Sei sulla pagina 1di 14

Epatiti virali croniche

583
venzione della diffusione dei virus trasmissibili per via parenterale e sessuale quali, per esempio, HBV e HIV. Epatite D. La vaccinazione contro lepatite B si dimostrata efficace nei confronti sia dellinfezione da HBV sia della coinfezione HBV/HDV. Il vaccino invece inefficace nei portatori cronici di HBsAg, che quindi rimangono suscettibili alla sovrinfezione da HDV. In questi soggetti le misure igieniche da adottarsi sono quelle di cui si detto per la prevenzione primaria dellepatite B, nonch, per gli aspetti epidemiologici che li accomunano, quelle consigliate per la prevenzione dellinfezione da HIV (vedi Infezione da HIV e sindrome da immunodeficienza acquisita, pag. 835). Epatite E. Non esistono tuttora mezzi di immunoprofilassi specifica. Risultati incoraggianti, anche se preliminari, sono stati ottenuti recentemente nellimmunizzazione di primati (scimmie Cynomolgus) utilizzando un vaccino contenente una proteina di superficie ricombinante. Trattandosi di uninfezione trasmessa per via fecale-orale, il miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie costituisce il pi importante mezzo di prevenzione. Notifica. Lepatite virale A, lepatite virale B, lepatite virale cosiddetta non-A, non-B e lepatite virale non specificata sono malattie soggette a notifica. Vengono comprese nella classe II, che include le infezioni considerate rilevanti perch a elevata frequenza e/o passibili di intervento di controllo. I criteri per laccertamento dei casi, le modalit di segnalazione e le misure di prevenzione (provvedimenti nei confronti del malato e dei conviventi e contatti) sono riportati a pag. 270 e seguenti.

INDICAZIONI ALLUTILIZZO DEL VACCINO ANTI-EPATITE B. Il costo elevato e la complessit (relativa!) dello schema vaccinale costituiscono le principali remore alla somministrazione del vaccino su larga scala soprattutto nei Paesi a basso livello socio-economico. In generale, nei Paesi a bassa-media endemia per linfezione da HBV dovrebbero essere sottoposti a vaccinazione soltanto i soggetti suscettibili allinfezione appartenenti ad alcune categorie a rischio (vedi Tab. 6.7, pag. 260). Inoltre, la vaccinazione indicata nei soggetti con infezione da HIV. Nelle aree geografiche dove la diffusione dellinfezione particolarmente elevata, dovrebbe probabilmente essere vaccinata tutta la popolazione suscettibile. comunque possibile che, in questi Paesi, la sola vaccinazione dei neonati da madre HBsAg-positiva possa costituire il momento fondamentale per labbattimento della prevalenza dei portatori cronici di HBV e, quindi, per la riduzione del serbatoio di infezione a livelli inferiori a quelli necessari per mantenere elevato lo stato di endemia. Obiettivo dellOMS quello di integrare la vaccinazione contro lepatite B nei programmi di immunizzazione di massa in tutti i Paesi del mondo: a tutto il 2000, per, soltanto 200 nazioni circa hanno raggiunto tale traguardo. Per quanto riguarda le disposizioni attualmente vigenti in Italia, la vaccinazione anti-epatite B divenuta obbligatoria a partire dal 1991 per tutti i neonati e, per i 12 anni successivi allentrata in vigore della legge, per tutti i bambini al compimento del 12 anno det. Con tale provvedimento si inteso impedire la potenziale infezione nei primi anni di vita e proteggere gli adolescenti non ancora immuni dal rischio del contagio per via sessuale ed eventualmente, attraverso luso di droghe iniettabili. La strategia quella della virtuale eradicazione dellinfezione (vedi anche pag. 249). Profilassi postesposizione. Ai neonati da madre HBsAg-positiva, entro 24 ore dalla nascita, devono essere inoculati per via intramuscolare 0,5 mL di immunoglobuline specifiche (HB Ig) e, in altra sede corporea, la 1a dose di vaccino. La 2a dose di vaccino va somministrata dopo 4 settimane; la 3a va inoculata durante il 3 mese di vita, in concomitanza con la 1a dose delle altre vaccinazioni obbligatorie; una 4 a dose, infine, viene somministrata all11 mese di vita, in concomitanza con la 3a dose delle altre vaccinazioni obbligatorie. Nel caso di soggetti accidentalmente esposti alla possibile infezione a seguito di punture con aghi o strumenti potenzialmente infetti o in conseguenza di comportamenti a particolare rischio di contagio (e non vaccinati in precedenza) si somministrano, preferibilmente entro 24 ore dallesposizione, 0,06 mL/kg di HBIg e, in altra sede corporea, la 1a dose di vaccino. La vaccinazione andr poi completata secondo lo schema a 3 (tempo 0, 1 e 6 mesi) o 4 (tempo 0, 1, 2, 6-12 mesi) dosi. Non si sa se una profilassi iniziata dopo il 7 giorno dallesposizione possa avere una qualche efficacia. Epatite C. Non attualmente disponibile alcun tipo di immunoprofilassi specifica. La prevenzione dellinfezione dunque legata a interventi di igiene generale e a quei provvedimenti pi specificamente rivolti alla pre-

EPATITI VIRALI CRONICHE


Lepatite cronica pu essere definita una malattia necrotico-infiammatoria del fegato caratterizzata dalla persistenza nel tempo di necrosi epatocitaria, infiammazione ed, eventualmente, fibrosi, dimostrabili istologicamente e presenti in vario grado. Numerosi sono gli agenti, infettivi e non, che possono causare tale malattia. Tra le condizioni non dovute a processi infettivi, vanno ricordate lepatite autoimmune, lepatite alcolica, la steatoepatite non alcolica (NASH), alcune malattie metaboliche congenite (emocromatosi ereditaria, morbo di Wilson, deficit di 1antitripsina) e lepatite da farmaci. Anche le forme virali riconoscono uneziologia molteplice: noto, infatti, che le infezioni da HBV, HCV e HDV possono cronicizzare e provocare questo quadro patologico. Le epatiti virali croniche sono comunque facilmente distinguibili dalle altre forme di epatite cronica per mezzo di esami sierologici e virologici specifici.

CLASSIFICAZIONE DELLE EPATITI VIRALI CRONICHE


Per circa 30 anni, le epatiti virali croniche sono state inquadrate, dal punto di vista nosografico in base allaspetto istologico. Venivano distinti tre tipi morfologici di epatite cronica: persistente, lobulare e attiva. A seguito dei pro-

584

CAPITOLO 11 - Infezioni del fegato e delle vie biliari Infezioni delle ghiandole salivari

gressi nella conoscenza della patobiologia dei diversi virus epatitici e della storia naturale delle varie forme eziologiche di epatite cronica, nonch della disponibilit di trattamenti pi specifici, a met circa degli anni Novanta questa differenziazione stata messa in discussione. La classificazione delle epatiti croniche oggi si fonda sulleziologia e, dal punto di vista istologico, sullintensit della necrosi e dellinfiammazione (cosiddetta gradazione) e della fibrosi (cosiddetta stadiazione, o classificazione in stadi). La necessit di una discriminazione eziologica deriva dal fatto che esistono differenze sostanziali nel decorso, nella prognosi e nella terapia dei diversi tipi di epatite cronica. Tuttavia, in molti casi, la distinzione istopatologica mantiene la sua utilit dal punto di vista diagnostico, prognostico e terapeutico (per esempio, per decidere se iniziare un trattamento o verificarne lefficacia). Il grado e lo stadio della malattia misurano lentit del danno epatico e vengono espressi quantitativamente con un punteggio (score) cui corrisponde un livello di gravit diverso (epatite cronica minima, lieve, moderata, grave). Nelle forme minime di epatite cronica (in passato definite epatite cronica persistente) linfiltrato infiammatorio, costituito soprattutto da linfociti, ma anche da monociti e plasmacellule e talvolta da eosinofili, limitato agli spazi portali (portite). La lamina limitante integra, larchitettura lobulare del fegato conservata, la fibrosi assente. Un quadro analogo, ma con un maggiore interessamento lobulare e lesioni simili a quelle osservate nellepatite acuta (necrosi epatocitaria focale, infiltrazione linfo-istiocitaria) veniva indicato come epatite cronica lobulare. Nelle forme di epatite pi gravi (in passato definite epatite cronica attiva) vi la distruzione degli epatociti della lamina limitante (piecemeal necrosis), per cui linfiltrato infiammatorio si estende dagli spazi portali al parenchima circostante. Lentit della necrosi epatocitaria e della fibrosi risultante dallattivit infiammatoria identificano, poi, lepatite cronica come lieve, moderata o grave. Vi anche attivazione delle cellule di rivestimento dei sinusoidi, incluse le cellule di Kupffer, e pu rilevarsi proliferazione dei duttuli biliari. Nei casi pi gravi si osserva necrosi confluente con formazione di ponti necrotici tra le zone portali e le vene centrolobulari, oppure necrosi multilobulare, seguite da collasso e fibroplasia attiva con formazione di setti fibrosi. Nelle forme pi avanzate si formano noduli rigenerativi che, insieme a una fibrosi marcata e diffusa, indicano la presenza di cirrosi.

Una volta raggiunto lo stadio della cirrosi, la necrosi epatocitaria e lattivit infiammatoria possono persistere (cirrosi attiva) e accelerare il decorso sfavorevole della malattia, oppure lentamente regredire, con esito in un quadro di cirrosi inattiva. Si osserveranno, comunque, le alterazioni strutturali ed, eventualmente, emodinamiche proprie di questo quadro morboso. Nella tabella 11.5 vengono confrontate la classificazione morfologica attuale delle epatiti croniche e quella utilizzata in passato.

DETERMINAZIONE IMMUNOISTOCHIMICA DI ANTIGENI VIRALI NEL TESSUTO EPATICO


Con metodiche ormai di routine si in grado di identificare nel tessuto epatico alcuni antigeni correlati alle infezioni da HBV e HDV. La valutazione della localizzazione degli antigeni allinterno della cellula, della loro eventuale presenza simultanea, del tipo e del grado di interessamento cellulare, utile per chiarire leziologia di alcuni tipi di epatite cronica e, in alcuni casi, per formulare un giudizio prognostico pi accurato. Per questi scopi, altrettanto utili alle finalit sopraccitate sono le metodiche di ibridazione in situ per lidentificazione del genoma di HBV, HCV e HDV nel fegato. La loro disponibilit, per, ancora oggi limitata ad alcuni centri di ricerca. Per quanto riguarda, comunque, la dimostrazione immunoistochimica degli antigeni virali HBV e HDV-associati, lHBsAg pu essere presente nel citoplasma e/o sulla membrana epatocitaria. La positivit citoplasmatica focale, sottomembranosa o diffusa. Questultimo tipo di distribuzione dellHBsAg si accompagna, generalmente, alla presenza (esame istologico convenzionale) di cellule a vetro smerigliato (ground-glass cells). LHBcAg viene rilevato nei nuclei, nel citoplasma o sulla membrana epatocitaria, mentre stata anche descritta la presenza di HBeAg a livello sia nucleare sia citoplasmatico. Allo stesso modo, lantigene delta (HDAg) stato dimostrato sia nel nucleo sia nel citoplasma degli epatociti infetti. I diversi antigeni a volte sono rilevabili soltanto in alcuni epatociti, a volte interessano gran parte di essi. I marker tessutali HBV- e HDV-correlati possono essere presenti contemporaneamente, anche nella medesima cellula. Sono stati descritti, inoltre, diversi reperti immu-

Tabella 11.5.

Confronto tra la classificazione attuale delle epatiti virali croniche e quella utilizzata in passato. Classificazione del passato Epatite cronica persistente Epatite cronica lobulare Epatite cronica attiva Lieve Moderata Grave Classificazione attuale Epatite cronica attivit minima; fibrosi assente Epatite cronica attivit minima con necrosi intralobulare focale; fibrosi assente Epatite cronica attivit lieve; fibrosi lieve o moderata attivit moderata; fibrosi lieve, moderata o grave attivit grave; fibrosi lieve, moderata o grave

Epatiti virali croniche

585
necrosi epatocitaria. Persistono livelli di HBV-DNA elevati (in maniera persistente o fluttuante) e lHBeAg, ma le transaminasi sieriche sono aumentate (in maniera persistente o intermittente). Questo quadro virologico e biochimico caratterizza lepatite cronica B HBeAg-positiva. Il danno epatico pu protrarsi per 10-20 anni e progredire in cirrosi. Per effetto della pressione immunitaria, finalmente lHBeAg viene eliminato e si sviluppano anticorpi antiHBe, per cui si riduce la replicazione virale e cessa la necrosi epatocitaria. Leliminazione dellHBeAg pu essere preceduta da uno o pi episodi di riacutizzazione (flare) dellepatite, caratterizzati da uno spiccato aumento delle transaminasi sieriche (livelli maggiori di 5-10 volte il limite superiore della norma o di due volte i valori basali). La sieroconversione ad anti-HBe rappresenta levento chiave nellevoluzione dellinfezione cronica da HBV. Essa si verifica spontaneamente nel 5-10% dei pazienti ogni anno. Tra i fattori che la favoriscono, sono stati identificati let pi avanzata, un livello di ALT pi elevato, il genotipo B di HBV. Stato di portatore inattivo di HBsAg. il periodo che segue alla sieroconversione ad anti-HBe. caratterizzato dalla presenza nel siero dellHBsAg e degli anti-HBe, da bassi livelli di HBV-DNA (inferiori a 2000 UI/mL, equivalenti a 104 copie/mL), da transaminasi sieriche persistentemente normali e, alla biopsia epatica, da attivit necrotico-infiammatoria assente o minima. Nel 70-80% dei casi questa condizione persiste per tutta la vita, associandosi a una remissione prolungata della malattia e a una prognosi a lungo termine favorevole; nel resto dei casi, a distanza di anni, si verifica una riattivazione della replicazione virale (vedi oltre). Pertanto, di fronte a un soggetto HBsAg-positivo, HBeAg-negativo si rendono necessari controlli seriati a lungo termine per stabilire se egli si trovi realmente in uno stato di portatore inattivo e se mantenga questa condizione nel tempo. Una quota ridotta (circa lo 0,5-1%/anno) di portatori inattivi elimina, poi, spontaneamente anche lHBsAg, sviluppando, di solito, anticorpi anti-HBs. Si parla, allora, di guarigione dellepatite B. Sebbene ci si associ a una prognosi ancora migliore, lepatocarcinoma rimane una complicanza possibile, specialmente nei pazienti che sono progrediti in cirrosi prima delleliminazione dellHBsAg. Inoltre, una discreta percentuale (fino al 40% in alcune casistiche) di soggetti guariti continua a presentare livelli molto bassi di HBV-DNA nel tessuto epatico e, talvolta, anche nel siero (infezione occulta da HBV). Questa condizione dovuta alla persistenza, nel nucleo di un numero ridotto di epatociti, del genoma virale come HBV-DNA circolare chiuso covalentemente (ccc-DNA) e organizzato in forma episomiale libera. Lassenza dellHBsAg nel siero dovuta, in alcuni casi, a uninfezione provocata da ceppi di HBV che, a causa di mutazioni nel gene S, sono incapaci di esprimere lHBsAg o producono una variante di HBsAg non rilevabile con le metodiche diagnostiche di uso corrente; pi frequentemente, essa da attribuire a una forte soppressione della replicazione e dellespressione genica di HBV da parte del sistema immunitario dellospite o da

noistochimici in generale correlati con la presenza o meno di attiva replicazione virale e/o con segni di una risposta immunitaria specifica allinfezione. Per quanto riguarda listopatologia convenzionale, sono stati identificati aspetti completamente diversi: la positivit diffusa per HBcAg nucleare, o lassenza di tale reattivit (pur in presenza di positivit per HBsAg), si associa, generalmente, a un quadro istologico di epatite cronica minima o lieve. Al contrario, lepatite cronica moderata o grave si accompagna, spesso, a positivit per HDAg, HDAg pi HBcAg e alla presenza di HBcAg nucleare e/o citoplasmatico focale. La presenza di HBcAg soltanto a livello citoplasmatico, infine, sembra caratteristica dellepatite cronica B HBeAg-negativa.

STORIA NATURALE DELLE EPATITI VIRALI CRONICHE E MARKER SIEROLOGICI


Epatite cronica B
Mentre fino a pochi anni fa si parlava di epatite cronica B tipica (HBeAg- e HBV-DNA-positiva), epatite cronica B atipica (HBeAg-negativa, anti-HBe- e HBVDNA-positiva) e portatore cronico sano di HBsAg come se si trattasse di entit nosologiche diverse, oggi si compreso che esse rappresentano, in realt, momenti diversi nella storia naturale dellinfezione da HBV. Inoltre, lespressione portatore sano di HBsAg stata sostituita da portatore inattivo di HBsAg, che indica meglio uno stato definito non da parametri clinici, ma da una combinazione di parametri sierologici, biochimici e istologici che possono modificarsi nel tempo. Come gi detto in precedenza, levoluzione dellinfezione cronica da HBV (caratterizzata sierologicamente dalla persistenza dellHBsAg per un periodo superiore ai 6 mesi dopo lepisodio acuto) dipende dallinterazione tra virus e risposta immunitaria dellospite. Con i limiti propri di ogni schematizzazione, si possono distinguere quattro fasi nella storia naturale dellepatite cronica B: 1) fase di immunotolleranza; 2) fase di eliminazione immunitaria; 3) stato di portatore inattivo di HBsAg; 4) fase di riattivazione della replicazione. Ciascuna di esse pu durare diversi anni; inoltre, non tutti i pazienti passano attraverso le diverse fasi. Fase di immunotolleranza. Il periodo iniziale caratterizzato dalla positivit per lHBeAg, livelli sierici di HBV-DNA elevati (superiori a 20.000 UI/mL, equivalenti a 105 copie/mL), transaminasi sieriche normali, attivit necrotico-infiammatoria assente o minima. Questa fase si osserva generalmente in soggetti infettati alla nascita o nei primi anni di vita, mentre rara nei soggetti che hanno acquisito linfezione in et adolescenziale o adulta, i quali, una volta che linfezione si cronicizza dopo lepisodio acuto, entrano subito nel periodo di eliminazione immunitaria. Fase di eliminazione immunitaria. il periodo in cui il paziente sviluppa una risposta immunitaria che determina

586

CAPITOLO 11 - Infezioni del fegato e delle vie biliari Infezioni delle ghiandole salivari

parte di altri agenti infettivi, in particolare HCV, nei casi di coinfezione. Infatti, in condizioni di immunocompromissione quali emopatie maligne, trattamenti con chemioterapici antitumorali, terapie immunosoppressive dopo trapianto dorgano, coinfezione con HIV sia i portatori inattivi di HBsAg sia, pi raramente, i soggetti apparentemente guariti da unepatite B (anti-HBc+ e antiHBs-positivi) possono andare incontro a una riattivazione della replicazione di HBV, sviluppando unepatite acuta talora fulminante (vedi anche il paragrafo Chemioprofilassi dei portatori cronici di HBsAg, pag. 595). Ancora pi rilevante per le implicazioni epidemiologiche (trasmissione dellinfezione mediante emotrasfusioni o trapianto di fegato) e cliniche (sviluppo di cirrosi ed epatocarcinoma) , infine, la scoperta che il 20% dei portatori occulti di HBV risulta negativo per tutti i marker sierologici di infezione (in atto o pregressa) da HBV. Fase di riattivazione della replicazione. Come gi anticipato, il 20-30% dei portatori inattivi di HBsAg va incontro a una riattivazione della replicazione virale, per ritorno allo stato HBeAg-positivo o, nella maggioranza dei casi, mantenendo lo stato HBeAg-negativo. La riattivazione dimostrata dalla comparsa (o ricomparsa) nel siero, talora in maniera fluttuante, di livelli di HBVDNA superiori a 2000 UI/mL e di transaminasi sieriche elevate. Questa condizione, caratterizzata da una viremia elevata (cui corrisponde unattivit necrotico-infiammatoria epatica) in presenza di anticorpi anti-HBe in un portatore cronico di HBsAg, viene indicata come epatite cronica B HBeAg-negativa. Essa pu verificarsi in conseguenza di un trattamento immunosoppressivo, ma nella maggior parte dei casi dovuta alla comparsa (gi nella fase di eliminazione immunitaria) di varianti di HBV incapaci di esprimere lHBeAg a causa di mutazioni nella regione pre-core o core-promoter del genoma virale. Questi ceppi mutanti finiscono, quindi, col soppiantare lHBV selvaggio responsabile dellinfezione iniziale. Di solito, la ripresa dellattivit replicativa avviene dopo diversi anni di quiescenza seguiti alla sieroconversione ad anti-HBe; talvolta, alcuni pazienti passano direttamente dallepatite cronica HBeAg-positiva a quella HBeAg-negativa, senza transitare per lo stato di portatore inattivo di HBsAg. Nella maggior parte dei casi, dunque, lepatite HBeAgnegativa rappresenta unevenienza tardiva nella storia naturale dellinfezione cronica da HBV, sebbene siano stati riportati casi di epatite fulminante HBeAg-negativa dovuti alla trasmissione di ceppi virali pre-core mutanti. Dal punto di vista clinico, lepatite cronica B HBeAgnegativa si caratterizza per le frequenti riacutizzazioni (vedi il paragrafo Quadri clinici, bioumorali e strumentali delle epatiti virali croniche, pag. 588) e, dal punto di vista istologico, si associa spesso a un quadro di malattia epatica grave gi al momento del riconoscimento (presenza di cirrosi nel 30-40% dei pazienti HBeAg-negativi contro il 10-25% dei pazienti HBeAg-positivi). Nella storia naturale dellepatite cronica B rientrano anche le possibili complicanze. Queste sono rappresentate dalla cirrosi, dallo scompenso epatico, dallepatocarcinoma e dalle manifestazioni extraepatiche.

La progressione in cirrosi interessa ogni anno il 2-6% dei pazienti HBeAg-positivi e l8-10% dei pazienti con epatite cronica HBeAg-negativa. Sono stati identificati diversi fattori associati a un rischio aumentato di cirrosi, quali un livello di HBV-DNA elevato (il rischio proporzionale al livello di viremia), una frequenza di riacutizzazioni molto alta, il genotipo C di HBV, let pi avanzata (ovvero una pi lunga durata dellinfezione), la coinfezione con HCV, HDV o HIV, il sesso maschile, labuso alcolico e, probabilmente, anche il diabete mellito e lobesit. Quando che si sviluppata una cirrosi, lo scompenso epatico si verifica nel 3-5% dei pazienti ogni anno, con un rischio pi elevato nei soggetti con attiva replicazione virale. Esso si manifesta con uno o pi dei seguenti quadri clinici: ascite, ittero, ematemesi da rottura di varici esofagee, encefalopatia epatica, e si associa a una prognosi infausta (tasso di sopravvivenza a 5 anni del 15% circa). Il rischio di epatocarcinoma (HCC) nei pazienti evoluti in cirrosi del 2-3% ogni anno, con unincidenza cumulativa a 5 anni del 15-20%. I fattori associati a un rischio aumentato di epatocarcinoma sono gli stessi della cirrosi, cui si aggiungono la positivit per HBeAg, la familiarit per epatocarcinoma, lorigine asiatica o africana, lesposizione ad aflatossina e il fumo di sigaretta. Il rischio molto inferiore nei pazienti con epatite cronica B e nei portatori inattivi di HBsAg non ancora evoluti in cirrosi. Dal punto di vista patogenetico, il carcinoma epatocellulare il risultato dei processi cronici di flogosi e di rigenerazione epatica, nonch dellintegrazione dellHBVDNA nel genoma della cellula ospite. Seppure meno frequentemente, anche in corso di epatite cronica B sono state descritte numerose manifestazioni extraepatiche analoghe a quelle osservate durante lepisodio acuto. Fra di esse, le pi caratteristiche sono la poliarterite nodosa, la porpora di Schoenlein-Henoch e la glomerulonefrite, peraltro pi frequenti nelle forme HBeAg-positive. Il meccanismo patogenetico di queste lesioni sembra risiedere nella formazione di immunocomplessi solubili che si depositano a livello della cute, dei reni e delle arterie di piccolo e medio calibro. Infine, i portatori cronici di HBsAg sono a rischio di sovrinfezione da HDV (vedi oltre).

Epatite cronica C
Lepatite cronica C rappresenta il 25-40% di tutte le epatopatie croniche e, attualmente, lindicazione principale al trapianto di fegato. La diagnosi di infezione cronica da HCV si basa sul riscontro nel siero degli anticorpi anti-HCV (persistenti per almeno 6 mesi dopo linfezione acuta) e dellHCVRNA mediante metodiche, rispettivamente, immunoenzimatiche e di amplificazione genica. In caso di immunocompromissione grave possibile la scomparsa degli anti-HCV, per cui lHCV-RNA rimane allora lunico marker dinfezione. Inoltre, diversamente da quanto accade nellinfezione cronica da HBV, la cui attivit replicativa tende a decrescere negli anni, i livelli di HCV-RNA si mantengono stabili nel tempo.

Epatiti virali croniche

587
volta che si instaurata, la cirrosi HDV-correlata pu rimanere stabile per anni, sebbene il rischio di mortalit e il rischio di epatocarcinoma siano, rispettivamente, il doppio e il triplo di quello osservato nei pazienti con cirrosi compensata HBV-correlata. La diagnosi di epatite cronica D si basa sulla presenza di anticorpi anti-HDV di classe IgM e IgG e dellHDV-RNA nel siero di un soggetto HBsAg-positivo. In questi pazienti, HBV risulta, spesso, soppresso. Mediante indagini immunoistochimiche, inoltre, possibile dimostrare la presenza dellantigene delta (HDAg) nel fegato. La ricerca dei marker HDV-correlati va, quindi, effettuata (e periodicamente ripetuta, se negativa) in tutti i soggetti HBsAg-positivi, essendo tali pazienti a rischio di infezione delta (vedi Epatiti virali acute, pag. 557). Ogni episodio di riacutizzazione dellepatite in portatori cronici di HBsAg pu, poi, essere causato sia dalla ripresa dellattivit replicativa di HBV, sia dalla sovrinfezione con altri virus epatitici. La sovrinfezione da HDV particolarmente sospettabile quando lepisodio morboso si palesa sul piano clinico ed improntato a particolare gravit. In alcuni casi linfezione cronica da HDV non si associa a malattia epatica. LHDV-RNA risulta allora negativo. Si ipotizza che fattori virali, immunitari o ambientali possano intervenire nel determinare unevoluzione favorevole dellinfezione, ma, a tuttoggi, essi rimangono indefiniti. Nellinfezione cronica da HDV, infine, stata descritta la presenza di autoanticorpi anti-microsomi epatici e renali (anti-LKM3) il cui significato non noto.

Non semplice determinare la storia naturale dellepatite cronica C poich, nella maggior parte dei casi, non si conosce il momento di inizio della malattia (essendo linfezione acuta solitamente asintomatica); inoltre, diverse variabili legate al virus, allospite o allambiente possono intervenire a confondere i dati. noto che la malattia pu decorrere in maniera variabile, potendo rimanere stabile per tutta la vita o evolvere in cirrosi. Complessivamente, la progressione in cirrosi si verifica nel 25% dei casi nellarco di 20 anni dallinfezione acuta ed stata osservata anche in pazienti con quadro istologico di malattia lieve. Tuttavia, il rischio stimato pi basso (2-8%) nei soggetti che hanno acquisito linfezione in giovane et. Sono stati osservati diversi fattori che accelerano la progressione della malattia: oltre allet avanzata al momento dellinfezione, il sesso maschile, labuso alcolico, la coinfezione con HBV o HIV, certi aplotipi HLA, la concomitanza di altre epatopatie (emocromatosi, steatoepatite). La carica virale o il genotipo di HCV, invece, non sembrano avere un ruolo in questo senso. I pazienti evoluti in cirrosi sono a rischio, poi, di scompenso epatico ed epatocarcinoma, che si sviluppano, rispettivamente, nel 4-5% e nell1-4% dei casi ogni anno. Il tasso di letalit , invece, del 2-6% ogni anno. Lepatocarcinoma HCV-correlato interessa pressoch esclusivamente i pazienti cirrotici a distanza di 20-30 anni dallacquisizione dellinfezione. Labuso alcolico, laccumulo di ferro intraepatico e la coinfezione con HBV aumentano il rischio tumorale. Linfezione cronica da HCV, inoltre, stata associata a diverse patologie di tipo autoimmunitario o linfoproliferativo e lHCV-RNA stato rilevato anche nel tessuto linfoide, in particolare nei linfociti B. Si ritiene, infatti, che lHCV sia responsabile del 90% circa dei casi di crioglobulinemia mista di tipo II. A questo proposito, alcuni studi indicano che il 50% dei pazienti con infezione da HCV presenta crioglobuline, ma solo il 5% sviluppa la malattia (caratterizzata da astenia, artralgie, porpora, neuropatia periferica, nefropatia). Inoltre, il 60-80% dei pazienti di origine mediterranea con epatite autoimmune di tipo 2 presenta, insieme agli anticorpi anti-microsomi epatici e renali (anti-LKM1) caratteristici della malattia, anticorpi anti-HCV (mentre solo il 3-5% dei soggetti con epatite cronica C anche anti-LKM1-positivo). E ancora, nei pazienti con epatite cronica C stata osservata unincidenza elevata di linfomi non-Hodgkin a cellule B. Infine, HCV sembra avere un ruolo anche nella sindrome di Sjgren, nel lichen planus e nella porfiria cutanea tarda.

COINFEZIONE HIV/VIRUS EPATITICI


A causa delle comuni modalit di trasmissione, la coinfezione con HBV e/o HCV unevenienza frequente fra i soggetti HIV-sieropositivi. In Europa e negli Stati Uniti, circa il 30% dei pazienti con infezione da HIV presenta una coinfezione con HCV, mentre un altro 613% presenta una coinfezione con HBV. Tuttavia, la prevalenza di coinfezione HIV/HCV varia notevolmente nelle diverse sottopopolazioni di pazienti HIV-sieropositivi a seconda del fattore di rischio per lacquisizione dellinfezione da HIV, raggiungendo l80% nei soggetti tossicodipendenti; allo stesso modo, le percentuali pi alte di coinfezione HIV/HBV si osservano nei pazienti omosessuali maschi. Le infezioni croniche da virus epatitici rappresentano, oggi, unimportante causa di morbosit e di mortalit nei pazienti HIV-sieropositivi, a fronte di un declino delle infezioni opportunistiche classiche quale risultato dellutilizzo di regimi di terapia antiretrovirale altamente efficaci (HAART). Mentre non sembra che HBV e HCV influenzino la progressione dellinfezione da HIV e la risposta alla terapia antiretrovirale, HIV ha un impatto notevole sullevoluzione delle infezioni croniche causate dai due virus epatitici. Infatti, i pazienti con coinfezione HIV/HBV o HIV/HCV mostrano livelli di HBV-DNA o HCV-RNA pi elevati, una progressione pi rapida della fibrosi epatica (specialmente in presenza di livelli di linfociti CD4+ molto bassi e anche

Epatite cronica D
Linfezione cronica da HDV che, per le caratteristiche biologiche di questo virus difettivo (vedi Epatiti virali acute, pag. 557), si pu riscontrare solo in soggetti con concomitante infezione da HBV, rappresenta, nella maggior parte dei casi, la conseguenza di una sovrinfezione in un portatore cronico di HBsAg. Essa comporta, di solito, una malattia epatica grave e rapidamente evolutiva a tutte le et, con esito in cirrosi nell80% dei casi. Una

588

CAPITOLO 11 - Infezioni del fegato e delle vie biliari Infezioni delle ghiandole salivari

nel caso di transaminasi sieriche persistentemente normali) e un rischio aumentato di complicanze (cirrosi, scompenso epatico, epatocarcinoma e morte) rispetto ai pazienti con monoinfezione da HBV o HCV. I soggetti HIV-sieropositivi con epatite cronica B presentano, poi, tassi di sieroconversione spontanea ad antiHBe pi bassi e possono andare incontro a episodi di riacutizzazione anche gravi da immunoricostituzione dopo linizio della terapia antiretrovirale in condizioni di immunodeficienza avanzata. Talvolta, anche quando apparentemente guariti da unepatite B (perch anti-HBc- e anti-HBs-positivi), questi pazienti mostrano livelli sierici di HBV-DNA elevati (infezione occulta da HBV). Nei casi di triplice infezione HIV/HBV/HDV le riacutizzazioni sono pi frequenti e il rischio di progressione dellepatopatia ancora pi alto. Inoltre, lepatite cronica nei pazienti con infezione da HIV aumenta il rischio di epatotossicit da farmaci antiretrovirali. La terapia antiretrovirale, invece, innalzando il livello dei linfociti CD4+, rallenta la progressione della fibrosi e riduce la mortalit epato-correlata. La prevalenza di doppia coinfezione HBV/HCV nei soggetti HIV-sieropositivi inferiore al 3% nei Paesi industrializzati, ma comunque pi alta che nella popolazione generale. I pazienti HIV-HBV-HCV-sieropositivi presentano un rischio di cirrosi ed epatocarcinoma ancora pi elevato di quello dei pazienti con coinfezione HIV/HBV o HIV/HCV.

QUADRI CLINICI, BIOUMORALI E STRUMENTALI DELLE EPATITI VIRALI CRONICHE


Nella maggior parte dei casi, i pazienti con epatite cronica sono asintomatici, indipendentemente dalla gravit del quadro istologico e dalleziologia. Alcuni, per, possono lamentare una modesta e incostante astenia, talvolta associata a inappetenza, nausea, senso di peso allipocondrio destro o di gonfiore addominale postprandiale. Non di rado, pertanto, lepatite cronica si manifesta clinicamente solo quando intervengono le complicanze. Altre volte, invece, il sospetto di unepatopatia cronica viene posto in base alloccasionale riscontro di unipertransaminasemia e/o della presenza di HBsAg o di anti-HCV nel siero. Lesame obiettivo pu essere normale o mostrare, specialmente nei casi pi avanzati, unepatomegalia (di grado variabile) associata o meno a una modesta splenomegalia. Anche la consistenza del fegato pu risultare aumentata. Le transaminasi sieriche non riflettono in modo accurato la gravit della malattia, potendo essere persistentemente normali (nel 20-30% dei pazienti con epatite cronica C) o poco aumentate anche in presenza di unepatite cronica in stadio avanzato. Quando sono aumentate, e finch non subentra una cirrosi, lALT supera, di solito, lAST. Generalmente, comunque, esse sono normali o di poco aumentate nelle forme con attivit necrotico-infiammatoria minima, mentre risultano elevate (con valori superiori a 1-10 volte il limite superiore della norma), talora in maniera fluttuante, nelle forme pi gravi. Le flut-

tuazioni nei livelli di transaminasi sieriche (e di viremia) sono molto comuni, ma non specifiche, nellepatite cronica B HBeAg-negativa, in cui lALT pu presentare uno dei seguenti profili: a) riacutizzazioni ricorrenti (ALT superiore a 5-10 volte il limite superiore della norma) con normalizzazione fra un episodio e laltro; b) riacutizzazioni ricorrenti con diminuzione, ma non normalizzazione, fra un episodio e laltro; c) valori persistentemente elevati. I livelli delle transaminasi sieriche non sembrano, inoltre, essere influenzati n dalleziologia dellepatite virale in causa n dai livelli di viremia. Fra gli altri indici di funzionalit epatica, la fosfatasi alcalina e la -GT sono normali o mostrano alterazioni di solito modeste, le -globuline sono spesso elevate. Lesame ecografico, che rappresenta lindagine strumentale di prima linea per lo studio morfologico del fegato, spesso risulta normale o pu mostrare reperti aspecifici (epatomegalia, ecostruttura brillante, linfoadenomegalia ilare), di modesto aiuto nella diagnosi di epatite cronica. La steatosi, dimostrata da un aumento dellecogenicit parenchimale, frequente, soprattutto nei pazienti con epatite cronica causata dal genotipo 3 di HCV. Lecografia, invece, molto utile nella diagnosi della cirrosi e (insieme al monitoraggio dei livelli di -fetoproteina) nellindividuazione dellepatocarcinoma. Nei pazienti evoluti in cirrosi, si raccomanda, pertanto, di eseguire con cadenza semestrale unecografia epatica al fine di diagnosticare precocemente questa neoplasia. Dei quadri istologici si gi discusso nel paragrafo Classificazione delle epatiti virali croniche, pag. 583. Occorre qui ricordare che la classificazione in stadi della malattia (ovvero la misurazione della fibrosi epatica) utile ai fini prognostici (progressione verso la cirrosi) e, in alcuni casi, per decidere se iniziare o meno un trattamento. Per diversi anni la biopsia epatica stata lunico esame disponibile a questo proposito. Sebbene essa rappresenti ancora lindagine pi obiettiva per la valutazione della fibrosi (e, talora, per la diagnosi di unepatopatia o per verificare la risposta alla terapia), esistono oggi metodiche non invasive. Fra queste, il Fibroscan la pi sensibile. Si tratta di una tecnica diagnostica per immagini che utilizza lelastografia transitoria per misurare la rigidit del tessuto epatico. Essa si dimostrata accurata nel discriminare tra assenza di fibrosi e fibrosi avanzata o cirrosi, ma meno precisa nel distinguere tra gli stadi di fibrosi intermedi. utile, inoltre, nella valutazione della gravit della cirrosi. Altre metodiche non invasive (Fibrotest, Fibroindex, Hepascore, APRI, test di Forns, PGA, PGAA, MP3) utilizzano, invece, degli indici bioumorali per la diagnosi di fibrosi avanzata e cirrosi, ma hanno valore predittivo inferiore a quello del Fibroscan, soprattutto nei pazienti con coinfezione da HIV. Va sottolineato, per, che qualunque sia il procedimento utilizzato per la classificazione in stadi, ciascuno di essi costituisce solo la fotografia di un particolare momento della malattia epatica, la cui intensit pu variare nel tempo per effetto dellattivit replicativa virale e/o della risposta immunitaria dellospite allinfezione. La comparsa della cirrosi non si accompagna, allinizio, a un peggioramento delle condizioni generali, finch non intervengono i sintomi e i segni dellipertensione

Epatiti virali croniche

589
Epatite cronica B. Obiettivo della terapia prevenire la progressione clinica e istologica della malattia attraverso leradicazione di HBV o, come avviene pi frequentemente, la soppressione duratura della replicazione virale. La risposta al trattamento pu essere virologica (definita come un livello di HBV-DNA nel siero non quantificabile mediante PCR) e perdita dellHBeAg nei pazienti inizialmente HBeAg-positivi, biochimica (normalizzazione dellALT), completa (risposta virologica pi biochimica) o istologica (riduzione dellattivit necrotico-infiammatoria ed, eventualmente, della fibrosi epatica). Essa, inoltre, pu essere verificata in corso di terapia o a distanza di alcuni mesi (6-12) dalla fine del trattamento (risposta cosiddetta sostenuta o, pi correttamente, prolungata). La risposta virologica si associa, di solito, a una risposta biochimica ed istologica e, solo se viene mantenuta nel tempo, a una prognosi favorevole. In generale, il successo terapeutico raggiunto quando il paziente passa da una condizione di epatite cronica B a uno stato di portatore inattivo di HBsAg (vedi pag. 585), essendo la sieroconversione ad anti-HBs unevenienza rara. Attualmente, sono disponibili in commercio sei preparati per il trattamento dellepatite cronica B, sia HBeAg-positiva sia HBeAg-negativa: interferone standard, interferone pegilato -2a, lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina. Essi vengono utilizzati in monoterapia, non essendovi finora evidenza che la terapia di combinazione sia pi efficace in termini di risposta virologica prolungata. Mentre gli interferoni vengono prescritti per un periodo di tempo limitato (6-12 mesi), gli altri preparati, appartenenti tutti alla classe degli analoghi nucleosidici (pi propriamente, ladefovir un analogo nucleotidico), vengono solitamente somministrati finch non siano raggiunti degli obiettivi finali specifici. Nei pazienti con epatite cronica HBeAg-positiva la sieroconversione ad anti-HBe si associa, solitamente, a una significativa riduzione della replicazione virale, che persiste nel 50-90% dei casi (a seconda del farmaco utilizzato) dopo linterruzione del trattamento. Pertanto, nellepatite cronica B HBeAg-positiva, la sieroconversione ad anti-HBe rappresenta uno degli scopi della terapia, raggiunto il quale lanalogo nucleosidico pu essere interrotto (dopo aver completato ulteriori 6 mesi di terapia di consolidamento). Nei pazienti con epatite cronica HBeAg-negativa una risposta virologica prolungata un traguardo meno realistico, essendo la recidiva (ovvero laumento dellHBV-DNA di almeno 1 log dopo linterruzione del trattamento) pressoch la regola. In questo caso si rende, solitamente, necessaria una terapia soppressiva con analoghi nucleosidici a lungo termine, per cui lobiettivo finale della terapia rimane indefinito. Inoltre, la ripresa della replicazione virale nei pazienti con epatite cronica HBeAg-negativa (ma, talvolta, anche in quelli con epatite cronica HBeAg-positiva, soprattutto se non hanno raggiunto la sieroconversione ad anti-HBe) comporta la possibilit di riacutizzazioni che, nel caso la malattia sia evoluta in cirrosi, possono causare uno scompenso epatico. Leliminazione dellHBsAg con sieroconversione ad anti-HBs un fatto quasi eccezionale in corso di terapia con analoghi nucleosidici.

portale e dello scompenso epatico, nonch le alterazioni biochimiche a essi associati (allungamento del tempo di protrombina, incremento della bilirubinemia, riduzione dei livelli di albumina e di colinesterasi). Lipersplenismo secondario alla fibrosi avanzata e alla cirrosi, poi, responsabile della piastrinopenia e della leucopenia, frequentemente osservate in questi pazienti. Dal punto di vista pratico, in un soggetto identificato casualmente come positivo per HBsAg o anti-HCV, con o senza alterazioni degli indici di funzionalit epatica e indipendentemente dalla presenza o assenza della sintomatologia aspecifica di cui si detto, necessario indagare se HBV o HCV si replichi o meno. Questa verifica possibile attraverso la determinazione dei livelli di HBVDNA e della presenza dellHCV-RNA nel siero mediante tecniche di amplificazione genica. I soggetti HBsAg-positivi con HBV-DNA maggiore di, rispettivamente, 20.000 UI/mL (105 copie/mL) se HBeAg-positivi o 2000 UI/mL (10 4 copie/mL) se HBeAg-negativi, hanno certamente uninfezione attiva. Nei soggetti anti-HCV-positivi linfezione, invece, considerata attiva se lHCV-RNA presente nel siero, indipendentemente dai livelli. La determinazione dellattivit replicativa virale importante non soltanto ai fini diagnostici, prognostici e terapeutici, ma anche a quelli epidemiologici (probabilit di trasmettere linfezione). Come le transaminasi sieriche, anche i livelli di viremia possono fluttuare, risultando normali fra un picco e laltro. Inoltre, qualunque livello di replicazione virale pu associarsi a danno epatico. Nel caso di un paziente HBsAg-positivo, ma HBVDNA-negativo con un quadro clinico e/o biochimico di epatite cronica, occorre sospettare una causa diversa da HBV, quale letanolo o la sovrinfezione da altri virus epatitici (HCV e HDV). In particolare, la determinazione degli anticorpi anti-HDV va effettuata in tutti i portatori cronici di HBsAg, specialmente di fronte a una riacutizzazione della malattia. Pu essere utile, a questo proposito, anche la ricerca dellHDV-RNA. Da ricordare, infine, che nei pazienti con epatite cronica C possono essere presenti in circolo autoanticorpi anti-microsomi epatici e renali (anti-LKM1) e crioglobuline, mentre nei pazienti con epatite cronica D si possono rilevare autoanticorpi anti-LKM3 (vedi Storia naturale delle epatiti virali croniche e marker sierologici, pag. 585).

TERAPIA
La terapia delle epatiti virali croniche stata rivoluzionata negli ultimi anni dallavvento di nuovi farmaci ad attivit antivirale (gli analoghi nucleosidici) e di una nuova formulazione degli interferoni (gli unici farmaci a lungo disponibili) che hanno notevolmente migliorato la prognosi delle singole forme di epatite, permettendo in molti casi la guarigione o il rallentamento della progressione verso le temibili complicanze della cirrosi, dellinsufficienza epatica dellepatocarcinoma. Per il meccanismo dazione, le indicazioni e le controindicazioni principali e gli effetti collaterali, nonch le interazioni farmacologiche dei singoli preparati, si veda I farmaci antinfettivi, paragrafo Antivirali per il trattamento delle epatiti virali, pag. 239.

590

CAPITOLO 11 - Infezioni del fegato e delle vie biliari Infezioni delle ghiandole salivari

Uno dei principali problemi associati al trattamento a lungo termine con analoghi nucleosidici lo sviluppo di resistenza ai farmaci antivirali. Questa dovuta alla selezione farmaco-indotta di ceppi virali mutanti in grado di produrre varianti della DNA-polimerasi virale (bersaglio degli analoghi nucleosidici) che sfuggono allazione del farmaco in quel momento utilizzato. Oltre che alla potenza dei singoli preparati, lo sviluppo di resistenza legato anche alla loro barriera genetica, cio al numero di mutazioni necessarie al virus per diventare completamente resistente a quel farmaco. Anche una ridotta aderenza o adesione del paziente al trattamento, cio la disponibilit a effettuare la terapia in modo regolare e ai dosaggi prescritti, favorisce lo sviluppo di resistenza. La comparsa di ceppi resistenti conduce al fallimento terapeutico. Questo si manifesta, innanzitutto, come fallimento virologico, cio come ripresa della replicazione virale, dimostrato dallincremento dellHBV-DNA sierico (vedi oltre). Di norma, il fallimento virologico prelude al fallimento biochimico, cio alla risalita dellALT al di sopra dei limiti superiori della norma dopo che si era normalizzata, talora con le caratteristiche di una riacutizzazione dellepatite B; il fallimento biochimico, in quanto indice di ripresa dellattivit necrotico-infiammatoria epatica, anticipa, poi, quello clinico, ovvero la progressione della malattia. Va sottolineato, inoltre, che le mutazioni di resistenza selezionate da un farmaco, sempre irreversibili, possono determinare una riduzione della sensibilit verso altri analoghi nucleosidici (resistenza crociata), limitando, cos, le opzioni terapeutiche future. Un uso giudizioso degli analoghi nucleosidici, scegliendo il farmaco pi potente e a pi alta barriera genetica (per garantire la massima soppressione della replicazione virale il pi a lungo possibile), e un costante richiamo del paziente a unelevata aderenza rappresentano il modo migliore per prevenire lo sviluppo di resistenza agli antivirali. In questottica, come per linfezione da HIV, anche per linfezione da HBV la terapia di combinazione, comprendente pi farmaci ad azione sinergica e a diversa barriera genetica, potrebbe rivelarsi in futuro la strategia vincente, anche se al momento non vi sono evidenze di una maggiore efficacia. Si esaminano ora in dettaglio le caratteristiche principali dei diversi preparati e le raccomandazioni per il trattamento dellepatite cronica B. Interferone standard. Linterferone standard (somministrato nelladulto alla dose di 5 milioni di Unit (MU)/die o 10 MU 3 volte alla settimana e nel bambino alla dose di 6 MU per m2 di superficie corporea 3 volte alla settimana, per via sottocutanea, per 16-24 settimane nelle forme HBeAg-positive e per 48 settimane nelle forme HBeAg-negative) stato il primo, e per circa un decennio lunico, farmaco approvato per il trattamento dellepatite cronica B. Nei pazienti HBeAg-positivi determina leliminazione dellHBeAg nel 33% dei casi, la sieroconversione ad anti-HBe nel 18% e leliminazione dellHBsAg in una quota inferiore al 10%. La perdita dellHBeAg comporta un miglioramento istologico e la normalizzazione delle transaminasi sieriche. Una volta raggiunta la sieroconversione ad anti-HBe e interrotta la terapia, la risposta si man-

tiene nel 90% dei pazienti dopo un periodo di osservazione di 8 anni, associandosi a un aumento della sopravvivenza e a una riduzione della prevalenza di scompenso epatico ed epatocarcinoma. Durante il trattamento con interferone, circa il 40% dei pazienti mostra un aumento transitorio delle transaminasi sieriche, attribuito alla citolisi immuno-mediata degli epatociti infettati dallHBV. Fattori predittivi positivi di risposta prolungata sono le transaminasi sieriche elevate e una carica virale relativamente bassa allinizio della terapia, lacquisizione dellinfezione in et adulta, il genotipo virale A o B (che sembrano rispondere meglio di C e D). Nei pazienti HBeAg-negativi che mostrano una soppressione dellHBV-DNA durante il trattamento con interferone, la recidiva (ripresa dellattivit replicativa virale e aumento degli indici di citolisi dopo linterruzione della terapia) si verifica nell80-90% dei casi. Sulla base di alcuni studi, una pi lunga durata del trattamento (24 mesi) potrebbe aumentare la percentuale di risposte prolungate. La combinazione interferone standard pi lamivudina non ha mostrato alcun beneficio in termini di risposta prolungata. Nei pazienti con cirrosi compensata HBV-correlata, lefficacia dellinterferone standard analoga a quella riportata nei pazienti non cirrotici. In meno dell1% dei casi, la riacutizzazione dellepatite in corso di trattamento pu provocare uno scompenso epatico. Linterferone assolutamente controindicato nei pazienti con cirrosi scompensata. Interferone pegilato -2a. Lavvento degli interferoni pegilati o peginterferoni -2a e -2b ha portato a sostituire, nella pratica clinica, linterferone standard con queste nuove formulazioni, che hanno mostrato unefficacia leggermente superiore e sono di somministrazione pi pratica, a parit di effetti collaterali. Infatti, la pegilazione ha modificato profondamente la biodisponibilit dei farmaci standard, permettendo di raggiungere concentrazioni ematiche pi elevate e di mantenerle pi a lungo con una sola somministrazione settimanale. Attualmente, soltanto linterferone pegilato -2a indicato nel trattamento dellepatite cronica B. Esso va somministrato per via sottocutanea alla dose di 180 g una volta alla settimana per 48 settimane. Nellepatite cronica HBeAg-positiva, il peginterferone determina leliminazione dellHBeAg nel 34% dei casi e la sieroconversione ad anti-HBe nel 32%; nellepatite cronica HBeAg-negativa, il tasso di risposta virologica prolungata del 15%. La combinazione peginterferone pi lamivudina ha mostrato le stesse percentuali di risposta prolungata della monoterapia con peginterferone, sia nei pazienti HBeAg-positivi, sia in quelli HBeAg-negativi. Per linterferone pegilato vale quanto gi detto per linterferone standard riguardo ai fattori predittivi di risposta prolungata e al trattamento dei pazienti cirrotici. Lamivudina. stato il primo analogo nucleosidico approvato per il trattamento dellepatite cronica B. attiva anche nei confronti di HIV. Somministrata per os alla dose di 100 mg/die nelladulto e di 3 mg/kg/die nel bambino, la lamivudina in grado di sopprimere la replicazione di HBV, riducendo la viremia di 4 log, cui conse-

Epatiti virali croniche

591
di sviluppo di ceppi virali a esso resistenti. Ha una barriera genetica pi alta rispetto alla lamivudina. La resistenza ad adefovir, infatti, nulla dopo un anno, ma si sviluppa nel 3, 11, 18, 29% dei pazienti dopo, rispettivamente, 2, 3, 4, 5 anni di trattamento. I ceppi resistenti ad adefovir risultano sensibili alla lamivudina (se non utilizzata in precedenza) e a entecavir. Nellepatite cronica HBeAg-positiva, determina la sieroconversione ad anti-HBe nel 12% dei casi dopo 48 settimane di trattamento. Questo risultato si mantiene nel 90% circa dei pazienti dopo linterruzione della terapia. Le percentuali di sieroconversione sono pi alte, anche se non ben definite, se si prosegue la terapia. Nellepatite cronica HBeAg-negativa, dopo 48 settimane di trattamento, si osserva una negativizzazione dellHBV-DNA nel 51% dei pazienti, percentuale che sale al 71% proseguendo la terapia per 96 settimane. Purtroppo, la risposta si mantiene solo nel 5% dei casi dopo linterruzione del trattamento, che va, quindi, continuato a lungo termine, finch non si ottiene leliminazione dellHBsAg o non si sviluppano resistenze. Anche nei pazienti progrediti in cirrosi, ladefovir si dimostrato efficace nel sopprimere la replicazione virale in una quota rilevante dei casi, migliorando il punteggio di Child-Pugh. Entecavir. , fra gli analoghi nucleosidici, quello con la barriera genetica pi alta (tasso di resistenza inferiore all1% dopo 3 anni di trattamento nei pazienti mai trattati con analoghi nucleosidici). A un dosaggio pi elevato di quello consigliato nei pazienti precedentemente non sottoposti a trattamento, ha una discreta attivit anche nei confronti di ceppi di HBV lamivudino-resistenti, sebbene, in questo caso, siano descritti tassi di resistenza a entecavir del 7% dopo 48 settimane di terapia. , comunque, superiore alla lamivudina e alladefovir in termini di miglioramento clinico e istologico e di riduzione della viremia di HBV. Una certa attivit documentata pure nei confronti di HIV. Nei pazienti HBeAg-positivi, il trattamento per 48 settimane induce la sieroconversione ad anti-HBe nel 21% dei casi. Livelli basali di ALT pi elevati si associano a percentuali di sieroconversione pi alte. Nei pazienti HBeAg-negativi, lentecavir determina una soppressione della viremia nel 90% dei casi dopo 48 settimane di trattamento. Alla sospensione, la recidiva virologica pressoch la regola. Attualmente considerato lanalogo nucleosidico di scelta nei pazienti, sia HBeAg-positivi sia HBeAg-negativi, non pretrattati con altri analoghi, nei quali va somministrato per os alla dose di 0,5 mg/die. Si consiglia, invece, una dose di 1 mg/die nei pazienti lamivudino-resistenti. Studi in vitro hanno mostrato che i ceppi entecavir-resistenti sono sensibili ad adefovir. Telbivudina. pi efficace della lamivudina nel sopprimere la replicazione di HBV (HBV-DNA negativo nel 60% contro il 40% dei pazienti HBeAg-positivi e nell88% contro il 71% dei pazienti HBeAg-negativi, dopo 48 settimane di trattamento). Tuttavia, il trattamento con telbivudina si associa a un tasso di resistenze elevato (25%

guono la normalizzazione delle transaminasi sieriche e un miglioramento istologico. Fra gli analoghi nucleosidici, tuttavia, quello con la barriera genetica pi bassa. Il principale fattore limitante limpiego della lamivudina, infatti, la frequente comparsa, in corso di trattamento, di ceppi di HBV che, a causa di mutazioni a carico del locus YMDD della sequenza della DNA-polimerasi virale, sono resistenti al farmaco. Di conseguenza, si ha una riattivazione della replicazione virale e la possibilit di riacutizzazioni, anche gravi, dellepatite. Sono descritte percentuali di resistenza del 19, 49 e 64% dopo, rispettivamente, 1, 2 e 3 anni di trattamento. Fattori associati a unaumentata incidenza di lamivudino-resistenza sono: una pi lunga durata del trattamento, livelli basali di HBV-DNA pi elevati, livelli di viremia residua relativamente pi alti durante il trattamento. Data la rapida selezione di mutanti resistenti, sconsigliato limpiego della lamivudina per pi di 2 anni consecutivi e come terapia di prima linea. In caso di insorgenza di resistenza, indicato aggiungere un secondo farmaco (per esempio adefovir) per un periodo indefinito. Nei pazienti con epatite cronica HBeAg-positiva, la lamivudina induce una sieroconversione ad anti-HBe nel 17% dei casi dopo 48 settimane di trattamento. Il tasso di sieroconversione aumenta con laumentare della durata del trattamento, mentre scende al di sotto del 10% nei soggetti con livelli basali di ALT normali. La sieroconversione ad anti-HBe si mantiene nel 50-80% circa dei pazienti dopo la sospensione della terapia. Sono stati identificati diversi fattori associati a percentuali di risposta prolungata pi alte: livelli basali di ALT molto elevati, una pi lunga durata del trattamento di consolidamento (definito come il trattamento oltre il tempo della sieroconversione), let pi giovane, un livello di HBV-DNA pi basso al momento dellinterruzione della terapia, il genotipo B di HBV. I tassi di risposta prolungata sono, comunque, inferiori a quelli riportati con peginterferone. Nei pazienti con epatite cronica HBeAg-negativa, la lamivudina determina una soppressione della viremia nel 60-70% dei casi dopo 48 settimane di trattamento. Leffetto per transitorio, con rapida ripresa dellattivit replicativa, citolitica e istologica alla sospensione della terapia nel 90% circa di coloro che avevano risposto favorevolmente. La combinazione con peginterferone pi efficace in termini di soppressione virale, ma non di risposta prolungata. Nei pazienti con cirrosi compensata HBV-correlata, limpiego di lamivudina ha significativamente ridotto le percentuali di progressione della malattia e di sviluppo di epatocarcinoma, determinando, in alcuni casi, un miglioramento istologico; nei pazienti con cirrosi scompensata, pu stabilizzare o migliorare la funzionalit epatica, sebbene il beneficio sia di breve durata e il rischio di epatocarcinoma rimanga elevato. Adefovir. Dal punto di vista molecolare un analogo nucleotidico, differenziandosi dagli analoghi nucleosidici per la presenza di un gruppo fosfato. Assunto per os alla dose di 10 mg/die nelladulto, attivo anche su ceppi di HBV lamivudino-resistenti, per i quali si consiglia lassociazione con la lamivudina al fine di ridurre il rischio

592

CAPITOLO 11 - Infezioni del fegato e delle vie biliari Infezioni delle ghiandole salivari

dopo 2 anni) e a resistenza crociata con la lamivudina. Va assunta per os alla dose di 600 mg/die. indicata come terapia di seconda linea. Altri farmaci. Il tenofovir un analogo nucleotidico attualmente approvato per il trattamento dellinfezione da HIV, ma in attesa di registrazione per la terapia dellinfezione da HBV. strutturalmente simile alladefovir, da cui si differenzia per la barriera genetica pi alta e per essere pi rapido e potente nel sopprimere la replicazione di HBV. In combinazione con lemtricitabina, rappresenta la terapia di elezione nei pazienti con coinfezione HIV-HBV che necessitano di essere trattati per entrambe le infezioni. Lemtricitabina ha una struttura molto simile a quella della lamivudina, ma unefficacia apparentemente inferiore. Mutazioni di resistenza si sviluppano nel 13% dei pazienti dopo 48 settimane di trattamento. Attualmente indicata, come parte di un regime di combinazione, nel trattamento dei pazienti con infezione da HIV o con coinfezione HIV-HBV. La clevudina si dimostrata in grado di inibire potentemente la replicazione di HBV. In alcuni pazienti, tale effetto si mantiene fino a 24 settimane dopo la sospensione del farmaco. Studi in vitro suggeriscono che il trattamento con clevudina possa selezionare ceppi resistenti a causa di mutazioni nel locus YMDD della sequenza dellHBV-polimerasi. Il trattamento dellepatite cronica B raccomandato: nei pazienti HBeAg-positivi che mostrano livelli di HBV-DNA superiori a 20.000 UI/mL (equivalenti a 105 copie/mL) e livelli di ALT maggiori (in maniera persistente o fluttuante) di due volte il limite superiore della norma. Nei pazienti con ALT aumentata, ma inferiore a due volte il limite superiore della norma, il trattamento indicato qualora lesame istologico evidenzi unattivit necrotico-infiammatoria moderata o grave o una fibrosi significativa; nei pazienti HBeAg-negativi che presentano livelli di HBV-DNA superiori a 2000 UI/mL (equivalenti a 104 copie/mL) e livelli di ALT maggiori (in maniera persistente o fluttuante) di due volte il limite superiore della norma. Nei pazienti con ALT aumentata, ma inferiore a due volte il limite superiore della norma, il trattamento indicato qualora lesame istologico evidenzi unattivit necrotico-infiammatoria moderata o grave o una fibrosi significativa; nei pazienti con cirrosi compensata i cui livelli di HBV-DNA risultano superiori a 2000 UI/mL, indipendentemente dal livello di ALT; nei pazienti con cirrosi scompensata, indipendentemente dai livelli di HBV-DNA e di ALT. Sulla base dellefficacia e della barriera genetica dei singoli preparati, si consiglia di iniziare la terapia con linterferone pegilato -2a, ladefovir o lentecavir. In generale, i pazienti che non rispondono a una terapia iniziale con interferone (standard o pegilato) possono essere nuovamente trattati con un analogo nucleosidico; i pazienti che non mostrano una riduzione dellHBV-DNA di almeno 2 log dopo 6 mesi di trattamento con un analogo nucleosidico (mancata risposta primaria) dovrebbero

essere sottoposti a una nuova terapia con un analogo diverso, unassociazione di analoghi nucleosidici o il peginterferone; nei pazienti cirrotici si considera pi sicuro il trattamento con analoghi nucleosidici (in combinazione, nei casi di scompenso epatico). Il fallimento virologico in corso di trattamento con un analogo nucleosidico viene distinto in insuccesso virologico intercorrente (breakthrough, nella letteratura medica di lingua inglese), per indicare lincremento dellHBVDNA di almeno 1 log dopo aver raggiunto una risposta virologica, e ricaduta virologica (rebound), per indicare lincremento dellHBV-DNA al di sopra di 2000-20.000 UI/mL o del livello pretrattamento dopo aver raggiunto una risposta virologica. In caso di insuccesso virologico intercorrente, utile effettuare un test di resistenza genotipica per confermare la presenza di mutazioni di resistenza e scegliere lopzione terapeutica migliore. di fondamentale importanza, inoltre, verificare laderenza del paziente, per garantire il successo terapeutico il pi a lungo possibile. Nel caso di resistenza alla lamivudina o alla telbivudina, si consiglia di continuare il trattamento con questi farmaci, associando a essi ladefovir, o di sospenderli, passando a entecavir (al dosaggio di 1 mg/die) o, secondo alcuni autori, alla combinazione adefovir pi entecavir; nel caso di resistenza ad adefovir, si consiglia di associare la lamivudina (se non precedentemente utilizzata) o lentecavir; nel caso di resistenza a entecavir, lalternativa ladefovir. Come gi accennato, nellepatite cronica B HBeAg-positiva, il trattamento con analoghi nucleosidici va continuato finch il paziente non abbia raggiunto la sieroconversione ad anti-HBe e completato almeno altri 6 mesi di terapia di consolidamento; nellepatite cronica HBeAgnegativa, il trattamento con analoghi nucleosidici a lungo termine, finch il paziente non abbia raggiunto leliminazione dellHBsAg, cambiando farmaci se si sviluppano resistenze. La tabella 11.6 riassume la posologia e la durata dei regimi terapeutici nei pazienti con sola infezione da HBV. Infine, nei pazienti che sieroconvertono ad anti-HBe raggiungendo uno stato di portatore inattivo di HBsAg, si raccomandano controlli a lungo termine per accertare che questa condizione si mantenga nel tempo, pronti a riprendere il trattamento in caso di riattivazione dellHBV. Coinfezione HIV/HBV. Nei pazienti con coinfezione HIV/HBV, le indicazioni al trattamento sono uguali a quelle dei pazienti con monoinfezione da HBV; differiscono, invece, le modalit di trattamento. In questi soggetti, le scelte terapeutiche relative ad HBV vanno fatte tenendo conto della situazione clinica generale linterferone pegilato , infatti, pi efficace nei pazienti con livelli basali di linfociti CD4+ pi elevati e della terapia antiretrovirale in corso o di prossima istituzione, dato che alcuni analoghi nucleosidici sono attivi nei confronti sia di HBV sia di HIV. I pazienti che non necessitano di terapia antiretrovirale, ma abbisognano di farmaci contro HBV, vanno trattati con interferone pegilato -2a, adefovir o telbivudina, che non agiscono su HIV.

Epatiti virali croniche


Tabella 11.6. Farmaci approvati per il trattamento dellepatite cronica B nei pazienti adulti con sola infezione da HBV. Farmaco Dose Durata

593
non quantificabile mediante PCR dopo 24 settimane dalla fine del trattamento), cui si associano un miglioramento del quadro istologico e una riduzione del rischio di progressione verso la cirrosi, la malattia epatica terminale e lepatocarcinoma. Infatti, il 96% dei pazienti che raggiungono una risposta virologica prolungata la mantiene nel tempo, per cui si pu parlare, a tutti gli effetti, di guarigione dalla malattia. Per circa un decennio lunica terapia di una certa efficacia nei confronti dellepatite cronica C stata rappresentata dallinterferone standard utilizzato in monoterapia. Tale approccio, tuttavia, non risultava risolutivo nella maggior parte dei pazienti (20-25% di risposte virologiche prolungate). La percentuale di successo terapeutico aumentata (40% di risposte virologiche prolungate) quando si iniziato ad associare allinterferone la ribavirina, un analogo nucleosidico attivo contro alcuni virus a DNA e a RNA, il cui meccanismo dazione ancora sconosciuto. Ma la vera svolta nel trattamento dellepatite cronica C si avuta con lavvento degli interferoni pegilati, o peginterferoni -2a e -2b, che, per le loro caratteristiche farmacocinetiche, si sono rivelati pi efficaci. Oggi la terapia dellepatite cronica C prevede lassociazione di peginterferone -2a o -2b e di ribavirina. Essa indicata nei soggetti adulti con infezione cronica da HCV documentata dalla positivit per HCV-RNA nel siero, compresi i pazienti con cirrosi epatica compensata (nei quali riduce il rischio di scompenso, ma non di epatocarcinoma), i pazienti con coinfezione da HIV clinicamente stabile, i pazienti che non hanno risposto a una precedente terapia con interferone standard e quelli in cui la malattia recidivata dopo il trapianto di fegato. La coesistenza di transaminasi sieriche elevate non un requisito indispensabile, anche se suggerisce un danno epatico di entit variabile. Il trattamento va quindi offerto anche ai pazienti con transaminasi sieriche normali, tenendo conto dellet e della motivazione del paziente, della durata e dello stadio della malattia, del genotipo virale e del rapporto rischio/beneficio. In questi pazienti, lefficacia e la sicurezza della terapia con peginterferone e ribavirina simile a quella dei pazienti con transaminasi elevate. Anche il dato istologico non fondamentale ai fini dellinizio della terapia, soprattutto nei pazienti con infezione da genotipo 2 o 3 che hanno elevate probabilit di successo terapeutico, sebbene il trattamento sia consigliato soprattutto nei soggetti con fibrosi epatica significativa (uguale o maggiore di F2 secondo il sistema di classificazione Metavir). Il peginterferone va somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana, mentre la ribavirina va assunta giornalmente in 2 dosi (mattino e sera) a stomaco pieno. La dose di ribavirina (che per risultare efficace deve comunque essere di almeno 10,6 mg/kg/die) e la durata del trattamento dipendono dal genotipo virale. Nella tabella 11.7 sono indicate la posologia e la durata dei regimi di terapia nei pazienti con sola infezione da HCV. Tuttavia, se durante il trattamento si verificano gravi reazioni avverse o alterazioni dei valori di laboratorio non risolvibili mediante altri provvedimenti (per esempio somministrazione di fattori di crescita emopoietici in caso di neutropenia o anemia, trattamento psichiatrico nei pazienti con sindromi depressive), le dosi di ciascun preparato

Interferone 5 MU/die sc o 10 MU HBeAg+, 4-6 mesi standard (1) 3 volte alla settimana sc HBeAg, 1 anno Peginterferone -2a 180 g/settimana sc HBeAg+, 1 anno HBeAg, 1 anno Lamivudina (2) 100 mg/die per os HBeAg+, 1 anno HBeAg, 1 anno Adefovir 10 mg/die per os HBeAg+, 1 anno HBeAg, 1 anno Entecavir 0,5 mg/die per os HBeAg+, 1 anno HBeAg, 1 anno 600 mg/die per os HBeAg+, 1 anno Telbivudina (2) HBeAg, 1 anno

(3) (4) (3) (4) (3) (4) (3) (4)

(1) Nella pratica clinica, sostituito dallinterferone pegilato. (2) Non raccomandata come terapia di prima linea, considerato lalto tasso di resistenze. (3) Minimo 1 anno; continuare per almeno 6 mesi dopo la sieroconversione ad anti-HBe. (4) A lungo termine, fino alleliminazione dellHBsAg. sc = per via sottocutanea

Ai pazienti mai trattati in precedenza, ma che necessitano di terapia antiretrovirale, dovrebbe essere somministrato un regime di combinazione che comprenda due farmaci attivi contro entrambi i virus, indipendentemente dal fatto che linfezione da HBV sia attiva o meno. In particolare, si consiglia lassociazione tenofovir pi lamivudina (300 mg/die), oppure quella precostituita a dosi fisse di tenofovir ed emtricitabina. Se non adeguatamente protetti contro HBV, questi pazienti possono, infatti, andare incontro a riacutizzazioni anche gravi dellepatite B nellambito di una sindrome da immunoricostituzione. I pazienti che sono gi in terapia antiretrovirale con un regime efficace non comprendente un farmaco attivo contro HBV, nel momento in cui necessitano di un trattamento contro HBV hanno tre possibilit: a) modificare lo schema di terapia antiretrovirale passando alla combinazione tenofovir pi lamivudina o emtricitabina, se non hanno mai utilizzato questi farmaci per il trattamento dellinfezione da HIV; b) aggiungere alla terapia antiretrovirale in corso tenofovir pi lamivudina o emtricitabina; c) essere trattati con interferone pegilato -2a, adefovir, telbivudina o entecavir. Nel caso di resistenza di HBV alla lamivudina, si dovrebbero associare tenofovir o adefovir o, secondo alcuni autori, utilizzare la combinazione entecavir pi tenofovir o adefovir. Infine, quando si modifica un regime antiretrovirale, i farmaci attivi contro HBV andrebbero continuati o sostituiti con un altro di pari efficacia, al fine di evitare una riacutizzazione dellepatite allinterruzione del trattamento, a meno che il paziente non abbia gi sieroconvertito ad anti-HBe o ad anti-HBs. Epatite cronica C. Obiettivo della terapia leradicazione dellHCV, o risposta virologica prolungata (sostenuta) (definita come un livello di HCV-RNA nel siero

594

CAPITOLO 11 - Infezioni del fegato e delle vie biliari Infezioni delle ghiandole salivari

Tabella 11.7. Terapia antivirale dellepatite cronica C nei pazienti adulti con sola infezione da HCV. Genotipo 1e4 Regime terapeutico Peginterferone -2a, 180 g/settimana sc o peginterferone -2b, 1,5 g/kg/settimana sc + ribavirina, 1000-1200 mg /die per os (1), per 48 settimane Peginterferone -2a, 180 g/settimana sc o peginterferone -2b, 1,5 g/kg/settimana sc + ribavirina, 800 mg/die per os (2), per 24 settimane (3)

2e3

(1) La dose giornaliera dipende dal peso corporeo: 1000 mg (in 2 dosi, 400 mg + 600 mg) se <75 kg, 1200 mg (in 2 dosi, 600 mg 2) se 75 kg. (2) La dose giornaliera fissa: 800 mg (in 2 dosi, 400 mg 2). (3) Alcuni autori consigliano un trattamento di 48 settimane anche nellinfezione da genotipo 3 con HCV-RNA > 600.000 UI/mL in condizioni basali. sc = per via sottocutanea

andranno ridotte (riducendo, in tal modo, anche le probabilit di successo terapeutico) o sospese fino alla risoluzione dellevento avverso. Gli effetti collaterali sono pi frequenti nei pazienti cirrotici. Con i regimi di trattamento sopra indicati, le percentuali di risposta virologica prolungata sono del 41-54% nelle infezioni causate dal genotipo 1 o 4 e dell80% circa in quelle da genotipo 2 o 3. Nelle infezioni da genotipo 5 o 6 i dati disponibili sono limitati. I genotipi 2 e 3 e una bassa viremia (HCV-RNA inferiore a 600.000 UI/mL) in condizioni basali sono fra i principali fattori predittivi positivi di risposta virologica prolungata, ma anche let pi giovane e il peso corporeo pi basso sono stati associati a percentuali di risposta pi elevate. Al contrario, labuso alcolico, il sovraccarico di ferro e una steatosi o una fibrosi epatica grave riducono il tasso di risposta virologica prolungata. stato dimostrato che una risposta virologica precoce, definita come una diminuzione della carica virale di almeno 2 log o come un livello di HCV-RNA non quantificabile (mediante PCR) dopo 12 settimane di trattamento, predittiva di risposta virologica prolungata. Pi specificamente, essa ha un forte valore predittivo negativo: se manca, nel 95-100% dei casi mancher anche una risposta virologica prolungata. Il valore predittivo positivo , invece, del 58% nelle infezioni causate dal genotipo 1 e dell87% in quelle da genotipi 2 e 3. Di conseguenza, il livello di HCV-RNA alla 12a settimana diventa il dato cruciale per decidere se continuare (fino alla 24a o alla 48a settimana, a seconda del genotipo) o meno, perch inefficace, il trattamento (2-log stopping rule). Questa regola valida, soprattutto, per le infezioni dovute ai genotipi difficili da trattare, cio 1 e 4. Nei pazienti con carica virale ancora positiva dopo 24 settimane, il trattamento va interrotto, essendo nulla la probabilit di risposta virologica prolungata; nei pazienti con viremia negativa solo alla 24a settimana (risposta lenta), lestensione del periodo di trattamento (fino a 48 settimane nelle infezioni da genotipo 2 o 3, fino a 72 settimane in quelle da genotipo 1 o 4) sembra, invece, aumentare la probabilit di risposta prolungata.

Studi recenti hanno poi evidenziato che, in presenza di una risposta virologica rapida, definita come un livello di HCV-RNA non quantificabile (mediante PCR) dopo 4 settimane di trattamento, un ciclo di terapia di 24 o di 12 settimane, a seconda che si tratti del genotipo 1 con bassa viremia basale dei genotipi 2 e 3, ha la stessa efficacia di un ciclo di, rispettivamente, 48 o 24 settimane. La negativit dellHCV-RNA alla 4a settimana di terapia considerato attualmente il miglior fattore predittivo positivo di risposta virologica prolungata (valori di predittivit pari all82% nelle infezioni da genotipo 1 e al 94% in quelle da genotipi 2 e 3). possibile, quindi, che fra breve tempo le indicazioni circa la durata del trattamento verranno modificate alla luce degli ultimi dati. Infine, alcuni studi indicano che nei pazienti che non rispondono, un nuovo trattamento per un periodo prolungato e/o con una dose di peginterferone doppia per i primi 3 mesi potrebbe risultare efficace nel 15% circa dei casi. In conclusione, nonostante la terapia di combinazione interferone pegilato pi ribavirina rappresenti uneffettiva possibilit di cura per buona parte dei soggetti con epatite cronica C, rimane ancora una quota consistente di pazienti che non rispondono al trattamento o non lo tollerano. Appare, urgente, quindi, lavvento di nuovi farmaci e la messa a punto di nuove strategie terapeutiche. A questo proposito, sembrano molto promettenti gli antivirali che agiscono come inibitori enzimatici dellHCV, pi specificamente gli inibitori della proteasi NS3/NS4A (telaprevir, boceprevir) e gli inibitori della RNA-polimerasi RNA-dipendente NS5B (valopicitabina), che sono ormai in fase avanzata di sperimentazione. Insieme a questi preparati, inoltre, si affacciano allorizzonte nuovi interferoni (albuferone e consensus interferone), analoghi della ribavirina (taribavirina e viramidina) e nuovi immunomodulatori (timosina -1) che, in un prossimo futuro, porteranno probabilmente a ridefinire lapproccio terapeutico allepatite cronica C. Coinfezione HIV/HCV. Come gi anticipato, anche negli individui con coinfezione HIV/HCV la cura ottimale la combinazione interferone pegilato pi ribavirina. La terapia dovrebbe essere offerta ai pazienti nei quali i potenziali benefici sono superiori ai potenziali rischi. Mentre le prime ricerche effettuate in questi soggetti mostravano percentuali di risposta virologica prolungata nettamente inferiori a quelle osservate nei soggetti monoinfetti, sperimentazioni pi recenti hanno riportato percentuali pi soddisfacenti (36% nelle infezioni da genotipo 1, 72% in quelle da genotipo 2 o 3) con dosaggi di ribavirina pi elevati e periodi di trattamento pi lunghi. Per quanto riguarda lesito virologico a distanza, la risposta virologica rapida ha nei pazienti coinfetti un valore predittivo positivo inferiore a quello rilevato nei pazienti monoinfetti, mentre la risposta virologica precoce ha un valore predittivo negativo analogo. Le linee guida attuali consigliano nei pazienti con coinfezione HIV/HCV limpiego di interferone pegilato -2a o -2b alle dosi standard e ribavirina alle dosi di 1000-1200 mg/die a seconda del peso corporeo (inferiore o superiore a 75 kg), per 48 settimane, indipendentemen-

Epatiti virali croniche

595
RNA, rispettivamente, nel 10-20% e nel 17-43% dei pazienti. Alla risposta virologica corrispondono la scomparsa degli anticorpi anti-HDV di classe IgM, la normalizzazione delle transaminasi sieriche e il miglioramento del quadro istologico. Una riduzione dellHDV-RNA di almeno 3 log nei primi 6 mesi di terapia sembra essere predittiva di risposta virologica prolungata. Il trattamento con interferone standard o pegilato raccomandato sia nei pazienti non trattati in precedenza, il pi precocemente possibile dopo la diagnosi di epatite cronica D, sia in quelli che non avevano risposto in passato a un ciclo di interferone standard (nel caso di un nuovo trattamento a base di peginterferone) con malattia epatica compensata. Esso invece controindicato nei pazienti con cirrosi scompensata, per i quali il trapianto di fegato rimane lunica opzione terapeutica valida. Oltre alleliminazione di HDV, nei pazienti con epatite cronica D sarebbe auspicabile raggiungere anche leradicazione di HBV, il che si verifica attualmente solo nel 10% circa dei soggetti trattati con interferone standard o pegilato. Per questo, alcuni autori consigliano di continuare il trattamento nei pazienti che negativizzano lHDVRNA fino alla scomparsa dellHBsAg, aggiustando la dose di interferone dopo il primo anno di terapia in base alla tolleranza del paziente e ai livelli di ALT e HDVRNA. Sebbene i risultati ottenuti con interferone pegilato siano incoraggianti, sono necessari, comunque, ampi studi clinici controllati per meglio valutarne lefficacia e definire lo schema di trattamento ottimale. Fra i nuovi farmaci in fase sperimentale, molto promettenti sembrano gli inibitori della prenilazione, che interferiscono con il ciclo di replicazione di HDV.

te dal genotipo di HCV. Secondo talune sperimentazioni, tuttavia, nei pazienti con infezione da genotipo 2 o 3 che raggiungono una risposta virologica rapida, un trattamento breve di 24 settimane potrebbe essere efficace come uno di 48 settimane; al contrario, nei pazienti con infezione da genotipo 1 o 4 che raggiungono una risposta virologica precoce, ma negativizzano lHCV-RNA solo alla 24a settimana, potrebbe risultare pi utile un trattamento protratto fino a 72 settimane. Fra i principali fattori predittivi positivi di risposta virologica prolungata, oltre a quelli osservati nei pazienti monoinfetti, sono stati descritti anche una conta di linfociti CD4+ elevata e un livello di HIV-RNA basale inferiore a 50 copie/mL. Lincidenza di effetti collaterali simile a quella osservata nei pazienti monoinfetti. Il trattamento dei pazienti HIV-HCV-sieropositivi implica, inoltre, unattenzione particolare alle interazioni fra ribavirina e alcuni farmaci antiretrovirali (quali didanosina e zidovudina), che vanno eventualmente interrotti e sostituiti con altri preparati prima di iniziare la terapia, al fine di prevenire tossicit anche gravi. Qualora sia somministrato abacavir, invece, bisogna aumentare la dose di ribavirina. A parte i pazienti coinfetti gi in terapia antiretrovirale che necessitano di un trattamento contro lepatite cronica C, lideale sarebbe, dunque, trattare prima linfezione da HCV e poi quella da HIV, a meno che il paziente non sia gravemente immunocompromesso (tasso di linfociti CD4+ inferiore a 200/L) e necessiti di una terapia antiretrovirale urgente. In questo caso, la risalita del livello dei linfociti CD4+ aumenterebbe, poi, la probabilit di risposta virologica prolungata al trattamento contro HCV. In corso di terapia con interferone pegilato e ribavirina, inoltre, occorre monitorare periodicamente la conta assoluta dei linfociti CD4+, perch essa pu diminuire qualora insorga una leucopenia; nel caso di valori molto bassi, pu essere opportuno intraprendere una terapia antiretrovirale (nel paziente non trattato in precedenza) o instaurare la chemioprofilassi contro certe infezioni opportunistiche. Epatite cronica D. Le caratteristiche biologiche di HDV rendono il trattamento dellepatite cronica D tuttora problematico. Lunica opzione terapeutica attualmente disponibile linterferone nella sua formulazione standard, anche se i risultati di alcuni studi recenti suggeriscono luso della forma pegilata come terapia di prima linea. Gli analoghi nucleosidici che inibiscono HBV sono risultati inefficaci contro HDV e la terapia di combinazione con lamivudina o ribavirina non ha mostrato vantaggi significativi rispetto alla monoterapia con interferone standard o pegilato. Lefficacia dellinterferone, bench correlata alla dose e alla durata del trattamento, comunque, rimane limitata. Considerando come obiettivo della terapia, infatti, leliminazione di HDV o la risposta virologica prolungata (sostenuta) (definita come un livello di HDV-RNA nel siero non quantificabile mediante PCR dopo 24 settimane dalla fine del trattamento), un ciclo di 12 mesi con interferone standard (alla dose di 9 MU 3 volte alla settimana) o con peginterferone -2b (alla dose di 1,5 g/kg/settimana) induce la negativizzazione dellHDV-

CHEMIOPROFILASSI DEI PORTATORI CRONICI DI HBsAg


La riattivazione dellattivit replicativa di HBV con incremento dellHBV-DNA e dellALT stata descritta nel 20-80% dei soggetti HBsAg-positivi sottoposti a chemioterapia immunosoppressiva o citotossica. Tale evenienza pu verificarsi nel corso della chemioterapia o nei mesi immediatamente successivi al suo completamento. Nella maggior parte dei casi, le riacutizzazioni sono asintomatiche, ma talvolta si manifestano clinicamente con forme anche gravi di epatite che possono portare allo scompenso epatico e alla morte. Le riattivazioni della replicazione virale sono pi frequenti in corso di chemioterapie comprendenti corticosteroidi, ma sono state osservate anche dopo chemioembolizzazione intrarteriosa per epatocarcinoma o a seguito della somministrazione di farmaci immunosoppressivi, quali il rituximab per i linfomi o linfliximab per lartrite reumatoide o il morbo di Crohn. Studi clinici hanno dimostrato che la chemioprofilassi con lamivudina pu ridurre il tasso di riattivazioni, la gravit delle riacutizzazioni e la letalit. Tutti i pazienti candidati a una chemioterapia citotossica o immunosoppressiva, quindi, dovrebbero essere sottoposti a un controllo per lepatite B tramite la ricerca dellHBsAg e de-

596

CAPITOLO 11 - Infezioni del fegato e delle vie biliari Infezioni delle ghiandole salivari

gli anticorpi anti-HBs e anti-HBc di classe IgG. I soggetti HBsAg-positivi andrebbero poi sottoposti a una chemioprofilassi antivirale. La profilassi deve essere iniziata almeno una settimana prima della chemioterapia. Se si prevede una durata del trattamento breve (inferiore a 12 mesi), si pu utilizzare a scopo profilattico la lamivudina o la telbivudina; se si prevede una durata pi lunga, si consiglia ladefovir o lentecavir. Nei pazienti con un livello di HBV-DNA basale inferiore a 2000 UI/mL, la chemioprofilassi va continuata per 6 mesi dopo il completamento della chemioterapia; nei pazienti con un livello di HBV-DNA basale superiore a 2000 UI/mL, la chemioprofilassi deve essere continuata a lungo termine, finch non si raggiunga un obiettivo finale terapeutico come nei pazienti immunocompetenti trattati per lepatite cronica B. Sebbene anche i soggetti HBsAg-negativi, ma antiHBc- e anti-HBs-positivi, possano andare incontro a una riattivazione della replicazione virale quando si sottopongono a trattamenti immunosoppressivi, tale evenienza rara, per cui non si hanno attualmente dati sufficienti per poter raccomandare di routine una profilassi anche in questi casi. Si consiglia, invece, di controllare mensilmente il livello delle transaminasi sieriche e gli indici di replicazione virale, pronti a iniziare il trattamento antivirale in caso di riattivazione di HBV. Alcuni autori, comunque, ritengono pi sicuro sottoporre a profilassi i pazienti oncoematologici anti-HBc e anti-HBs-positivi prima di iniziare una chemioterapia.

FEBBRE GIALLA
La febbre gialla una malattia infettiva acuta dalle manifestazioni cliniche assai variabili, dovuta a un virus trasmesso alluomo con la puntura di zanzare. Nelle forme pi gravi appare contraddistinta clinicamente da una triade sintomatologica altamente caratteristica: ittero, emorragie e spiccata proteinuria. Allinfezione fa seguito unimmunit permanente. Eziologia. Lagente eziologico della febbre gialla classificato nella famiglia Flaviviridae, genere Flavivirus. Analogamente agli altri componenti di questo genere, il virus della febbre gialla ha forma sferica e piccole dimensioni (35-70 nm); costituito da un involucro lipoproteico e da un nucleocapside icosaedrico contenente la proteina del core e il genoma formato da una molecola di RNA a elica singola. Resiste per un mese a 4 C e per molti anni se congelato; viene inattivato rapidamente dal calore, dai raggi ultravioletti, dai detergenti dei lipidi e dai disinfettanti. Epidemiologia. Linfezione presente nelle foreste tropicali dellAfrica e dellAmerica centromeridionale (nel periodo 1991-2002 sono stati notificati casi in Camerun, Gabon, Ghana, Kenya, Liberia, Nigeria, Senegal, Sierra Leone, Bolivia, Brasile, Colombia, Ecuador e Per). Non si sono, invece, mai osservati casi

autoctoni in Europa, Asia e Oceania, per quanto in talune zone siano presenti i possibili vettori. Le zone considerate endemiche dallOrganizzazione Mondiale della Sanit (potenziale rischio di infezione per la presenza di vettori e del serbatoio animale) sono indicate nella figura 11.8. Si stima che ogni anno si verifichino nel mondo circa 200.000 casi (il 90% in Africa), molti dei quali asintomatici o paucisintomatici. Soltanto una minima parte delle infezioni viene notificata: nel 2006, per esempio, sono stati segnalati 114 casi (58 mortali). Linfezione umana si inserisce in due cicli biologici per certi aspetti diversi: nel ciclo urbano (uomo-zanzara-uomo) il vettore (prevalentemente la zanzara Aedes aegypti) si infetta pungendo un uomo in fase viremica (primi 3 giorni di febbre) restando poi infettante per tutta la vita. La sopravvivenza del virus della febbre gialla nella stagione secca assicurata dal passaggio verticale dellagente eziologico nelle uova delle zanzare, in grado di resistere per mesi anche in queste avverse condizioni climatiche. Nel ciclo silvestre il serbatoio naturale risulta invece costituito dai primati non umani, che si contagiano per puntura di zanzare di specie diversa (generi Haemagogus e Sabethes nellAmerica del Sud, Aedes in Africa). Luomo, quindi, contrae linfezione occasionalmente, durante un soggiorno nelle foreste e a causa della puntura di zanzare essenzialmente zoofile. Ne derivano, pertanto, casi sporadici o, tuttal pi, piccoli focolai epidemici soprattutto al termine della stagione delle piogge, allinizio ben circoscritti, ma che possono poi estendersi (epidemie di febbre gialla urbana) per intervento di zanzare Aedes antropofile, ove il numero di questi vettori sia, nella zona, sufficientemente elevato. Altre assai rare modalit di trasmissione sono le trasfusioni di sangue (infettanti nei primi 3 giorni di malattia) e il contatto con scimmie in fase viremica. Alla malattia segue una solida immunit, anticorpo-mediata, che si protrae per tutta la vita. Patogenesi e anatomia patologica. Penetrato nellorganismo, il virus, dopo probabile iniziale moltiplicazione nelle cellule monocitico-macrofagiche di linfonodi, midollo osseo, milza e fegato, si distribuisce attraverso una fase viremica a tutti i visceri e in particolare al fegato, ai reni e alla mucosa del tubo digerente (organi bersaglio). A carico del fegato si osservano degenerazione grassa, necrosi, degenerazione acidofila (eosinofila) con scomparsa del nucleo dellepatocito e formazione dei corpi di Councilman (epatociti con nuclei picnotici e degenerazione eosinofila del citoplasma, che appare color rosa salmone) e depositi di bile. Le lesioni epatocellulari sono prevalentemente distribuite nella zona mediana del lobulo. La restitutio ad integrum la regola. Nei reni le lesioni pi importanti sono quelle a carico dei tubuli contorti e delle cellule della capsula di Bowman (steatosi, necrosi). La presenza di numerosi focolai emorragici costituisce, infine, il reperto pi importante a carico del tubo digerente. Emorragie gravi possono verificarsi anche in altri organi (polmone, milza, reni). Coesistono, inoltre, piastrinopenia, alterazioni della funzionalit piastrinica in vitro e diminuzione dei fattori della coagulazione, responsabili di diatesi emorragica. La carenza dei fattori della coagulazione attribuibile alla loro ridotta sintesi a livello epati-