Anemia en Sida

Tratamiento para la anemia en personas con SIDA
Mart-Carvajal AJ; Sol I

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................3 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 DISCUSIN.................................................................................................................................................................8 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................9 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................9 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................9 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................10 TABLAS......................................................................................................................................................................14 Characteristics of included studies.....................................................................................................................14 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................18 Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................19 Table 01 Search strategy....................................................................................................................................19 Table 02 Search strategy....................................................................................................................................20 CARTULA................................................................................................................................................................21
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Mart-Carvajal AJ; Sol I
Esta revisin debera citarse como: Mart-Carvajal AJ; Sol I. Tratamiento para la anemia en personas con SIDA (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin ms reciente: 15 de junio de 2006 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 15 de noviembre de 2006
RESUMEN Antecedentes La anemia es una enfermedad clnica frecuente en personas con infeccin por VIH y se asocia con un pronstico insatisfactorio. Es necesario evaluar los efectos de los tratamientos para la anemia y determinar si estas intervenciones son beneficiosas. Objetivos Determinar la eficacia y la seguridad de los tratamientos para la anemia en personas con infeccin por VIH y SIDA. Estrategia de bsqueda El Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (The Cochrane Library Nmero 3, 2005), MEDLINE (1980 a julio de 2005), EMBASE (1980 a julio de 2005), LlLACS (1982 a julio de 2005), las listas de referencias de los artculos pertinentes y el contacto con los autores. Ver la estrategia de bsqueda del Grupo Cochrane de SIDA/VIH (Cochrane HIV/AIDS Group) Criterios de seleccin Ensayos aleatorios que evalan los efectos de los tratamientos para la anemia en personas que presentan una infeccin por VIH diagnosticada. No hubo limitaciones de edad. Recopilacin y anlisis de datos Ambos autores, de forma independientemente, evaluaron los estudios relevantes para la inclusin. La extraccin de los datos y evaluacin de la calidad de los estudios relevantes fue realizada por un autor y verificada por el otro autor. Resultados principales Se incluyeron cuatro ensayos, pero se centraron en los resultados basados en tres ensayos con una tasa de desercin aceptable. En ninguno de los ensayos se sealaron datos sobre muerte. Los dos ensayos que compararon la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) con el placebo no mostraron beneficios en la respuesta de los valores hematolgicos, el nmero de pacientes transfundidos o el nmero de eritrocitos transfundidos. Un ensayo compar los efectos de dos regmenes de dosificacin de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) en el valor de la hemoglobina y la calidad de vida, pero los efectos son inciertos. Conclusiones de los autores Existe una falta de pruebas fiables sobre las intervenciones para el tratamiento de la anemia en pacientes con infeccin por VIH. Esta revisin Cochrane hall algunas pruebas de que la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) reduce los requerimientos de la transfusin, aumenta los niveles de hemoglobina y mejora la calidad de vida en pacientes con infeccin por VIH con anemia. Sin embargo, este hallazgo se basa en las pruebas de los ensayos aleatorios con calidad metodolgica baja o insatisfactoria. Es necesario realizar ensayos aleatorios de calidad metodolgica alta para evaluar el efecto de las intervenciones sobre la anemia en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana.
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RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Existe una falta de pruebas fiables sobre las intervenciones para el tratamiento de la anemia en personas con infeccin por VIH o SIDA Las personas con infeccin por VIH o SIDA tienen mayor probabilidad que la poblacin en general de contraer anemia, el trastorno sanguneo ms frecuente de la poblacin con infeccin por VIH/SIDA. En comparacin con los pacientes que no presentaron anemia, los individuos con infeccin por VIH que contraen anemia tienen mayor probabilidad de morir precozmente. Es importante, por consiguiente, contar con pruebas convincentes con respecto a las intervenciones que se podrn utilizar para tratar la anemia. Esta revisin Cochrane hall cuatro ensayos aleatorios, que investigaron la eritropoyetina humana recombinante, que puede ser beneficiosa para los requerimientos de transfusin, el nivel de hemoglobina y la calidad de vida. Se consider que la calidad metodolgica de todos los ensayos fue insatisfactoria. No se dispone datos sobre los efectos de la eritropoyetina humana recombinante sobre la muerte a partir de estos ensayos.
ANTECEDENTES ONUSIDA estim que hasta 44,3 millones de personas en todo el mundo se ven afectadas por el VIH (ONUSIDA/OMS 2004), y en la mayora de los casos, se trata de personas que viven en pases en vas de desarrollo. La anemia es el trastorno hematolgico ms frecuente en personas con infeccin por VIH, con una prevalencia que vara de 1,3% a 95% (Belperio 2004). Aparentemente, existe una asociacin entre la anemia, la infeccin por VIH y la residencia en pases en vas de desarrollo (Lewis 2005; van den Broek1998). Este hecho significa que hay una probabilidad de que millones de personas que viven en pases en vas de desarrollo presenten infeccin por VIH y anemia. El Anemia in Human Immunodeficiency Virus (HIV) Working Group (Grupo de trabajo en relacin a la anemia relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) defini a la anemia como un nivel de hemoglobina de < 12 g/dl en hombres y de < 11 g/dl en mujeres (Volberding 2000). La anemia acta de varias maneras en la infeccin por VIH, con la inclusin de la disminucin de la produccin de eritrocitos inducida por los efectos directos del VIH, cuestiones nutricionales, enfermedades infiltrativas de la mdula sea y los efectos directos causados por el tratamiento farmacolgico. El tratamiento farmacolgico puede incluir un tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART), que es una combinacin de tres o ms frmacos (Zon et al 1988; Evans et al 2000; Moylett et al 2002; Sloand 2005)). La anemia se asocia con un mal pronstico de supervivencia (Moore 1998; Sullivan 1998; Mocroft 1999; Moyle 2002; Sullivan 2002), y tambin presenta un efecto negativo sobre la calidad de vida (Volberding 2002). El tratamiento de la anemia necesita tratar las causas de este trastorno susceptibles de ser corregidas (Claster 2002). Las opciones de tratamiento para las personas con VIH incluyen hierro o vitamina B12 (si se observan insuficiencias), eritropoyetina humana recombinante, transfusin sangunea y andrgenos. El tratamiento de transfusin se debe utilizar slo para tratar la anemia sintomtica debido al riesgo de eventos adversos graves, que incluyen los efectos inmunomoduladores, la transmisin de enfermedades (enfermedad de Chagas, hepatitis e infeccin causada por citomegalovirus), sobrecarga de hierro y una reaccin a las transfusiones. Los suplementos de hierro pueden influir negativamente en el resultado de la infeccin por VIH-1 (Gordeuk 2001)). La eritropoyetina (EPO), de naturaleza glucoproteica, es la reguladora principal de la produccin de eritrocitos. Tambin, estimula la sntesis de la hemoglobina (Gabrilove 2000; Bieber 2001). Los pacientes con infeccin por VIH pueden tener concentraciones peligrosamente bajas de eritropoyetina (Kreuzer et al 1997). Se postul que las citocinas proinflamatorias quiz reduzcan la sntesis de eritropoyetina renal. Tambin, se plante la hiptesis de que la zidovudina puede disminuir la expresin de receptores de la eritropoyetina y la funcin de las clulas hematopoyticas eritroides (Kreuzer et al 1997). Se registraron autoanticuerpos circulantes para la eritropoyetina asociada con la anemia del VIH-1 (Sipsas et al 1999). Por estos motivos, se utiliz la eritropoyetina para tratar la anemia en pacientes con infeccin por VIH. En 1991, la Food and Drug Administration (FDA) aprob la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) para tratar la anemia en pacientes con SIDA. En 1990, Fischl y colegas informaron el primer ensayo clnico con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). Estos investigadores concluyeron que se observ la mejor respuesta en pacientes con niveles de eritropoyetina endgena inferiores a 500 UI por litro al inicio del estudio, pero no en pacientes con niveles superiores a 500 UI por litro (Fischl 1990). En 1992, Henry inform la misma conclusin en un resumen de cuatro ensayos clnicos, que incluy el ensayo de Fischl (Henry 1992). En 1993, Phair present los resultados de un ensayo clnico abierto de 1943 pacientes anmicos con SIDA, que demostraron que aument el hematocrito y disminuyeron los requerimientos de transfusin sangunea (Phair et al 1993). En 2001, Rendo inform un ensayo controlado aleatorio con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) en nios con infeccin por VIH y anemia, que haban sido tratados con HAART, lo que demuestra que la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) es eficaz para
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esta afeccin y estos pacientes (Rendo 2001)). Sin embargo, an quedan muchas preguntas importantes con respecto al efecto de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) en la supervivencia de pacientes anmicos con infeccin por VIH. El tratamiento con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) no parece producir efectos adversos que a veces son el resultado de la transfusin, pero presenta varias desventajas: se asocia con hipertensin, transcurren entre cuatro y ocho semanas antes de que los efectos sean clnicamente significativos y es costoso. Recientemente, la European Commission aprob la darbepoyetina alfa, que tambin recibi la aprobacin para su uso en otros pases, incluso en los Estados Unidos (Ibbotson et al 2001). El tratamiento con darbepoyetina alfa requiere la administracin slo una vez a la semana o una vez cada dos semanas. Aparentemente, los efectos adversos son similares para los dos agentes (Joy 2002)). Si se considera que hay varias causas de anemia en personas con SIDA, existen varias opciones de tratamiento, que incluyen el tratamiento no estndar Esta revisin tiene como objetivo la evaluacin de la eficacia y la seguridad de los tratamientos para las personas con infeccin por VIH o con SIDA que presentan anemia. OBJETIVOS Determinar la eficacia y la seguridad de los tratamientos para la anemia en personas con infeccin por VIH o SIDA. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Se incluyeron ensayos aleatorios, independientemente del diseo. Tipos de participantes Personas con infeccin del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o SIDA que tambin presentan anemia. No hubo limitaciones de edad. Se defini la anemia segn el Anemia HIV Working Group (nivel de hemoglobina de < 12 g/dl en hombres y < 11 g/dl en mujeres) (Volberding 2000)). Tipos de intervencin La intervencin para la anemia incluye la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), el reemplazo de andrgenos, el tratamiento con hierro por va oral o intravenosa, el tratamiento con vitamina B12, el tratamiento con cido flico y darbepoyetina alfa. Se consider cualquier dosis, va de administracin y duracin de tratamiento. Se buscaron estudios que compararan cualquiera de estas intervenciones con otra intervencin o con el placebo. Tipos de medidas de resultado Medida de resultado primaria:
muerte Medidas de resultado secundarias: valores hematolgicos .nmero de pacientes que recibieron transfusiones .nmero de eritrocitos transfundidos .calidad de vida (trastornos del sueo, tiempo para regresar a las actividades cotidianas, escalas de la calidad de vida independientemente de su estado de validacin) .duracin de la estancia hospitalaria Tambin se midieron los eventos adversos indicados (incluidos los efectos secundarios). ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Se intentaron identificar todos los estudios relevantes independientemente del idioma o nivel de publicacin (publicado, no publicado, en prensa y en curso). Se usaron los siguientes trminos de bsqueda para todos los registros de ensayos y bases de datos relevantes: acquired immunodeficiency syndrome, AIDS, human immunodeficiency virus, HIV, erythropoietin, darboepoetin, epoetin, recombinant protein, human recombinant erythropoietin, anemia, red blood cell transfusion, androgen, iron, vitamin B12, folic acid. Se realizaron bsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) publicados en The Cochrane Library (2005, Nmero 3), MEDLINE (1980 a julio de 2005), EMBASE (1988 a julio de 2005) y LILACS (1982 a julio de 2005) con los trminos mencionados anteriormente, en combinacin con la estrategia de bsqueda elaborada por La Colaboracin Cochrane para los ensayos aleatorios (Higgins 2005). Se muestran detalles adicionales en Tabla 01. Tambin se verific la existencia de estudios adicionales en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Revisin de VIH/SIDA. La informacin sobre la compilacin de este Registro se encuentra disponible en el mdulo del Grupo en The Cochrane Library. Tambin se comprob Clinicaltrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov) y las citas en los informes de los ensayos identificados con los mtodos anteriores. MTODOS DE LA REVISIN Se examinaron los resultados de la estrategia de bsqueda para identificar ensayos relevantes. Los dos autores, Arturo Mart (AM) e Ivan Sol (ES) evaluaron de forma independiente los estudios potencialmente elegibles para la inclusin en la revisin. Se utiliz un formulario prediseado basado en los criterios de inclusin. Se discutieron los desacuerdos sobre la inclusin de un ensayo en la revisin o su calidad metodolgica. Cuando fue necesario, se les solicit informacin adicional a
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los autores de los ensayos incluidos. Tambin se utiliz este formulario para extraer los datos pertinentes de cada estudio. Cada autor evalu la calidad de los ensayos de forma independiente. La evaluacin de la calidad metodolgica se bas en las propuestas descritas por Jni (Jni 2001)). Se examin la adecuacin del mtodo utilizado para generar la secuencia de asignacin, la ocultacin de la asignacin y el nivel de cegamiento (mdico, participante o evaluador de resultados). Se examinaron adicionalmente los porcentajes de abandonos generales de cada estudio y por brazo de asignacin al azar y se evalu si el anlisis por intencin de tratar (intention to treat) se realiz o se pudo realizar para la informacin publicada. Para cada ensayo los autores clasificaron el riesgo de sesgo como alto, moderado o bajo. Se consider que un ensayo presentaba un sesgo bajo si la ocultacin de la asignacin se "realiz" y si el cegamiento de los participantes, los proveedores y los evaluadores de resultado se codificaron "s". Se utiliz el software proporcionado por La Colaboracin Cochrane (Review Manager 4.2) para estos anlisis. Para las medidas de resultado binarias se planific la extraccin del riesgo relativo (RR) para cada resultado. Para los resultados continuos, se planific registrar el cambio medio inicial para cada grupo o los valores medios despus del tratamiento/de la intervencin y sus desviaciones estndar respectivas o los errores estndar y analizar los resultados con las diferencias de medias. Si faltaban estadsticas (como las desviaciones estndar), se intent extraerlas de otra informacin pertinente en el artculo, como los valores de p y los intervalos de confianza. Cuando no era posible, se estableca contacto con el primer autor del artculo. En esta revisin no se realiz un metanlisis debido a las diferencias apreciables de los participantes y los resultados entre los estudios. Si se identificaban estudios similares, se utilizaban los modelos de efectos aleatorios para agrupar los resultados y la medicin de I2 para cuantificar la incongruencia (Higgins 2003)). Si se hallaba heterogeneidad significativa, se realizaba una investigacin de las fuentes factibles. Se piensa que las siguientes caractersticas clnicas se asocian con la eficacia potencial de la intervencin: edad, sexo, infeccin por VIH versus SIDA, estadio del SIDA, esquema de HAART. Segn los Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades (CDC), existen estadios generales de la infeccin por VIH antes de que el SIDA se presente (infeccin, respuesta, ningn sntoma, sntomas y SIDA) (CDC 1993). Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), el estadiaje clnico del VIH/SIDA para adultos y adolescentes incluye cuatro estadios (I-IV) (WHO 2005)). Si se identificaban estudios suficientes, se realizaba el anlisis de subgrupos segn estas caractersticas. AM ingres los datos en el Review Manager y realiz el anlisis e IS lo verific. Evaluacin de la calidad metodolgica
Dos revisores evaluaron la calidad metodolgica de forma independiente. Los estudios se clasificaron de la siguiente manera: (1) Ocultacin de la asignacin a. Ocultacin adecuada de la asignacin: los participantes y los investigadores desconocan la asignacin futura de los participantes hasta despus de que se tomaron las decisiones acerca de la elegibilidad y se obtuvo el consentimiento informado. b. Ocultacin poco clara: las medidas de ocultacin de la asignacin no se describieron detalladamente. c. Ocultacin de la asignacin inadecuada: la asignacin no se les ocult a los participantes antes del consentimiento informado o a los investigadores antes de que se tomaran las decisiones acerca de la inclusin. d. No se aplic la ocultacin de la asignacin. (2) Cegamiento del participante, los evaluadores y los proveedores de atencin a.S: afeccin cegada al evaluador. b. Poco claro: no se indic el cegamiento del evaluador y no se cont con informacin de parte de los investigadores. c. No: el evaluador no se ceg a la afeccin. (3) Prdidas durante el seguimiento a. Adecuadas: las prdidas durante el seguimiento no se distribuyeron equitativamente entre el grupo de tratamiento y el grupo de comparacin. b. Poco claras: la informacin acerca de las prdidas durante el seguimiento no se encontraron disponibles. c. Inadecuadas: prdidas durante el seguimiento que superaron el 30% o se distribuyeron desigualmente entre el grupo de tratamiento y el de comparacin. Si se realizaba el metanlisis, se aplicaban las caractersticas de calidad mencionadas anteriormente en un anlisis de sensibilidad. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS El esfuerzo de bsqueda produjo 291 informes. La tabla de las caractersticas de los estudios excluidos muestra los motivos de la exclusin de los estudios potencialmente elegibles que se identificaron a partir de la bsqueda y posteriormente se excluyeron. Caractersticas de los estudios incluidos: Despus de la evaluacin de los estudios potencialmente elegibles, se incluyeron cuatro ensayos controlados aleatorios (ECA) (Fischl 1990; Rendo 2001; Grossman 2003; Sulkowski 2005). Sin embargo, slo se incluy a pacientes (n = 369) que provenan de tres de estos estudios (Fischl 1990; Rendo 2001; Grossman 2003). Tambin, se incluy el estudio de Sulkowski 2005 en la revisin, pero debido a la tasa de desercin sumamente alta, se tratan los resultados por separado. La eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) fue la
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intervencin en los cuatro estudios, que se proporcion adems de un tratamiento antirretroviral (ver la tabla denominada "Caractersticas de los estudios incluidos"). Dos estudios compararon la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) con el placebo (Fischl 1990; Rendo 2001). El estudio publicado ms recientemente compar dos regmenes de dosificacin de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (Grossman 2003). Dos estudios se realizaron en los EE.UU. y reclutaron a adultos (Fischl 1990; Grossman 2003). El otro estudio, de Argentina, reclut a pacientes peditricos (Rendo 2001). Existe un gran intervalo ( > diez aos) entre la publicacin del estudio incluido ms antiguo (Fischl 1990) y los otros tres ensayos (Rendo 2001; Grossman 2003)). Todos los estudios incluidos recibieron apoyo de las compaas farmacuticas que elaboraron la intervencin evaluada. (A) Eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) versus placebo (3 ECA: Fischl 1990; Rendo 2001; Sulkowski 2005). Fischl 1990 expres datos sobre 63 pacientes adultos en los EE.UU. en un ensayo clnico multicntrico, aleatorio, a doble ciego, controlado con placebo. El estudio compar la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (100 U por kilogramo de peso corporal tres veces por semana en bolo intravenoso, con cada dosis separada de la siguiente al menos un da) simultneamente con la zidovudina en pacientes con SIDA (29 pacientes recibieron eritropoyetina humana recombinante [rHuEPO] y 34 se asignaron al grupo placebo). Los criterios de inclusin y de exclusin para el ensayo se presentan en la tabla de "Caractersticas de los estudios incluidos". Los niveles de eritropoyetina (EPO) endgena se determinaron al comienzo del estudio: se seal que 48 pacientes (22 del grupo de eritropoyetina humana recombinante [rHuEPO] y 26 del grupo placebo) presentaron niveles de eritropoyetina (EPO) endgena de 500 UI por litro o menos y 13 (7 y 6, respectivamente) presentaron niveles superiores a 500 UI por litro. Las decisiones acerca de las transfusiones de eritrocitos las tom el mdico a cargo pero se documentaron en todo el estudio. En general, los pacientes recibieron una transfusin inmediatamente antes del ingreso. No se permiti la administracin simultnea de agentes andrgenos y citotxicos. Los pacientes se trataron durante un perodo de hasta 12 semanas o hasta que el hematocrito lleg a niveles de entre 0,38 y 0,40. La medida de resultado primaria para el estudio fue los requerimientos de la transfusin. Las medidas de resultado secundarias fueron los cambios en los niveles de hematocrito y los de hemoglobina. Rendo 2001 desarroll un estudio en nios argentinos con infeccin por VIH en forma de un ensayo clnico multicntrico, aleatorio, a doble ciego, controlado con placebo. El ensayo asign al azar a 21 nios anmicos tratados con agentes antirretrovirales (zidovudina sola o combinada con dideoxicitina o dideoxinosina) para recibir eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (diez pacientes) o placebo (11 pacientes). La eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) se administr en dosis de 150 UI por kilogramo de peso corporal
por va subcutnea y se agregaron 50 UI por kilogramo de peso corporal por mes, hasta 250 por kilogramo de peso corporal segn la respuesta teraputica, tres veces a la semana. Todos los participantes recibieron cido flico (1 mg por da) y sulfato ferroso (6 mg/kg) por va oral (se consider un suplemento de hierro en pacientes con ferritina srica por debajo de 50 ng/dl). Los frmacos del estudio continuaron durante tres meses. La medida de resultado primaria para el estudio fue el cambio en los valores hematolgicos. No se evalu la carga viral. Sulkowski 2005inform datos de un ensayo abierto, aleatorio, multicntrico de grupos paralelos que evalu la eficacia de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), administrada una vez por semana, en comparacin con la atencin estndar (SOC, sin eritropoyetina humana recombinante [rHuEPO]). El ensayo incluy a pacientes anmicos con coinfeccin del virus de VIH/hepatitis C. Sin embargo, la evaluacin cuidadosa del informe revel defectos metodolgicos importantes, principalmente una desercin sumamente alta (de los 66 pacientes que iniciaron el ensayo, slo 21 finalizaron el estudio). Estos fallos provocaron la exclusin del ensayo de futuros metanlisis potenciales. Los detalles adicionales aparecen en la tabla "Caractersticas de los estudios incluidos". (B) Eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) una vez por semana versus eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) tres veces a la semana (1 ECA: Grossman 2003). Grossman 2003 describi un ensayo clnico multicntrico, controlado, aleatorio, abierto en 285 adultos con pruebas positivas para VIH y anemia (hemoglobina inferior a 12 g/dl) que reciban HAART estable. El estudio compar un rgimen de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) administrado una vez a la semana (rHuEPO W1) con un rgimen administrado tres veces a la semana (rHuEPO W3). Se administr la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) W1 como 40 000 U por va subcutnea. Se administr la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) W3 en forma de 100 U por kilogramo de peso corporal, tambin por va subcutnea. En ambos grupos, si los niveles de hemoglobina no haban aumentado 1 o ms g por decilitro despus de cuatro semanas de tratamiento, se aument la dosis de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) a 60 000 U (rHuEPO W1) o a 300 U por kilogramo de peso corporal (rHuEPO W3). El tratamiento continu durante un perodo de hasta 16 semanas. La medida de resultado primaria para el estudio fue la calidad de vida, medida con las puntuaciones autonotificadas de los pacientes segn la MOS-HIV Health Survey (Encuesta de Salud de ERM-VIH) (consultar la descripcin de la escala en la tabla de "Caractersticas de los estudios incluidos"). La medida de resultado secundaria incluy cambios de la calidad de vida, de los niveles de hemoglobina, del uso de la transfusin y de la seguridad segn la Linear Analog Scale Assessment (LASA) (Evaluacin de escalas anlogas lineales). Se clasific una referencia como "Estudios en curso" (NCT00246298 2006).
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CALIDAD METODOLGICA Fischl 1990 no mostr los detalles del proceso de asignacin al azar y no puede precisarse si el proceso de ocultacin de la asignacin se realiz apropiadamente. El estudio fue a doble ciego. Se reclutaron 62 personas para el estudio. Los abandonos para el anlisis de los eventos fueron: eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (0/29) y placebo (1/33). Grossman 2003 fue un estudio abierto y el proceso de ocultacin de la asignacin fue inadecuado. El principal fallo metodolgico fue el informe sobre el seguimiento y la desercin. De los 285 pacientes reclutados, los autores sealaron el anlisis de eficacia para 272 pacientes (los 13 participantes restantes no reunieron los criterios de inclusin). Para el final del estudio, los autores informaron que 27% (74/272) de los pacientes lo abandonaron pero slo presentaron los motivos de 14 de estos pacientes (20% se perdieron durante el seguimiento) que abandonaron el estudio debido a los efectos adversos. Segn el informe del ensayo, ninguna de las prdidas se relacion con el tratamiento con la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). Rendo 2001 no mostr los detalles del proceso de asignacin al azar y es poco claro si el proceso de ocultacin de la asignacin se realiz apropiadamente. El estudio fue a doble ciego. Se reclutaron 62 pacientes para el estudio. Los abandonos para el anlisis de los eventos fueron: eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (0/10) y placebo (0/11). Sulkowski 2005 fue un estudio abierto y el proceso de ocultacin de la asignacin fue inadecuado. El principal fallo metodolgico fue el informe sobre el seguimiento y la desercin sumamente alta. Los abandonos para el anlisis de los eventos fueron: eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (15/34) y la atencin estndar (20/32). Los detalles adicionales aparecen en la tabla "Caractersticas de los estudios incluidos". Figure 01.
Figure 01 Evaluacin de la calidad del ensayo controlado aleatorio
Es importante destacar la funcin posible de los financiadores de estos ensayos. Bio Sidus S.A (Rendo 2001) y Ortho Pharmaceutical Corp. (Fischl 1990; Grossman 2003; Sulkowski 2005) financiaron los estudios incluidos y emplearon algunas de las personas que son autores de los informes del ensayo. RESULTADOS Muerte Ninguno de los estudios incluidos present este resultado como una medida de resultado primaria. Sin embargo, Grossman 2003 inform sobre cuatro muertes (2/138 [1,44%] rHuEPO W1) versus (2/147 [1,4%] rHuEPO W3). Rendo 2001 indic dos muertes durante los primeros 15 das del ensayo (1/10 [10%] del brazo de la rHuEPO versus 1/11 [9%] del brazo del placebo). Fischl 1990 seal que hubo dos muertes en el grupo placebo (2/34 [6%]) y ninguna en el grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (0/29). .Respuesta de los valores hematolgicos Fischl 1990 no consider este resultado como el criterio primario de la eficacia porque los pacientes reciban transfusiones segn indicaron sus mdicos a cargo. Ningn cambio estadsticamente significativo en el hematocrito fue evidente en pacientes con niveles altos de eritropoyetina (EPO) endgena. Entre los pacientes con bajos niveles de eritropoyetina (EPO) endgena ( < 500 UI/litro), sin embargo, se observ una tasa significativamente mayor de aumento en el brazo de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) que en el grupo placebo (p = 0,0001). Grossman 2003no hall diferencias estadsticamente significativas en los aumentos graduales de la hemoglobina entre ambos grupos (p = 0,113). .Nmero de pacientes que recibieron transfusiones Dos estudios evaluaron este resultado. En Fischl 1990 los pacientes recibieron transfusiones de acuerdo a las decisiones que tomaron sus mdicos a cargo. El ensayo inform que entre los pacientes con bajos niveles de eritropoyetina (EPO) endgena ( < 500 UI/litros), los pacientes del grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) se volvieron ms independientes de la transfusin sangunea que los del grupo placebo, a partir del segundo mes (5 versus 17; p < 0,05). Para los pacientes en general, no se hallaron diferencias estadsticamente significativas (11 versus 21). Grossman 2003 inform sobre 11 pacientes que recibieron las transfusiones: tres (2,1%) del grupo con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 1W y ocho (6,2%) del grupo con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 3W (p = 0,125). .Nmero de eritrocitos transfundidos Dos estudios evaluaron este resultado. Durante la medida de resultados, Fischl 1990 inform que entre los pacientes con bajos niveles de eritropoyetina (EPO) endgena ( < 500 UI/litro), los pacientes del grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) recibieron un nmero medio inferior de unidades durante el ltimo mes de la participacin de la
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transfusin de eritrocitos o de sangre total que los participantes del grupo placebo (0,84 versus 2,74; p < 0,05). En trminos generales, no hubo diferencias estadsticamente significativas (1,48 versus 2,58). En Grossman 2003, al final del estudio (16 semanas), el nmero medio de unidades transfundidas por paciente fue de 2,3 para el grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 3W y 3,0 para el grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 1W (p = 0,266). Calidad de vida Este resultado se evalu en un estudio (Grossman 2003)). 1. Linear Analog Scale Assessment (LASA) (Evaluacin de escala anloga lineal): Se seal que 89% (126/142) de los pacientes del grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 1W y 82% (107/130) de los participantes del grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 3W recibieron al menos dos evaluaciones para cada una de las tres escalas de LASA (energa, actividad y calidad general de vida), que se evaluaron para la respuesta de la CdV segn la LASA. En el grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 1W y en el de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 3W, las puntuaciones en las tres escalas de la LASA mejoraron significativamente (p < 0,0001) desde el inicio del estudio hasta la semana ocho y esta mejora se mantuvo hasta el final del estudio. 2. Medical Outcomes Study HIV Health Survey (MOS-HIV): El 83% (118/142) de los pacientes del grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 1W y 77% (100/130) de los participantes del grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) 3W realizaron al menos dos evaluaciones para la MOS-HIV Health Survey. Con la excepcin del dolor y de la funcin cognitiva en el grupo de eritropoyetina (rHuEPO) 1W, se realizaron mejoras estadsticamente significativas (p < 0,001) para cada dimensin con ambos esquemas de dosis en la semana ocho y se mantuvo la mejora hasta el final del estudio. En trminos generales, no hubo diferencias estadsticamente significativas entre el grupo de eritropoyetina (rHuEPO)1W y el grupo de eritropoyetina (rHuEPO) 3W en cuanto a la calidad de vida en la medicin final, segn se evalu con la LASA o la MOS-HIV. Ninguno de los estudios incluidos evalu el tiempo de regreso a las actividades cotidianas, la duracin de la estancia hospitalaria o los trastornos del sueo. Eventos adversos (incluyendo efectos secundarios) Fischl 1990 indic al menos un evento adverso en 97% (28/29) de los pacientes del grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) y 94% (34/35) de los pacientes del grupo placebo (P > 0,05). Dos pacientes de cada grupo presentaron urticaria y hubo un episodio de crisis convulsiva en el grupo de eritropoyetina (atribuido a la hipoglucemia inducida por la pentamidina). Se observaron efectos adversos graves o inusuales (los autores no proporcionaron una definicin
para los mismos) en ocho pacientes: uno del grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) y siete del grupo placebo. Sin embargo, se consider que estos casos se presentaron debido a la evolucin de la enfermedad y no como resultado del tratamiento farmacolgico. Grossman 2003 incluy a todos los pacientes (n = 285) en la evaluacin de la seguridad. Hubo 1266 eventos adversos. En ambos grupos de tratamiento, los eventos adversos ms frecuentes fueron tos, diarrea, fatiga, fiebre, cefalea, nuseas y dolor. Los investigadores consideraron que 90 de los 1266 eventos adversos (7,1%) se relacionaron con el tratamiento (45 en cada grupo). Segn se evalu, los eventos adversos que produjeron los retiros tempranos o la muerte, con la excepcin de erupciones y vmitos, no estaban relacionados con la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). No se sealaron diferencias estadsticamente significativas entre los grupos de tratamiento en el nmero de pacientes que experimentaron eventos adversos relacionados con los frmacos (p = 0,3645). Resultados de Sulkowski 2005 Muerte Este estudio no incluy este resultado como una medida de resultado primaria. .Respuesta de los valores hematolgicos Los aumentos medios de la hemoglobina desde el inicio del estudio hasta la semana 16 fueron 2,6 0,3 g/dl en el grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) versus 0,2 0,3 g/dl en el grupo de SOC (p = 0,001). .Nmero de pacientes que recibieron transfusiones Ningn paciente recibi transfusiones. Calidad de vida Este resultado se midi con la Short Form-12 [SF12] Health Survey-Acute modificada; Physical and Mental Health Components [PCS MCS]. La puntuacin de la SF12 PCS aument significativamente desde el inicio del estudio hasta la semana 16 en el grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (6,0 1,8 puntos; p = 0,004) y el grupo de SOC fue 2,2 1,2 puntos; p = 0,09. Con la SF-12 MCS, el aumento de la puntuacin media fue 2,3 2,0 en el grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) y 0,1 1,5 puntos en el grupo de SOC (no se indic el valor de p). Eventos adversos (incluyendo efectos secundarios) Los pacientes del grupo tratado con eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) presentaron menos fatiga (n = 3 [10%] en comparacin con el grupo de SOC [9 [38%] [p = 0,02]). Los eventos adversos graves se registraron con mayor frecuencia en el grupo de SOC (n = 3) versus el grupo de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (n = 1) (no se indic el valor de p).
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DISCUSIN El objetivo de esta revisin Cochrane fue determinar la eficacia y la seguridad de los tratamientos para la anemia en personas con infeccin por VIH o SIDA a partir de las pruebas de ensayos aleatorios. Se identificaron los estudios que evaluaron slo un tipo de intervencin, la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). Debido a que no se hallaron pruebas que apoyaban la efectividad de este frmaco, se harn discusiones adicionales para la revisin de prcticas clnicas actualizadas para la anemia en personas con infeccin por VIH. Tambin, se espera informar acerca de los criterios frecuentes con respecto al tratamiento de la anemia y continuar con la evaluacin de las pruebas disponibles con respecto a la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). Existen normas para el control de la anemia en personas con infeccin por VIH y SIDA (AHQR 2003; Volberding 2004). Sin embargo, la base para este tratamiento, es decir el uso de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), parecen ser los ensayos aleatorios de calidad metodolgica deficiente incluidos en esta revisin (Fischl 1990, Grossman 2003) y ensayos controlados no aleatorios (Semba 2001; Saag 2004). Otras recomendaciones se basan en estudios observacionales (Moore 2002), y en informes de casos (Afacan 2002; Lewis 2005). Tambin se hallaron algunas normas para el tratamiento de los trastornos sanguneos relacionados con el VIH en nios que no hacen referencia a la fuente de las pruebas utilizadas (AHQR 2003). Es importante observar que las normas de Volberding 2004recibieron apoyo financiero de una compaa farmacutica que produce eritropoyetina. Koury 2004 argumenta que el hierro, la vitamina B12 y el cido flico son los tres micronutrientes esenciales necesarios, adems de la eritropoyetina (EPO), para producir eritrocitos normales (Koury 2004)). Una insuficiencia de cualquiera de estos micronutrientes puede provocar anemia. Aunque el uso de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) puede aumentar la produccin de eritrocitos, esta produccin no alcanza un nivel ptimo sin niveles adecuados de hierro, vitamina B12 y cido flico. El uso de suplementos de hierro es polmico (Clark 2001). En los pacientes con hemodilisis crnica, la sobrecarga de hierro puede participar en la alteracin de los neutrfilos (Flament 1986; Patruta 1998). Se describieron algunos mecanismos posibles para el metabolismo alterado de hierro en la enfermedad por VIH (Butensky 2004). Los pacientes con infeccin por VIH pueden presentar una combinacin de desnutricin crnica e infeccin que debilita an ms la respuesta inmunitaria y, como resultado, se alteran las clulas inmunes y se observa un aumento generalizado de los mediadores inflamatorios (Cunningham 2005). Aparentemente, esta informacin apoyara el uso de suplementos de hierro cuando se diagnostica anemia. Sin embargo, debido a que la sobrecarga de hierro puede aumentar la frecuencia y la gravedad de muchas infecciones, la siderosis se considera una carga
adicional para los pacientes con SIDA. Las personas con infeccin por VIH presentan un mayor riesgo de cardiopata coronaria (Sani 2005; Umeh 2005) y el hierro puede participar en las modificaciones oxidativas en la aterosclerosis (Stocker 2004). Adems, el aumento de la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS, sigla en ingls) basales por los fagocitos podra facilitar la lesin oxidativa, que ha sido implicada en la fisiopatologa de la infeccin por VIH (Elbim 2001). Se sugiri que es posible que la zidovudina no se involucre directamente en la sobrecarga de hierro observada con su uso prolongado como un tratamiento para el SIDA (D'Alessandro 2000; Bozzi 2004)). Aunque la anemia en las personas con infeccin por VIH es un signo de mal pronstico y de un aumento del riesgo de muerte (Moore 1998; Sullivan 1998; Mocroft 1999), no hallaron ensayos aleatorios que evalan el efecto de cualquier intervencin sobre la mortalidad. Todos los estudios incluidos utilizaron la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) y optaron por el hematocrito o la hemoglobina como medida de resultado primaria o secundaria. Al menos en el caso de los pacientes que reciben hemodilisis tratados con la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), es posible que el hematocrito no sea una medida de resultado alternativa vlida para la supervivencia (Cotter 2004). Es tambin importante sealar que existen datos que indican que la respuesta ante la eritropoyetina (EPO) se muestra mitigada en la anemia asociada con infeccin por VIH avanzada (Camacho 1992) y la respuesta de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) ante la anemia parece estar regulada con aumento entre los neonatos con carencia de hierro (Totin 2002). Como ocurre con los pacientes con trastornos reumatolgicos, las personas con infeccin por VIH pueden verse afectadas por anemia o por una enfermedad crnica con eritropoyesis suprimida a partir de la inflamacin crnica, que incluye el bloqueo de hierro en el sistema reticuloendotelial (Beyan 2005; Fitzsimons 2002; Weiss 2005). Por consiguiente, el tratamiento ptimo para la anemia se debe dirigir contra la enfermedad subyacente porque su gravedad est vinculada con la actividad de la enfermedad y los pacientes requerirn dosis altas de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), que es muy costosa (Beyan 2005). La necesidad de dosis altas puede deberse al alto ndice de respuesta al tratamiento con eritropoyetina por la inflamacin crnica, y el SIDA es un estado inflamatorio crnico (Macdougall 2005)). El problema de la subutilizacin del hierro puede ser la causa del aumento del uso de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO). Se sugiri que el aumento del uso de suplementos de hierro, para el tratamiento y la prevencin de la carencia de hierro en todos los pacientes que reciben la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), puede provocar una disminucin significativa de la cantidad total que se utiliza en la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) (Perkins 2003). La eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) no es un tratamiento satisfactorio para la resolucin de la anemia
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ferropnica. Es probable que un mejor enfoque incluya tratar la causa y el uso de suplementos de hierro. Se utiliz el tratamiento de la anemia ferropnica (IDA, sigla en ingls) con suplementos de hierro durante mucho tiempo (Davila-Hicks 2004; Theil 2004; Weiss 2005-B)); y la fortificacin con hierro de los alimentos frecuentes para nios y el uso de suplementos de hierro son dos maneras de tratar la anemia ferropnica (Domellf 2002). Existen inquietudes, ms importantes que las diversas cuestiones clnicas asociadas con la eficacia de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) que se comentaron anteriormente, con respecto a la calidad de las pruebas disponibles de los estudios que evaluaron este frmaco. Se cree que hay tres cuestiones que es necesario considerar con respecto a los resultados indicados por los estudios incluidos: 1) financiacin de parte de la industria, 2) extensin abierta e 3) inquietudes asociadas con las exclusiones despus de la asignacin al azar. (1) Los cuatro estudios incluidos en esta revisin Cochrane recibieron financiamiento de la industria farmacutica. Se demostr que los estudios que reciben financiamiento de la industria farmacutica tienen mayor probabilidad de asociarse con hallazgos estadsticamente significativos (Lexchin 2003; Melander 2003; Bhandari 2004), que pueden provocar el sesgo de los resultados de los metanlisis (Lexchin 2005). La influencia de la financiacin de la industria farmacutica en el gobierno y la profesin mdica recibi el nombre de "exceso en la industria farmacutica" (Angell 2004)). (2) Aunque un estudio de extensin, abierto, realizado y diseado de manera apropiada puede proporcionar informacin rigurosa sobre la seguridad a largo plazo y la tolerabilidad de los frmacos nuevos, la realizacin de dichos estudios plantea varias inquietudes ticas y cientficas (Taylor 2005). Dos de los cuatro estudios incluidos no fueron cegados (Grossman 2003; Sulkowski 2005)). (3) Aunque la exclusin de los participantes del anlisis se puede realizar sin introducir sesgo cuando los pacientes no aptos se asignan al azar de forma errnea en un ensayo (Fergusson 2002), no ocurri este hecho en las exclusiones posteriores a la asignacin al azar en dos de cuatro estudios incluidos en esta revisin Cochrane. En cambio, aparentemente se relacionan con el incumplimiento, los retiros y las prdidas durante el seguimiento (Fergusson 2002)). Estos tipos de exclusin pueden introducir sesgo y podran explicar los resultados de estos estudios. Al considerar los tratamientos para la anemia en personas con infeccin por VIH, es muy importante recordar los diversos factores, que incluyen la pobreza, la niez, el embarazo, la tasa alta de anemia nutricional (principalmente inducida por carencia de hierro) y el costo elevado del tratamiento antirretroviral, que contribuyen al desarrollo de anemia. La investigacin incluida en esta revisin Cochrane se centra en el uso de eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO), que es costosa. Por consiguiente, la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO)
puede no resultar un tratamiento eficaz para la gran mayora de las personas con anemia e infeccin por VIH en pases de bajos ingresos. Adems, puede ser necesario cuantificar los niveles de eritropoyetina (EPO) endgena antes de comenzar el tratamiento y, es menos probable que este paso se efecte en los pases en desarrollo. Es tambin sorprendente que la anemia aumente la mortalidad para las personas con infeccin por VIH y todava no se pudieron hallar ensayos en los que la muerte fuese una medida de resultado primaria. En los estudios futuros, se deben tener en cuenta dichos aspectos para tratar el problema en su contexto adecuado. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Existe una falta de pruebas fiables en las intervenciones para el tratamiento de la anemia en personas con infeccin por VIH. Implicaciones para la investigacin Esta revisin sistemtica demostr la necesidad apremiante de contar con ensayos aleatorios, bien diseados, de alta calidad para evaluar los beneficios y los daos de las intervenciones en la disminucin de la mortalidad asociada con la anemia en personas con infeccin por VIH. AGRADECIMIENTOS Se agradece al Grupo Cochrane de infeccin por VIH/SIDA (Cochrane HIV/AIDS Group) por su colaboracin en el desarrollo del protocolo. Se dan las gracias a JL. Rodrguez Martn por su ayuda con el protocolo de esta revisin Cochrane. Se dan las gracias a Karishma Busgeeth por su ayuda en la realizacin de la estrategia de bsqueda para identificar estudios. AMC desea expresar su agradecimiento al Dr. Xavier Bonfill Cosp, Director del Centro Cochrane Iberoamericano (CCI) por la oportunidad de visitar el CCI y finalizar esta revisin. Se agradece a Mike Clarke por sus observaciones sobre borradores anteriores de esta revisin. Se agradece a Georgia Salanti por sus observaciones tiles sobre ltimo borrador de esta revisin Cochrane. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno conocido. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos Centro Cochrane Iberoamericano SPAIN Cochrane Collaboration Steering Group UK
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Recursos internos
Universidad de Carabobo VENEZUELA
REFERENCIAS
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Fischl 1990 Randomised, double-blind, placebo controlled trial. Multicentre study. USA Randomization: not described. Allocation concealment: not described. Blinding: described. Intention to treat: Done but not described clearly. Follow-up period: Baseline data unavailable for two patients. Exclusion from analyses: All the patients were evaluated for the safety and efficacy of treatments. N = 63 (Epoetin group = 29; Placebo group = 34) Age: 38.8 years (24-64) Gender: 62/63 (98.4%) men. Baseline endogenous erythropoietin level (BEEL): 73.1% (48/63) participants had BEEL of 500 IU per litre or less, and 26.9% (13/63) had BEEL higher than 500 IU per litre. Inclusion criteria: - Age: 18 to 75 years - Clinical diagnosis of AIDS (lymphocytopenia (lymphocyte < 1x109 per litre and, if available, documentation of a decrease CD4 lymphocytes to <0.4x109 per litre); antibody to the HIV; documented history of opportunistic infection) - Performance status of 0, 1, or 2 (Miller criteria) - Hematocrit of 0.30 or less - Patients not dependent on transfusion, or with at least a 15% decline in the hematocrit since the initiation of the antiretroviral therapy. - Patients who have been clinically stable for one month before study entry. Exclusion criteria: - Pregnant woman. - History of the any hematological disorder, seizure, substance abuse. - Presence of any important disease unrelated to AIDS (hypertension), concomitant iron deficiency, or active opportunistic infection. - Androgen therapy within two months or cytotoxic chemotherapy within one month before entry. - Anemia due to factors other than AIDS or zidovudine therapy. 1. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO; Eprex, Ortho Pharm. Corp.) adjuvant to zidovudine therapy. rHuEPO (10,000 U per millilitre; specific activity approximately 1.6 x 105 U per milligram; purity of bulk drug >98 percent; supplied as a sterile buffered solution containing 2.5 g of human serum albumin per litre) was delivered in doses of 100 U per kg three time a week by intravenous bolus, in doses separated by at least one day. Treatment duration: up to 12 weeks or until the hematocrit reached 0.38 to 0.40. 2. Placebo. Buffers and albumin of the rHuEPO preparation without active agent. Delivered in doses of 100 U per kg twice a week by intravenous bolus, in doses separated by at least one day. Treatment duration: up to 12 weeks or until the hematocrit reached 0.38 to 0.40.
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes Primary outcome: Reduction of requirements for transfusion (change in the number of units transfused from baseline to a designed month of participation). Secondary outcomes: Hemoglobin level Hematocrit level - The patients received transfusion according to the attending physician's criteria. The patients also received transfusion before entry. - Administration of cytotoxic agents or androgens was not allowed. - Ortho Pharm. Corp. supplied the intervention, and employed two of the authors of the trial report. 63 patients were randomized. 29/63 received recombinant human erythropoietin; 34/63 received placebo. Any patient was excluded. B - Unclear Grossman 2003 Randomized, open-label. USA 1.- Randomization: Yes; more information was not available. 2.- Allocation concealment: information is not available. 3.- Blinding: it was open label, multicentre study. 4.- Data collection: Information was not available. 5.- Intention to treat: Information was not available. 6.- Exclusion from analysis: 285 were enrolled. All were evaluable for safety and 272/285 were evaluable for efficacy (95%). Thirteen enrolled patients were excluded from the efficacy evaluation because they did not satisfy all the inclusion/exclusion criteria (Hb >12 g/dL [n = 8], AIDS-defining illness [n = 2], ESEL >500 mIU/mL [n = 1], hypertension [n = 1], and no stable antiretroviral therapy [n = 1]). Of the patients who were evaluable for efficacy, 142 were randomized to receive epoetin alfa QW and 130 were randomized to receive epoetin alfa TIW. By week 16, 35 patients had withdrawn from the QW treatment group and 39 patients had withdrawn from the TIW group. 7.- Follow-up period: 16 weeks Eligible patients were 18 to 75 years of age, HIV positive, had an Hb level <12 g/dL at study enrollment, an endogenous serum erythropoietin level of 500 mIU/mL or less, a life expectancy of at least of 6 months, and an ability to understand and provide written informed consent. Epoetin alfa, 40,000 U once-weekly or 100 U/kg three times weekly, was administered by subcutaneous injection. If, after 4 weeks of therapy, Hb levels did not increase by at least 1 g/dL, the epoetin alfa dose was increased to 60,000U subcutaneous once-weekly or 300 U/kg subcutaneous three times weekly for patients in the corresponding regimen. Patients received treatment for up to 16 weeks. If Hb levels exceeded 16 g/dL in men or 14 g/dL in women during the course of the study, epoetin alfa treatment was withheld until Hb levels decreased to 15 g/dL in men or 13 g/dL in women. Epoetin alfa treatment was then resumed at 75% of the previous dose and titrated to maintain the desired Hb level. At the discretion of the investigator, patients received oral iron supplementation during the study to maintain transferrin saturation and adequate ferritin levels.
Notes
Allocation concealment Study Methods
Participants
Interventions
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Characteristics of included studies Outcomes 1.- Primary end point: 1.1 The change in patient self-reported QOL during either once-weekly or three times-weekly epoetin alfa therapy, as measured by the MOS-HIV Health Survey. 2.- Secondary end points: 2.1.- Changes in LASA of energy level. 2.2.- Hb levels. 2.3.- Transfusion utilization. 2.4.- Safety profile of each dosing regimen. Information about "Methods section" was requested to first author. Supported by Ortho Biotech Products, L.P. B - Unclear Rendo 2001 Randomised, double-blind, placebo controlled trial. Multicentre study. Argentina Randomization: not described. Allocation concealment: not described. Blinding: described. Intention to treat: done. Follow-up period: one patient lost in each group (reasons not explained) Trial in pediatric population. N = 21 (Epoetin group = 10; Placebo group = 11) Age: 4.5 years (1-9) Gender: 12/21 (57.1%) boys. Inclusion criteria: - Age: 6 months to 15 years - HIV treated with antiretroviral agents (zidovudine, dideoxycytidine or dideoxynosine). - Hemoglobin level lower than 10,5 gr/dL. Exclusion criteria: - Presence of an active infection, renal failure, history of seizure, severe hypertension, or anemia due to iron or vitamin B deficiencies. 1. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO; Bio Sidus S.A.), adjuvant to an antiretroviral therapy. rHuEPO was delivered in doses of 150 U/kg/weight, three times a week, up to 250 U/kg/weight, by subcutaneous route. Dose was increased in non-responding patients (no increase of Hb higher than or equal to 1 gr/dl/month) until reach the target Hb (followed by a decrease in the rHuEPO doses of a 3%). 2. Placebo, adjuvant to an antiretroviral therapy. Human albumin at an equal dose to the rHuEPO group. Co-intervention: All patients received oral folic acid (1 mg/day). Patients who had serum ferritin levels below 50 ng/dl received oral ferrous sulphate (6 mg/Kg). 1. Hemoglobin levels after 30 days of treatment. Responders were defined as patients with an Hb level of 11.5 gr/dL or more without receiving a transfusion, in two consecutive assessments.
Notes Allocation concealment Study Methods
Participants
Interventions
Outcomes
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Characteristics of included studies Notes - The antiretroviral therapy was delivered with zidovudine alone or in combination with dideoxycytidine or dideoxyinosine. However, most of the patients received zidovudine alone. - Trial funded by Bio Sidus SA B - Unclear Sulkowski 2005 Randomized, open-label, standard of care controlled trial. Multicentre study. USA Randomization: not described. Allocation concealment: inadequate. Blinding: open-label Intention to treat: unclear. Follow-up period: 16-week. Exclusion from analyses: rHuEPO: 15/34 Standard care: 20/32 N = 66 (rHuEPO group = 34; Standard of care (no rHuEPO) group = 32). Age: no reported. Gender: details were no reported. Mean ( SE) baseline hemoglobin: 11.10.3 g/dL (rHuEPO) versus 11.50.3 g/dL (Standard of care (no rHuEPO) group) p = 0.33 Inclusion criteria: - Age: 18 to 75 years - Hemoglobin (Hb) <12 g/dL or a >2 g/dL decrease in Hb after pegylated interferon alfa plus ribavirin. Exclusion criteria: -History of uncontrolled hypertension or seizure disorder. -Anemia attributable to another cause. - Exposure to any epoetin within 3 months. 1. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO; Eprex, Ortho Pharm. Corp.) adjuvant to zidovudine therapy. rHuEPO (10,000 U per millilitre; specific activity approximately 1.6 x 105 U per milligram; purity of bulk drug >98 percent; supplied as a sterile buffered solution containing 2.5 g of human serum albumin per litre) was delivered in doses of 100 U per kg three time a week by intravenous bolus, in doses separated by at least one day. Treatment duration: up to 12 weeks or until the hematocrit reached 0.38 to 0.40. 2. Placebo. Buffers and albumin of the rHuEPO preparation without active agent. Delivered in doses of 100 U per kg twice a week by intravenous bolus, in doses separated by at least one day. Treatment duration: up to 12 weeks or until the hematocrit reached 0.38 to 0.40. Primary outcome: Compare mean change in hemoglobin from baseline to week 16. Secondary outcomes: -Mean change in ribavirin dosage. - Health-related quality of life scores. - Transfusions. Supported by Ortho Biotech Clinical Affairs, LLC.
Allocation concealment Study Methods
Participants
Interventions
Outcomes
Notes
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Characteristics of included studies Allocation concealment C - Inadequate
Notas: TIW: Three times- weekly.QW = Once-weekly.Hb = Hemoglobin.ESEL = Endogenous serum erythropoietin level.LASA = a 100-mm Linear Analog Scale Assessment (LASA) of energy level.MMOS = Medical Outcomes Study (MOS)-HIV Health Survey.QOL = Quality of life.
Characteristics of excluded studies Study Abrams 2000 Accetturi 1995 Adamson 1990 Anonymous 1996 Belperio 2004 Berhane 2004 Brokering 2003 Buskin 2004 Caselli 1996 Garnick 1991 Hanna 1998 Henry 1990 Henry 1992 Henry 1998 Henry 2004 Jacobson 1990 Krantz 1995 Lancaster 1993 Levine 2003 Mueller 1994 Revicki 1994 Saag 2004 Sullivan 2002 Volberding 2000 Volberding 2002 Volberding 2004 Walker 1988 Reason for exclusion Not randomised. Not randomised. Review News item on Epo and quality of life in HIV-infected persons. Review Cohort study. Review on management of ADC in patients with the HIV. Cohort study Non-randomised trial Review Not randomised. Not randomised. Not randomised. Not randomised. Review Retrospective study Review Not randomised. Not randomised. Not randomised. Not randomised. Not randomised. Not randomised. Not randomised. Not randomised. Review. Study of the development of anemia in a trial of zidovudine therapy in patients with AIDS and Kaposi sarcoma.
Notas: ADC = Anemia of Chronic DiseaseEPO = circulating erythropoietinAZT = Zidovudiner-HuEPO = recombinant human erythropoietin
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Characteristics of ongoing studies Study Trial name or title Participants NCT00246298 2006 A Randomized, Open-Label Study Assessing the Efficacy of Initiating PROCRIT (Epoetin Alfa) Dosing at Q2W Vs. PROCRIT Dosing at QW in Anemic HIV-Infected Subjects. Ages Eligible for Study: 18 Years - 75 Years, Genders Eligible for Study: Both Inclusion Criteria: - Subjects must be documented HIV positive and on a stable antiretroviral regimen for at least four weeks prior to enrollment. - Have a hemoglobin level <12.0 g/dL - Have not undergone cancer therapy (chemotherapy and/or radiation therapy) within 12 months prior to enrollment. Exclusion Criteria: - History of acute, symptomatic opportunistic infection or other acute AIDS defining illness within six months of enrollment. - History of any primary hematologic disease. - Have anemia attributable to factors other than HIV infection (i.e. iron, or vitamin B12 deficiency, hemolysis, or gastrointestinal bleeding). - Have Hepatitis C virus (HCV) co-infection. - Have uncontrolled or severe cardiovascular disease including recent myocardial infarction, hypertension, or congestive heart failure. Subjects will initially receive 40,000 IU PROCRIT subcutaneous injections either weekly (QW) or every other week (Q2W), with subsequent dose adjustments, if appropriate. The maximum length of PROCRIT treatment for this study is 12 weeks. Primary Outcomes: Change in hemoglobin from baseline to the end of study at Week 12. Secondary Outcomes: Safety and tolerability of every other week dosing and once a week dosing. January 2005 Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. Phase II. Treatment, Randomized, Open Label, Dose Comparison, Parallel Assignment, Safety/Efficacy Study
Notas: 1.- This study is currently recruiting patients.2.- Sponsors and Collaborators: Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. Ortho Biotech Products, L.P.3.- Verified by Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. May 2006
Interventions
Outcomes
Starting date Contact information
TAB LAS ADICIONALES Table 01 Search strategy Strategy Search #35 AND #41 Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search #36 OR #37 OR #39 OR #40 Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search PLACEBO* OR PLACEBOS OR RANDOM ALLOCATION OR RANDOM* Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search ((SINGL* OR DOUBL* OR TRIPL* OR TREBL*) AND (MASK* OR BLIND*)) Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search DOUBLE-BLIND METHOD OR SINGLE-BLIND METHOD OR CLINICAL TRIALS[MH] OR (CLINICA* AND TRIAL*) Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts
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Table 01 Search strategy Search RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL[PT] OR CONTROLLED CLINICAL[PT] OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS[MH] OR CONTROLLED CLINICAL TRIALS[MH] Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search #32 NOT #33 Field: All Fields, Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search #32 NOT #33 Search (ANIMAL OR ANIMALS) NOT HUMAN Search #8 AND #12 AND #31 Search #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 Search ANEMIA TREATMENT Search ANEMIA THERAPY Search IRON COMPOUNDS Search IRON COMPOUND* Search IRON Search FOLIC ACID Search ANDROGEN* Search VITAMIN B 12 Search VITAMIN B12 Search ERYTHROCYTE TRANSFUSION Search RED BLOOD CELL TRANSFUSION* Search RECOMBINANT PROTEINS Search RECOMBINANT PROTEIN* Search DARBOEPOIETIN Search DARBOEPOETIN Search EPOIETIN Search EPOETIN Search ERYTHROPOIETIN Search #9 OR #10 OR #11 Search ANEMIC Search ANEMIA* Search ANEMIA Search #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 Search ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME Search HIV-2 Search HIV-1 Search HIV INFECT* Search HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS Search HIV* Search HIV Table 02 Search strategy Strategy Search #35 AND #41 Limits: Publication Date from 1980 to 2005, only items with abstracts Search #36 OR #37 OR #39 OR #40 Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search PLACEBO* OR PLACEBOS OR RANDOM ALLOCATION OR RANDOM* Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search ((SINGL* OR DOUBL* OR TRIPL* OR TREBL*) AND (MASK* OR BLIND*)) Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search DOUBLE-BLIND METHOD OR SINGLE-BLIND METHOD OR CLINICAL TRIALS[MH] OR (CLINICA* AND TRIAL*) Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts
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Table 02 Search strategy Search RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL[PT] OR CONTROLLED CLINICAL[PT] OR RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS[MH] OR CONTROLLED CLINICAL TRIALS[MH] Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search #32 NOT #33 Field: All Fields, Limits: Publication Date from 1980 to 2004, only items with abstracts Search #32 NOT #33 Search (ANIMAL OR ANIMALS) NOT HUMAN Search #8 AND #12 AND #31 Search #13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 Search ANEMIA TREATMENT Search ANEMIA THERAPY Search IRON COMPOUNDS Search IRON COMPOUND* Search IRON Search FOLIC ACID Search ANDROGEN* Search VITAMIN B 12 Search VITAMIN B12 Search ERYTHROCYTE TRANSFUSION Search RED BLOOD CELL TRANSFUSION* Search RECOMBINANT PROTEINS Search RECOMBINANT PROTEIN* Search DARBOEPOIETIN Search DARBOEPOETIN Search EPOIETIN Search EPOETIN Search ERYTHROPOIETIN Search #9 OR #10 OR #11 Search ANEMIC Search ANEMIA* Search ANEMIA Search #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 Search ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME Search HIV-2 Search HIV-1 Search HIV INFECT* Search HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS Search HIV* Search HIV
CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Tratamiento para la anemia en personas con SIDA Mart-Carvajal AJ; Sol I Arturo Marti-Carvajal (AMC) fue el primero en redactar el protocolo y la revisin y adems, discuti y lleg a un acuerdo con respecto a las versiones en borrador con Ivan Sol Arnau (ISA). AMC avala la revisin.
Pgina 21
Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
2004/2
La informacin no est disponible
15 junio 2006
15 noviembre 2006 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin
15 junio 2006
El autor no facilit la informacin
El autor no facilit la informacin
Prof Arturo Marti-Carvajal Departamento de Salud Pblica Universidad de Carabobo Valencia 2006 Edo. Carabobo VENEZUELA Tlefono: +58 241 8 712 883 E-mail: amarti@uc.edu.ve Facsimile: +58 241 8 712 883 CD004776 Cochrane HIV/AIDS Group HM-HIV
Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
RESUMEN DEL METANLISIS Esta revisin no tiene grficos.
GRFICOS Y OTRAS TABLAS Esta revisin no tiene grficos ni tablas

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Anemia en Sida

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Tratamiento para la anemia en personas con SIDA

Mart-Carvajal AJ; Sol I

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Universidad de Carabobo VENEZUELA

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Allocation concealment Study Methods

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Notes Allocation concealment Study Methods

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Allocation concealment Study Methods

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Characteristics of included studies Allocation concealment C - Inadequate

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Starting date Contact information

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15 noviembre 2006 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin

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