasinya dan eksresinya. Hati adalah organ utama untuk penginaktivan steroid. Enzim utama yang meregulasi metabolism kortisol adalah 11-hydroxysteroid dehydrogenase (11-HSD). Ada dua isoforms : 11-HSD 1 diekspresikan terutama di hati dan bertindak sebagai reductase, mengkonversi inactive kortison ke dalam bentuk glukokortikoid yang aktif yaitu kortisol. 11-HSD 2 diekspresikan di sejumlah jaringan dan mengkonversi kortisol dalam bentuk yang tidak aktif, kortison.

2. MINERALKORTIKOID Pada individu yang mempunyai kadar garam yang normal, sekresi tiap harinya berkisar 0,1 dan 0,7 mol. Selama perjalanannya lewat hati, >75% dari aldosterone diinaktivkan oleh konyugasi dengan asam glukoronik. Bagaimanapun juga pada kondisi tertentu, seperti pada gagal jantung, penginaktifanya berkurang

3. ADRENAL ANDROGENS Androgen terutama disekresi oleh adrenal dalam bentuk DHEA dan DHEAS. Kira-kira 15-30 mg dari senyawa ini disekresikan tiap harinya. Dalam jumlah yang lebih kecil androstenedione, 11-hydroxyandrostenedione dan testosterone disekresikan. DHEA merupakan prekusor utama dari urinary 17-ketosteroid. 2/3 dari urinary 17-ketosteroid pada laki-laki derivate dari metabolism adrenal, dan sisanya berasal dari testicular androgen. Sedangkan pada wanita, hampir semua urinary 17-ketosteroid derivate dari adrenal.

Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal

MEKANISME AKSI HORMON STEROID Steroid berdifusi secara pasif melewati membrane sel dan terikat pada protein intraselular. Glukokortikoid dan mineralkortikoid terikat dengan reseptor yang afinitasnya hampir sama dengan reseptor mineralkortikoid. Bagaimanapun juga, hanya glukokortikoid yang terikat pada reseptor glukokortikoid. Setelah steroid terikat pada reseptor, komplek steroid-reseptor berjalan ke nucleus, dimana steroid akan melakukan transkripsi RNA. Karena kortisol terikat pada mineralkortikoid dikarenakan afinitas yang sama dengan aldosterone, spesifitas mineralkortikoid dicapai dengan metabolism local dari kortisol untuk menginaktivkan senyawa cortisone dengan 11-HSD2.

REGULASI HORMON STEROID 1. GLUKOKORTIKOID ACTH diproses dari precursor POMC. POMC dibuat di berbagai jaringan termasuk otak, hipofisis anterior dan posterior dan limfocyte ACTH (adrenocortiko tropic hormon) disintesis dan disimpan dalam sel basophil di hipofisis anterior Sekresi ACTH dari hipofisis anterior diatur oleh corticotrophin releasing hormon (CRH) yang diproduksi di eminens medianan di hipotalamus. Faktor utama yang mengontrol ACTH dan juga CRH tentunya adalah : a. Kadar kortisol dalam plasma Kortisol mempunyai efek umpan balik negative terhadap (1) hipotalamus untuk menurunkan pembentukan CRF dan (2) kelenjar hipofisis anterior untuk menurunkan pembentukan ACTH. Kedua umpan balik ini membantu mengatur konsentrasi kortisol dalam plasma. Jadi, bila konsentrasi kortisol menjadi sangat tinggi, maka umpan balik ini secara otomatis akan mengurangi jumlah ACTH sehingga kembali ke keadaan normalnya b. Stress Stress baik fisik, emosional atau hipoglikemia menyebabkan terjadinya sekresi CRH dan arginin vasopressin dan aktivasi dari system saraf simpatis. Hal ini akan meningkatkan sekresi ACTH.
Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal 4

c. Siklus istirahat atau aktivitas tiap orang berhubungan dengan irama sirkadian ACTH dalam plasma bervariasi sesuai dengan sekresi dan mengikuti pola sirkadian yang mana mencapai puncak saat kita bangun (pagi hari) dan mencapai titik terendah saat malam hari (akan tidur). Jika pola istirahat kita berubah, maka irama sirkadian ini juga akan berubah mengikuti pola baru. Secara normal, pola sirkadian dari sekresi ACTH dipengaruhi oleh CRH. Mekanisme ini disebut juga open feedback loop CRH sekresi, dipengaruhi oleh neurotransmitter hipotalamus (kolinergik,

serotoninergic) 2. HORMON ALDOSTERONE Aldosterone disekresi oleh zona glomerulosa. Dikenal empat factor yang memainkan peranan dalam pengaturan aldosterone, yaitu : 1. Peningkatan konsentrasi kalium meningkatkan sekresi aldosteron 2. Peningkatan aktivitas rennin-angiotensin meningkatkan sekresi aldosteron juga 3. Peningkatan konsentrasi natrium di dalam cairan ekstraselular sangat sedikit menurunkan sekresi aldosteron 4. Hormon adrenokortikotropon (ACTH) dari kelenjar hipofisis anterior diperlukan untuk sekresi aldosterone tetapi mempunyai efek yang kecil dalam mengatur kecepetan sekresi Dari factor-faktor di atas, yang paling memegang peranan yaitu konsentrasi kalium dan aktivasi dari rennin-angiotensin. Peningkatan konsentrasi kalium yang rendah dapat menyebabkan beberapa kali peningkatan aldosterone beberapa kali. Dan juga aktivasi dari system rennin-angiotensin, biasanya sebagai efek dari berkurangnya aliran darah ke ginjal, dapat menyebabkan peningkatan sekresi aldosterone yang besar. Selanjutnya, aldosterone akan bekerja di ginjal dengan : a. Membantu ginjal mengeluarkan kelebihan ion kalium

Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal

b. Meningkatkan volume darah dan tekanan arteri, jadi mengembalikan system Reninangiotensin dalam keadaan normal EFEK MINERALOKORTIKOID a. Efek ginjal dan sirkulasi dari aldosteron Aldosteron menyebabkan pengangkutan pertukaran natrium dan kalium yakni absorbsi natrium bersama sama dengan ekskresi kalium oleh sel sel epitel tubulus terutama dalam tubulus distal dan duktus koligentes Meningkatkan jumlah total natrium dalam cairan ekstraseluler sementara menurunkan jumlah kalium. Karena natrium dalam ciran ekstraselular banyak maka berpengaruh juga terhadap kandungan air dalam cairan ekatraselular dan menyebabkan peningkatan tekanan darah. Aldosteron sebaliknya menyebabkan sekresi ion hidrogen yang ditukr dengan natrium di tubulus sehingga mengakibatkan alkalosis ringan. b. Efek aldosteron pada kelenjar keringat, kelenjar liur, dan absorpsi intestinal Efek aldosteron terhadap kelenjar keringat penting untuk menyimpan garam tubuh dalam lingkungan yang panas. Efek aldosteron terhadap kelenjar liur adalah menyimpan garam sewaktu liur hilang secara berlebihan Aldosteron meningkatkan absorsi natrium oleh usus terutama di dalam kolon yang mencegah hilangnya natrium di dalam tinja EFEK GLUKOKORTIKOID a. Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat Untuk merangsang proses glukoneogenesis (pembentukan karbohidrat dari protein dan beberapa zat lain) oleh hati meningkatkan jumlah penyimpanan glikogen dalam sel sel hati. Kortisol menurunkan kecepatn pemakaian glukosa oleh sel sel tubuh. Karena efek diatas dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi glukosa darah diabetes adrenal. b. Efek kortisol terhadap metabolisme protein Kortisol mempunyai kemampuan untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel tubuh kecuali protein dalam hati Hal diatas dikarenakan oleh berkurangnya sintesis protein dan meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di dalam sel.
Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal 6

 Kortisol menyebabkan peningkatan protein hati dan protein plasma disebabkan oleh kortisol. a. Efek kortisol terhadap metabolisme lemak Kortisol meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma dan meningkatkan pemakaiaannya untuk energi. Kortisol meningkatkan oksidasi asam lemak di dalam sel. b. Fungsi kortisol pada stress dan peradangan Kortisol sangat meningkat pada keadaan stress glukokortikoid dapat menyebabkan pengangkutan asam amino dan lemak dengan cepat dari cadangan sel selnya sehingga dapat dipakai untuk energi dan sintesis senyawa lain. c. Efek anti inflamasi kortisol Pemberian kortisol dalam jumlah besar biasanya dapat menghambat proses inflamasi atau malah dapat membalikkan sebagian besar efeknya segera katika proses inflamasi mulai terjadi. Kortisol mempunyai efek berikut ini dalam mencegah proses inflamasi: - Kortisol menybabkan stabilisasi membran lisosom - Kortisol menurunkan permeabilitas kapiler - Kortisol menurunkan migrasi sel darah putih ke dalam daerah inflamasi dan fagositosis sel yang rusak - Kortisol menekan sistem imun - Kortisol menurunkan demam d. Efek terhadap alergi Kortisol menghambat reaksi inflamasi akibat alergi e. Efek terhadap sel darah dan imunitas pada penyakit infeksi Kortisol mengurangi jumlah eosinofil dan limfisit di dalam darah Kortisol menyebabkan atrofi jaringan limfoid kurangi keluanya sel sel T dan antibodi dari jaringan limfoid tingkat kekebalan terhadap benda asing berkurang kadang menyebabkan infeksi fulminan dan kematian EFEK ANDROGEN Merupakan hormon kelamin yang berpengaruh besar pada hormon kelamin pria, mengatur libido dan perkembangan alat kelamin.

Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal

BAGIAN MEDULA

Kelenjar adrenal adalah dua struktur kecil yang terletak diantara masing-masing ginjal. Pada masing-masing kelenjar adrenal tersebut terbagi menjadi 2bagian, yaitu : - Bagian luar : korteks - Bagian dalam : medula Bagian medula menghasikan hormon amin, sedangkan bagian korteks menghasilkan hormon steroid.

Medula adrenal dianggap juga sebagai bagian dari sistem saraf. Sel-sel sekretoriknya merupakan modifikasi sel-sel saraf yang melepas 2hormon yang berjalan dalam aliran darah : epinefrin (adrenalin), norepinefrin (noradrenalin). Peranan adrenalin pada etabolisme normal tubuh belum jelas. Sejumlah besar hormon ini dilepaskan dalam darah apabila seseorang dihadapkan pada tekanan, seperti marah, luka, atau takut. Jika hormon adrenalin menyebar ke seluruh tubuh, hormon menimbulkan tanggapan yang sangat luas : laju dan kekuatan denyut meningkat sehingga tekanan darah meningkat. Kadar gula darah dan laju metabolisme meningkat. Bronkus membesar sehingga memungkinkan udara masuk dan keluar paru-paru lebih mudah , pupil mata membesar. Hormon noradrenalin juga menyebabkan peningkatan tekanan darah.

Penyimpanan Hormon epinefrin dan norepinefrin disimpan dalam granula kromafin yang memiliki sistem transportasi aktif yang sangat efisien untuk menyerap katekolamin, akibatnya konsentrasi epinefrin digranula kromafin paling sedikit 25.000x lebih besar daripada konsentrasinya disitosol granula kromafin melindungi katekolamin dari enzim sitosol dalam penyimpanannya.

Sekresi Sekresi katekolamin meningkat pada aktifitas fisik. Transpor Katekolamin berikatan hanya dengan albumin atau protein yang afinitasnya rendah dan berkapasitas tinggi.
Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal 8

Hiperadrenal Sindrom cushing Merupakan keadaan dimana kadar kortisol plasma berlebihan (hiperkortisolisme), aldosteron yang berlebihan (aldosteronisme). Gejala klinis Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai dengan obesitas badan, hipertensi, mudah lelah, amenorrea, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis dan tumor basofilik hipofisis. Etiologi Berdasarkan penyebabnya, sindrom cushing dibagi menjadi 2 jenis yaitu dependen ACTH dan independen ACTH Dependen ACTH Hiperplasia adrenal Sekunder terhadap kelebihan produksi ACTH hipofisa Disfungsi hipotalamik-hipofisa Mikro dan makroadenoma yang menghasilkan ACTH hipofisa Sekunder terhadap tumor nonendokrin yang menghasilkan ACTH atau CRH (karsinoma bronkhogenik, karsinoid thimus, karsinoma pankreas, adenoma bronkhus) Independen ACTH Hiperplasia noduler adrenal Neoplasia adrenal Adenoma Karsinoma Penyebab eksogen, iatrogenik Penggunaan glukokortikoid jangka lama Penggunaan ACTH jangka lama

Independen ACTH Kira-kira 20-25 % pasien dengan sindrom cushing menderita neoplasma adrenal. Tumor ini biasanya unilateral dan kira0kira setengahnya adalah ganas. Kadang-kadang pasien mempunyai gambaran biokimia hipersekresi ACTH hipofisis. Individu ini biasanya mempunyai mikro atau makronodular kedua kelenjar adrenal mengakibatkan hiperplasia nodular.

Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal

Penyebab terbanyak sindrom cushing adalah iatrogenik pemberian steroid eksogen denganberbagai alasan. Sementara gambaran klinik mirip dengan yang dijumpai pada tumor adrenal, pasien-pasien inibiasanya dapat dibedakan berdasarkan riwayat dan pemeriksaan laboratorium.

I. Daftar Pustaka Endokrinologi - Greenspan Buku penuntun pratikum, endokrinologi metabolisme system, fk upn Patofisiologi, Sibernagl. F, Lang. Biokimia Harper, 2009. fisiologi kedokteran,Guyton fisiologi kedokteran, sherwood Ilmu penyakit dalam, UI

Tutorial A-1 FKUPN | Makalah Kelenjar Adrenal

10