Hiv Sadi 2012

para el seguimiento y tratamiento de la
Infeccin por HIV/SIDA y sus comorbilidades asociadas
Recomendaciones
SADI 2012
Comisin de SIDA y ETS SADI
Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de la infeccin por HIV/SIDA y sus comorbilidades asociadas
Estas recomendaciones fueron consensuadas en febrero de 2012
COMISIN DE SIDA Y ETS SADI Coordinador. Dr. Horacio Juregui Rueda* Secretaria. Dra. Mnica Moyano* Integrantes. Dra. Cristina Freuler* Dr. Hctor Laplum* Dr. Gabriel Levy Hara* Dr. Ricardo Marino* Dra. Alejandra Monticelli* Dra. Stella Maris Oliva* Dra. Teresita Puentes* Dra. Celia Wainstein* Dr. Javier Altclas* Dr. Santiago Ramirez Borga* Dra. Cecilia Villalba Giampaoli*
Dr. Jorge Contarelli* Dr. Carlos Zala* Dra. Mara Lasala Dr. Jorge Martinez* Dr. Waldo Belloso* Dra. Marisa Sanchez Dra. Vanesa Fridman* Dra. Romina Mauas* Dr. Daniel Pryluka* Dr. Ariel Perelsztein Dra. Mnica Davaro
COMISION DIRECTIVA DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INFECTOLOGIA 2009. COMISION DIRECTIVA DE SADI 2009. Presidente. Dr. Pablo Bonveh Vicepresidente. Dr. Angel Mnguez Secretario. Dr. Daniel Pryluka Prosecretario. Dra. Liliana Calanni Secretario de Actas. Dr. Gustavo Lopardo Tesorero. Dr. Daniel Stecher Protesorero. Dr. Gabriel Levy-Hara Vocales Titulares. Dra. Cristina Miglioranza Dra. Patricia Gambino Dr. Jorge Gentile Dra. Teresita Puentes Vocales Suplentes. Dr. Toms Orduna Dr. Jorge Contarelli Dr. Ricardo Teijeiro Dr. Esteban Nannini Revisores de Cuentas. Dr. Carlos Morales Dr. Jorge Benetucci
*integrantes de la Comisin que trabajaron en la elaboracin de las normas.
NDICE
I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XIV. XV. XVI. EVALUACION INICIAL Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE INICIO DE TARV INICIO DE TARV CON IP INICIO DE TARV CON INNTI SINDROME RETROVIRAL AGUDO FRACASO DEL TARV RESISTENCIA AL TARV TARV EN ADULTOS MAYORES TARV EN MUJERES TARV EN EMBARAZADAS TARV EN NIOS ADHERENCIA AL TARV TARV EN PAREJAS SERODISCORDANTES SUSPENSION DEL TARV SIMPLIFICACION DEL TARV TRATAMIENTO EXPANDIDO 12 17 34 39 48 56 68 81 88 100 113 120 129 134 137 143 XVII. SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE XVIII. PROFILAXIS POST-EXPOSICION (PEP) XIX. XX. XXI. PROFILAXIS POST-EXPOSICION NO OCUPACIONAL (ENO) ENFERMEDAD OSEA TARV EN PACIENTES COINFECTADOS CON TBC 147 156 166 177 185 192 207 216 230 235 242 248
XXII. RIESGO CARDIOVASCULAR XXIII. SINDROME DE LIPODISTROFIA XXIV. ENFERMEDAD RENAL XXV. TRASTORNOS NEUROCOGNITIVOS
XXVI. TUMORES XXVII. VACUNAS XXVIII.TARV EN PACIENTES COINFECTADOS CON HBV Y HCV
ABREVIATURAS
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 3TC: lamivudina. ABC: abacavir. Ac HBc: Anticuerpo Anti-core para hepatitis B. Ac HBe: anticuerpo anti- e para hepatitis B. Ac HBs: anticuerpo anti- superficie para hepatitis B. Ac HCV: anticuerpo anti-hepatitis C. ACOs: anticonceptivos orales. Ag p24: antgeno p24. AINE: antiinflamatorios no esteroideos. ALT: alanino aminotransferasa. APV: amprenavir. ARVs: antirretrovirales. AST: aspartato aminotransferasa. ATV: atazanavir. ATV/r: atazanavir + ritonavir. AZT: zidovudina. bDNA: branched DNA. CD4: clulas con receptores CD4. CAT. Categora. CCR5:co-receptores CCR5. CMV: citomegalovirus. Co: colesterol. CV: carga viral. D4T: estavudina. ddI: didanosina. DM: diabetes mellitus. DMO: densidad mineral sea. DRV: darunavir. E: etambutol. EBV: virus Epstein Barr. ECA: enzima convertidora de angiotensina. ECC: enfermedad cardaca coronaria. ECV: enfermedad cardiovascular. EFV: efavirenz. E.L.I.S.A: enzimoinmunoanlisis.
36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72.
ENO: exposicin no ocupacional. EO: exposicin ocupacional. EPOC. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. ER: enfermedad renal. ERC: enfermedad renal crnica. ERT: enfermedad renal terminal. ETS: enfermedades de transmisin sexual. ETV: etravirine. FPV: fosamprenavir. FPV/r: fosamprenavir + ritonavir. FTC: emtricitabina. gr: gramo. H: isoniacida. HbA1c: hemoglobina glicosilada. HBe Ag: antgeno e para Hepatitis B. HBs Ag: antgeno de superficie para hepatitis B. HBV: virus de la hepatitis B. HBV ADN: carga viral para hepatitis B. HCV: virus de la hepatitis C. HCV ARN: carga viral para hepatitis C. HDL : lipoprotenas de alta densidad. HIV: Virus de la inmunodeficiencia humana. HIV-RNA: cido ribonucleico del HIV. HIVAN: nefropata asociada a HIV. HFS: hormona folculo-estimulante srica. HL: hormona luteinizante. HPV: virus papiloma humano HSH: hombre que tiene sexo con hombres. HSV: virus herpes simplex HTA: hipertensin arterial. IA: infeccin aguda. IAM: infarto agudo de miocardio. IFG: ndice de filtrado glomerular. IMC: ndice de masa corporal. INF Peg: interferon pegilado. INH: isoniacida. INNTI: inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa inversa.
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73. INTI: inhibidor nucleosdico de la transcriptasa inversa. 74. INTIs: inhibidores nucleosdicos de la transcriptasa inversa. 75. IO: infeccin oportunista. 76. IP: inhibidor de proteasa. 77. IPs: inhibidores de proteasa. 78. IUA/C: ndice urinario albmina/creatinina. 79. IUP/C: ndice urinario protena/creatinina. 80. IVIG: Inmunoglobulina intravenosa. 81. Kg: kilogramo. 82. LDL Co: lipoprotenas de baja densidad. 83. log10: logaritmo en base 10. 84. LHT: sndrome de lipohipertrofia. 85. LPV/r: lopinavir + ritonavir. 86. LPV: lopinavir. 87. mg: miligramo. 88. ml: mililitro. 89. M.M.R: vacuna antiparotiditis, sarampin y rubeola. 90. mm3: milmetro cbico. 91. MVC: maraviroc. 92. NASBA: nucleic acid sequence based amplification. 93. ND: no detectable. 94. NFV: nelfinavir. 95. NVP: nevirapina. 96. PAS: cido para amino saliclico. 97. PCR: reaccin en cadena de la polimerasa. 98. PDE-5: inhibidores de la 5- fosfodiesterasa. 99. IFN PEG: interfern pegilado 100. PK: constante de disociacin cida. 101. PPD: preparado proteico purificado. 102. PPE: profilaxis post-exposicin. 103. R: rifampicina 104. RAL: raltegravir. 105. RBV: ribavirina. 106. RCV: riesgo cardiovascular. 107. RMN: resonancia magntica nuclear. 108. RN: recin nacido. 109. RT-PCR: PCR acoplada a transcriptasa reversa.
110. RTV: ritonavir. 111. RVL: respuesta viral lenta 112. RVPc: respuesta viral precoz completa 113. RVPp: respuesta viral precoz parcial. 114. RVR: respuesta viral rpida. 115. RVS: respuesta viral sostenida. 116. RVT: respuesta viral temprana 117. S: estreptomicina. 118. SIDA: sndrome de inmunodeficiencia adquirida. 119. SLA: sndrome de lipoatrofia. 120. SLD: sndrome de lipodistrofia. 121. SM: sndrome metablico. 122. SNC: sistema nervioso central. 123. SQV: saquinavir. 124. SQV/r: saquinavir + ritonavir. 125. SRI: sndrome de reconstitucin inmune. 126. SRP: vacuna triple viral. 127. T20: enfuvirtide. 128. TA: tensin arterial. 129. TARV: tratamiento antirretroviral. 130. TAV: tejido adiposo visceral. 131. TBC: tuberculosis. 132. TBCMDR: Tuberculosis multiresistente a drogas. 133. TDF/FTC: tenofovir + emtricitabina. 134. TDF: tenofovir. 135. TFG: tasa de filtrado glomerular. 136. TG: triglicridos. 137. TPV: tipranavir. 138. TRA: tcnicas de reproduccin asistida. 139. UDI: usuario de drogas intravenosas. 140. VIM: va intramuscular. 141. VIV: va intravenosa. 142. VO: va oral. 143. VSC: va subcutnea. 144. WB: Western blot. 145. Z: pirazinamida.
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INTRODUCCIN
Los integrantes de la comisin de SIDA/ETS de SADI, aspiran por medio de este documento, llevar a la comunidad mdica, los lineamientos sobre el tratamiento antirretroviral. Conocedores de la aceptacin a travs de los aos, sobre la trayectoria recorrida con las guas, nuestra idea es llegar a mdicos clnicos, pediatras e infectlogos con recomendaciones claras y actualizadas para que sirvan como material de apoyo en la prctica diaria. Este ao 2012, tomamos los temas que por su importancia no dejan de actualizarse, y adems se agregaron algunos tpicos como: tratamiento expandido, que por su impacto en la disminucin de la transmisin a la luz de los trabajos recientes, ha cobrado relevancia mdica y en la comunidad general. En relacin a mujer y sida, se pretendi aclarar la utilizacin de frmacos antirretrovirales y los controles necesarios en la mujer en todas las edades con fines preventivos. Con el advenimiento de los tratamientos altamente efectivos, nos hemos enfrentado a los pacientes que tienen mayor sobrevida y por lo tanto, nos vemos frecuentemente ante situaciones de la infeccin por HIV/SIDA en la senectud, con sus cambios clnicos e inmunolgicos, obligndonos a adaptarnos a esta contingencia en el contexto de esta edad. Otro tema que no quisimos dejar de lado es el manejo de las parejas serodiscordantes, dado la importancia progresiva que ha ido adquiriendo. Por ltimo, nos es grato poder llegar a todos aquellos profesionales que trabajan en la temtica de SIDA y ETS y alcanzarles la experiencia y las novedades vertidas en este acotado contenido.
Dr. Horacio Juregui Rueda y Dra. Mnica Moyano Coordinador y Secretaria de la Comisin de SIDA y ETS
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I
EVALUACION INICIAL Y SEGUIMIENTO DE PACIENTES HIV POSITIVOS
A. Visita Inicial: en la primera consulta de un paciente de reciente diagnstico se le explicar las caractersticas de la enfermedad, con el objetivo de transmitirle tranquilidad, considerando que se trata de un paciente que recin se entera de su infeccin: Calidad y expectativa de vida. Controles clnicos necesarios, periodicidad de los mismos, motivo e importancia de realizarlos. Cuidados necesarios para s mismo y para evitar la transmisin a otros. Caractersticas del tratamiento, abordando desde el inicio la necesidad de adherencia estricta. Riesgos y expectativas de concepcin en pacientes en edad frtil. Ofrecer informacin impresa disponible orientando al paciente a sitios de consulta. Orientar a realizar una consulta al equipo de salud mental. En caso de adicciones comenzar precozmente con las intervenciones. B. Evaluacin clnica: La misma debe ser completa evaluando todos los parmetros vinculados a su enfermedad y otros antecedentes personales. El interrogatorio debe incluir: Fecha probable de seroconversin: ya sea por situaciones de riesgo, estudios previos negativos o datos clnicos como fiebre prolongada, adenopatas, ulceras orales etc. que orienten al diagnstico de un Sndrome Retroviral Agudo. Sexualidad. Adiccin a drogas: para orientar sobre su tratamiento. Antecedentes de enfermedades de transmisin sexual. Antecedentes de hepatitis virales. Alcoholismo: dem.
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Tabaquismo: dado su vinculacin con el riesgo cardiovascular se sugiere intervenir en este tema desde el inicio. Enfermedades concomitantes. Antecedentes y factores de riesgo cardiovascular que nos orienten en la eleccin de un determinado tratamiento. Historia de vacunacin. Antecedentes de enfermedades familiares. Examen fsico, debe ser completo y focalizado en el diagnstico asociado a la infeccin por HIV/SIDA: Dermatolgico: herpes simple, herpes zoster, molusco contagioso, sarcoma de Kaposi, otras. Orofaringeo: candidiasis oral, leucoplasia oral vellosa, sarcoma de Kaposi, lceras, lesiones aftoides, otras. Linfoganglionar: linfoadenopata generalizada persistente. Registrar peso, talla, TA, circunferencia de la cintura y de la cadera. Estas medidas servirn para establecer una comparacin en caso de que el paciente desarrolle SLD. Estudios complementarios: Laboratorio general: hemograma completo, VSG, hepatograma, urea, creatinina, glucemia, orina, perfil lipdico, albuminemia. Al inicio del TARV agregar ac. rico, amilasemia. Se pedir en la primer consulta, al iniciar TARV, 2 veces al ao o cada vez que se considere necesario. Serologas: sfilis (VDRL); toxoplasmosis (IgG); Chagas (par serol gico); hepatitis A (HAV IgG); hepatitis B (HBc Ac y si es positivo, solicitar HBs Ag); en el paciente vacunado para HBV solicitar HBs Ac cuantitativo y ELISA para HCV. La VDRL se repite una vez al ao y el resto de las serologas si fuesen negativas se considerar su repeticin segn el riesgo del paciente
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por ejemplo HCV en adictos a drogas se repetir peridicamente. CD4: Se solicita en la primera consulta, antes de iniciar el tratamiento y se repite cada 3 a 6 meses para la evaluacin de respuesta teraputica o para seguimiento en no tratados.. Carga viral: Se solicita en la primera consulta, antes de iniciar TARV. Luego de iniciar tratamiento repetir a las 4 a 6 semanas, luego se repite cada 3 a 6 meses para evaluar respuesta al tratamiento o para seguimiento en no tratados. Test de resistencia: este estudio es costo efectivo al momento del diagnstico en regiones con transmisin de resistencia primaria mayor al 5% por lo que es importante evaluar su utilidad en cada regin en particular. En la Ciudad de Buenos Aires hay al menos 3 estudios que muestran que se superan estas cifras en pacientes de la Ciudad y el conurbano. En el caso de embarazadas e infeccin aguda se recomienda solicitarlo como as tambin en casos de fracaso virolgico. HLA-B 5701: El test de hipersensibilidad a abacavir debe realizarse siempre que sea posible antes del inicio de tratamiento con esta droga. Un estudio realizado en Argentina mostr una prevalencia del 4%. Reaccin de Mantoux: se solicitar a todo paciente en la primera consulta. En caso de que el paciente tenga menos de 200 CD4 se repetir cuando supere esta cantidad. Dado que nuestro pas tiene una prevalencia importante de tuberculosis se sugiere repetir el test anualmente. Se considera positivo a 5 mm. Radiografa de trax: se evaluar segn criterio clnico. Se sugiere solicitar en todo paciente con PPD positiva, antecedentes de enfermedades pulmonares, de contacto con TBC o cuando se considere necesario. Ecografa de abdomen: se solicitar cuando sea necesario. Examen oftalmolgico: se solicitar en todo paciente con menos de 100 CD4 y se repetir cada 6 meses hasta que supere los 200 CD4.
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Examen ginecolgico y PAP: se realizar al momento del diagnstico y se repetir anualmente. PAP anal: dado el aumento de la frecuencia de displasia y cncer anal en los pacientes con antecedentes de HPV genital o anal se debe considerar realizar esta prctica peridicamente sobre todo en individuos con antecedentes de condilomas.
Laboratorio General Serologas Rx de trax Ex. Oftalmolgico Ex.ginecolgico/ proctolgico Ecografa abdominal Recuento de CD4 Carga viral Test de resistencia Inmunizaciones Test de embarazo HLA-B*5701 Inicial x* x ** x c/ 3 4 meses X x (repetir si fueron negativas) C/12 meses Inicio TARV X
x *** x x **** X X x***** x****** x

(si se inicia EFV)
X X
X X x*****
X*******
(*) Hemograma/ plaquetas, VSG, hepatograma, urea, creatinina, glucemia, orina, perfil lipdico, albuminemia. Al inicio del TARV agregar ac. rico, amilasemia. (**) Serologa para: sfilis (VDRL); toxoplasmosis (IgG); Chagas (par serolgico); hepatitis A (HAV IgG); hepatitis B (HBc Ac y si es positivo, solicitar HBs Ag); en el paciente vacunado para HBV
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II
INICIO DE TARV
solicitar HBs Ac cuantitativo; hepatitis C ( HCV Ac). (***) Segn CD4: Con sintomatologa o con CD4 < 100 cel/mm3. Mnimo cada 6 meses. (****) Servir para comparar nuevas imgenes tales como: adenopatas, lesiones hipodensas y/o hiperecognicas, etc. En caso que el paciente desarrolle sntomas de enfermedades diseminadas tales como micobacteriosis, micosis, y/o tumores. (*****) Evaluar en inicio de tratamiento, embarazo y siempre en infeccin aguda y fracaso virolgico. (******) Ver captulo respectivo de estas recomendaciones. (*******) Siempre que sea accesible y se requiera tratamiento con Abacavir. Los pacientes con HLBA5701 negativo, no tendran riesgo de hipersensibilidad severa a esta droga. BIBLIOGRAFA 1. Madge S, Matthews P, Sing S et al. HIV in Primary Care. For Medical Foundation for AIDS & Sexual Health 2nd ed. 2011 2. Primary Care Approach to the HIV-Infected Patient. 2011. http://www.hivguidelines.org/wpcontent/uploads/primary-care-approach-to-the-hiv-infected-patient-posted-09-27-2011.pdf 3. Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de la infeccin por VIH. 2007 SADI. http://www.sadi.org.ar/files/HIV2007.
Las presentes recomendaciones para el uso racional del TARV se formulan teniendo en cuenta el conjunto de los datos disponibles, surgidos de la investigacin bsica y de los estudios clnicos cuyos resultados han sido comunicados al momento de la aprobacin del presente documento. Deben interpretarse teniendo en cuenta las siguientes pautas: Los representantes de la Sociedad Argentina de Infectologa han procurado reflejar el estado del arte en la materia, asumiendo que el mismo es un proceso de continuo cambio y reevaluacin, por lo que recomienda la revisin peridica de estas recomendaciones. Hay que asumir la enfermedad HIV/SIDA como un proceso continuo de replicacin del HIV que se verifica tanto en plasma como en el sistema linforreticular, adems de otros compartimientos orgnicos. Esta replicacin continua genera a su vez un progresivo deterioro del sistema inmune reflejado en la cada de los valores absolutos y relativos de los linfocitos CD4, marcadores principales (aunque no nicos) del compromiso inmunolgico. El descenso del nivel de linfocitos CD4 se asocia estadsticamente con la aparicin de enfermedades oportunistas (infecciones y/o tumores). Algunas de estas enfermedades oportunistas no tienen tratamiento efectivo, otras disponen de tratamiento supresivo, en algunos casos de alto costo y efectividad limitada en el tiempo, con niveles diversos de toxicidad e interacciones medicamentosas, generadoras potenciales a su vez de morbimortalidad adicional. La infeccin por HIV no tratada precozmente se asocia con altos niveles de inflamacin y de activacin de clulas T, eventos asociados con el riesgo de progresin de la enfermedad independientemente de los valores plasmticos de carga viral y del conteo perifrico de CD4.
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Dadas las evidencias que fundamentan el uso de terapia antirretroviral en pacientes que expresan marcadores de deterioro inmunolgico (descenso de CD4) y/o replicacin viral activa detectable en plasma, el acceso universal a estas determinaciones de laboratorio es una condicin fundamental para la toma de decisiones, tanto en el inicio como en el cambio de los esquemas de tratamiento. El objetivo del tratamiento antirretroviral es lograr la mxima supresin de la replicacin viral (medida a travs de la carga viral) y mantener este nivel de supresin por el mayor perodo de tiempo posible. En pacientes sin tratamiento previo el objetivo sera lograr, en lapsos razonables, niveles de carga viral por debajo de la deteccin de los mtodos ultrasensibles (< 200 cop/ml por el Cobas Taqman automatizado Ampriper o < 50 cop/ml por el Cobas Taqman manual). Para ello, el uso combinado de drogas es la opcin ms efectiva. Es la eficacia de un rgimen y no el nmero de medicamentos que lo componen el concepto relevante. Dado el carcter continuo del proceso de replicacin viral, y la elevada tasa de mutacin espontnea que presenta el HIV, toda interrupcin del tratamiento debe considerarse como de alto riesgo de seleccin de cepas resistentes. Por lo tanto, la provisin continua y sin interrupciones de la medicacin antirretroviral es una condicin imprescindible para dificultar la expresin de este fenmeno biolgico. En igual direccin, la educacin del paciente y la informacin amplia a los mdicos tratantes sobre la importancia fundamental de preservar el cumplimiento estricto de las indicaciones es un componente ineludible de las presentes recomendaciones. Tanto las ventajas del tratamiento temprano las que debern balancearse con los potenciales riesgos, como la profilaxis prima18
ria de las infecciones oportunistas, requieren la consulta oportuna por parte de las personas que conviven con el virus. Una amplia proporcin de los infectados desconoce su situacin, por lo que no puede acceder a las ventajas derivadas de la intervencin temprana, por ello es necesario intensificar las campaas de informacin a la comunidad, alentando no slo a evitar las conductas de riesgo, sino tambin a la consulta temprana por parte de quienes pudieran considerarse expuestos al contagio, facilitando el acceso a las pruebas de tamizaje. Recordar la importancia de realizar serologa para HIV en embarazadas (Ley No: 25.543). Decidir un tratamiento significa tratar de elegir el mejor esquema para ese paciente, considerando que el primer esquema ser el que tiene mayor probabilidad de lograr el fin buscado de mantener la viremia por debajo de los lmites de deteccin de los mtodos ultrasensibles. Los programas de educacin mdica y las campaas de prevencin deben incluir explcitas referencias a la inexistencia de evidencias que establezcan la equivalencia entre carga viral no detectable y negativizacin o curacin. De igual manera, debe destacarse que todos los pacientes, aun aquellos con carga viral no detectable deben considerarse potencialmente infectantes, por lo que las precauciones en su vida sexual y en el uso compartido de instrumentos punzo-cortantes (ej. agujas, jeringas), no debe ser abandonado en caso alguno. El diseo del esquema de tratamiento antirretroviral debe ser efectuado en forma individual, teniendo en cuenta las condiciones mdicas y la voluntad y capacidad del paciente para cumplir con las prescripciones. El equipo de salud es responsable de dar la ms amplia informacin sobre la necesidad de una estricta adherencia al tratamiento por parte del paciente.
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A la fecha no existen evidencias que autoricen a interrumpir el tratamiento antiviral, sino ms bien en contra de hacerlo. Los pacientes que interrumpan tratamiento deben ser advertidos de los riesgos potenciales de un sndrome agudo de seroconversin, as como ser informados que el seguro incremento de su carga viral aumenta notablemente el riesgo de transmisin a sus parejas sexuales o eventuales expuestos a su sangre y fluidos. El costo que la aplicacin de estas recomendaciones implica para los financiadores (el estado, la seguridad social, el sector privado) deber balancearse no solamente con los beneficios en la calidad de vida y el tiempo de sobrevida de los pacientes, sino tambin con la reduccin de costos por tratamiento de enfermedades asociadas a etapas avanzadas de la inmunodeficiencia, evidenciado con la reduccin en el nmero y duracin de las internaciones, como se ha verificado en diferentes pases. A esto deben sumarse los potenciales beneficios derivados de los aos de vida productiva que no se perdern en pacientes que ha sido oportuna y adecuadamente tratados. INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Cundo iniciar el tratamiento: El TARV ha convertido una enfermedad fatal en una condicin crnica tratable. A pesar de este xito todava permanece incierto el momento ptimo de su inicio. Los beneficios del TARV han sido claramente demostrados en trminos de mejora de la sobrevida y disminucin del riesgo de progresin de la enfermedad. Se desconoce an el momento ptimo para iniciar el tratamiento antirretroviral en pacientes asintomticos y deber evaluarse cuidadosamente cada caso en particular.
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La finalidad del TARV es reducir la morbilidad y la mortalidad y ello se podr obtener al reducir al mximo la replicacin viral por debajo de los niveles de deteccin de las determinaciones de laboratorio disponibles para tal fin. Las recomendaciones de inicio de tratamiento se basan en la presencia o ausencia de sntomas relacionados con la infeccin por HIV/SIDA, el recuento de linfocitos CD4, la presencia de comorbilidades y/o coinfecciones y la edad del paciente. 1. Deber indicarse tratamiento antirretroviral en todo paciente con infeccin HIV confirmada en las siguientes circunstancias: Pacientes con historia de enfermedad marcadora de SIDA (AI). Pacientes con hallazgos clnicos significativos que sugieran enfermedad avanzada tales como (AI). Candidiasis oral. Fiebre prolongada, diarrea crnica o descenso de peso inexplicables por otras causas. Prpura trombocitopnica idiotptica. Nefropata asociada a HIV. Otros. En estos dos grupos de pacientes se sugiere tratamiento independientemente del recuento de linfocitos CD4. 2. En pacientes asintomticos la decisin de iniciar tratamiento deber consensuarse entre el mdico tratante y su paciente, quin debe recibir la ms amplia informacin disponible, a fin de garantizar al mximo su adherencia al tratamiento, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento temprano, teniendo en cuenta que la erradicacin del HIV no es posible en la actualidad.
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Los beneficios potenciales de iniciar tratamiento temprano en pacientes asintomticos incluyen: Control temprano de la replicacin viral y reduccin de la carga viral. Prevencin de la inmunodeficiencia progresiva. Reduccin de la progresin a SIDA y aumento de la sobrevida. Menor riesgo de seleccionar cepas resistentes con una completa supresin viral. Menor riesgo de toxicidad, al no tener que utilizar los medicamentos antirretrovirales junto a los que se requeriran para el tratamiento de las enfermedades oportunistas. Disminucin en el riesgo de transmisin viral, comprobado en parejas serodiscordantes y en estudios epidemiolgicos en lugares en donde se ha ampliado la indicacin de TARV juntamente con diagnstico precoz de la infeccin. A su vez los riesgos potenciales incluyen: Desarrollo temprano de resistencia, si la supresin viral es subptima. Potencial diseminacin de virus resistentes. Toxicidad a largo plazo (lipodistrofia, dislipidemia, etc.). El estudio D:A:D encontr un aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular asociada con la exposicin acumulada a algunas drogas como INTI o IP. El estudio SMART encontr que el TARV estaba asociado a una significativa prdida de la densidad sea. Un inicio de TARV ms precoz llevar a un tiempo acumulativo mayor del mismo, aunque asumiendo que el TARV ser recibido por dcadas el inicio temprano representa un escaso porcentaje del tiempo total del tratamiento. Duracin desconocida de la efectividad de los tratamientos disponibles.
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Los beneficios potenciales de demorar el inicio de tratamiento en pacientes asintomticos incluyen: Evitar efectos adversos relacionados con los antirretrovirales. Demorar la aparicin de resistencia a los antirretrovirales si no se logra una completa supresin viral, sobre todo en pacientes con baja adherencia. Mayor disponibilidad de tiempo para que el paciente pueda entender mejor las demandas del tratamiento. Reducir el lapso de estar recibiendo medicacin con la consecuente reduccin en la posibilidad del cansancio que conlleva el tener que tomar diariamente la misma. Ms tiempo para permitir el desarrollo de combinaciones de antirretrovirales ms potentes, menos txicos y mejor estudiados. A su vez los riesgos de demorar el inicio del tratamiento son: El posible riesgo de un dao severo del sistema inmune que se hubiera podido evitar con un inicio precoz. Una mayor posibilidad de progresin al SIDA. El posible riesgo de una mayor dificultad en lograr la supresin viral. El riesgo aumentado de transmisin del HIV. 3. Se recomienda el tratamiento en todo paciente asintomtico con recuentos de CD4 inferiores a 350 cl/mm3 (si es posible en dos o ms controles separados por no menos de un mes, con el mismo mtodo) (AI). La citometra de flujo es el mtodo de eleccin para efectuar la determinacin de CD4. Trabajos controlados randomizados en pacientes con CD4 < 200 cl/mm3 y/o una historia de una condicin definidora de SIDA demuestran fuerte evidencia que el TARV mejora la sobrevida y demora la progresin de la enfer23
medad. Estos hallazgos tambin se obtienen del seguimiento de cohortes. El estudio CIPRA HT-001, estudio clnico randomizado, encontr una tasa de mortalidad mas elevada y mayor incidencia de tuberculosis en los pacientes que difirieron el inicio de tratamiento en comparacin con los que lo iniciaron con un rango de CD4 entre 200 y 350 cl/mm3. En el anlisis de un subgrupo del estudio SMART una tendencia a menor riesgo de eventos relacionados o no relacionados al SIDA se observ en los que iniciaron tratamiento inmediatamente en comparacin con los que lo diferan hasta que el nivel de CD4 descendiera por debajo de 250 cl/mm3. 4. Respecto a los pacientes que presentan CD4 > 350 cl/mm3 no hay trabajos randomizados que puedan dar respuesta en cuanto al inicio de tratamiento en pacientes asintomticos con un recuento de CD4 entre 350 y 500 cl/mm3. Estudios de cohortes demuestran una declinacin del riesgo de desarrollar un evento relacionado con SIDA o muerte cuando se inicia TARV en pacientes con CD4 > 350 cl/mm3. Sin embargo debe remarcarse que la evidencia surgida de estudios observacionales, particularmente la asociada a eventos clnicos (mortalidad y progresin de enfermedad) tiene importantes limitaciones inherentes al diseo, particularmente por la presencia de datos confusos no medidos que resultan imposibles de controlar por el tipo de estudio. En esta franja de pacientes se podra ofrecer el TARV analizando caso por caso (A-BII). Las variables que se podran considerar seran, aunque debe remarcarse que no hay evidencia disponible acerca del eventual beneficio adicional que el tratamiento podra tener si estas condiciones asociadas se presentan: Pacientes que presentan un descenso rpido en el recuento de CD4 >100 mm3 por ao. Los pacientes aosos alcanzan valores menores de recomposicin de los CD4 cuando inician TARV y tienen ms rpida pro24
gresin de la enfermedad. Ello favorece la indicacin de iniciar el tratamiento tempranamente en personas de ms de 50 aos. Los niveles elevados de CV son predictores de progresin ms rpida a SIDA. El inicio de TARV puede considerarse en aquellos con CV elevada (>100.000 cop/ml). Quienes presenten comorbilidades que los exponen a mayor riesgo de desarrollar eventos no oportunistas, tales como enfermedad cardiovascular, enfermedad renal o heptica, o neoplasias no marcadoras de SIDA. Pacientes con infeccin crnica por virus B: siempre que se decida iniciar tratamiento para hepatitis B o para HIV el esquema debe ser de alta eficacia para HIV y adems debe incluir 2 drogas activas frente al virus B: tenofovir y lamivudina o emtricitabina. En pacientes con hepatitis C, el inicio de TARV se debe analizar caso por caso (ver seccin correspondiente). 5. En pacientes con recuentos de CD4 > 500 cl/mm3 dado que no hay datos definitivos de trabajos randomizados ni de cohortes que muestren claramente un beneficio, se podra considerar opcional (B-C III). En contraste con un claro beneficio de sobrevida asociado al comienzo de TARV con CD4 < 200 cl/mm3 el comenzar el TARV con CD4 en niveles mas elevados, por CD4 > 500 cl/mm3 probablemente redunde en un menor beneficio clnico. Todava resulta incierto en trminos absolutos el tratar a todas las personas infectadas con HIV que no lo requieran segn las recomendaciones actuales de tratamiento. El potencial pero modesto beneficio de indicar tratamiento en todos los pacientes debe ser confrontado con la toxicidad a largo plazo y el costo el mismo, ambos para el paciente y la sociedad. 6. El inicio de tratamiento en el contexto de una primoinfeccin es motivo de controversia entre expertos. Los datos de los ltimos estudios demuestran que las estrategias de inicio temprano y suspensin ulterior han fraca25
sado hasta el momento. Por lo tanto, el inicio del tratamiento en situacin de infeccin aguda debe ser discutido con el paciente, partiendo de la base que el mismo deber continuarse, en el estado actual de nuestros conocimientos, por tiempo indeterminado. De iniciarse tratamiento, es preferible hacerlo en el contexto de un estudio clnico que permita obtener mayor informacin sobre el tema. Sin embargo, estudios de cohorte sugieren que algunos subgrupos de pacientes podran obtener beneficios con el inicio de tratamiento antirretroviral en el contexto de infeccin aguda por HIV (ver seccin correspondiente). 7. Se debe iniciar tratamiento antirretroviral preventivo en casos de exposicin accidental ocupacional o no ocupacional significativa de alto riesgo (ver seccin correspondiente) (A-III) 8. Se debe indicar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas infectadas con HIV, de acuerdo con las recomendaciones especficas (ver seccin correspondiente) (AI). 9. Situaciones especiales: a) El inicio de TARV en el contexto de infeccin oportunista ha sido evaluado por el estudio ACTG A5164. Una poblacin de pacientes naive de TARV, que presentaban infecciones oportunistas, fue aleatorizada a iniciar TARV en forma precoz (<2 semanas) o tarda (>4 semanas). Los resultados del estudio favorecieron el inicio precoz del TARV en trminos de nuevos eventos definidores de SIDA y muerte, e incremento ms rpido en el recuento de linfocitos CD4. Los pacientes con tuberculosis fueron excluidos del estudio. b) Tuberculosis (TBC) y HIV: ver captulo correspondiente. c) Coinfeccin HCV/HIV: ver captulo correspondiente. d) Coinfeccin HBV/HIV: ver captulo correspondiente. e) Insuficiencia renal: ver captulo correspondiente.
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Tabla 6: Recomendaciones de inicio de tratamiento

Condiciones clnicas del paciente Sintomtico Asintomtico Asintomtico Asintomtico Nefropata asociada Coinfeccin con HBV cuando est indicado el tratamiento de la hepatitis B Embarazo Recuento de CD4 cl/mm3 Cualquier valor <350 350-500 > 500 Cualquier valor Cualquier valor Indicacin de tratamiento Tratar (AI) Tratar (AI) Recomendar (A/B-II) Considerar (B/C-III) Tratar (AII) Tratar (AIII)
Cualquier valor
Tratar (AI) Tratar (AIII)
Exposicin ocupacional NA o no ocupacional de alto riesgo Parejas serodiscordantes Cualquier valor Infeccin reciente (*) Mayores de 50 aos RCV elevado Cualquier valor Cualquier valor Cualquier valor
Considerar (BII) Considerar (BIII) Considerar (BII-III) Considerar (BII-III)
(*) Desde 6 meses del momento de la seroconversin (positividad del W Blot)
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Con qu iniciar el tratamiento: La eleccin del tratamiento debe ser una decisin del mdico frente a cada caso en particular, consensuada con el paciente, dado que no existen hasta la fecha datos definitivos que demuestren la superioridad de un esquema frente a otros. En todo paciente que habiendo sido informado de las exigencias que demanda el tratamiento antirretroviral (TARV), manifieste su voluntad y disposicin de recibir dicho tratamiento y no existan contraindicaciones a juicio del mdico tratante, el tratamiento inicial de eleccin deber incluir dos inhibidores nuclesidos de la transcriptasa inversa (INTI) y un inhibidor no nuclesido (INNTI) dos inhibidores nuclesidos asociados a un inhibidor de proteasa (IP) realzado con ritonavir. Con la mayora de estas combinaciones en los ensayos clnicos se consiguen cargas virales (CV) de <50 copias/ml en el 80-90% de los casos a las 48 semanas. TARV. Tratamiento inicial
De eleccin
No hay datos publicados, que establezcan la superioridad de un esquema sobre otro, para ser aplicado a todos los pacientes. La eleccin del inicio del tratamiento antirretroviral (TARV) debe individualizarse en cada paciente basndose en sus potenciales ventajas e inconvenientes, teniendo en cuenta aspectos relacionados con: el grado de inmunosupresin nivel de carga viral adherencia (complejidad de la posologa, restricciones alimentarias) tipo y gravedad de efectos secundarios a corto, mediano y largo plazo potenciales interacciones farmacolgicas preservacin de futuras opciones teraputicas co-morbilidades (hepatitis, dislipidemias, diabetes, adicciones, tuberculosis, enfermedades del SNC, enfermedades cardiovasculares, etc.) posibilidad de embarazo futuro. Regmenes combinados para tratamiento inicial (*)
Seleccionar 1 droga A INNTI o IP de columna A y 1 combinacin de INTI en columna B Recomendadas INNTI: - EFV - NVP B INTI o nucletidos Observaciones
2 INTI + 1 INNTI 2 INTI + 1 IP preferentemente asociado a ritonavir

Alternativo (*)
2 INTI + 1 inhibidor de integrasa

(*)Si bien las guas del DHHS recomiendan para el inicio el uso de raltegravir, esta Comisin considera que no es un tratamiento de eleccin en Argentina. Debe tenerse presente los costos significativamente ms elevados que los regmenes que incluyen INNTI o IPs.
ABC + 3TC (**) TDF + FTC/3TC AZT(***) + 3TC
ABC + NVP debe ser usado con precaucin dado las reacciones de hipersensibilidad NVP usar con precaucin en mujeres con CD4 > 250 cl/ mm3 y en varones con CD4 > 400 cl/mm3
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Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de las Enfermedades de Transmisin Sexual.
Seleccionar 1 droga A INNTI o IP de columna A y 1 combinacin de INTI en columna B Recomendadas INNTI: - EFV - NVP
B INTI o nucletidos
Observaciones
ABC + 3TC (**) TDF + FTC/3TC AZT(***) + 3TC
Valorar riesgo vascular con ABC Considerar Test HLAB*5701 Considerar compromiso renal con TDF
Alternativas
IP: - ATV/r - LPV/r (1 2 veces al da) - FPV/r (1 2 veces al da) - SQV/r INNTI: RPV (**)
Comentarios: Es opinin de esta Comisin, concordando con lo expresado en otras recomendaciones extranjeras, que por la menor cantidad de comprimidos requeridos y por una incidencia menor de complicaciones debera optarse como primer esquema los constituidos por 2 INTI y 1 INNTI. Otros expertos prefieren iniciar tratamiento con 2 INTI + 1 IP realzado con ritonavir. d4T + ddI: dado su toxicidad no utilizar esta combinacin. Tener presente que su uso se ha visto asociado a toxicidad mitocondrial y acidosis lctica. Contraindicado absolutamente en mujeres embarazadas. Eventualmente emplearla en esquemas luego de un primer fracaso teraputico cuando no hubiere otra opcin. Los inhibidores de la proteasa deben ser utilizados en asociacin con dosis de ritonavir que permitan mejorar su perfil farmacocintico. La adicin de 100 200 mg de ritonavir a indinavir, saquinavir, fosamprenavir, atazanavir, tipranavir, darunavir; incrementa notablemente el rea bajo de la curva y sobre todo la concentracin mnima del IP asociado. Lopinavir viene coformulado con ritonavir. Este fenmeno, conocido como boosting permite utilizar los IP en una o dos dosis diarias, segn el IP y reducir la dosis diaria total. El uso de IP asociados a ritonavir puede plantear problemas de adherencia al tratamiento y en algunos casos incremento de triglicridos y colesterol LDL. Si bien el impacto clnico de estos trastornos del metabolismo lipdico no est claramente establecido, los pacientes que presenten estos trastornos debern ser informados sobre los riesgos potenciales y recibir las recomendaciones pertinentes (dieta, ejercicio, abandonar el tabaco, control de su tensin arterial, etc.). Dada la ausencia de estudios comparativos que demuestren superioridad absoluta de una combinacin de IP asociados a ritonavir sobre otra, es opinin de los integrantes de esta comisin que no se puede recomendar una
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IP DRV/r RAL
El uso de inhibidores de la bomba de protones est contraindicado con RPV AZT +3TC DRV/r + cualquiera de ddI + 3TC o FTC toda la columna B TDF + FTC RAL se acepta con TDF + FTC
(*) Estas son las combinaciones que la Sociedad Argentina de Infectologa considera adecuadas para nuestro pas. (**)No utilizar ABC ni RPV en pacientes con ms de 100.000 copias RNA/mL por asociarse con mayor nmero de fallos. (***) Considerar que el AZT puede llevar al sndrome de lipodistrofia y mayor riesgo de diabetes y alteraciones metablicas, pero que es de eleccin en el caso de embarazo.
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Recomendaciones para el el seguimientotratamiento Recomendaciones para seguimiento y y tratamiento de la infeccin por HIV/SIDA y Transmisin Sexual. asociadas de las Enfermedades de sus comorbilidades
BIBLIOGRAFA
determinada asociacin para el inicio de tratamiento en el caso de optar por este tipo de asociaciones. ATV produce menor incidencia de dislipemias. Tipranavir y darunavir: deberan reservarse para esquemas de rescate. El Tenofovir es un nucletido con potente actividad tanto frente al HIV silvestre como frente a cepas resistentes a nuclesidos. Es una droga que tiene la ventaja de ser administrada una vez por da. En pacientes con coinfeccin HBV/HIV si hay que tratar ambas infecciones, se recomienda utilizar dentro del esquema antirretroviral TDF+3TC o FTC. Pero en el caso de tratar solo el HVB se utilizara adefovir o entecavir. 3 INTI (AZT + 3TC + ABC): El esquema de 3 INTI (AZT+3TC+ABC) ha demostrado menor eficacia virolgica comparado con un rgimen de AZT+3TC+EFV. Su uso debe reservarse a situaciones especiales. Al venir coformulado, puede ser considerado en poblaciones de mal pronstico de adherencia, como pacientes adictos a drogas, entre otros, ya que se trata de un rgimen sencillo, de una tableta dos veces al da. Su eficacia parece comprometerse particularmente en pacientes con CV>100.000 cop/ml. Es opinin de la mayora de los integrantes de esta comisin que en base a datos que demuestran que solamente el 50% de los pacientes en centros urbanos logran una supresin consistente de su carga viral y que ello responde a diferentes razones pero que incluye la falta de adherencia, situacin no predecible adecuadamente al inicio de seguimiento de un paciente, hay que analizar con profundidad los argumentos a favor y en contra de utilizar determinada combinacin de antirretrovirales, procurando disear el rgimen apropiado para cada paciente, segn su estilo de vida, comorbilidades, gnero, edad, etc.
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III
INICIO DE TARV CON IP
Introduccin Los IP han demostrado ser seguros y eficaces y en la actualidad se emplean corrientemente en el tratamiento inicial o de segunda lnea de la infeccin por HIV. Los esquemas basados en IP han demostrado eficacia clnica, virolgica y durabilidad en su uso. Cada IP presenta caractersticas propias como potencia virolgica, caractersticas farmacocinticas diferentes y efectos adversos particulares.1 Para seleccionar un IP como componente de un esquema teraputico inicial se deben considerar varios factores: dosis, cantidad de comprimidos, administracin o no con comidas, necesidad de uso de ritonavir como potenciador, antecedentes del paciente en especial perfil lipdico, y otras drogas que recibe y que potencialmente pueden interaccionar con los IPs en especial Ritonavir. Un ejemplo de esto ltimo son las interacciones graves que pueden derivarse del uso concomitante de Ritonavir y Ergotamina. Incluso ante el fallo teraputico primario o a un primer esquema conteniendo un IP es infrecuente observar mutaciones de resistencia a estas drogas, y de ocurrir es usual que se detecten pocas mutaciones insignia por lo que estas drogas pueden mantener una eficacia considerable para un segundo esquema. A diferencia de los INNTI son molculas con barrera gentica alta para resistencia necesitndose normalmente tres o ms mutaciones mayores para que el principio activo pierda eficacia. En la actualidad los IP se utilizan asociados con Ritonavir como potenciador. La inhibicin no competitiva de este medicamento sobre el Citocromo P450 prolonga el rea bajo la curva de la droga potenciada y por ende una concentracin superior a la EC50 durante un lapso prolongado. Esto favorece la reduccin en la frecuencia de administracin al igual que disminuye la cantidad de comprimidos a administrar y favorece la adherencia. Por lo tanto en pacientes no expuestos previamente a antirretrovirales y sin mutaciones preexistentes es posible la utilizacin de algunos IP en dosis nica diaria con solo 100 mg de Ritonavir disminuyendo los efectos adversos y la toxicidad. Ventajas en el Uso de IP como terapia inicial Son varios los argumentos para iniciar la terapia con inhibidores de proteasa, entre ellas: Existe amplia experiencia en seguridad y eficacia en estudios a largo plazo Alta potencia y durabilidad de respuesta Alta barrera gentica comparada con INNTI e inhibidores de integrasa por ejemplo. Son seguros durante el embarazo Desventajas en el Uso de IP como terapia inicial Deben destacarse: Interaccin con otras drogas como frmacos psicoactivos, antimicrobianos (ej. rifampicina), antiarrtmicos y otros Alteraciones metablicas (hiperlipidemia, resistencia a la insulina) Redistribucin de la grasa corporal En algunos mayor cantidad de comprimidos diarios o nmero de tomas Costos
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Ventajas y desventajas de cada IP en particular por orden alfabtico 1. Atazanavir no potenciado con ritonavir4
Ventajas
Menor hiperlipidemia que otros IP Dosis nica diaria Buena tolerancia y menor hiperbilirrubinemia que ATV/Ritonavir Aprobado su uso durante el embarazo Mutaciones no asociadas con resistencia cruzada
4. Fosamprenavir6-7
Ventajas
Utilizacin en dosis nica diaria Sin necesidad de alimentos Formulacin en Jarabe
Desventajas
Erupcin de la piel Menos datos con la formulacin con el uso de 100 mg de Ritonavir Limitados datos de uso durante el embarazo
Desventajas
No se puede coadministrar con tenofovir y EFV o NVP Hiperbilirrubinemia indirecta Nefrolitiasis. Erupcin cutnea Requiere ser administado con comida y bajo ph para su absorcin No se dispone de solucin ni puede ser molido el comprimido Interaccin con anticidos H2 antagonistas
5. Lopinavir/Ritonavir8-9
Ventajas Desventajas
Coformulado 4 comp/da (200 mg de Ritonavir) No requiere alimentos Podra requerir incremento de la dosis Amplia experiencia y recomendado durante el embarazo durante el embarazo Disponible en Jarabe Reduccion en la seleccin de resistencia (proteccin del esquema)
2. Atazanavir potenciado con ritonavir

Ventajas Desventajas
Mayores concentraciones de la droga Efectos adversos mas pronunciados y mayor efecto antiviral combinado con RTV Dosis nica /2 comp dia Hiperbilirrubinemia Posibilidad de combinarlo con TDF/EFV No combinarlo con NVP Resto igual a ATV sin Ritonavir
6. Saquinavir10
Ventajas
Similar eficacia con Lopinavir/Ritonavir Seguridad durante el embarazo Pueden ser molidos Los comprimidos pueden molerse Las cpsulas pueden abrirse (para pacientes con intolerancia)
Desventajas
4 comprimidos/dia, dos dosis (requiere 200 mg de Ritonavir) Alimentos para la absorcin ECG requerido previoal inicio. (Alteraciones ECG en voluntarios sanos) No recomendado para pacientes con alteraciones cardiolgicas
3. Darunavir5
Ventajas
Potente eficacia virolgica Puede administrarse una vez al dia
Desventajas
Requiere alimentos para la absorcin Reacciones alrgicas 2-4 comprimidos/dia No se puede moler Sin formulacin en jarabe
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Recomendaciones para el seguimiento yytratamiento Recomendaciones para el seguimiento tratamiento de la infeccin por HIV/SIDAdesus comorbilidades asociadas de las Enfermedades y Transmisin Sexual.
IV
INICIO DE TARV CON INNTI
IPs no recomendados para inicio de tratamiento11 Nelfinavir: menor eficacia en estudios clnicos. Elevada cantidad de comprimidos. Diarrea frecuente. Indinavir: Mayor toxicidad. Nefrolitiasis. Necesidad de lquidos. Ritonavir como IP. Elevada cantidad de cpsulas, intolerancia gastrointestinal. Tipranavir: Inferior eficacia virolgica y toxicidad.
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ESTUDIOS CON EFAVIRENZ (EFV) En el estudio DMP-006, el EFV, combinado con zidovudina (AZT) y lamivudina (3TC) ha demostrado mayor eficacia virolgica (a 48 y 144 semanas) que indinavir + AZT/3TC, incluyendo pacientes con CV >100.000 copias/ ml o severamente inmunodeprimidos (50-100 linfocitos CD4/mm3). En un subestudio de este ensayo clnico, realizado en un nmero pequeo de pacientes con CD4 entre 50 y 100 cl/mm3, se comprob un incremento de la cifra absoluta de CD4 a las 48 semanas, similar al de las ramas de aquellos pacientes tratados con un inhibidor de la proteasa (IP) (A I). El estudio de cohortes EFAVIP-2, compar la eficacia de una rama con IP frente a otra con EFV en pacientes sin terapia previa y con recuentos de CD4 <100 cl/mm3. Los recuentos basales medios de CD4 y la CV fueron 34 cl/mm3 y 5.54 log10 /mL (grupo EFV) y 38 cl/mm3 y 5.40 log10 /mL (grupo IP). El tiempo transcurrido hasta el fallo virolgico fue menor en el grupo IP (HR 2.19, IC 95% 1.23-3.89). No hubo diferencias en el tiempo de elevacin de CD4 a ms de 200 clulas/mm3 ni en la incidencia de eventos oportunistas o muerte. En el ensayo FOCUS se compar una rama con EFV frente a saquinavir (SQV) potenciado (1.600 mg de SQV cpsulas de gelatina blandas y 100 mg de ritonavir [RTV] una vez al da) en 152 pacientes sin terapia previa. La rama de EFV fue ms eficaz en la semana 48 (CV <50 copias/ml en el 71% frente al 51%) y present una menor toxicidad (A I). En otro ensayo CLASS se compar una rama con EFV frente a otra de amprenavir (APV) potenciado con RTV. La proporcin de pacientes que alcanzaron CV <50 copias/ml fue del 94% en el primer grupo y del 73% en el segundo, por lo tanto, la rama de EFV logr mayor eficacia virolgica (A I). En un estudio de cohorte realizado en la Swiss HIV Cohort se demostr una mejor respuesta virolgica (aunque no inmunolgica) en los pacientes tratados con EFV (A II).
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En el CPCRA 058 FIRST Study se aleatorizaron 1.397 pacientes naive, distribuyndolos para recibir 2 INTI+ IP; 2 INTI + INNTI; 2 INTI + IP + INNTI. Cualquiera de los dos primeros esquemas fue similar a largo plazo desde el punto de vista virolgico, inmunolgico y de toxicidad (A I). El ACTG 5142 es un estudio abierto, prospectivo, multicntrico, aleatorio de fase III, que compar tres regmenes: 2 INTI + EFV; 2 INTI + LPV/r y EFV + LPV/r. El estudio, asign aleatoriamente a los tres grupos de 757 pacientes con una mediana de CD4 de 191 cl/mm3 y una mediana de CV de 4,8 log10 copias/ml. Tras un seguimiento de 112 semanas, el tiempo transcurrido hasta el fracaso del control viral fue mayor en el grupo de EFV que en el de LPV/r (p = 0,006). A la semana 96, la proporcin de personas con menos de 50 copias/ml de CV en el grupo de EFV fue del 89%, en el de LPV/r del 77% y en el grupo sin INTI del 83% (p = 0,003 para la comparacin entre el grupo de EFV y el de LPV/r). Estos resultados se obtuvieron por anlisis de intencin de tratar. No hubo diferencias significativas en el tiempo transcurrido hasta la interrupcin del tratamiento a causa de los efectos secundarios ni en los patrones de resistencia entre los grupos de EFV y LPV/r. La eficacia antiviral del rgimen sin INTI fue parecida a la del rgimen basado en EFV, pero con mayor probabilidad de asociarse a resistencia. Los pacientes que recibieron alguno de los regmenes que contenan LPV/r presentaron en la semana 96 mayor aumento de CD4 que aquellos que recibieron EFV ms INTI, pero no en la semana 48; se sugiri que los IP tienen un efecto antiapopttico sobre los CD4, independiente del antiviral. En resumen, el estudio ACTG 5142, demuestra que tanto la eficacia virolgica como el tiempo hasta el fracaso virolgico son mejores con EFV + 2 INTI, y que el incremento de los linfocitos CD4 es mayor en la rama con LPV/r. En contraste, el FIRST Study no demostr diferencias en el nmero de CD4 cuando se inicia la terapia con un IP o con un INNTI (A I).
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Por su parte, estudios observacionales de cohortes tambin mostraron que EFV tiene al menos un efecto igual o ms durable que LPV/r, incluyendo pacientes con enfermedad avanzada. Estos estudios incluyen la Swiss HIV Cohort, EfaVIP 2, MASTER, TEQUILA, SUSKA y Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC). La ART-CC determin el fallo virolgico (> 500 copias/mL RNA) a las 24 semanas y la evolucin clnica a 2 aos de iniciados diferentes drogas (todas en combinacin con AZT-3TC) en una cohorte de 13 546 procedentes de Europa, Canad y USA. De acuerdo con un anlisis multivariado, el fallo virolgico era menos probable con EFV que con el resto de las terceras drogas. Comparado con EFV, los OR ajustados del riesgo de fallo variaron entre 3.20 (95% CI 2.743.74) con nelfinavir hasta 1.32 (95% CI 1.121.57) con LPV/r. El estudio MERIT compar el uso de EFV contra maraviroc, ambos asociados a AZT-3TC en pacientes naive. A las 48 y 96 semanas el maraviroc mostr ser inferior a EFV en la respuesta virolgica. Sin embargo en una reevaluacin del estudio utilizando un test de tropismo mejorado (Trofile ES) que diferencia a los virus D/M el maraviroc demostr no inferioridad frente a EFV en la respuesta virolgica aunque con un aumento mayor de los CD4. La mayora de las guas actuales no incluyen a esta droga en la 1 lnea de tratamiento en pacientes naive. Por lo tanto, esta droga no debe ser considerada para inicio del TARV. Por su parte si bien las guas del DHHS recomiendan el uso de raltegravir para inicio de tratamiento, en razn de haber demostrado no ser inferior que el EFV, esto no es aplicable en la Argentina. Debe tenerse presente que, adems de los costos significativamente ms elevados que los regmenes que incluyen INNTI o IPs, esta clase de drogas no ha sido ampliamente utilizada en pacientes naive. En efecto, los datos provienen de dos estudios (004 y STARTMRK), cuyos resultados no mostraron ninguna ventaja del RAL
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respecto del EFV en trminos de eficacia ni de efectos adversos. Por ejemplo, el STARTMRK mostr que a la semana 48, el 86% de los pacientes tratados con RAL y el 82% de los tratados con EFV alcanzaron una CV < 50 copias/mL en el anlisis por intencin de tratamiento. Los aumentos de CD4 fueron tambin similares en ambos estudios con ambas drogas. A la semana 156 se mantuvieron similares respuestas virolgicas e inmunolgicas sin nuevos datos significativos de toxicidad. ESTUDIOS CON NEVIRAPINA NVP ha demostrado un efecto virolgico sostenido en pacientes sin TARV previo. Dos estudios compararon regmenes de TARV incluyendo NVP frente a regmenes con IP: IDV ATLANTIC y NFV COMBINE. Ninguno de estos dos ensayos tuvo suficiente poder estadstico como para establecer equivalencia entre ambas pautas. Ambos incluyeron un nmero relativamente escaso de pacientes con CV elevada, lo que impide conocer la eficacia de NVP frente a IP en pacientes con CV >100.000 copias/ml. No obstante, en el estudio COMBINE no se observaron diferencias entre NVP y NFV en un subgrupo pequeo de pacientes con CV >100.000 copias/ml. En el ensayo ARTEN se compar la eficacia y seguridad de NVP administrada una o dos veces al da frente a ATV/r, ambos combinados con TDF/FTC. Se trata de un ensayo aleatorizado, abierto y multicntrico que incluy 569 pacientes (sin tratamiento previo; con <250 CD4/mm3 en mujeres y <400 CD4/mm3 en varones). El fracaso virolgico se defini por la presencia de CV detectable (>50 copias/mL) a las 24 semanas y en dos determinaciones posteriores hasta 48 semanas en las dos ramas de NVP, analizadas conjuntamente. A la semana 48, la proporcin de pacientes con CV <50 copias/ mL fue del 67% y 65% para NVP y ATV/r respectivamente (IC95%:-5.9% a 9.8%; p=0.63) en el anlisis basado en el objetivo primario, mientras que en el anlisis por tiempo hasta la prdida del control virolgico fue del 70% y 74% respectivamente (IC95%: -10.4% a 4.5%; p=0.44). En pacientes
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con >100.000 copias/ml de CV basal, la proporcin de indetectabilidad para NVP y ATV/r fue del 60% y 52%, respectivamente. El incremento de linfocitos CD4 fue similar en ambas ramas, as como la tasa de fracaso virolgico. Sin embargo, ms pacientes en las ramas de NVP discontinuaron el estudio antes de la semana 48 debido a efectos adversos (13.6% vs. 2.6%) o falta de eficacia (8.4% vs. 1.6%). En el 65% de los pacientes que fallaron con NVP se detectaron mutaciones para INTI o INNTI. En contraste, ninguno de los 28 pacientes que fallaron con ATV/r presentaron mutaciones de resistencia. ESTUDIOS CON ETRAVIRINA (ETR) Un estudio aleatorizado pequeo compar ETV 400 mg una vez al da con EFV 600 mg/da, ambos en combinacin con dos INTIs. Los resultados en trminos de eficacia a la semana 48 fueron similares (76% del grupo ETV vs 74% del grupo EFV alcanzaron HIV RNA < 50 copias/ml). Se requieren ms estudios para poder recomendar este nuevo INNTI para inicio del TARV. ESQUEMAS CON EFV FRENTE A REGMENES CON NVP Los resultados de algunos estudios de cohortes sugieren que la eficacia virolgica de EFV es superior a la de NVP, especialmente en pacientes con CV > 100.000 cop/ml. Recientemente se han publicado los resultados del estudio 2NN, que es un ensayo clnico aleatorizado y abierto, que compar la eficacia y la tolerancia de cuatro esquemas de TARV, incluyendo: EFV (600 mg/da), NVP (400 mg/da en una dosis), NVP (200 mg/cada 12 h) y EFV + NVP, combinados con d4T+ 3TC. Se incluyeron 1.216 pacientes sin TARV previa. La mediana de CD4 fue de 190 cl/mm3 y la CV basal fue de 4,7 log10 copias/ml. No hubo diferencias significativas entre los grupos tratados con NVP, QD o BID. Los pacientes del grupo de NVP + EFV tuvieron una frecuencia significativamente ms elevada de fracaso del tratamiento. Las diferencias tampoco fueron significativas entre los diferentes grupos en relacin con la propor43
cin de pacientes con CV <50 copias/ml ni con el incremento de la cifra de CD4 en la semana 48. El grupo de NVP + EFV tuvo una mayor frecuencia de efectos adversos, y el grupo de NVP QD tuvo de forma significativa una mayor frecuencia de toxicidad hepatobiliar. Como conclusin de este estudio, cabe afirmarse que, en cuanto a eficacia, no existen diferencias significativas entre las tres ramas que contienen un INNTI. La combinacin de NVP + EFV tuvo una eficacia inferior al grupo tratado con EFV. El estudio FIRST incluy una comparacin de evolucin virolgica, clnica e inmunolgica entre EFV y NVP. Doscientas veintiocho personas (111 con EFV, 117 con NVP) fueron seguidas durante 5 aos. Los resultados fueron similares en trminos de tiempo hasta el fallo y CV <50/mL. Por su parte, se estableci una cohorte combinada (aleatorizados vs. aqullos que eligieron su INNTI) que incluy a 423 personas que eligieron EFV y 264 que eligieron NVP. En total, esta cohorte combinada alcanz a 915 personas. All el riesgo de fallo virolgico y resistencia a todas las clases de drogas fue significativamente menor para el grupo EFV. La evolucin inmunolgica y clnica fue similar entre ambos grupos. Por su parte, estudios grandes de cohortes han mostrado respuestas virolgica, inmunolgica y clnicas superiores con EFV respecto de NVP. En la cohorte ART-CC, el inicio con NVP se asoci con un OR para fallo virolgico a la semana 24 de 1.87 (95% CI 1.582.22) y con una incidencia significativamente mayor de eventos definidores de SIDA o muerte ms all de 2 aos. En razn de todo lo aqu resumido, se recomienda salvo contraindicaciones, ver seccin correspondiente en las presentes Recomendaciones- elegir EFV por sobre NVP.
DESVENTAJAS PARA EL INICIO CON INNTI. Hasta aqu hemos resumido la evidencia a favor de iniciar el TARV con INNTIs. Resumamos ahora cules son sus contras: 1. Toxicidad Tal cual se desprende de la seccin correspondiente de las presentes Recomendaciones, existen algunos impedimentos para iniciar terapia con esta clase de drogas. El EFV, la ms utilizada, no puede ser utilizada en personas con alteraciones psiquitricas moderadas a severas, ideacin suicida o alteraciones mayores del sueo. Tambin estn contraindicadas durante el primer trimestre del embarazo, y las mujeres en edad frtil que lo utilicen deben adherir bien a medidas de contracepcin. Para el caso de NVP es preciso estar bien alerta a la aparicin de exantema y hepatotoxicidad. 2. Baja barrera gentica Una simple mutacin confiere resistencia a EFV y NVP; su riesgo es mayor al momento del fallo o interrupcin del tratamiento. La acumulacin de algunas mutaciones puede invalidar el uso posterior de etravirina en pacientes con fallo. En funcin de algunos estudios nacionales que muestran el aumento de la resistencia a INNTI se sugiere considerar la realizacin del estudio de resistencia en pacientes que vayan a iniciar tratamiento con esta clases de ARVs. 3. Interacciones medicamentosas EFV es inductor de la citocromo P450, motivo por el cual deben considerarse las diferentes interacciones potenciales con otras drogas de uso frecuente en personas con VIH/SIDA.
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V
SINDROME RETROVIRAL AGUDO
El sndrome retroviral agudo, infeccin aguda o de primoinfeccin comprende el perodo desde el ingreso del retrovirus al organismo hasta que tiene lugar la seroconversin, o sea la identificacin de anticuerpos en plasma (seroconversin definitiva del Western Blot). La media de aparicin de anticuerpos es de seis semanas (26-35 das). Para realizar el diagnstico definitivo siempre debe disponerse de un test serolgico subsecuente confirmatorio. Este perodo generalmente cursa con una CV muy aumentada y una disminucin transitoria de los linfocitos CD4. Ocasionalmente se desarrollan infecciones oportunistas. Infeccin reciente: Abarca el lapso entre la infeccin aguda por HIV y la infeccin crnica. Por convencin se ha establecido hasta los 180 das de la exposicin. Constituira una oportunidad para identificar mutaciones de resistencia en pacientes que no han recibido tratamiento alguno. El test de resistencia es ms redituable mientras ms cerca est su realizacin de la fecha de infeccin. Posteriormente las mutaciones persisten y pueden ser o no detectables en funcin de la capacidad replicativa de las cepas mutantes que compite con la cuasiespecie del virus salvaje. Manifestaciones clnicas de la fase aguda Luego de un perodo de incubacin de 2 a 4 semanas, un porcentaje variable de pacientes que, en la mayora de las series oscila entre el 50% al 75% de los casos, presenta un cuadro clnico de intensidad variable, denominado infeccin aguda o primoinfeccin. En la mayora de los casos, este cuadro se caracteriza por un sndrome mononuclesico o mononucleosislike syndrome, por su similitud con el causado por el virus de Epstein-Barr (EBV). Las manifestaciones clnicas predominantes incluyen fiebre, poliadenopatas, cefalea, artralgias, mialgias y exantema que predomina en el tronco pero que puede extenderse a la cara y a la raz de los miembros. Este
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cuadro suele acompaarse de alteraciones del laboratorio general entre las que se destacan leucopenia, trombocitopenia y aumento de transaminasas. Debido a la escasa especificidad de estos hallazgos clnicos, resulta muy importante enfatizar la importancia del diagnstico en esta etapa de la enfermedad, tanto desde el punto de vista epidemiolgico como clnico y teraputico, y sospecharlo en todo paciente con sndrome febril de causa no determinada cuando exista una posible exposicin al HIV en las 2 a 4 semanas previas. Algunos pacientes con primoinfeccin aguda sintomtica desarrollan otro tipo de manifestaciones clnicas, las ms frecuentes de las cuales involucran al sistema nervioso. Entre ellas podemos citar meningoencefalitis asptica de tipo viral con lquido cefalorraqudeo claro, hipertenso con hiperproteinorraquia y pleocitosis mononuclear, cuadros de neuropatas perifricas, sndrome de Guillain-Barr y mielitis aguda denominada de seroconversin. Estas manifestaciones clnicas de compromiso neurolgico durante la primoinfeccin siempre deben considerarse como graves, en especial la meningoencefalitis y la mielitis agudas. Finalmente, algunos pacientes pueden desarrollar durante esta etapa infecciones oportunistas como neumona por Pneumocystis jiroveci (PCP) o candidiasis esofgica que se asocian con un marcado deterioro inmunolgico en este perodo.
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Signos y sntomas de infeccin aguda

Signos o sntomas Fiebre Poliadenopatas Faringitis Rash Eritema maculopapular con lesiones en cara, tronco y algunas veces en extremidades (incluyendo palmas y plantas) Ulceraciones mucocutneas en boca, esfago y/o genitales Mialgias o artralgias Diarrea Cefaleas Nuseas y vmitos Hepatoesplenomegalia Prdida de peso Aftas Manfiestaciones neurolgicas: Meningoencefalitis o meningitis asptica Neuropata perifrica o radicular Parlisis facial Sndrome de Guillain Barr Neuritis braquial Alteraciones cognitivas o psicosis % 96 74 70 40 - 70
54 32 32 27 14 13 12 12
Diagnstico de la infeccin aguda por HIV Durante el perodo inmediatamente posterior al ingreso del HIV al organismo el diagnstico no puede efectuarse por deteccin de anticuerpos ya que nos encontramos en el perodo denominado de ventana. Teniendo en cuenta que, como ya se dijo, no existen manifestaciones clnicas patognomnicas de la primoinfeccin, el diagnstico precoz, una vez sospechado, deber confirmarse por pruebas de laboratorio entre las que se destacan en esta etapa inicial, la determinacin del antgeno p24 en plasma por test de ELISA y la deteccin del RNA viral por tcnicas de amplificacin de cidos nucleicos en el plasma, en especial RT-PCR. Esta ltima tiene una sensibilidad superior al 99%. Estas pruebas se hacen positivas precozmente, entre los 7 a 10 das posteriores a la primoinfeccin. La determinacin de la carga viral RNA-HIV por RT-PCR permite confirmar el diagnstico de infeccin por HIV antes de la seroconversin. La mayora de los individuos, como ya se explic, presentan durante esta etapa, altos niveles plasmticos de RNA-HIV, por lo general > 100000 cop/mL. Debe aclararse que estas pruebas no han sido validadas como herramientas diagnsticas ya que entre un 2% - 9% de los pacientes sin infeccin por HIV tiene resultados falsos positivos para la deteccin de HIV-RNA, casi siempre con cargas virales < 10000 cop/mL. El antgeno p24 es una alternativa ms econmica para establecer el diagnstico precoz; tiene una sensibilidad algo inferior que HIV-RNA, del 79% al 87% con menos del 1% de los pacientes con resultados falsos positivos. Cuando el diagnstico de la infeccin aguda se establece a travs de la deteccin del HIV-RNA deber siempre ser confirmado por estudios serolgicos que demuestren la aparicin de anticuerpos especficos y la seroconversin.
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ANTIGENEMIA p24 ELISA 4 G 79% a 87% de sensibilidad < 1% de falsos (+) RNA VIRAL (RT-PCR) 99% de sensibilidad 2% a 9% de falsos (+) con CV < 10 000 copias/mL CONFIRMAR SIEMPRE CON DETECCIN DE ANTICUERPOS (SEROCONVERSIN) Uso de ensayos de resistencia en pacientes con infeccin aguda El uso de estas pruebas de sensibilidad del HIV a los frmacos antirretrovirales se recomienda en personas con infeccin aguda o reciente (AII) en los que se iniciar TARV por la intensidad de las manifestaciones clnicas o la exteriorizacin clnica de compromiso neurolgico. La transmisin de cepas de HIV con resistencia primaria a los frmacos ARV de uso habitual ha sido bien documentada y se asocia con una respuesta inicial virolgica, inmunolgica y clnica subptima. En EE.UU y Europa la resistencia primaria oscila entre un 6% a 16% en forma global, sin considerar las diferentes clases de drogas por separado. En la Argentina, este porcentaje ascendera al 8%, siendo mayor an para la clase de inhibidores de la transcriptasa reversa no nuclesidos. Tratamiento En un trabajo randomizado recientemente publicado, ACTG A512, Hogan Ch y colaboradores encontraron una tasa de progresin mayor que la esperada de progresin de la enfermedad y la consecuente necesidad de iniciacin de TARV en el grupo de tratamiento diferido respecto al de iniciacin inmediata. El trabajo fue interrumpido en el anlisis intermedio debido a estos hallazgos sugiriendo los beneficios de la iniciacin inmediata.
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Es desconocido si el tratamiento de la infeccin aguda (perodo desde el ingreso del virus al organismo hasta la positividad del Wester blot) resulta en un prolongado beneficio en trminos virolgicos, inmunolgicos o clnicos. El tratamiento por ahora debe considerarse opcional (CIII) Puede considerarse el tratamiento para los pacientes en los cuales la seroconversin (positividad del Western Blot) ha ocurrido dentro de los 6 meses previos (BIII) Recomendada en embarazadas para evitar la transmisin vertical (AI) Segn algunos autores en casos de eventos definidores de SIDA o CD4 < 350 cl/mm3 al tercer mes o ms tarde. Considerarlo si el paciente presenta manifestaciones neurolgicas y sntomas graves de duracin prolongada (febrcula o astenia > 3 semanas) (AIII) Si se decide la iniciacin de tratamiento se recomienda hacerlo dentro del marco de estudios clnicos controlados (CIII) Algunos expertos recomiendan el tratamiento como una herramienta para evitar la transmisin del HIV. En la mayora de las situaciones, la duracin del tratamiento no est establecida, pero se asume que es de por vida. En un trabajo reciente de autores argentinos se ha encontrado que la infeccin retroviral aguda est asociada con significativa morbilidad y en un anlisis multivariado hallaron que la infeccin aguda sintomtica asociada a cargas virales mayores a 100.000 cop/ml es predictora de progresin de enfermedad.
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Ventajas potenciales de iniciar tratamiento: Disminucin de la tasa de transmisin de la infeccin. Supresin temprana de la replicacin viral inicial, con el consiguiente impacto sobre la diseminacin y la agresin inicial al sistema inmunolgico. Disminucin de la severidad de los sntomas. Declinacin de la carga viral inicial que podra traducirse en disminucin del tiempo hasta la progresin de la enfermedad. Mayor tasa de supresin viral con reduccin del riesgo de emergencia de resistencias, debido a una poblacin viral ms homognea. Preservacin de la funcin inmunolgica. Los riesgos potenciales de iniciar tratamiento: Eventual alteracin de la calidad de vida. Desarrollo de toxicidad, efectos adversos e intolerancia en el mediano y largo plazo. Limitacin de opciones futuras de tratamiento.
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VI
FRACASO DEL TARV
El cambio de TARV debe ser siempre precedido de una cuidadosa anamnesis que permita establecer cul es la causa que ha conducido al fracaso teraputico. Las principales razones por las que un TARV puede fracasar son:
- Resistencia viral primaria (virus resistente transmitido al paciente naive en la infeccin) o secundaria (seleccionada durante el transcurso de un TARV). - Factores basales del paciente: edad, carga viral basal elevada (en algunos regmenes), CD4 basales menores a 200 clulas/ mm3, presencia de enfermedades marcadoras, coinfeccin (ej, con HCV), comorbilidades, determinadas medicaciones, tanto ARV (ej, tenofovir+ddI) como otras (interfern, quimioterapia, corticoides), y utilizacin previa de antirretrovirales. - Potencia del TARV. - Mala adherencia y seguimiento clnico irregular. - Problemas psicosociales, uso de drogas y alcoholismo. - Efectos adversos y toxicidad. - Problemas relacionados con la farmacocintica de las drogas (absorcin, metabolismo, penetracin en tejidos, requerimientos de ayuno o dietas, e interacciones medicamentosas). - Errores de prescripcin - Provisin irregular por el ente responsable de dispensar la medicacin. - Otras, muchas veces no explicables o desconocidas.
Indicaciones para el cambio de TARV 1. Fracaso teraputico, segn lo definido en la siguiente tabla.
Fracaso Virolgico Comentarios En la actualidad constituye el principal criterio que indica la necesidad de cambiar el TARV por fracaso. Se define como el aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado:
En pacientes vrgenes de TARV, no alcanzar nive-
les de CV <200 copias RNA/ml (por mtodos automatizados) o menos de 50 copias RNA/ml (por mtodo manual) a las 24 semanas.
En pacientes vrgenes de TARV con CV basales
muy elevadas, si la CV est disminuyendo y alcanz niveles menores a 1000 copias RNA/ml, se puede continuar con el mismo tratamiento y esperar 12 semanas ms para evaluar si alcanza niveles de CV <200 copias RNA/ml .
CV detectable en dos oportunidades sucesivas En pacientes con varios TARV previos, ver abajo
en pacientes que haban logrado CV no detectable. apartado Paciente con mltiples experiencias ARVs previas. Consideraciones: El cambio de metodologas a tiempo real y el cambio de los lmites de deteccin llevaron a la obtencin de resultados que generan dificultades para su interpretacin y cuyo significado y pronstico an se desconoce. Por tal motivo, las recomenda-
Por estos motivos, siempre deben descartarse otras causas, adems de la resistencia viral, antes de indicar un cambio en el rgimen.
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ciones internacionales ahora consideran fallo cuando la carga viral es >200 cop/ml o > de 50 cop/ml de acuerdo al mtodo utilizado, como se seal anteriormente. Episodios aislados y transitorios de viremia de bajo grado (por ejemplo, entre 51-1000 cop/ml), conocidos como blips, pueden significar solamente una variacin de laboratorio o escapes de replicacin viral sin fracaso virolgico subsiguiente. De todos modos, la reiteracin de estas viremias transitorias se asocia con un fracaso virolgico posterior, por lo que su recurrencia sugiere la necesidad de evaluar un cambio de TARV. Inmunolgico No existe una definicin consensuada. En general, puede considerarse frente a: - Un descenso del recuento de clulas CD4: implica una disminucin del 30 - 50% en el valor absoluto o del 30% en el valor relativo con respecto al previo, en al menos dos mediciones realizadas en el mismo laboratorio y con uno a dos meses de diferencia. - Falta de incremento de alrededor 50 cel/mm tras un ao de TARV, excepto que se haya iniciado con recuentos muy bajos (ej, < 50 cel/mm3). No hay consenso acerca de cundo y cmo tratar el fallo inmunolgico. Tampoco existe una evidencia clara que demuestre que los CD4 mejoren al cambiar el tratamiento en un paciente con CV indetectable. En el caso de que el paciente est recibiendo INNTI, algunos expertos sugieren rotar a un esquema con IPs, en base a cierta evidencia de una mayor recuperacin de CD4 con esta clase de drogas.
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Clnico
En la actualidad es el menos utilizado, ya que con un seguimiento regular de los pacientes, el fracaso suele ser en general virolgico en un inicio, e inmunolgico si esta situacin se prolonga. Se define como la aparicin de nuevo evento oportunista transcurridos 3 a 6 meses de iniciado el tratamiento. En cambio, antes de ese lapso el evento puede deberse tanto a insuficiente recuperacin de los CD4 como a sndrome de reconstitucin inmune (ver apartado SRI). Un evento relacionado con sndrome de reconstitucin inmune NO debe ser considerado fracaso teraputico. Si hay xito virolgico pero fallo clnico asociado con bajos recuentos de CD4 situacin infrecuente en la prctica diaria-, evaluar el cambio slo ante la existencia de alternativas vlidas.
El cambio debera realizarse ante la presencia de cualquiera de los criterios (clnico, virolgico o inmunolgico) arriba definidos y en forma independiente. Es preciso recordar que siempre la CV y los CD4 deben ser medidos alejados de un episodio infeccioso o de inmunizaciones. Adems, salvo raras excepciones que sugieran extrema urgencia, la elevacin de la CV o la cada de CD4 deben ser confirmadas con un nuevo estudio.
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2. Intolerancia o toxicidad Si la toxicidad o la intolerancia son caractersticas de una droga de un grupo determinado, se debera suspender esa droga y, de ser posible, reiniciar con otra de ese mismo grupo con diferente perfil de toxicidad; si esta posibilidad no existe, se deber rotar por drogas de otro grupo. Ante la presencia de efectos txicos que dificulten la continuidad del tratamiento, se debe cambiar la droga. 3. Falta de adherencia En pacientes con mala adherencia al rgimen, es recomendable revisar las instrucciones y su comprensin de la posologa, y realizar nuevo control despus de tres a seis semanas. Si transcurrido dicho lapso con el mismo esquema contina evidencindose escasa adherencia, se recomienda considerar el cambio por alternativas que se presuman faciliten una mayor adherencia por parte del paciente (ver seccin Adherencia en las presentes recomendaciones). 4. Posibles aspectos farmacocinticos En el caso en que no se evidencien causas aparentes para el fracaso, que se relacionen con problemas de toxicidad, adherencia o intolerancia, ste puede estar asociado a alteraciones farmacocinticas. Deber revisarse minuciosamente la prescripcin de todas las drogas (ARVs y no ARVs), su relacin con las comidas, con el tipo de dieta y la posibilidad de que estn ocurriendo interacciones medicamentosas. Estrategias para el cambio por fracaso teraputico 1. Recomendaciones generales. En el siguiente cuadro se describen las recomendaciones generales para la seleccin del nuevo esquema.
El objetivo del nuevo TARV, sobre todo en pacientes que no tienen una extensa historia de fracasos ni una gran acumulacin de mutaciones a las diferentes clases de drogas, es re-suprimir la replicacin viral a niveles no detectables. Un cambio en el TARV debido a fracaso debe idealmente incluir de ser posible tres o al menos dos drogas completamente activas para el paciente en base a su historia de uso de ARVs, el estudio de resistencia y/o seleccin de nuevas clases de frmacos. (AII) La seleccin de estas nuevas drogas deber basarse en el estudio de resistencia. Este estudio deber ser efectuado mientras el paciente se encuentra bajo tratamiento o dentro del mes siguiente a la suspensin. Caso contrario, la tcnica detectar principalmente una variante viral sensible, que rpidamente aventaja en su capacidad replicativa a las variantes resistentes, por lo que el estudio genotpico detectar pocas o ninguna de las mutaciones que, sin embargo, estn archivadas en las poblaciones linfocitarias. El estudio de resistencia no es aconsejable si la CV es < 500 - 1.000 cop/ml por razones tcnicas. Debe remarcarse que el estudio es indicativo de las mutaciones frente al rgimen que est fracasando y NO NECESARIAMENTE de los recibidos previamente. Por ello, debern sumarse a sus resultados los datos provenientes de un exhaustivo anlisis de todos los regmenes empleados en el pasado (AII) y de estar disponibles estudios de resistencia previos. Una vez determinado el fallo, procurar cambiar el rgimen lo antes posible, para evitar la seleccin continua de mutaciones. Esto es particularmente importante en el caso de pacientes que reciben INNTI, ya que la seleccin de nuevas mutaciones frente a esta clase puede reducir la eficacia posterior de INNTI de segunda generacin, como la etravirina. Si existen varias opciones, seleccionar el nuevo esquema en base a la simplicidad, menor toxicidad e interacciones de drogas, y preservacin de opciones para futuros rescates.
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2. Estrategia general para el manejo de primer y segundo fallo.

N de fallo Primero Rgimen en fallo 2 INTI+ 1 INNTI Otros (ej, triple INTI, TDF al inicio, IP) Segundo 2 INTI/IntTI + IP/r 1- 2 INTI/IntTI + IP/r+ INNTI Posibles regmenes 2 INTI/IntTI* nuevos + IP/r 2 INTI/IntTI nuevos + IP/r INNTI
1- 2 INTI/IntTI + IP/r nuevo INNTI
las drogas del rgimen en fallo para las cuales se observ sensibilidad en el estudio de resistencia. Por lo tanto, el fundamento de este segundo grupo de expertos es continuar utilizando las drogas tiles y preservar otras para futuros cambios. 3. Estrategias para el manejo del paciente con mltiples experiencias ARVs previas. En casos en los cuales el genotipo indique que no existen al menos dos drogas con actividad preservada, debemos evaluar frente a cul de los siguientes escenarios nos encontramos.
Paciente clnicamente estable y/o con recuento de CD4 moderadamente conservado Evaluar riesgos vs. beneficios de mantener el mismo esquema hasta que nuevas alternativas estn disponibles (BII). Recordar que proseguir un TARV con CV detectable conduce al riesgo de seleccionar nuevas mutaciones as como la aparicin de mutaciones compensadoras de la capacidad replicativa viral, el descenso del recuento de CD4 y la emergencia de cepas duales o de tropismo mixto que tambin utilizan el coreceptor CXCR4, todos estos, marcadores de enfermedad avanzada. El objetivo en estos pacientes es preservar la inmunidad en la medida de lo posible y reducir el riesgo de progresin clnica, a travs de la reduccin de al menos 1 log en la CV.
Si el estudio de resistencia no muestra al menos tres drogas activas, incluir nuevas clases (ver luego)
Tercero o ms
Ver apartados Paciente con mltiples experiencias ARVs previas y Otras consideraciones
* InTI: inhibidor nucleotdico de transcriptasa inversa
Resulta importante resaltar que en el primer fallo suele observarse resistencia solamente a una o dos drogas, en general, a las de menor barrera gentica como 3TC y los INNTI de primera generacin. No existe consenso sobre si se debe cambiar, o mantener las drogas del rgimen en fallo para las cuales se observ sensibilidad en el estudio de resistencia. Algunos expertos opinan que es preferible cambiar todas las drogas, debido a que pueden existir variantes minoritarias resistentes no detectadas en el estudio de resistencia. Otros expertos prefieren profundizar la anamnesis para descartar causas relacionadas a la adherencia y solo cambiar aquellas drogas del rgimen en fallo para las cuales se observ resistencia. Existe alguna evidencia que sugiere que las variantes minoritarias con mutaciones de resistencia a drogas de alta barrera gentica (fundamentalmente IPs) no tendran un impacto relevante en el nuevo esquema si se mantienen
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Paciente con recuento de CD4 muy bajos y alto riesgo de progresin
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Deber procurarse rearmar un nuevo esquema aunque se tenga slo una droga activa del modo ms racional posible (CI). Deber incluirse al menos una droga en lo posible dos de una clase no utilizada previamente, como inhibidores de fusin, de integrasa o de tropismo. No se deben reciclar nevirapina y efavirenz. El uso de etravirina depender en estas situaciones del resultado del estudio de resistencia.
4. Otras consideraciones para el manejo del paciente en fallo. Se recomienda mantener 3TC o FTC (an en presencia de M184V, que confiere altos niveles de resistencia a estas drogas) ya que disminuyen el fitness viral y preservan la sensibilidad a otras drogas, como el TDF. Sin embargo, si en el estudio de resistencia, adems de M184V, se observan perfiles mutacionales asociados a resistencia de nivel intermedio, o alto, a esta ltima droga, no sera recomendable mantener 3TC o FTC. El beneficio de mantener o agregar AZT en pacientes que recibirn TDF en su nuevo esquema para prevenir la aparicin de K65R en presencia de TAMs ha sido recomendada, aunque no se ha demostrado an beneficio clnico. Darunavir y tipranavir en general retienen buena actividad en presencia de mltiples mutaciones del gen que codifica para la proteasa. Sin embargo, siempre debe confirmarse la sensibilidad a estas drogas mediante el estudio de resistencia. En pacientes que presentan algn grado de resistencia a IPs, el darunavir/r es pre64
ferible por sobre el lopinavir/r o tipranavir/r en razn de su mejor tolerancia y seguridad. Por otra parte, el tipranavir presenta ms interacciones medicamentosas. La combinacin de IPs excepto para el refuerzo con ritonavirno est recomendada en la actualidad, por agregar toxicidad sin aportar beneficios. En pacientes que no han recibido INNTIs, su inclusin en el nuevo esquema combinado con un nuevo IP (elegido en base al estudio de resistencia), puede ser beneficioso. Etravirina puede ser combinado con darunavir/r pero no con TPV/r, FPV/r, ATV/r o con cualquier IP no potenciado con ritonavir, por producir importantes interacciones. Siempre debe confirmarse su sensibilidad mediante el estudio de resistencia, dependiendo de la calidad y cantidad de mutaciones encontradas. No se recomienda el uso de etravirina combinada nicamente con INTIs, sin otra droga activa. Enfuvirtide sigue siendo una opcin til en pacientes que no pueden recibir otra clase de nuevas drogas. Su principal obstculo es la necesidad de inyecciones subcutneas dos veces al da y las reacciones locales que producen. El maraviroc es el primer inhibidor del coreceptor CCR5. Los estudios clnicos de fase III en pacientes con fallos mltiples previos han demostrado su eficacia solamente en pacientes infectados con cepas con tropismo para el CCR5 (R5) documentado por estudios especiales. En contraste, no es eficaz frente a pacientes infectados con virus con tropismo para el coreceptor CXCR4 (virus X4), o con infeccin mixta o dual. Por esta razn, el maraviroc solamente debe ser utilizado una vez confirmado el tipo de cepa infectante mediante el estudio de tropismo correspondiente. El rol del maraviroc en pacientes con mltiples experiencias previas es actualmente limitado debido a la alta frecuencia de aparicin de cepas X4 o
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duales en pacientes con prolongada infeccin por VIH. En caso de poder utilizarse, es importante revisar su dosificacin en razn de los otros componentes del nuevo esquema ARV. El raltegravir, primer inhibidor de la integrasa, ha demostrado eficacia y seguridad en pacientes con fracasos mltiples a las tres clases de drogas. Dada su baja barrera gentica, es necesario utilizarlo en combinacin con otras drogas activas. Es preciso remarcar que el estudio genotpico de resistencia que se utiliza actualmente en la rutina clnica solamente determina mutaciones en la transcriptasa reversa y la proteasa, por lo que el RAL debe ser estudiado mediante otro estudio genotpico especfico.
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VII
RESISTENCIA A DROGAS ANTIRRETROVIRALES
INTRODUCCIN Conceptos bsicos La aparicin de resistencia a los antirretrovirales es un fenmeno que ocurre fundamentalmente por seleccin de mutaciones genticas que se producen espontnea y naturalmente durante la replicacin viral. Estas mutaciones modifican las protenas virales que son blanco de las drogas antirretrovirales (proteasa, transcriptasa reversa, integrasa, gp120, gp41), disminuyendo la sensibilidad del virus a las mismas, sin que esto signifique necesariamente una falta absoluta de respuesta a dicha/s droga/s. En muchos casos, es necesaria la presencia de ms de una mutacin para que el virus adquiera resistencia neta a una droga. Esto implica que no se debe interpretar el resultado de un estudio de resistencia considerando slo mutaciones individuales. Por lo tanto, es necesario considerar el conjunto completo de mutaciones virales (perfil genotpico de resistencia) para poder inferir correctamente la respuesta frente a las distintas drogas. Por su parte, muchas de las cepas virales resistentes tienen una menor capacidad replicativa (fitness) con respecto a una cepa sensible. En consecuencia, en ausencia de la presin de seleccin por ejemplo cuando el tratamiento antirretroviral (TARV) fue suspendido por ms de cuatro semanas se produce una repoblacin de la cepa sensible a expensas de la resistente, por lo que un estudio de resistencia realizado en estas condiciones no permitir determinar fehacientemente las mutaciones asociadas a resistencia presentes en la poblacin viral del paciente. Del mismo modo, un estudio de resistencia slo reflejar, en general, las mutaciones seleccionadas durante el ltimo TARV, mientras que otras mutaciones seleccionadas por esquemas previos permanecern archivadas en las poblaciones linfocitarias de larga vida media del paciente, y podran ser seleccionadas por los tratamientos que incluyan drogas para las cuales dichas mutaciones confieren resistencia.
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Estudios de resistencia Existen dos tipos de estudios de resistencia: el fenotpico y el genotpico. El estudio fenotpico analiza la capacidad de la poblacin viral del paciente para replicarse en presencia de cantidades variables de cada droga antirretroviral, determinando la concentracin de la misma requerida para inhibir la replicacin viral al 50% (IC50) o 90% (IC90). Para este estudio, se amplifican fragmentos del genoma viral que codifican para las protenas que son blanco de las drogas antirretrovirales, a travs de una reaccin de PCR. Los fragmentos amplificados se introducen mediante ingeniera gentica en un virus que no puede replicarse por s mismo (virus defectivo) ya que carece de dichas regiones. Los virus recombinantes obtenidos se utilizan para infectar una lnea celular, realizndose cultivos en presencia de concentraciones variables de cada droga, y se determina la IC50. La sensibilidad viral se estima mediante comparacin de la IC50 de la poblacin viral del paciente con la IC50 de una cepa sensible de referencia, y se indica como el Fold Change (FC), o incremento de la primera respecto de la segunda. El estudio genotpico, como su nombre lo indica, determina las mutaciones puntuales presentes en fragmentos del genoma viral que codifican para protenas blanco de las drogas antirretrovirales. Al igual que en el estudio fenotpico, estos fragmentos se amplifican por PCR, y luego se analiza su secuencia nucleotdica mediante secuenciacin directa o por hibridizacin diferencial. La sensibilidad viral se infiere a travs de la interpretacin del perfil genotpico de resistencia, mediante bases de datos de resistencia y sistemas digitalizados de interpretacin. Existen tres de estos sistemas: algoritmos (basados en reglas genotpicas, definidas por paneles de expertos en resistencia); scores genotpicos (definidos a partir de los resultados de ensayos clnicos previos, mediante la correlacin de la respuesta virolgica al TARV con distintos perfiles genotpicos de resistencia), y
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Fenotipo Virtual (sistema comercial desarrollado por la empresa Virco), que utiliza una base de datos propia que contiene resultados de ensayos genotpicos y fenotpicos realizados sobre una misma muestra, correlacionando el perfil genotpico de resistencia con el FC de cada droga antirretroviral).\ Ambas tcnicas, la fenotpica y la genotpica, tienen sus ventajas y sus limitaciones (ver Tabla). Es importante destacar la relativamente baja sensibilidad de ambos tipos de estudios (15-20% de la poblacin viral total). En la actualidad se utiliza fundamentalmente el ensayo genotpico, tanto en formatos comerciales como caseros, y bajo los tres sistemas de interpretacin descriptos. Tabla. Ventajas (destacadas en negro) y desventajas de mtodos genotpicos y fenotpicos.
Propiedades Determinacin de sensibilidad Interpretacin de resultados Estandarizacin del ensayo Deteccin precoz de resistencia1 Informacin gentica complementaria2 Mtodos Genotpicos Indirecta Compleja, requiere bases de datos y algoritmo NO Mtodos Fenotpicos Directa Ms sencilla, nuevo cut-off clnico NO
Efecto de combinaciones de diferentes mutaciones Sensibilidad a combinaciones de drogas Deteccin de variantes resistentes minoritarias (< 20%) Complejidad Tiempo de realizacin Costo
NO
SI
NO
SI
NO
NO
Relativamente sencillos Corto (10-14 das) Intermedio
Muy complejos Largo ( 21 das) Muy alto
1 Revertantes en codn 215 (asociadas a fracaso de tratamiento con anlogos timidnicos) y otras mutaciones asociadas a resistencia con bajo impacto en la sensibilidad. 2 Permite la determinacin del subtipo viral y la realizacin de un control de calidad interno para el ensayo de resistencia.
RECOMENDACIONES PARA EL USO DEL ENSAYO DE RESISTENCIA I.- ADULTOS, ADOLESCENTES Y NIOS MAYORES DE 1 AO I.1. Pacientes vrgenes de TARV (naive): a) Infeccin aguda/reciente (6 meses): el ensayo de resistencia est recomendado en personas con infeccin aguda o reciente por HIV, an cuando se decida postergar el inicio del TARV (AII). La transmisin de cepas resistentes a drogas est muy bien documentada y ha sido asociada a respuesta virolgica subptima al inicio del TARV. La
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SI
NO
SI
NO
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probabilidad de que un paciente adquiera un virus resistente a las drogas est relacionada a mltiples factores, en particular, a la prevalencia de resistencia en individuos comprometidos con comportamientos de alto riesgo en una comunidad. En Estados Unidos y Europa, estudios recientes en individuos con infeccin crnica sugieren que las tasas de transmisin de virus resistentes a por lo menos una droga antirretroviral estn en el rango 6-16%, con 3-5% de transmisin de virus con sensibilidad disminuida a ms de una clase de drogas. Sin embargo, estos ndices parecen ser substancialmente mayores en infeccin reciente (hasta un ao desde la seroconversin), llegando a 16-28%. En Argentina, estudios recientes muestran una prevalencia del 7-9% en poblacin recientemente infectada, con 1,2% de transmisin de virus resistentes a tres clases de drogas. An cuando se haya decidido diferir el inicio del TARV, el perodo de una infeccin reciente constituye el mejor momento para tener una muestra lo ms representativa posible de la/s cepa/s contagiante/s, por lo cual un ensayo de resistencia realizado en dicho perodo podra ser an de gran utilidad para optimizar la respuesta virolgica de futuros TARV. Por lo tanto, en estos casos se recomienda realizar un ensayo de resistencia, siendo preferible un ensayo genotpico por la mayor rapidez en la obtencin del resultado (AIII). Si no se pudiera hacer el ensayo, es recomendable tomar una muestra de plasma lo antes posible y almacenarla convenientemente (a -20C o -70C) hasta que se pueda realizarlo. b) Infeccin crnica (>6 meses): 1. Inicio de TARV con INNTIs: debido a que algunos estudios locales muestran un mayor ndice de resistencia primaria a INNTIs con respecto a IPs, el ensayo de resistencia generalmente debera ser ofrecido en personas con infeccin crnica por HIV antes de iniciar un TARV que incluya esta clase de drogas (BIII).
2. Inicio de TARV con IPs: el ensayo de resistencia puede ser considerado en personas con infeccin crnica por HIV antes de iniciar un TARV que incluya IPs (CIII). La dinmica con la cual las variantes virales resistentes transmitidas revierten a, o son reemplazadas por variantes sensibles depende fundamentalmente del fitness viral, determinado por el conjunto de todas las mutaciones presentes en dichas variantes resistentes. Algunas mutaciones, como M184V o T215Y/F, reducen drsticamente el fitness, por lo cual, en el transcurso de unas pocas semanas despus de la infeccin, son reemplazadas por la variante sensible M184M, o revierten a las variantes T215C/D/E/I// S/V, respectivamente. Si bien estas ltimas no confieren resistencia per se a anlogos timidnicos, incrementan el riesgo de fracaso virolgico en esquemas con estas drogas, ya que facilitan la emergencia de T215Y. Otras mutaciones, como K103N, pueden ser suficientemente estables como para ser detectadas varios aos despus de la infeccin. Por lo tanto, en un paciente naive, la proporcin de variantes virales resistentes puede disminuir con el tiempo en ausencia de TARV, hasta quedar por debajo del lmite de deteccin de un ensayo de resistencia estndar (15-20%), si bien puede existir an riesgo de fracaso virolgico al TARV inicial. No se han realizado estudios prospectivos para evaluar si un ensayo de resistencia basal (realizado previamente al inicio del TARV) otorga beneficios en poblacin naive crnica. Sin embargo, hay evidencia limitada que sugiere una respuesta virolgica subptima en individuos con mutaciones asociadas a resistencia basales. Por lo tanto, la utilidad clnica del ensayo de resistencia en pacientes naive con infeccin crnica es menor que en infeccin aguda. Estudios recientes realizados en pacientes naive de Buenos Aires con diagnstico reciente (que incluye mayoritariamente infecciones crnicas) muestran una prevalencia de mutaciones asociadas a resistencia de un 4% aproximadamente. En otro trabajo, donde se estudiaron poblaciones
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vulnerables de pacientes naive con diagnstico reciente, la prevalencia observada de mutaciones asociadas a resistencia fue del 7,4% en hombres que tienen sexo con hombres, 13% en trabajadores sexuales (travestis o transexuales), y 3/16 (19%) en usuarios de drogas. Si bien un anlisis costo-beneficio del ensayo de resistencia genotpico realizado en forma temprana sugiere que se debe realizar un ensayo basal en esta poblacin, en Argentina no se realizaron an estudios de este tipo. Por lo tanto, se debera considerar el ensayo de resistencia antes de iniciar el TARV en personas con infeccin crnica, recomendndose la realizacin lo ms temprano posible debido a la probabilidad potencialmente mayor de detectar las mutaciones asociadas a resistencia transmitidas durante la infeccin. En este caso, tambin se prefiere un ensayo genotpico (CIII). Si se decide no hacer el ensayo, es recomendable tomar una muestra de plasma lo antes posible y almacenarla convenientemente para futuros estudios. I.2. Pacientes con fracaso virolgico: (ver definicin de fracaso virolgico en la seccin correspondiente de las presentes Recomendaciones). El ensayo de resistencia est recomendado en el caso de fracaso virolgico mientras el paciente est bajo TARV (AI). El ensayo de resistencia debera considerarse si el paciente suspendi la terapia dentro de las 4 semanas previas (CIII). El ensayo de resistencia no debera solicitarse si el paciente suspendi el TARV hace ms de 4 semanas (EIII). En estas situaciones, podra ser til reiniciar con el mismo TARV y solicitar el estudio de resistencia 6 a 8 semanas despus, teniendo siempre en cuenta el riesgo de demorar el inicio del nuevo rgimen. Los ensayos de resistencia son tiles como gua en la eleccin del esquema de rescate para pacientes con fracaso virolgico mientras continan
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su TARV. La informacin prospectiva que apoya la utilidad del ensayo de resistencia en la prctica clnica deriva de estudios donde el ensayo fue evaluado en casos de fracaso virolgico. Estos estudios incluyen ensayos genotpicos, fenotpicos o ambos (ver pgina 11 de referencia N 3). En general, estos estudios indicaron que se increment la respuesta virolgica cuando se utilizaron los resultados de los ensayos de resistencia para guiar el cambio de terapia, con respecto a la respuesta observada cuando el cambio fue orientado slo por criterio clnico. De esta manera, el ensayo de resistencia es una herramienta til para seleccionar drogas activas cuando se cambian los regmenes antirretrovirales en casos de fracaso teraputico, al menos en trminos de la respuesta virolgica temprana al rgimen de rescate. Este ensayo tambin puede ayudar en la toma de decisiones teraputicas en pacientes con reduccin subptima de la carga viral. II.- MUJERES EMBARAZADAS En las mujeres embarazadas, el propsito del TARV es reducir la carga viral por debajo del lmite de deteccin, para el beneficio de la madre y el hijo. Las recomendaciones para el ensayo de resistencia en las mujeres embarazadas sin exposicin previa al TARV, o en aquellas que han recibido profilaxis para la prevencin de la transmisin vertical en embarazos anteriores, son las mismas que las establecidas en el punto I de estas recomendaciones. Como caso particular de fracaso virolgico, el ensayo est recomendado en mujeres embarazadas con nivel detectable de carga viral que estn bajo TARV (AI). La prevencin ptima de la transmisin perinatal puede requerir el inicio de la terapia antes de tener disponible el resultado del ensayo de resistencia.
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III.- NIOS MENORES DE 1 AO El ensayo de resistencia est recomendado en nios menores de 1 ao de edad, an en casos de infeccin crnica (>6 meses), debido a la alta prevalencia de mutaciones asociadas a resistencia observada en esta poblacin (AIII). IV.- OBSERVACIN En todos los casos anteriores, el ensayo de resistencia no es aconsejable en personas con carga viral menor a 1.000 copias/ml ya que la amplificacin de los fragmentos genmicos virales es poco probable (DIII). V.- RESUMEN
NAIVE
INTERPRETACIN DEL ENSAYO DE RESISTENCIA Generalmente, la interpretacin de un ensayo genotpico de resistencia es compleja y una gua completa para la misma est fuera de la extensin de este captulo. Sin embargo, cabe destacar los siguientes conceptos: I) La interpretacin de un ensayo de resistencia debera ser realizada por, o contar con el asesoramiento de profesionales con alto nivel de experiencia en el tema. II) Es muy importante conocer las ventajas y limitaciones de los distintos sistemas de interpretacin de un ensayo genotpico, ya sean comerciales (como el Fenotipo Virtual) o de acceso libre en Internet (programa HIVdb de la Universidad de Stanford, Estados Unidos, o el sistema de la Agencia Nacional de Investigacin para el SIDA, Francia). Al respecto, es fundamental conocer el contexto terico-prctico en que se basan dichos sistemas, y las caractersticas de las cohortes, o grupos de pacientes de ensayos clnicos que fueron utilizados para su diseo. Este concepto tiene mxima relevancia en el caso de la interpretacin por scores genotpicos. III) En el caso de un fracaso virolgico, la eleccin del nuevo TARV debera ser realizada no slo con el resultado del estudio de resistencia sino tambin con datos de la historia clnica del paciente: historia de TARV previos, nmero de fracasos teraputicos, adherencia e intolerancia a las drogas recibidas, evolucin de la carga viral, y estudios previos de resistencia, si los hubiere. IV) El nmero de mutaciones necesarias para conferir resistencia neta a una droga antirretroviral, denominado barrera gentica, depende de dicha droga. Por ejemplo, la lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC) y los INNTIs de primera generacin (nevirapina y efavirenz) son drogas de baja barrera gentica, ya que una nica mutacin es suficiente para conferir altos niveles de resistencia. Por el contrario, la zidovudina (AZT), el tenofovir y, sobretodo los IPs, son drogas de alta barrera
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AGUDA/RECIENTE (< 3 M) CRNICA INICIO c/INNTI INICIO c/IP
RECOMENDAR GENERALMENTE OFRECIDO CONSIDERAR
ADULTOS, ADOLESCENTES y NIOS > 1 AO FALLA VIROLGICA
CON TARV 4 SEM > 4 SEM
RECOMENDAR CONSIDERAR NO SOLICITAR
SIN TARV EMBARAZADAS IDEM ADULTOS
NIOS < 1 AO CV < 1000 COPIAS/mL
RECOMENDAR NO ACONSEJABLE
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gentica ya que es necesaria la acumulacin de varias mutaciones para conferir resistencia de alto nivel. Tambin debe tenerse en cuenta que existen mutaciones que confieren resistencia a todo un grupo de drogas (resistencia cruzada), an cuando alguna de estas sea de alta barrera gentica. Por ejemplo, la mutacin K65R confiere resistencia cruzada a todos los INTIs (incluyendo tenofovir), excepto AZT, para el cual produce hipersensibilidad. V) En el caso de fracaso virolgico al primer TARV combinado (al menos tres drogas) es comn que el ensayo genotpico indique slo resistencia a uno, o a lo sumo dos drogas del rgimen, en particular, las de menor barrera gentica. Por ejemplo, en fracasos virolgicos a un TARV constituido por un IP, ms 3TC o FTC, y efavirenz, se pueden observar ensayos genotpicos con slo M184V (resistencia a 3TC/FTC), o K103N (resistencia a efavirenz), o a lo sumo M184V + K103N. En esta situacin, sera posible sustituir drogas individuales del rgimen en fracaso (habiendo comprobado la adherencia a las mismas), aunque este concepto requiere validacin clnica. No existe una frmula universal para el manejo del fracaso teraputico, sino que el esfuerzo debe estar orientado a dilucidar las causas del fracaso, individualizando los cambios en el TARV. VI) La utilidad clnica de un ensayo genotpico disminuye con el nmero de fracasos virolgicos del paciente, siendo muy baja desde el cuarto fracaso en adelante.
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VIII
INFECCION POR HIV EN ADULTOS MAYORES
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Con el uso de terapias antirretrovirales de alta eficacia (TARV), aument la sobrevida de los de pacientes con HIV y por lo tanto el nmero de mayores de 50 aos se ha ido incrementando. Por otro lado, ha ido en aumento el nmero de nuevos diagnsticos en pacientes mayores de 50 aos, probablemente debido a la nueva bsqueda de parejas en pacientes que se divorcian, separan y enviudan, acompaados del advenimiento de tratamientos para la disfuncin erctil y la falta de uso de medidas de proteccin de barrera. En general, no se realizan estrategias de prevencin en paciente mayores as como no se piensa en infeccin por HIV en pacientes mayores con sntomas compatibles. Debido a la falta de acceso al diagnstico y a la baja sospecha en pacientes mayores, es alta la tasa de diagnstico tardo en esta poblacin con el consiguiente aumento en la morbimortalidad. Epidemiologa En el ltimo reporte del Ministerio de Salud de diciembre de 2011, se notifica que si bien la mediana de edad al diagnstico durante le perodo 2009-2010 se mantuvo estable comparado con aos anteriores (de 35 aos para los hombres y 31 aos para las mujeres) el percentilo 75 ha ido en aumento, lo que podra indicar que ao a ao, se diagnostican personas de mayor edad. En el perodo 2001-2002, un 7.1 % de los nuevos diagnsticos fue en pacientes mayores de 50 aos y en el perodo 2009-2010 un 13% de los nuevos diagnsticos fueron en pacientes mayores de 50 aos. Inmunologa y respuesta inmune: Algunos trabajos describieron paralelismos entre la inmunosenescencia relacionada con la edad y la disfuncin asociada al HIV. La habilidad de montar una adecuada respuesta inmune se encuentra disminuida en los pacientes mayores, lo hace suponer un peor pronstico en los pacientes mayores con infeccin por HIV. Se ha descrito la disminucin de la produccin de IL2 y la involucin del timo y de los receptores de IL2.
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La disminucin de la respuesta a la IL2 ha sido implicada en los mecanismos de disfuncin de las clulas T y alteracin en el pasaje de clulas T naive a T memoria. Algunos trabajos evidenciaron que la progresin a SIDA es mas rpida y la sobrevida es menor en los pacientes que seroconvierten luego de los 50 aos. En la era previa al TARV, la seroconversin en pacientes mayores, estaba asociada con mayor progresin a SIDA y muerte. En la cohorte francesa SEROCO la progresin a SIDA ocurri mas rpidamente en los pacientes de 40 aos o mayores a la seroconversin comparado con los menores. Con la edad como variable continua analizando por categora de exposicin, el riesgo relativo de desarrollar SIDA en cualquier momento luego de la seroconversin fue 1.34 por cada diez aos mas de edad (IC95%: 1.031.77;p=0.03). Los mismos hallazgos haban sido reportados por Phillips y col en una poblacin de pacientes hemoflicos. Chaisson y colegas midieron la progresin y sobrevida en una cohorte de pacientes que siguieron por 1.6 aos y encontraron que la mayor edad estaba asociada en forma estadsticamente significativa con la mortalidad. En la cohorte francesa, 401 pacientes mayores de 50 aos de 3015 pacientes naive que iniciaron TARV, se evidencio que la progresin a SIDA era mayor en los pacientes mayores. Respuesta al tratamiento: La respuesta al TARV est disminuida en los pacientes mayores. Datos del estudio NA-ACCORD demuestran que la probabilidad de alcanzar una respuesta inmunolgica adecuada al TARV (>100 CD4/ml en los primeros dos aos) se encuentra disminuida en los pacientes aosos. El grupo EuroSIDA encontr entre los pacientes que iniciaban TARV una respuesta menor y ms lenta en los pacientes mayores. En los pacientes que participaron del estudio AIDS Clinical Trial Group (ACTG) 384, se encontr que la edad era un factor independiente en la respuesta de CD4. Sin embargo, otros tra82
bajos ms pequeos no pudieron demostrar esta diferencia. Se cree que es debido a que los pacientes aosos demostraron mejor adherencia a la medicacin que los pacientes ms jvenes, lo cual se demostr con menor suspensin del tratamiento y mayor supresin virolgica en el tiempo. En el estudio NA-ACCORD 12.196 pacientes naive el CD4 de inicio fue igual en todas las edades pero la respuesta al TARV luego de 24 meses fue disminuyendo a medida que aumentaba la edad de los pacientes. Varios trabajos demuestran que luego del inicio del TARV, la reconstitucin inmune es menor en los pacientes mayores de 50 aos que en los menores de 50. En un grupo de Portugal que incluyo 445 pacientes, se evidencio que la respuesta inmunolgica al TARV estaba disminuida en pacientes mayores, si bien la respuesta virolgica era adecuada. Debido a esto, en el Tercer Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, se recomienda evaluar el inicio de TARV en los pacientes mayores de 50-60 aos, independientemente del nivel basal de CD4. Comorbilidades: El manejo de los pacientes mayores, es complicado por la presencia de comorbilidades ms comunes en los pacientes de mayor edad y que se superponen en muchos casos con los efectos adversos del tratamiento, como son la diabetes mellitus, los tumores y las enfermedades cardiovascular, renal, heptica y sea. Enfermedad cardiovascular: La edad est bien establecida como factor de riesgo cardiovascular en la poblacin general. La edad se asoci tambin a un factor independiente de riesgo cardiovascular en los pacientes con infeccin por HIV. En el estudio Data Collection on Adverse Effects of Anti HIV Drugs (D:A:D), la incidencia de infarto de miocardio aument con la exposicin a TARV as como se asoci a los factores previamente reconocidos como la edad. En el estudio HOPS la edad mayor a 40 aos se asoci con riego aumentado de eventos
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cardiovasculares. En el estudio SMART, la edad mayor a 60 aos fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiaca isqumica. En la Veterans Aging Cohort (VACS) que incluye 82.523 pacientes de los cuales 32% infectados con HIV se encontr que los pacientes infectados con HIV tenan dos veces mas riesgo de IAM comparado con controles sin infeccin por HIV y la edad fue un factor de riesgo significativo con 1.39 mas riesgo por cada 10 aos. Reconociendo el riesgo aumentado de IAM en esta poblacin, se recomienda el manejo de los factores de riesgo coronario como ser el control del peso, cesacin tabquica y del uso de otras sustancias y control de la ingesta de alcohol, control agresivo de la hipertensin y de la dislipidemia. Enfermedad renal: Es sabido que la creatinina desciende con la edad avanzada. En las cohortes de pacientes HIV positivos, la edad fue asociada con la alteracin de la funcin renal y mayor riesgo de insuficiencia renal. Datos de 4474 pacientes enrolados en la cohorte EuroSIDA demostraron que la edad fue un fuerte predictor de insuficiencia renal en el anlisis multivariado. Se recomienda el control peridico de la funcin renal y de medicamentos nefrotxicos en este grupo de pacientes. Enfermedad sea: La edad ha sido asociada con la ocurrencia de enfermedad sea en los pacientes infectados con HIV, especialmente con disminucin de la densidad mineral sea y mayor riesgo de fracturas. En el estudio National Health and Nutrition Examination Study III (NHANES III) se encontr que el 61.5% de los pacientes infectados con HIV tenia densidad mineral sea baja basal. La baja densidad mineral sea y la osteoporosis estaba estaban asociadas con la edad avanzada en el anlisis multivariado. En la cohorte suiza que incluye 8848 pacientes con infeccin por HIV, de los cuales el 31.7% son mayores de 50 aos, se observ que la osteoporosis y las fracturas no asociadas a
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traumatismos tenan una incidencia mayor en los pacientes >65 aos. Se debe recomendar a los pacientes ejercicios especialmente contra la gravedad, intervenciones para prevenir el sndrome de desgaste, cese alcohlico y tabquico y de ser posible evitar los tratamientos con corticoides. Evaluar la necesidad de suplementos con vitamina D, calcio y bifosfonatos. Cncer: El riesgo de padecer tumores malignos aumenta con la edad. Tradicionalmente, se asoci a la infeccin por HIV con ciertos tumores como el Sarcoma de Kaposi o linfomas. Sin embargo, en los pacientes de edad avanzada, se incrementa la frecuencia de otros tumores como el cncer de pulmn y cncer de colon. Como la poblacin de pacientes con HIV est envejeciendo, gracias al TARV, tambin esta aument la presencia de estos tumores. En la cohorte EuroSIDA se demostr que tumores tradicionalmente no asociados al HIV como los de pulmn e intestino, son ms frecuentes actualmente como causa de mortalidad por cncer que los tumores asociados al HIV. No se debe olvidar en la poblacin HIV el screening rutinario de tumores que se realizan en la poblacin de pacientes mayores. Trastornos neurocognitivos: Los trastornos neurocognitivos tambin se ven incrementados en la edad avanzada. En la cohorte de pacientes Hawaii Aging With HIV Cohort, se analizaron 202 pacientes y se encontr que la demencia era ms frecuente en los pacientes mayores de 50 aos que en los menores. Frailty: Frailty es un sndrome clnico asociado con el envejecimiento que identifica los adultos mayores susceptibles a una mayor morbimortalidad. Se ha encontrado que el frailty es 4.5-10 veces ms prevalente en los pacientes con infeccin por HIV que en controles seronegativos. Este aumento de la frecuencia se observ en pacientes con mayor tiempo de infeccin, con
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BIBLIOGRAFIA
menor recuento de CD4 y cargas virales detectables. Se encontr que este efecto es sinergista con el envejecimiento natural. El incremento del frailty se relacion con peor pronstico. Dado que se ha visto que es frecuente el diagnstico tardo en la poblacin de pacientes mayores, se debe mantener el alerta para realizar un diagnstico temprano de infeccin por HIV que conlleve a un adecuado y oportuno manejo. Debido a la alta prevalencia de enfermedades comrbidas de base en la poblacin de pacientes HIV de edad avanzada, se debe evaluar exhaustivamente las interacciones del TARV al instituirlo y realizar controles mdicos peridicos.
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IX
INFECCION POR HIV EN MUJERES
Los cambios en el perfil epidemiolgico de la infeccin por HIV-SIDA en el pas vienen mostrando desde hace varios aos el aumento de casos en mujeres jvenes, en edad reproductiva y generalmente bajo condiciones de exclusin social. En los primeros aos de la epidemia, desde el ao 1982 hasta 2001 se registraban solamente los casos con criterio de SIDA, y desde el inicio hasta el ao 1987 los enfermos fueron solamente hombres que se haban infectado por relaciones sexuales con personas de su mismo sexo. En esa poca comienzan a registrarse los casos en mujeres. En el registro de nuevas infecciones en los dos ltimos aos, observamos los siguientes hallazgos: Dos tercios son hombres, la edad promedio es de 36 aos en varones y 33 aos las mujeres. En relacin a las edades al diagnstico entre las mujeres el 20% son menores de 24 aos y el 21% mayor de 45 aos. El 35% vive en el rea metropolitana de Buenos Aires y esa proporcin asciende al 67% si se suma el resto de la regin central del pas. En cuanto al nivel mximo de instruccin logrado el 48% de los varones y el 63% de las mujeres no completaron la escuela secundaria. El 89% de las mujeres y el 86% de los varones se infectaron durante una relacin sexual desprotegida. En el caso de los varones, el 48% contrajo el virus durante una prctica sexual con una mujer y el 38% con otro varn. En relacin al momento del diagnstico el 30% de los varones y el 15% de las mujeres fueron diagnosticados en etapas sintomticas de la infeccin. En la tabla siguiente se puede observar la tasa x 100.000 habitantes segn sexo y la razn hombre-mujer en una serie de casi una dcada. Tasa de HIV por 100 mil habitantes por sexo y razn varn /mujer, Argentina 2001-2010
Ao 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 * 2010 * Varones 21,3 19,3 21,2 21,8 19,0 18,1 17,2 18,1 15,8 12,2 Mujeres 11,1 10,4 12,4 13,4 11,3 10,6 9,4 10,4 8,5 6,7 Varn/Mujer 1,8 1,8 1,6 1,5 1,6 1,6 1,7 1,6 1,8 1,7
* Aos no cerrados por el retraso en la notificacin.
La relacin entre la cantidad de varones y mujeres diagnosticadas en el mbito nacional flucta a lo largo de la dcada entre 1,6 y 1,8 varones por cada mujer diagnosticada. Sin embargo, este indicador presenta grandes diferencias regionales. La razn varn/mujer va en aumento a medida que crece la edad de las personas que reciben el diagnstico de HIV. El grupo de edad entre 15 a 24 aos es el nico que en el primer lustro de la dcada present ms mujeres que varones diagnosticadas, pero incluso en este grupo este fenmeno se modific en los ltimos aos. En el perodo 2009-2010, la mediana de edad de diagnstico fue de 35 aos para los varones y de 31 para las mujeres. Sin embargo, sigue aumentando en ambos sexos el percentil 75, lo que indica que ao a ao se diagnostican personas de mayor edad.
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Situaciones o condiciones que merecen ser examinadas de manera especial: 1. Especficas en mujeres: embarazo, parto, puerperio, lactancia, aborto, cncer genito mamario, ciclo menstrual, menopausia. 2. Patologas que pueden resultar prevalentes en mujeres: osteoporosis, diabetes, enfermedades isqumicas cardacas, suicidios, homicidios, accidentes de trnsito entre otros. 3. Patologas que tienen distintas consecuencias biolgicas y sociales segn gnero: alcoholismo, adicciones, tabaquismo. 4. Situaciones que entraan factores de riesgo diferentes segn gnero: violencia domstica, violencia sexual, callejera, salud ocupacional relacionada o no con la infeccin por HIV. 5. Situaciones que requieren intervenciones y afectan de manera diferente segn gnero: acceso al sistema de salud, provisin de mtodos anticonceptivos, acceso a servicios de salud reproductiva, cuidado de los hijo/as, representar la jefatura de hogar. Consulta inicial en mujeres con infeccin por HIV: Desde la primera consulta el mdico que atiende a mujeres con infeccin por HIV debe tener en cuenta las situaciones planteadas, agregar en el interrogatorio preguntas sobre el ciclo menstrual, la historia gestacional de la paciente, y preguntar de manera atinada acerca de su vida sexual y las posibles situaciones de violencia que pueda estar viviendo. En esta consulta tambin se deber preguntar sobre la constitucin familiar de la paciente: si tiene pareja estable o si la ha tenido en el pasado, el nmero de embarazos e hijos que tuvo y con quin convive diariamente en la actualidad. La consulta ginecolgica se debe realizar al inicio del diagnstico y luego de manera rutinaria una vez por ao a fin de descartar patologas y tratar en conjunto el tema de concepcin o anticoncepcin. La inmunosupresin, en especial la relacionada con la infeccin por HIV, es un factor predisponente para HPV. Se considera que las mujeres HIV positi90
vas tienen hasta 57% de infeccin por HPV (serotipos 16, 18, 31, 33 y 35). Factores hormonales, como el parto a edad temprana, el uso de anticonceptivos hormonales y los partos numerosos tambin influyen en la incidencia de HPV. Muchos factores que se consideran asociados con el cncer crvico-uterino, como la edad en que se tiene la primera relacin sexual y el nmero de parejas sexuales, muy probablemente sean indicadores de exposicin al HPV ms que factores de riesgo propiamente dichos. La indicacin es PAP y colposcopia anual. Pero para aquellas mujeres con recuentos de linfocitos CD4+ < 200 clulas/mm3, con historia de mltiples parejas sexuales, se recomienda PAP cada 6 meses, e inspeccin cuidadosa de los epitelios vulvar, vaginal y anal. Presencia de infecciones transmitidas sexualmente : Las infecciones vaginales son motivo de consulta frecuente, se cree que se presentan en el 65% de las pacientes en algn momento, la candidiasis vaginal se comporta como recurrente y con poca respuesta al tratamiento. La infeccin por Trichomonas vaginalis tambin presenta mayor prevalencia, mientras que esto no se observa en la vaginosis bacteriana. Prevencin de la osteoporosis: ver captulo correspondiente. Control mamario: Est contemplado dentro de los controles habituales a toda mujer; mamografa anual a partir de los 40 aos, la cual puede ser acompaada de otros estudios como ecografa o resonancia magntica nuclear . Deteccin de lpidos: ver captulo correspondiente. Valoracin del estado de salud mental de la paciente: Indagar sobre trastornos de conducta, de carcter, del sueo, automedicacin con psicofrmacos, y si fuera necesario realizar derivaciones a servicios
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de psicopatologa. Es necesario interrogar sobre consumo de sustancias psicoactivas, tratamientos realizados, resultados obtenidos. Vacunacin en mujeres con Infeccin por HIV: ver captulo correspondiente. Seguimiento de las mujeres con infeccin por HIV: Inicio del Tratamiento antirretroviral El inicio del tratamiento en la mujer infectada por HIV debe regirse segn los mismos lineamientos que en el hombre, pero debern tenerse en cuenta ciertos aspectos particulares en la mujer: Edad frtil: se recomienda asesorar sobre el riesgo teratognico potencial del EFV durante el primer trimestre del embarazo y en lo posible evitar indicar la droga en mujeres que no utilicen adecuadamente un mtodo anticonceptivo. Dialogar respecto a las interacciones entre los anticonceptivos orales (ACOs) con los ARVs y sugerir siempre la suma de un mtodo de barrera. Adherencia: ver captulo correspondiente Riesgo de complicaciones especficas: alertar sobre el riesgo de hepatotoxicidad en mujeres con CD4 > 250 cels/mm3 expuestas a NVP. Evitar agentes asociados a dislipidemia en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. Respuesta al tratamiento antirretroviral Histricamente, el nmero de mujeres participantes en ensayos clnicos ha sido limitado (hasta un 30%). A su vez, los primeros anlisis de respuesta al TARV en esta poblacin se obtuvieron a partir de estudios que no haban sido diseados para comparar la eficacia segn sexo. Algunos de ellos mostraron una respuesta virolgica e inmunolgica similar con mayor incidencia de eventos adversos en el grupo femenino (Ej.: M05-730, CASTLE, ARTEMIS, ECHO o THRIVE). El estudio GRACE ha sido el primero en disear92
se con el objetivo primario de comparar la eficacia segn sexo y raza, y no demostr diferencias en la respuesta virolgica con un esquema de base con DRV/r, tanto en pacientes vrgenes de tratamiento como experimentadas. Por otra parte, el estudio REALMRK, tambin diseado para evaluar la eficacia segn sexo y raza de un esquema de base con raltegravir, mostr respuestas similares. Tampoco se ha visto que la respuesta virolgica est influenciada por la edad de la mujer. Hasta la actualidad, el nico estudio que mostr diferencias en la respuesta virolgica segn sexo ha sido el ACTG 5202 que encontr mayor fracaso virolgico en mujeres que en hombres con ATV/r vs. EFV independientemente de los INTIs utilizados (ABC-3TC o TDF-FTC). En nuestro pas, de acuerdo con la informacin provista por la Direccin de SIDA y ETS del Ministerio de Salud a Diciembre 2011, se realiz un anlisis de la eficacia de los tratamientos sobre la base de los resultados de las CV realizadas y registradas en la base de datos. Se analizaron 11436 personas (de los 22708 empadronados), que tenan registrado al menos un valor de CV en el ltimo ao. Se determin que en el pas, el porcentaje de personas bajo tratamiento con CV < 50 c/ml es del 63%. Pero analizando la respuesta segn sexo se estima que las mujeres alcanzan un 61% de respuesta virolgica, mientras los hombres ascienden al 68% (P < 0.01). Eventos adversos Como se coment previamente, la mayora de los estudios coinciden en que existe una mayor incidencia de eventos adversos por TARV en la mujer, que lleva incluso a modificaciones o discontinuaciones del mismo. Se incluyen: farmacodermia, acidosis lctica, hepatotoxicidad, anemia, nauseas, vmitos entre otros. Respecto a la distribucin de la grasa corporal, las mujeres tambin experimentan lipoatrofia perifrica (Cohorte FRAM), pero la lipohipertrofia se ha observado en menor medida entre mujeres infectadas por HIV bajo TARV respecto a mujeres seronegativas control (35% vs
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62% respectivamente; P < .001). El perfil de lpidos tambin puede verse afectado por los ARVs, pero, en general, el grado de hipertrigliceridemia es menor respecto al observado en hombres (M05-703, CASTLE) y mayor el incremento en el HDL. Consideraciones especiales durante la Etapa Reproductiva Un aspecto importante durante la vida reproductiva de la mujer es el deseo de concepcin. En parejas serodiscordantes con deseo de embarazo se deber asesorar sobre tcnicas de reproduccin asistida. A su vez, se iniciar o modificar el TARV para disminuir el riesgo de transmisin, evitar toxicidades y eventos adversos (Ver Captulo de Recomendaciones del TARV durante el embarazo). Respecto a la anticoncepcin tambin existen algunas consideraciones. El uso de ARVs puede comprometer la eficacia de los anticonceptivos orales (ACOs). Por lo tanto, deben estar siempre acompaados por un mtodo de barrera tanto para la prevencin del embarazo como la transmisin del HIV. A su vez, los ACOs pueden alterar la farmacocintica y eficacia de algunos ARVs, por lo cual, la respuesta virolgica debe ser monitoreada en forma cercana al igual que las interacciones entre ambos grupos de drogas (ver Tabla 1). Respecto a los anticonceptivos inyectables, no hay interacciones farmacocinticas de relevancia clnica. Sin embargo, no existen estudios hasta la actualidad que hayan evaluado la potencial interaccin entre los mismos y los IPs con booster. El uso del dispositivo intrauterino (DIU) es una alternativa aceptable siempre y cuando est acompaado por el uso del preservativo.
Tabla 1. Efecto y recomendaciones respecto a la Co-administracin de ARVs y ACOs

Antirretrovirales
INTIs INNTIs
Efecto y recomendaciones Sin efecto ni recomendaciones
Efavirenz
Descenso marcado del nivel de progestgeno Menor exposicin con implante La eficacia de la contracepcin de emergencia puede estar disminuida Debe utilizarse junto con mtodo de barrera No requiere ajuste de dosis Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo. No requiere ajuste de dosis con anticonceptivos inyectables No requiere ajuste de dosis
Etravirina Nevirapina
Rilpivirina
IPs
Atazanavir Atazanavir/ritonavir
Utilizar con precaucin; el ACO debe contener hasta 30 g de etinilestradiol Utilizar con precaucin; el ACO debe contener hasta 35 g de etinilestradiol Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo del efecto teraputico de FPV Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo
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Darunavir/ritonavir Fosamprenavir
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Fosamprenavir/ritonavir Indinavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Nelfinavir Saquinavir/ritonavir Tipranavir/ritonavir
Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo Utilizar mtodo anticonceptivo alternativo; puede haber riesgo incrementado de farmacodermia cuando se los combina
Algunos factores han sido relacionados con menopausia precoz como ser un bajo recuento de CD4, el sedentarismo y el uso de drogas intravenosas. Los sntomas asociados a la menopausia pueden ser ms severos, especialmente en mujeres de raza negra o con inmunosupresin severa. Se han reportado mayores niveles de irritabilidad, depresin, labilidad emocional y menores niveles de concentracin, llegando a ser estos sntomas un 2550% ms prevalentes en mujeres HIV reactivas. Los sntomas de depresin crnicos deben ser evaluados rutinariamente ya que han sido asociados con un incremento del riesgo relativo de mortalidad global en mujeres (2.0; 95% IC: 1.0-3.8) vs. sntomas de depresin limitados o ausentes. Y a su vez, la depresin est relacionada con menor adherencia al TARV. Tabla 2. Recomendaciones para el seguimiento de la mujer post-menopusica
PAP anual Screening de ETS: sfilis, gonorrea, chlamydia, HPV, HSV, Trichomonas vaginalis, vaginosis bacteriana, candidiasis vulvovaginal
Inhibidor de Integrasa Raltegravir Antagonistas de CCR5 Maraviroc Sin efecto ni recomendaciones Sin efecto ni recomendaciones
Screening de Cncer de mama Screening de Cancer de colon Screening y Prevencin de la osteoporosis: densitometra sea cada 2 aos, aporte de 1000-1500 mgda de Calcio y suplemento de 800 UIda de Vitamina D, ejercicio regular Clculo del riesgo cardiovascular Screening de depresin
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Consideraciones Especiales durante la Menopausia Los niveles elevados de hormona folculo estimulante (FSH) y bajos de estradiol que supone la menopausia la han relacionado con condiciones mdicas como la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular, dos condiciones a las que la mujer infectada con HIV ser doblemente vulnerable en esta etapa. Hay evidencias donde la prevalencia de T Score 1 fue significativamente mayor en mujeres HIV reactivas y estudios donde padecer HIV fue un factor de riesgo independiente para tener un T Score bajo y, por lo tanto, ser un grupo con mayor riesgo de presentar fracturas.
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Por ltimo tambin se proporciona informacin sobre la Legislacin vigente en apoyo a temtica de gnero: Ley 23798, Ley Nacional de SIDA. Ley 24754: Obliga a medicina prepaga a cubrir la atencin integral Ley 25543: Obliga a solicitar el test de HIV a toda embarazada. Ley 25673: Crea el Programa Nacional de procreacin responsable Ley 26601: Proteccin integral de los derechos de nio/as. Ley 26130: Contracepcin quirrgica
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TARV EN EMBARAZADAS
Principios generales para el uso de TARV en el embarazo La evaluacin inicial de la mujer embarazada incluir: recuento de CD4, carga viral, historia de TARV previo, tiempo de gestacin, necesidad de tratamientos adicionales o de quimioprofilaxis y descartar otras infecciones de transmisin sexual. Esquemas ARV recomendados en embarazadas. Dos INTI ms un INNTI o un IP INTI: Preferiblemente zidovudina (excepto toxicidad o resistencia) ms lamivudina. Tenofovir ms emtricitabina si hay resistencia o contraindicacin a AZT o la embarazada tiene coinfeccin con hepatitis B. A pesar de no recibir AZT oral durante el embarazo, se recomienda indicar intraparto. INNTI: Nevirapina: Indicar con precaucin en embarazadas con CD4 >250/ mm3. Efavirenz: Contraindicado en primer trimestre del embarazo. IP: LPV/r extensa experiencia en estudios clnicos. Se necesitan dosis mayores en 3 trimestre. Agregar un comprimido peditrico de 100/25 mg. Cada 12hs. ATV: En dosis de 300/100 de ritonavir. Provee niveles adecuados en 3 trimestre. Escenarios Posibles: 1. Mujer con Infeccin por HIV que recibe TARV y se embaraza: a) continuar TARV que vena recibiendo, si es efectivo (AI); excepto que contenga EFV o la combinacin ddI+d4T (B). b) recomendar test de resistencia si la paciente tiene carga viral detectable con TARV actual (AI). c) si la paciente requiere TARV para su salud, no debe ser suspendido en el primer trimestre (AIII). d) Indicar el componente intraparto de AZT VIV. (AI). Y continuar el TARV postparto. e) si la carga viral cercana al parto es mayor de 1.000 copias/ml se indicar la cesrea como modo de parto (AII). f) al RN se le indicar AZT jarabe a 4 mg/k/dosis cada 12hs entre las 6 y 12hs de vida, por 6 semanas (AII). Se deber tener en cuenta que: Los ARV para la prevencin de la TV se recomiendan en todas las embarazadas independientemente de si tiene indicacin por su salud. Los regmenes combinados son ms eficaces que la monoterapia. Los ARV indicados en embarazo, parto y puerperio son ms eficaces que los indicados en preparto solamente. La profilaxis indicada desde las 28 semanas, es ms eficaz que desde las 36, dado que una proporcin significativa de TV intratero se produce en este perodo. Con cada semana adicional de rgimen de 3 ARV, corresponde 10% de reduccin de riesgo de TV, independientemente de la CV, tipo de parto, etc. Al seleccionar un rgimen ARV se debern incluir dos INTI con buen pasaje transplacentario: 3TC, AZT, ABC, FTC, TDF. Los datos sobre tenofovir en 1092 embarazadas con exposicin a la droga en el primer trimestre demostraron que no hubo incremento de defectos congnitos comparados con la poblacin general (the Antiretroviral Pregnancy Registry). Tenofovir podra ser una alternativa de INTI durante el embarazo para mujeres nave. Y es el INTI preferido en mujeres coinfectadas con HVB en combinacin con lamivudina o FTC.
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2. Embarazada con infeccin por HIV, sin TARV previo, con indicacin de TARV: a) deben recibir esquemas combinados tan pronto como sea posible, an en el primer trimestre, (en este caso est contraindicado el uso de efavirenz).(AII) Indicar nevirapina con precaucin en las embarazadas con > 250 CD4/mm3. La indicacin de AZT est recomendada siempre que sea posible. (AIII) Indicar 1 ms INTI que tengan buen pasaje placentario. b) indicar el componente intraparto y continuar el TARV posparto. c) si la carga viral cercana al parto es mayor de 1000 copias /ml se indicar cesrea como modo de parto d) al recin nacido se le indicar AZT jarabe a 4 mg/k/dosis cada 12hs entre las 6-12hs de vida por 6 semanas (AII) e) indicar test de resistencia inicial (con CV de 500-1000 copias/ml) y repetir si la viremia es detectable. (AI) El control temprano de la viremia puede ser importante en prevenir una pequea proporcin de la transmisin temprana en tero. Hay estudios que evaluaron el riesgo de la transmisin en mujeres con menos de 500 copias/ ml en el momento del parto, siendo la TV del 0.5%.Los datos sugieren que el control de la viremia temprano y sostenido est asociado a la disminucin del riesgo residual de TV a favor de iniciar las TARV lo ms tempranamente posible en todas las mujeres. 3. Embarazada HIV+ naive y que no requiere tratamiento: a) se indicar TARV combinado (AII) luego del 1 trimestre (BIII), para la prevencin de la transmisin perinatal de acuerdo a la evaluacin clnica e inmunolgica. b) indicar 1 ms INTI con buen pasaje placentario. c) indicar nevirapina con precaucin en las embarazadas con > 250
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CD4/mm3. (AII) d) indicar test de resistencia inicial con CV de 500 a 1000 y repetir si la viremia es detectable (AI) e) postparto discontinuar TARV. Si el rgimen contena INNTI considerar discontinuarlo en primer lugar y a los 7 das despus los INTI, para prevenir el desarrollo de resistencia. (CIII) O reemplazar postparto, el INNTI por un IP, seguir el esquema con 3 drogas por un mes y suspender todo al mismo tiempo f) si la CV es < 1000 copias/ml aconsejar parto vaginal. g) indicar el componente intraparto de AZT VIV. (AI). Y continuar el TARV postparto. h) si la carga viral cercana al parto es mayor de 1000 copias /ml se indicar cesrea como modo de parto i) al recin nacido se le indicar AZT jarabe a 4 mg/k/dosis cada 12hs entre las 6-12 hs de vida por 6 semanas (AII) No se ha visto hasta ahora, un aumento en la progresin de la enfermedad en embarazadas con altos CD4 que dejan la combinacin de ARV luego del parto, los riesgos y beneficios de suspender el TARV se estn evaluando en el estudio PROMISE (NCT00955968). Hay un estudio que examina la presencia de mutaciones de resistencia en embarazadas que recibieron combinacin de ARV y suspendieron postparto. En este estudio, todas las mujeres recibieron AZT y 3TC, 76% con nelfinavir y 8% Nevirapina. La tasa de mutaciones M184/I fue de 65% y 29% en mujeres que recibieron doble o triple profilaxis, respectivamente. Las mutaciones de resistencia a INNTI fueron identificadas postparto entre 38% de las que recibieron nevirapina, mientras que solo 1% de las que recibieron IP, desarrollaron resistencia a este grupo de drogas. Con relacin al TARV indicado en embarazos subsecuentes: se compararon grupos de embarazadas tratadas con IP, y las embarazadas que nunca
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haban recibido TARV en embarazos anteriores. Se demostr que en las pacientes expuestas a IP, la proporcin de supresin viral en el momento del parto fue de 72% (< 50 copias/ml), fue an ms alta que en el grupo naive. 4. Embarazada HIV+ que ha recibido TARV, pero que en el momento actual no recibe drogas antirretrovirales. a) iniciar TARV de acuerdo a historia de tratamientos previos o test de resistencia (AII) b) realizar test de resistencia antes de iniciar TARV actual (AI) y si la supresin viral fuera subptima. (AI) c) indicar el componente intraparto de AZT VIV. (AI). Y continuar el TARV postparto. d) si la carga viral cercana al parto es mayor de 1.000 copias/ml se indicar la cesrea como modo de parto (AII). e) al RN se le indicar AZT jarabe a 4 mg/k/dosis cada 12 hs entre las 6 y 12 hs de vida, por 6 semanas (AII). f) postparto: discontinuar TARV. Si el rgimen contena INNTI considerar discontinuarlo en primer lugar y a los 7 das despus los INTI, para prevenir el desarrollo de resistencia. (CIII) O reemplazar postparto, el INNTI por un IP, seguir el esquema con 3 drogas por un mes y suspender todo al mismo tiempo. 5. Embarazada HIV+ en trabajo de parto que no ha recibido tratamiento previo. a) Embarazada: Infusin de AZT VIV durante el trabajo de parto has ta la ligadura del cordn. (AII) Recin nacido: Indicar AZT, entre las 6 y 12 hs de vida, por 6 semanas. (AII) Ms nevirapina: 1dosis dentro de las 48 hs de vida, 2dosis a las 48 hs de la 1; 3dosis a las 96 hs de la 2dosis. b) Evaluar la necesidad de TARV en la madre en el postparto. (AI)
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Dosis AZT en recin nacido: jarabe a 4 mg/kg/dosis cada 12 hs, VO. Dosis de Nevirapina en recin nacido: Entre 1,5- 2Kg de peso: 8 mg/dosis VO. Mayor de 2 Kg de peso: 12 mg/dosis VO. 6. Neonatos de madres HIV+ que no han recibido tratamiento durante el embarazo y/o parto. a) administrar AZT oral a 4 mg/kg/dosis cada 12 hs durante 6 semanas (AI). Se recomienda empezar entre las 6-12 hs del nacimiento y no ms tarde de las 72 hs (AII) Ms nevirapina: 1 dosis dentro de las 48 hs de vida, 2 dosis a las 48 hs de la 1; 3 dosis a las 96 hs de la 2 dosis. b) postparto evaluar inicio de TARV en la madre. (AI) c) descartar la infeccin por HIV en el nio en las primeras semanas de vida (AIII). La profilaxis neonatal con 2 3 ARV es superior a AZT solo para la prevencin de la TV intraparto en recin nacidos cuyas madres no recibieron ARV antes del parto, alcanzando un 50% de reduccin en la tasa de transmisin. El perfil de toxicidad y la facilidad de su administracin, sugieren que la combinacin AZT/NVP es preferible a AZT/3TC/NFV, aunque su impacto en la resistencia est an pendiente de ms estudios. (NICHD-HPTN 040/ PACTG 1043). Escenarios clnicos de modo de parto: 1. Mujer HIV+ despus de las 36 semanas de gestacin que no ha recibido TARV, con determinaciones de CV y CD4 no disponibles antes del parto: a) aconsejar TARV combinado. b) aconsejar cesrea programada a las 38 semanas de gestacin, (si la supresin viral no podr ser documentada a las 38 semanas) (AII).
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c) indicar AZT intraparto (AII) y AZT jarabe al recin nacido durante 6 semanas (AII). (En el modo de parto cesrea indicar AZT VIV, 3 hs antes del inicio de la cesrea). 2. Mujer HIV+, que inici TARV antes del tercer trimestre, con respuesta virolgica inicial, pero que la CV es > 1000 copias/ml a las 36 semanas de gestacin: a) continuar TARV y evaluar posteriormente al parto. Solicitar test de resistencia. (AI) b) aconsejar cesrea programada a las 38 semanas de gestacin, (si la supresin viral no podr ser documentada a las 38 semanas) (AII) c) indicar AZT intraparto (AII) y AZT jarabe al recin nacido durante 6 semanas (AII). (En el modo de parto cesrea indicar AZT VIV, 3 hs antes del inicio de la cesrea). 3. Mujer con TARV y CV no detectable o menor de 1.000 copias/ml, a las 36 semanas de gestacin: a) aconsejar Parto vaginal. b) indicar AZT intraparto (AII) y AZT jarabe al recin nacido durante 6 semanas (AII). (En el modo de parto cesrea indicar AZT VIV, 3 hs antes del inicio de la cesrea). 4- Mujer HIV+, que ha elegido cesrea programada como modo de parto, que presenta ruptura de membranas ovulares: a) la decisin de modo de parto deber ser individualizada sobre la base de la duracin de la RPM, la progresin del trabajo de parto, el nivel de CV y el TARV institudo. (BII) b) indicar AZT intraparto (AII) y AZT jarabe al recin nacido durante 6 semanas (AII). (En el modo de parto cesrea indicar AZT VIV, 3 hs antes del inicio de la cesrea).
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De los riesgos de eventos adversos neonatales estudiados como muerte, complicaciones respiratorias, hipoglucemia, sepsis neonatal, o ingreso a unidad de terapia intensiva los mismos se presentaron en un 15,3% a las 37 semanas; 11% a las 38 semanas y 8% a las 39 semanas. Particularmente estudiando la asociacin ms frecuente: distress respiratorio y modo de parto en 1194 recin nacidos de madres infectadas, 9(1,6%) nacidos por parto vaginal tuvieron sndrome de distress respiratorio, comparado con 18 (4,4%) de los nacidos por cesrea (p<0.001) demostrando que no hubo asociacin. Componente intraparto de AZT La dosis recomendada de AZT para neonatos de trmino es de 4 mg/kg/ cada 12 hs, desde las 6-12 hs de vida por 6 semanas. Para neonatos de 35 semanas de gestacin: 4 mg/kg/cada 12 hs, desde las 6-12 hs de vida por 6 semanas (si no es posible la tolerancia oral: 1,5 mg/kg/dosis VIV, cada 6 hs, desde las 6-12 hs de vida). <35 a >30 semanas de gestacin: 2 mg/kg/dosis VO dentro de las 6-12 hs de vida, cada 12 hs y luego cada 8 hs a las 2 semanas de vida. (si no es posible la tolerancia oral: 1,5 mg/kg/dosis VIV, cada 6 hs, desde las 6-12 hs de vida). <30 semanas de gestacin: 2 mg/Kg/ dosis VO cada 12 hs y luego cada 8 hs a las 4 semanas de vida (si no es posible la tolerancia oral: 1,5 mg/kg/dosis VIV, cada 6 hs, desde las 6-12 hs de vida) Monitoreo Carga viral: visita inicial (AI) 2-4 semanas despus de inicio o cambio de TARV (BI) Mensualmente hasta que la CV sea indetectable (BIII)
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Cada 3 meses en el resto del embarazo (BIII) Analizar CV entre las 34 y 36 semanas para decidir modo de parto (AIII). CD4: Visita inicial (AI) y cada 3 meses (BIII). Test de resistencia (AII) Previo a TARV o profilaxis Ante fracaso definido como: - no alcanzar la disminucin de 1 log10 a los 30 das de TARV, - no alcanzar la indetectabilidad a las 16 a 24 semanas de TARV, - presentar CV detectable despus de haber logrado CV indetectable con el TARV instituido. Drogas antirretrovirales en embarazadas
Droga antirre- Categora de troviral la FDA Teratogenicidad Consideraciones clnicas
Lamivudina (3TC)
Sin evidencia en humanos
Farmacocintica sin modificacin significativa. Amplia experiencia en embarazadas combinada con AZT. Recomendada como esquema base. Farmacocintica sin modificacin significativa. Reacciones de hipersensibilidad en 5-8% de pacientes no embarazadas, se desconoce en embarazadas. Alternativa en combinacin con 3TC. Farmacocintica sin modificacin significativa. Informe de casos de acidosis lctica en embarazadas, algunos fatales, que reciban ddI y d4T combinados. Farmacocintica sin modificacin significativa. No se aconseja su indicacin en combinacin con ddI, No se dispone de estudios de farmacocintica en embarazadas. No mayor riesgo de toxicidad renal, en lactantes, crecimiento y desarrollo normal.
Abacavir (ABC)
Didanosina (ddI)
Estavudina (d4T)
Inhibidores nucleosidos y nucletidos anlogos de la trascriptasa inversa (INTI) Zidovudina (AZT)
Farmacocintica sin modificacin significativa. Amplia experiencia en embarazadas. Debe incluirse en los esquemas prenatales a menos que se compruebe toxicidad o fracaso de tratamiento.
Emticitabina (FTC)
Sin evidencia en humanos Sin evidencia en humanos
Tenofovir (TDF)
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Inhibidores no nucleosidos de la trascriptasa inversa (INNTI)
Indinavir (INV)
Se desconoce la dosis adecuada en el embarazo. Se debe evitar su uso. Recomendado para su uso en bajas dosis con otros IP para incrementar los niveles. Podra incrementar los niveles de bilirrubina indirecta y exacerbar la hiperbilirrubinemia fisiolgica en el neonato, aunque el pasaje tras placentario es bajo y variable. Con TDF indicar dosis 400/100 mg. Estudios limitados en embarazadas. No hay estudios suficientes para recomendar su indicacin. No hay estudios en embarazadas.
Nevirapina (NVP)
Farmacocintica sin modificacin significativa. Indicar con precaucin en embarazadas con CD4 >250/mm3 No hay estudios de farmacocintica en embarazadas. Contraindicado en primer trimestre del embarazo.
Ritonavir (RTV)
B B
Sin evidencia en humanos Sin evidencia en humanos
Efavirenz (EFV)
En monos: anencefalia, anoftalmia, microftalmia, paladar hendido. En humanos: defectos del tubo neural Sin evidencia en animales Sin evidencia en animales Inhibidores de proteasa (IP)
Atazanavir (ATV)
Etravirina (ETV) Rilpivirina
B B
Datos disponibles limitados para uso en embarazadas. Datos disponibles limitados para uso en embarazadas.
Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Tipranavir (TPV)
C C
Sin evidencia en animales Sin evidencia en animales
Lopinavir/rtv (LPV/r)
Se necesitan dosis mayores en 3 trimestre. Agregar un comp. Peditrico de 100/25 mg. Cada 12 hs. Farmacocintica sin modificacin significativa. Alternativa para profilaxis. Menor eficacia que otros esquemas para tratamiento. Niveles adecuados cuando se utiliza combinado con ritonavir.
Sin evidencia en animales Inhibidores de la fusin
Enfuvirtide (T20) Maraviroc
B B
Sin evidencia en animales Sin evidencia en animales Inhibidores de la integrasa
Escasos datos en embarazadas. No hay estudios en embarazadas.
Nelfinavir (NFV)
Saquinavir (SQV)
Raltegravir
Sin evidencia en animales
Estudios limitados en embarazadas.
110
111
XI
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TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN NIOS

Desde el inicio de la epidemia hasta diciembre de 2010 el Ministerio de Salud de la Nacin recibi notificaciones de 7.941 personas de 0 a 19 aos con HIV y/o SIDA, de las cuales 4.618 (58%) pertenecen al grupo de 0 a 14 aos, y 3.323 (42%) al grupo de 15 a 19 aos. Es importante aclarar que hasta el ao 2001 en nuestro pas slo se notificaban los casos de sida y que a partir de ese momento se inici la notificacin de casos de infeccin por HIV. Si slo se consideran los diagnsticos producidos desde el ao 2001, stos son 3.337, de los cuales el 56% corresponden a personas de 0 a 14 aos y el 46% a personas de 15 a 19 aos. Las vas de transmisin estn claramente diferenciadas entre el grupo de 0 a 14 aos y el de los de ms edad. El 91% de los nios del primer grupo diagnosticados entre 2001 y 2009 se infectaron por transmisin perinatal. En cambio, en el grupo de 15 a 19 aos, el 80% de los varones y el 88% de las mujeres se infectaron por relaciones sexuales desprotegidas. En el caso de los varones, el 36% durante una relacin sexual heterosexual y el 44% en una relacin sexual con otro varn. Si se restringe el anlisis a las notificaciones correspondientes a infecciones por transmisin vertical, desde la identificacin del primer caso de una persona infectada de esa forma hasta el 31 de diciembre de 2010, se informaron 4.246 casos. En relacin a la indicacin de TARV en nios: La progresin de la infeccin HIV es ms rpida que en los adultos. El valor predictivo de la CV y CD4 es menor en los lactantes y menores de 2 aos, siendo similar al de los adultos, a partir de los 5 aos de vida. Es por este motivo que la edad de los pacientes es un parmetro que se considera clave para el inicio del tratamiento. Indicacion de inicio de tratamiento Edad menor de 2 aos: independientemente del estado clnico, inmunolgico o virolgico debe iniciarse el TARV, debido al elevado riesgo de pro113
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gresin, encefalopata y la ausencia de buenos marcadores predictivos. (B) Recomendar ensayo de resistencia en nios menores de 12 meses recin diagnosticados y comenzar el tratamiento emprico hasta el resultado del test. De 2-5 aos: Como en adultos, los datos en pediatria sugieren que la respuesta inmune al tratamiento en nios es mejor cuando se inicia con alto porcentaje de CD4. En un estudio de 1236 nios infectados por via perinatal, solamente 36% de los que haban comenzado con < 15% de CD4 y 59% de los que haban empezado con CD4 entre 15-24% alcanzaron un porcentaje de 25% de CD4 despus de 5 aos de terapia. La menor edad de iniciacin de TARV tambin ha sido asociado con mejora de la respuesta immune y mayor reconstitucin.
Categora SIDA o CAT.B-C CON o SIN CLINICA ASINTOMATICOS o CAT. N, A ,B ASINTOMATICOS CD4 (cel/mm3) Carga Viral (cop/ml) Cualquier valor < 25% > 25% > 25% Cualquier valor Cualquier valor > 100.000 <100.000 Tratamiento RECOMENDAR (AI) RECOMENDAR (AII) CONSIDERAR (BII) DIFERIR (CIII)
Mayores de 5 aos:
Clnica
SIDA, CAT. B-C CON o SIN CLINICA
CD4 (cel/mm3) Carga Viral (cop/ml) Cualquier valor < 350 Entre 350 y 500 Cualquier valor
Tratamiento RECOMENDAR (AI) RECOMENDAR (AI) RECOMENDAR (BII)
ASINTOMATICOS, CAT. N, A, B ASINTOMATICOS
>500 >500
>100.000 <100.000
CONSIDERAR (BII) DIFERIR (CIII)
La evidencia de esta recomendacin es fuerte en nios con menos de 350 CD4, para nios entre 350 y 500 CD4/mm3 no hay suficiente evidencia y stas se basan en estudios observacionales en adultos. Si la terapia es diferida, el equipo de salud debe monitorear es estado inmunolgico, virolgico y clnico, teniendo en cuenta los siguientes factores: Incremento de la CV (ms de 100.000 copias/ml) Porcentaje de CD4 segn edad. Desarrollo de sntomas clnicos. Adherencia de los padres o cuidadores para el rgimen prescripto. Regmenes recomendados para inicio de TARV Regmenes basados en IP: Recomendado: 2 INTI + lopinavir/r (especialmente en nios < 2 aos)*(AI) 2 INTI + ATV/r en mayores de 6 aos. (AI)
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Los datos para analizar la toxicidad a largo plazo del TARV prolongado en nios, an estn en estudio, por lo tanto la eleccin de drogas es ms limitada que en adultos.
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Alternativa: 2 INTI + fosamprenavir/r (AI) o darunavir/r (AI) en mayores de 6 aos.

*no administrar en neonatos con menos de 42 semanas de edad corregida y 14 das de edad posnatal por cardiotoxicidad.
basado en estudio sobre 87 personas experimentadas que recibieron TDF o placebo plus OBR por 48 semanas. La dosis fija con FTC ms EFV en 1 sola toma diaria favorecera la adherencia en adolescentes. Definicin de fracaso Respuesta inmunolgica incompleta (en el trmino del primer ao del TARV): 1) Por aumento no significativo de CD4: en nios < 5 aos de edad: con inmunosupresin severa, (CD4 15%) que no logra aumentar > de 5 puntos en el porcentaje de CD4. en los nios >5 aos de edad, con CD4 < 200 clulas/mm3 y que fra casa en aumentar 50 clulas/mm3. 2) Por descenso significativo de CD4. 3) Descenso >5 puntos en el porcentaje de CD4 por debajo del valor pretratamiento, en cualquier edad. 4) descenso de CD4 absolutos por debajo de la lnea de base preterapia en > 5 aos. Respuesta virolgica incompleta: 1) Disminucin < 1,0 log10 . respecto de la lnea de base despus de 8 -12 semanas de iniciado el TARV. 2) Niveles de CV detectables (> de 200 cop/ml) a los 6 meses de iniciada terapia. 3) Carga viral por encima del nivel de deteccin en forma repetida y utilizando mtodos ultrasensibles luego de 12 meses de iniciado el TARV. Rebote viral: 1) Incremento de copias de ARN en nios que tuvieron una carga viral no detectable, pero persisten con niveles bajos de deteccin de RNA (utilizando mtodos ultrasensibles), especialmente si es de ms de 1.000 copias /ml.
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Resultados de estudio P1060 soporta la recomendacin de los regmenes basados en IP: LPV/r, rgimen preferido en nios de menos de 3 aos, basados en datos obtenidos en relacin a la supresin obtenida. El panel de DHHS, recomienda ATV con baja dosis de RTV o LPV/r para inicio de terapia en nios basado en la potencia virolgica en estudios en nios, alta barrera gentica para desarrollo de resistencia, excelente perfil de toxicidad, disponibilidad de estudios sobre dosis y experiencia en pacientes. Tambin LPV/r puede ser usado en nios de >42 semanas de gestacin postmenstrual y 14 das de edad, mientras que ATV/r debe ser usado en nios > 6 aos. Fosamprenavir puede ser considerado en nios mayores de 6 aos con baja dosis de ritonavir. Se aconseja no indicar en una dosis diaria. Otros IP son considerados en especiales circunstancias : Fosamprenavir sin ritonavir en mayores de 2 os. ATV sin ritonavir en mayores de 13 aos o de ms de 39 Kg de peso. Regmenes basados en INNTI Recomendado: > 3 aos: 2 INTI + efavirenz (AI) Alternativa: < 3 aos: 2 INTI + nevirapina (AI) INTIs recomendados: AZT + 3TC/FTC (AI) TDF + 3TC/FTC en >12 aos (Tanner 4-5)(AI) ABC + 3TC/FTC (AI) Tenofovir en combinacin con lamivudina o TFC en nios de ms de 12 aos con estadio de Tanner 4-5 (AI): fue recientemente aprobado por FDA
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Fracaso clnico: Presencia de alguno de estos eventos clnicos. 1) Deterioro del desarrollo neurolgico. 2) Deterioro del desarrollo pondoestatural. 3) Infecciones o enfermedades severas recurrentes. Regmenes recomendados ante fracaso de TARV
FRACASO CON INNTI FRACASO CON CON IP DOS NUEVOS INTI MAS IP/r * DOS INTI (*) + INNTI DOS INTI (*) + IP/r alternativo (*). DOS INTI (*) + IP/r alternativo (*) + INNTI. >INTI+ 1 NUEVO IP/r* >INTI+ IP COMBINADO/r (LPV/r+ SQV o LPV/r + ATV) Considerar agregar T20, ETV o Inhibidor de la integrasa. INTIs + IP/r + Etravirine. INTIs + IP/r +T20 y/o Inhibidor Integrasa y/o Antagonista de CCR5 INTI + RTV booster +IP (DRV o LPV/r)) + ETR INTI + RTV booster +IP (DRV o LPV/r) + T20 y/o A.CCR5 y/o Inh.integrasa. (*) basado en test de resistencia.
Aquellos pberes y adolescentes con infeccin perinatal debern recibir dosis de antirretrovirales segn Escala de desarrollo de caracteres sexuales secundarios (Escala de Tanner) Escala de Tanner I-II: debern recibir dosis peditricas. Escala de Tanner III: realizar monitoreo estricto de parmetros virolgicos, inmunolgicos y toxicidad. Escala de Tanner IV-V: evaluar regmenes y dosis de adultos.
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FRACASO MLTIPLE
Indicacin de test de resistencia en nios Recomendar: Todos los nios antes de iniciar TARV (AII) Nios y adolescentes con infeccin reciente. Fracaso virolgico y/o inmunolgico.(AI)
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XII
ADHERENCIA AL TARV
El tratamiento de la infeccin por HIV/SIDA es actualmente continuo y para toda la vida de la persona afectada, por lo tanto la adherencia al rgimen de tratamiento es esencial para la reduccin de la morbimortalidad. En los ltimos aos hemos asistido a los beneficios extraordinarios de la terapia antirretroviral, sin embargo, el entusiasmo generado por estos xitos recientes se ha visto opacado por factores de origen biolgicos, clnicos, sociales y econmicos que limitan el acceso a los tratamientos y su xito teraputico. Por ello se considera importante que en el momento en el cual el mdico tratante resuelva iniciar el TARV se tome algunos minutos ms de la consulta para valorar si el paciente est realmente en condiciones de iniciar el tratamiento de manera continua, es decir, con supuesta franca adherencia al mismo. Para ello se recomienda lo siguiente:
Antes de comenzar el TARV valorar la decisin del paciente y las posibles barreras a la adherencia Factores relacionados con el paciente Depresin Consumo de alcohol o drogas recreativas Trastornos de conducta Baja capacidad resolutiva ES PRECISO RECONOCER, DISCUTIR Y REDUCIR AL MXIMO LOS PROBLEMAS SIEMPRE QUE SEA POSIBLE
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En primer lugar es importante aclarar la diferencia entre aceptacin y adherencia al TARV. La aceptacin del TARV suele ser entre el 80 y 85%. Las dificultades con las que se asocia estn en relacin con la credibilidad del paciente hacia el profesional que le indica el tratamiento, o a referencias de malas experiencias por parte del paciente (tengo amigos que tomaron remedios y se murieron). En relacin a la adherencia al TARV las cifras oscilan entre el 40 y el 80%, y las principales dificultades se relacionan con los eventos y/o efectos adversos, con el nmero de comprimidos, la dosis diaria y su relacin con los alimentos y con vivencias del propio paciente (no puedo confiar a nadie que estoy tomando esta medicacin o lo tengo que hacer en soledad). El documento de consenso del Grupo de Estudio del SIDA sobre el tratamiento antirretroviral del adulto de enero de 2010 define adherencia al tratamiento antirretroviral (TARV) como la capacidad del paciente para implicarse correctamente en la eleccin, inicio y cumplimiento del mismo a fin de conseguir una adecuada supresin de la replicacin viral. Hoy da se acepta que la adherencia al tratamiento tiene tanta importancia como la potencia de las drogas elegidas. Con el uso de los primeros tratamientos combinados con IP sin potenciar, se evidenciaba la necesidad del 95% o ms de adherencia para lograr la supresin durable en los pacientes. Estudios recientes, sugieren que en pacientes que reciben regimenes basados en INNTI o IP/r se podra lograr el objetivo teraputico con niveles menores de adherencia. Los factores que contribuyen a la posibilidad del xito o fracaso teraputico son: la alta replicacin viral y mutacin del HIV, el diferente grado de potencia de los regmenes teraputicos, el estado evolutivo de la infeccin por HIV y la experiencia previa que el paciente haya tenido con los antirretrovirales.
Factores relacionados con el sistema de atencin Existencia de seguridad social o tratamientos para rehabilitacin Tratamientos continuos, soporte social o familiar
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Se sabe que los mdicos no pueden predecir cules de sus pacientes adhieren a la terapia y casi siempre se estima una adherencia por encima de la real. No debe considerarse slo el porcentaje de dosis omitidas sino tambin los patrones de adhesin subptima. Las interrupciones de tratamiento (ms de dos das sin tomar ningn frmaco) presentan mayor repercusin en la respuesta viral que la omisin ocasional de dosis. Muchos factores han sido asociados tanto con la adherencia como con la falta de la misma: Factores predictores de adherencia Capacidad del soporte emocional y fsico en la vida del paciente. La habilidad del paciente para incorporar la medicacin en su rutina. La nocin de que la adherencia subptima conlleva a la resistencia. El reconocer que la toma de todas las dosis es crtica. Sentirse confortable tomando su medicaciones frente a otros. Disponer de un domicilio fijo, de contencin social, afectiva o familiar y una buena calidad de vida relacionada con la salud. Cumplir con los controles clnicos. Los factores predictores de no adherencia Falta de confianza entre el paciente y su mdico. Continuar con la ingestin de drogas o alcohol. Estar cursando una enfermedad o trastorno mental. Existe evidencia de que el tratamiento de la depresin se asocia a una mejor adherencia al TARV y que la asociacin de dicha patologa con mala adherencia, aumenta la mortalidad. La falta de comprensin por parte del paciente para identificar sus medicamentos. Esquemas ARV complejos La inaccesibilidad del paciente al nivel de atencin ptimo.
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Varios estudios han establecido una relacin estadsticamente significativa entre la percepcin del paciente de sntomas de lipodistrofia y el fracaso en el mantenimiento de la adherencia. Consensos de diversas agencias, organismos y sociedades cientficas plantean que en ningn caso, ante una prediccin de posible adherencia inadecuada al tratamiento por parte del paciente, se le negar el acceso y la posibilidad de realizarlo (OPS/OMS, GESIDA, SADI). Estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento antiretroviral: 1. Caractersticas del paciente: lo primero es la discusin entre el paciente y su mdico con respecto al plan de tratamiento a seguir. Esto puede ocupar 2 3 consultas, en las cuales se debe evaluar la comprensin acerca de la enfermedad y su tratamiento, la confianza en la terapia prescripta, el apoyo con que puede contar, las circunstancias de vida y la presencia o no de alteraciones del estado mental por uso de sustancias psicoactivas, la presencia o no de depresin o tensin psicolgica. Por el contrario, la adherencia no parece estar influida por caractersticas demogrficas, nivel de educacin, estado socioeconmico u ocupacin. El paciente debe comprender que su primer TARV ser la mejor oportunidad para la buena evolucin de su enfermedad. 2. Relacin medico-paciente: este vnculo juega un rol fundamental en la generacin de la confianza necesaria que oficia de sostn en la adherencia. Profesionales con mayor experiencia y capacitacin, que le dedican ms tiempo a la consulta, con ms posibilidades de continuidad en la asistencia y de ser contactados, obtienen mejores resultados. 3. Se deben acordar pautas en relacin al esquema teraputico: dosis, horarios, restricciones dietticas e informacin sobre efectos colaterales. Las personas asintomticas tienen mayor probabilidad de presentar tasas bajas de adherencia porque el tomar la medicacin no se traduce en una mejora de su calidad de vida.
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4. Equipo teraputico: Hechos que promueven la adherencia incluyen: la disponibilidad de un equipo con experiencia, vinculados con otras reas (servicios para tratamiento de pacientes que usan drogas ilegales y servicios de salud mental, socilogos, etc.) flexibilidad en las horas de atencin y personal que apoye a los pacientes en forma imparcial. Intervenciones para promover la adherencia al TARV: Intervenciones con el paciente: La valoracin de la adherencia debe ser una prctica habitual, integrada al interrogatorio inicial y en cada consulta. El profesional de la salud debe realizar preguntas abiertas, estableciendo un lazo de confianza mutua, sin juzgar, aconsejando y acompaando al paciente. Se deben generar rutinas para que logren integrar los medicamentos a sus actividades cotidianas, vinculando a los mismos con seales claramente identificadas (por ej.: comidas, sus programas de televisin favoritos, reloj con alarma, recuerdos telefnicos, etc.) El tratamiento del uso de drogas ilegales, y de las enfermedades mentales junto a la accin de grupos de apoyo, son frecuentemente las mejores herramientas para optimizar la adherencia. Hay diferentes mtodos que han sido utilizados en numerosos estudios con resultados alentadores. Entre otros se recomiendan: Cuestionarios Sencillos, econmicos y tiles cuando estiman la adherencia en periodos cortos y especialmente cuando el paciente se identifica como no adherente. Deben ser adaptados a las diferentes poblaciones estudiadas. Concentraciones plasmticas de frmacos antirretrovirales Se considera el mtodo ms objetivo. Tiene limitaciones dado que requiere tcnicas de laboratorio por el momento caras y complejas, por lo que actualmente no es aplicable de rutina.
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Evolucin clnica y laboratorio La carga viral y el estado inmunolgico deben analizarse siempre que se estudie la adherencia, pero no debe considerarse como un mtodo de estimacin de sta, sino como una consecuencia. Sistemas de control electrnico Los sistemas de control electrnico de apertura de los envases han sido utilizados con resultados contradictorios. De alto costo y complejidad, su valor es cuestionado. Recuento de medicacin Se trata de un mtodo indirecto que consiste en aplicar la siguiente frmula: N de unidades dispensadas N de unidades devueltas % de Adherencia = ----------------------------------------------------------------------- x 100 N de unidades prescritas Requiere la colaboracin de los pacientes aportando la medicacin sobrante para proceder a su recuento. Su uso rutinario exige disponibilidad de tiempo y personal. Registros de retiro de medicacin Este mtodo presenta una aceptable especificidad y sensibilidad. Tiene como requisito la entrega de medicacin en forma centralizada y con un pormenorizado registro. Limitacin: la entrega de la medicacin no es sinnimo de cumplimiento correcto. Intervenciones hacia el equipo de salud: El inicio de la terapia antirretroviral es en raras ocasiones una emergencia mdica. Por lo tanto entrevistas peridicas con el paciente hacen posible que se establezca un ambiente apropiado para generar confianza y as po125
der determinar el momento justo en que el paciente est en condiciones de comenzar su tratamiento. La identificacin precisa de este momento es la base fundamental de la adherencia, una vez establecida la rutina se podrn implementar todas las tcnicas para mejorar la misma. La evaluacin peridica de la adherencia, hecha por el mdico, despus de comenzado el tratamiento, es esencial para mantener esta conducta. Los obstculos deben ser identificados y manejados adecuadamente. Los regmenes se deben evaluar en cada visita, y las medicaciones innecesarias se deben eliminar. Se ha demostrado que la adherencia tiende a caer con el tiempo y por tanto las estrategias empleadas para mejorarla deben dirigirse no slo a incrementarla sino a mantenerla constante. Los efectos secundarios se deben investigar, evaluar y modificar para determinar si por tal motivo se debe modificar el tratamiento. Se debe solicitar apoyo de la familia, amigos, pareja, otros pacientes para complementar y enriquecer la comunicacin, y reducir las dificultades. Se debe intentar en todos los pacientes, pero principalmente en aquellos con dificultades comentadas de antemano, ofrecer regmenes que se administren una o dos veces al da y sin restricciones con las comidas. Tratamiento directamente observado: (DOT) El DOT en el cual el equipo de salud observa la ingestin de medicamentos por parte del paciente se esta utilizando con xito para el tratamiento de la tuberculosis, donde la adherencia tambin es subptima. El DOT no puede recomendarse de forma generalizada. Podra ser de utilidad en pacientes con situaciones especiales (reclusos, marginacin social extrema, trastornos cognitivos severos o demencia asociada al SIDA y usuarios de drogas en programas de recuperacin) Es difcil de realizar, dado que requiere personal y, a diferencia de la tuberculosis, se debe mantener de por vida. Se debe garantizar la disponibilidad de medicamentos sin interrupciones, en una estructura que le brinde seguridad al paciente. El ambiente mdico debe estar adaptado a la poblacin que se est atendiendo.
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Las nuevas tecnologas, como mensajes de texto (SMS), correo electrnico e Internet, brindan a los profesionales de la salud la posibilidad de comunicacin adicional con los pacientes (enviando recordatorios para el retiro de la medicacin, la correcta toma de las drogas, etc.) Son necesarios ms estudios de investigacin empleando nuevas tecnologas de comunicacin en intervenciones sobre la adherencia para poder determinar la aceptabilidad, viabilidad y eficacia adaptadas a diferentes contextos socioculturales. No obstante, estos mtodos tendran como contrapunto, el resguardo de la confidencialidad y el riesgo de despersonalizacin de la prctica mdica. Ninguna de estas intervenciones es suficiente por s sola. Es importante utilizar diferentes tcnicas en combinacin, para reducir al mximo la aparicin de cepas resistentes a una o ms drogas en un individuo y su diseminacin a otros, por la inadecuada valoracin y control de la adherencia. Actualmente se recomienda combinar varios mtodos para obtener informacin de la situacin real del paciente. Se considera un mnimo aceptable la asociacin de un cuestionario validado y el registro de retiro de farmacia en forma peridica.
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XIII
TARV EN PAREJAS SERODISCORDANTES
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A principios de la pandemia del HIV la mala evolucin de los pacientes por la alta morbimortalidad que presentaban, sumado a la posibilidad de transmisin del HIV a travs de la inseminacin artificial, resultaba en la negativa de los especialistas en reproduccin asistida a atender parejas serodiscordantes para HIV. Influa adems en la decisin el riesgo de transmisin vertical. Se podra decir que en esos momentos existan razones mdicas, de bioseguridad, ticas, personales y legales para justificar la negativa a efectuar el manejo teraputico del paciente HIV reactivo, tanto en lo relacionado a tcnicas para lograr el embarazo como para el tratamiento de la infertilidad. En 1996 la evolucin de la infeccin por HIV/SIDA present un cambio fundamental debido a la aparicin de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TARV), que acompaada de un adecuado manejo de las infecciones oportunistas, motivaron una disminucin franca de la morbimortalidad que modificaron la calidad y expectativa de vida de los pacientes. El HIV/SIDA dej de ser una enfermedad con alta morbimortalidad para convertirse en una infeccin crnica, que motiv en las parejas con HIV, un aumento del deseo de tener hijos. Posteriormente dos hechos importantes ocurrieron en la temtica del HIV y Reproduccin, uno en 1994 con el protocolo 076 presentado en Yokohama, Japn, que mostr que con la administracin de AZT a la madre a partir de la semana 14 y al recin nacido durante las primeras seis semanas de vida se lograba disminuir la transmisin vertical del 25.8 al 8,6%. El otro hecho significativo se observ con el procesamiento del lavado del semen (incluye swim up), que present Augusto Semprini en 1998 en el 16 Congreso Mundial de Fertilidad y Esterilidad, con el cual se extraan las partculas de HIV del plasma seminal y las presentes en clulas no espermatozoides (macrfagos, linfocitos). De esta manera conservaba los espermatozoides, libres de HIV-RNA y provirus de DNA por remocin completa,
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por el mtodo mencionado. En la actualidad no hay datos concretos que el espermatozoide pueda transmitir el HIV ya que como carece de receptores CD4 en su superficie y no posee correceptores CCR5 ni CXCR4, ste no podra ingresar al mismo e infectarlo. Esto modific radicalmente el manejo de las parejas serodiscordantes en lo relacionado a lograr el embarazo, debido a la importante mejora de la transmisin vertical y horizontal, con lo cual el deseo de ser padres se sigui incrementando. Por lo mencionado, las tcnicas de reproduccin asistida (TRA) de baja y alta complejidad pasaron a considerarse herramientas seguras para que las parejas serodiscordantes lograran el embarazo, ya que habitualmente su infertilidad estaba relacionada al uso del preservativo por practicar sexo seguro. En los ltimos aos y por el alto costo de las TRA de alta complejidad se fueron buscando otras opciones, como mantener relaciones sexuales no protegidas durante el perodo periovulatorio, en aquellos pacientes bajo TARV y con CV no detectable. Un grupo espaol (Barreiro P y Soriano V) present en el 7 Congreso de Terapia con Drogas en Infeccin con HIV, realizado en Glasgow en 2004, los beneficios del TARV en 74 parejas serodiscordantes, en que se exclua la infertilidad, y el integrante HIV + estaba con TARV y CV < 50 cop/ml por un tiempo superior a 6 meses, teniendo relaciones sexuales naturales slo en el perodo periovulatorio. Nacieron 75 recin nacidos sin ningn caso de infeccin por HIV en ellos o a la pareja. En junio de 2008 la cohorte Suiza inform que los pacientes HIV reactivos con TARV y con CV ND por ms de 6 meses, adherencia adecuada al mismo y sin ETS presentaban un riesgo mnimo de transmisin. Asimismo se refiri a que la pareja seronegativa era la nica con derecho a rehusarse a usar preservativo con su pareja HIV+. Esto motiv importantes discusiones ya que el semen y la sangre se com130
portan como dos compartimientos diferentes y si bien en la mayora de los casos hay concordancia entre la CV de ambos, diferentes grupos demostraron que en hasta un 5% podra existir discordancia. Por otro lado la CV se refiere a la concentracin del HIV y no refleja exactamente infectividad por ms que sta se encuentra claramente asociada al riesgo de transmisin siendo generalmente mayor cuanto ms elevada es la CV. En 2011 el protocolo 052 ha mostrado que en el grupo con TARV la transmisin se reduce en un 96%, lo cual da ms valor a lo enunciado por la cohorte Suiza. Tal es as, que en numerosos pases la mayora de los especialistas en reproduccin y HIV que asisten a parejas serodiscordantes estn de acuerdo con la modalidad de mantener relaciones sexuales sin proteccin en las circunstancias mencionadas, durante el perodo periovulatorio si no se trata de un caso de infertilidad en la pareja. No obstante se desea recalcar que se conservaran las TRA para los casos con infertilidad o cuando se desee tener el mnimo riesgo. Se debe sealar que no hay consenso a nivel mundial para establecer una norma universal para parejas serodiscordantes para HIV ya que aunque con TRA no se ha observado transmisin al integrante HIV no reactivo de la pareja, no hay un nmero comparable de casos de parejas serodiscordantes que cumpliendo los criterios de la cohorte Suiza, haya mostrado ausencia de infeccin al otro integrante durante un tiempo prolongado. Esto lleva a que numerosos grupos prioricen el uso de TRA siempre que sea posible. Sin embargo se requiere ms tiempo y mayor nmero de casos para llegar a un consenso aunque posiblemente la tendencia, a nuestro entender, va a estar en la aplicacin complementaria de ambas modalidades.
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Por otro lado se han realizado otros estudios para disminuir la transmisin sexual, pero en este caso administrando medicacin antirretroviral al miembro HIV negativo de la pareja serodiscordante. Uno de ellos el TDF2 comparaba pacientes que tomaban TDF/FTC vs placebo y mostr que el riesgo de contraer la infeccin por HIV disminuy entre un 63,6 y un 77,9% en aquellos que tomaban TDF/FTC en relacin a los que tomaban placebo. Otro estudio el Partners PrEP evalu pacientes HIV no reactivos que tomaban TDF vs TDF/FTC por tener parejas positivas y mostr que los que tomaban TDF tenan una disminucin del riesgo de adquirir el HIV del 62% mientras que en el grupo con biterapia esta disminucin era del 73%. Se desea recalcar que estas modalidades en personas HIV tienen un lugar complementario pero importante en el manejo de las parejas serodiscordantes que desean tener hijos, que se deber tener en cuenta, y seguirlas evaluando ya que en la actualidad su aplicacin no est consensuada.
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XIV
SUSPENSION DE TARV
No existe evidencia que sustente el beneficio de suspender la terapia antirretroviral, excepto por razones de toxicidad que impidan reemplazar uno o ms de los componentes del rgimen para continuar con un tratamiento alternativo. Los resultados del estudio SMART entre otros, han sido concluyentes en cuanto a las desventajas de interrumpir el tratamiento en sujetos clnicamente estables. Dos situaciones clnicas que merecen considerarse por separado son: la interrupcin del tratamiento luego su inicio en la infeccin aguda y durante la gestacin. Aunque no existen an ensayos clnicos controlados al respecto, luego de la evidencia acumulada, incluyendo los nuevos conceptos del tratamiento como prevencin, favorecen la continuidad del tratamiento en ambos escenarios clnicos. Interrupcin de tratamiento en situaciones especiales A. Toxicidad grave: Se refiere a los casos de acidosis lctica, citopenias, deterioro de la funcin renal y hepatotoxicidad grave durante el curso del TARV. En estos casos es recomendable una pronta re-evaluacin del paciente para la reintroduccin de la terapia con drogas de diferente perfil de toxicidad. B. Tratamiento de coinfecciones: En caso de co-infecciones con tuberculosis, o micosis sistmicas pueden ocurrir interacciones entre los inhibidores de la proteasa y la rifampicina o el itraconazol que afecten negativamente la eficacia de uno o ambos tratamientos. En el caso de interacciones farmacolgicas asociadas al tratamiento de coinfecciones, debe considerarse iniciar o reiniciar la terapia ARV en base a las condiciones clnicas e inmunolgicas del paciente. Finalmente, los pacientes coinfectados con el virus de la HBV, que suspendan su tratamiento con 3TC, FTC o TDF, deben ser cuidadosamente monitoreados por el riesgo de presentar una exacerbacin de su hepatitis que, en algunos casos, puede ocasionar dao heptico grave.
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C. Fatiga al TARV: Es el caso de pacientes que solicitan una interrupcin del TARV y desean un periodo libre de medicacin o presentan temor a los efectos txicos acumulativos del TARV (ej, lipoatrofia). Estos sujetos, deben ser aconsejados claramente sobre los riesgos asociados a la progresin de la enfermedad (eventos definidores de SIDA), como as tambin de complicaciones cardiovasculares, hepticas y renales (eventos serios no definidores de SIDA) y de la mayor posibilidad de transmisin del HIV. En el caso de alteraciones morfolgicas, pueden sugerirse drogas alternativas con diferente perfil de toxicidad, ejemplo: cambio de AZT por TFC o Abacavir. D. Otras: Existen otras situaciones, como la presencia de una enfermedad intercurrente (pancreatitis, gastroenteritis) o la indicacin de una ciruga, donde es necesario evitar la ingesta oral, motivo por el cual se requiere la suspensin del TARV. No existen datos de farmacocintica que permitan utilizar con seguridad comprimidos antirretrovirales desintegrados o los contenidos de las cpsulas para administracin por sonda enteral. En estos casos se sugiere utilizar las soluciones orales o inyectables disponibles (AZT, 3TC, NVP, LPV/r, FPV, DRV, T-20) Si los componentes del TARV tienen vida media similar, las drogas pueden ser suspendidas simultneamente; si contienen drogas de vida media diferente, (ej., EFV o NVP) se recomienda interrumpir los INNTI y mantener los INTI por algunos das ms (se desconoce cunto tiempo, pero se recomienda mantenerlos entre 5 y 7 das ms), o introducir un IP como monoterapia durante el periodo de washout de los INNTIs 1 a 2 semanas- antes de la interrupcin definitiva. En caso de reintroducirse la NVP, luego de una suspensin prolongada (mayor de dos semanas) se administrar a dosis de 200 mg por da durante 14 das, seguidos por la dosis plena de 400 mg diarios.
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XV
SIMPLIFICACION DEL TARV
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Frente al desafo que impone optimizar la adherencia al tratamiento, la simplificacin es una estrategia de la mayor importancia para una terapia antirretroviral efectiva. En esa direccin se ha pronunciado recientemente ONUSIDA en el documento Tratamiento 2.0 que prioriza el uso de regmenes simplificados para mantener la adherencia a largo plazo. En este apartado no se considerarn cambios de tratamiento originados por toxicidad. Se identifican al menos 3 situaciones en la prctica clnica donde es posible intentar una simplificacin del tratamiento: 1. Reduccin en el nmero de tomas diarias (una vez por da versus dos o ms veces por da) 2. Reduccin en el nmero total de comprimidos 3. Reduccin en el nmero de componentes del rgimen (2 versus 3 clases) incluyendo estrategias de induccin-mantenimiento. Como primer regla, un rgimen o componente debe ser reemplazado por otro al menos no inferior de acuerdo a resultados de estudios clnicos controlados. Adicionalmente, se evaluaran riesgos de toxicidad, tolerancia, preferencias del paciente e interacciones con medicacin concomitante, antes de proceder a la simplificacin. Los costos de la medicacin pueden incidir en las decisiones. Como segunda regla, un rgimen debe ser simplificado recin cuando se haya logrado el control de la replicacin viral (carga viral plasmtica no detectable en al menos dos determinaciones seguidas). En general es recomendable no cambiar una droga por otra de menor barrera gentica al desarrollo de resistencia (ej., IPs o INTIs por NVP, EFV o RAL). 1. Reduccin de tomas diarias El anlisis de estudios observacionales sugiere que regmenes de una vez por da aventajan a aquellos de dos veces por da para alcanzar y sostener
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la supresin de la replicacin viral. Regmenes administrados dos veces por da pueden simplificarse por regmenes de una vez al da, modificando alguno de sus componentes o an manteniendo los mismos. Las simplificacin sugerida en este escenario incluye el cambio de AZT/3TC por ABC/3TC, TDF/FTC o TDF/3TC los cuales, co-formulados o por separado, permiten una nica administracin diaria, mayor eficacia virolgica y/o menores efectos adversos. En pacientes naive que iniciaron un primer tratamiento con inhibidores de la proteasa en dos tomas diarias es posible simplificarlos a una toma diaria sin cambiar el IP, (LPV/r 800/200 mg; DRV/r 800/100 mg y FPV/r 1400/200 mg) o cambiando a un rgimen con ATV/r 300/100. Un cambio a este ltimo rgimen puede favorecer adems el perfil lipdico de los pacientes. En el ao 2010 la FDA aprob el uso de LPV/r en una nica dosis para pacientes experimentados, sin embargo no se ha recomendado para aquellos que se presenten con ms de tres mutaciones asociadas a resistencia al lopinavir incluyendo L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, y I84V (5) Pacientes respondedores a un tratamiento inicial con inhibidores de la proteasa reforzados con ritonavir y dos anlogos de nuclesidos, pueden ser simplificados en forma segura a un rgimen de 1 INNTI (efavirenz o nevirapina) ms dos INTI, siempre que se disponga de un test de resistencia inicial (histrico) que no indique mutaciones asociadas a ellos. Recientemente, se ha aprobado el uso de una nueva formulacin de Nevirapina (XR) que permite una toma diaria de un nico comprimido. Debe recordarse que el inicio de nevirapina en mujeres con recuentos de CD4 superiores a 250 clulas y hombres con CD4 superiores a 400 clulas puede asociarse a rash y toxicidad heptica.
2. Reduccin del nmero de comprimidos La reduccin en el nmero de comprimidos tambin puede mejorar la adherencia an en regmenes de una vez por da. La forma ms efectiva de hacerlo es utilizando las co-formulaciones. La mayor experiencia se ha obtenido con el rgimen de un comprimido-una vez por da de EFV/TDF/FTC. Una formulacin genrica de EFV/TDF/3TC ha recibido aprobacin tentativa por la FDA. Recientemente se ha aprobado en EEUU el uso de Rilpivirina combinado con TDF y FTC en una toma diaria. Esta ltima combinacin, no es de primera eleccin para pacientes con carga viral basal superior a las 100.000 copias/ml. Como se menciona previamente, pacientes en tratamiento con nevirapina dos veces por da podran recibir la nueva formulacin de liberacin prolongada en una toma diaria. Las co-formulaciones con nuclesidos que demostraron actividad en ensayos clnicos controlados incluyen TDF/FTC, ABC/3TC, y AZT/3TC. La administracin de TDF y 3TC en combinacin con EFV mostr eficacia superior a la combinacin D4T/3TC an despus de 288 semanas de tratamiento iniciado en el contexto del estudio GS 903. Pacientes con supresin virolgica durante un rgimen inicial de atazanavir reforzado con ritonavir (300/100 mg) y dos INTIs, pueden suspender ritonavir aumentado la dosis de atazanavir a 400 mg en una nica toma diaria. Existe experiencia limitada de esta estrategia fuera del mbito de estudios clnicos controlados y se recomienda slo como alternativa ante la intolerancia al ritonavir, con un seguimiento frecuente de la carga viral. 3. Reduccin del nmero de drogas del rgimen Induccin (esquema clsico con 3 drogas)-Mantenimiento (monoterapia) - esquemas sin INTI. Estudios iniciales que exploraron cambios de la terapia estndar por regmenes menos complejos pero de potencia inferior, no fueron efectivos en
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sostener el control de la replicacin viral. La disponibilidad de inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir renov el inters por investigar la posibilidad de simplificar el tratamiento. Las nuevas estrategias buscaron adems evitar la toxicidad asociada con la exposicin prolongada a los INTI. Una vez controlada la replicacin viral, se han generado datos de eficacia con monoterapia potenciada de lopinavir, atazanavir y darunavir. La mayora de los estudios evaluaron la eficacia y seguridad de lopinavir en pacientes con control previo de la replicacin viral durante al menos 6 meses y exposicin a LPV/r ms 2 INTIs. En una revisin sistemtica de 22 estudios, incluyendo 6 estudios randomizados y controlados, el uso de LPV/r fue de eficacia inferior a un comparador de LPV/r ms dos INTIs. En uno de los estudios, tambin se observ que los aumentos de la carga viral en la fase de mantenimiento no se asociaban a la emergencia de mutantes resistentes a lopinavir y que el reinicio de los INTIs permita un nuevo control de la replicacin viral. El ACTG 5021 fue un estudio piloto no controlado, en el cual se evalu el mantenimiento con monoterapia de ATV/r en un acotado nmero de pacientes (n= 36). De los 34 pacientes evaluados, el 91 % mantuvo el control de la viremia durante 24 semanas. Ms recientemente, los estudios MONET y MONOI evaluaron el uso de darunavir/r en monoterapia. En el primer estudio, 256 pacientes con carga viral no detectable luego de 6 meses de tratamiento con IPs (n=57 %) o INTIs (n=43 %) fueron randomizados a recibir DRV/r (800/100 una vez al da) como monoterapia (n=127) o con 2 INTIs (n=129). A las 48 semanas del estudio, la rama de monoterapia no fue inferior (anlisis de TLOVR) a la rama de terapia combinada con 2 INTIs. En el estudio MONOI, 256 pacientes fueron asignados a recibir monoterapia (DRV/r) o terapia combinada (DRV/r + 2 INTIs) despus de 6 meses de control de la viremia. El anlisis por protocolo a las 96 semanas de la randomizacin mostr una tasa de respuesta virolgica del 94 % y 99 % respectivamente. Slo 3 pacientes
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experimentaron fallo virolgico en la rama de monoterapia versus ninguno en la rama de terapia combinada. Como en otros estudios de similar diseo no se detectaron mutaciones asociadas a los IPs. En resumen, aunque los datos sobre el uso de inhibidores de la proteasa como monoterapia en estrategias de induccin-mantenimiento son alentadores, existe escepticismo en generalizar esta estrategia fuera de estudios clnicos controlados, donde los intervalos de monitoreo son generalmente menos frecuentes. Hasta la evaluacin de nuevos datos no se recomienda la monoterapia con IPs reforzados. Se ha ensayado el reemplazo de LPV/r por raltegravir (RAL). Basados en la mayor proporcin de pacientes con fracaso virolgico en el contexto del estudio SWITCHMRK 1 y 2, que evalu el reemplazo de LPV/r por RAL y continuacin de 2 INTIs, se desaconseja cambiar el IP por RAL.
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XVI
EXPANSION DEL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO COMO MECANISMO DE REDUCCION DE LA TRANSMISION
Desde el comienzo de la pandemia el nmero de personas infectadas con el virus HIV se ha incrementado en el mundo y en nuestro pas. Pese a que en el ltimo periodo la tendencia parece ser a una disminucin de casos nuevos siguen existiendo nuevas infecciones y muchas de ellas vinculadas al desconocimiento de los pacientes de su infeccin. En un estudio realizado en EEUU se observ que el 75% de las nuevas infecciones eran ocasionadas por el 25% de las personas que viviendo con HIV desconocan su situacin. An hoy en ese pas se calcula que de 1.200.000 personas que viven con HIV, un 20% desconocen su situacin. En nuestro pas el Boletn sobre el VIH/SIDA en la Argentina N 27 publicado por el Ministerio de Salud en noviembre del 2010 plantea: A travs de estos estudios de prevalencia, de informacin demogrfica y otra producida por los Servicios de Salud, se puede estimar que en la Argentina viven hoy alrededor de 130 mil personas infectadas por el HIV, la mitad de las cuales conoce su condicin y, de stas, el 69% es atendida por el sistema pblico de salud y contina: En los ltimos aos, la curva epidemiolgica de nuevas infecciones est estabilizada. De hecho, cada ao, el Ministerio de Salud de la Nacin recibe notificaciones de alrededor de 5.000 nuevos diagnsticos de infeccin por HIV. El Boletn N28 explicita: En el ao 2009, esto represent una tasa de 12 diagnsticos de infeccin por cada cien mil habitantes. Ese mismo ao, la tasa de SIDA fue de 3,9 por 100 mil y la tasa de mortalidad por SIDA de 3,5 por 100 mil ampliando ms adelante: No obstante estos avances, an es necesario mejorar estos indicadores. Entre ellos, diversos estudios revelan que hasta un 50% de las personas infectadas en el pas podran desconocer su condicin. Hoy en la Argentina, el 28% de las personas que podra recibir tratamiento no lo hace debido a que, en su gran mayora, no conoce que est infectada. En el mismo boletn se menciona que el 25% de los nuevos diagnsticos en el ao 2009 fueron tardos.
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BIBLIOGRAFA 1. Arribas JR, Delgado R, Arranz A, et al; OK04 Study Group. Lopinavir/ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and 2 nucleosides for maintenance therapy of HIV: 96-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;51(2):147152. 2. Arribas JR, Horban A, Gerstoft J, et al. The MONET trial: darunavir/ritonavir with or without nucleoside analogues, for patients with HIV RNA below 50 copies/ml. AIDS. 2010;24(2):223230. 3. Bierman WFy col. HIVmonotherapy with ritonavir-boosted protease inhibitors: a systematic review. AIDS 2009; 23 (3): 279-291. 4. Casetti y col. The Safety and Efficacy of Tenofovir DFin Combination with Lamivudine and Efavirenz Through 6 Years inAntiretroviral-Nave HIV-1Infected Patients. HIV ClinTrials 2007 May -Jun; 8(3) :164-72. 5. Eron JJ, Young B, Cooper DA, et al. Switch to a raltegravir-based regimen versus continuation of a lopinavir-ritonavir-based regimen in stable HIV-infected patients with suppressed viraemia (SWITCHMRK 1 and 2): two multicentre, double-blind, randomised controlled trials. Lancet. 2010;375(9712):396407. 6. Gathe J et al. Comparison of 48 week efficacy and safety of 400mg QD nevirapine extended release formulation (Viramune XR) versus 200mg BID nevirapine immediate release formulation (Viramune IR) in combination with Truvada in antiretroviral (ARV) nave HIV-1 infected patients (VERxVE). XVIII International AIDS Conference, Vienna, Austria; July 18-23, 2010: oral presentation. 7. J Gallant y col., Tenofovir DF, Emtricitabine, and Efavirenz vs. Zidovudine, Lamivudine, and Efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006; 354:251-260. 8. J Nachega y col., Patient Preference and Adherence 2011; 5:357-367 9. Katlama C, Valentin MA, Algarte-Genin G, et al. Efficacy of darunavir/ritonavir as single-drug maintenance therapy in patients with HIV-1 viral suppression: a randomized open-label noninferiority trial, MONOI-ANRS 136. AIDS. 2010;24(15):23652374 10. Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, et al; RAVE (Randomized Abacavir versus Viread Evaluation) Group UK. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS. 2006;20(16):20432050 11. Squires KE, Young B, Dejesus E, et al. Similar efficacy and tolerability of atazanavir compared with atazanavir/ritonavir, each with abacavir/lamivudine after initial suppression with abacavir/ lamivudine plus ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infected patients. AIDS. 2010;24(13):20192027 12. Swindells S, DiRienzo AG, Wilkin T, et al. Regimen simplification to atazanavir-ritonavir alone as maintenance antiretroviral therapy after sustained virologic suppression. JAMA. 2006;296(7):806814. 13. The treatment 2.0 framework for action: catalysing the next phase of treatment, care and support. www.unaids.org 2011 14. Zajdemberg R, y col., 5th IAS Conference on HIV pathogenesis, Treatment and Prevention. Cape Town, South Africa. 2009 Jul 1922. Available from: http://www.ias2009.org/pag/Abstracts.aspx?AID=1249
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Si bien la prevencin a travs del cambio en las conductas sexuales, como el uso estricto de preservativo ha demostrado su utilidad, hasta el momento las campaas en ese sentido no han sido todo lo efectivas que se precisa. En un estudio presentado en el IV Congreso de la Sociedad Argentina de Infectologa (2004) sobre Incidencia de enfermedades de transmisin sexual en personas viviendo con VIH se observo que el 11% de 842 pacientes tuvieron una nueva infeccin de transmisin sexual luego del diagnstico de estar infectados por HIV, lo que evidencia la falta de consistencia del sexo protegido. Coincidiendo con estos datos una revisin de uso de preservativo en hombres que tienen sexo con hombres mostr que an es importante el nmero de personas que tienen sexo anal no protegido. Recientemente el Centro de excelencia en VIH/SIDA de British Columbia cuyo Director es el Dr. Julio Montaner publica en la revista The Lancet un artculo donde se analiza la posibilidad de incrementar el nmero de pacientes en tratamiento como mecanismo para disminuir el aumento del nmero de casos. La evidencia sobre esta posibilidad se basaba en estudios como el ACTG 076 que demostr la utilidad del tratamiento con zidovudina en la prevencin de la transmisin vertical, el estudio de Quinn que demostraba la relacin entre carga viral y transmisin en parejas heterosexuales, sumado a un estudio en 393 parejas discordantes donde se evidencia la reduccin de la transmisin con el tratamiento. Posteriormente Granich publica un artculo donde analiza en un modelo matemtico las distintas estrategias que se podran utilizar para los prximos aos en una poblacin determinada. Las opciones son mantener el sistema actual, tratar a todos con CD4 < 350, dem ms testeo universal y tratamiento inmediato, dem ms medidas de prevencin. Esta ltima opcin mostr ser la ms efectiva permitiendo evitar en un periodo hasta el ao 2050, 7.350.000 muertes.
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En junio de 2010 ONUSIDA y la OMS lanzaron Tratamiento 2.0, una iniciativa diseada para alcanzar y sustentar el acceso universal y maximizar los beneficios preventivos de la terapia antirretroviral. Tratamiento 2.0 plantea ampliar el acceso al diagnstico, tratamiento y a la atencin relacionados con el HIV mediante una serie de innovaciones en 5 reas de trabajo prioritarias: medicamentos, pruebas de diagnstico, costos, prestacin de servicios y movilizacin de la comunidad. El Marco de accin del Tratamiento 2.0 enumera las cinco reas de trabajo prioritarias que componen los elementos claves de la iniciativa y establece un marco estratgico para guiar las acciones dentro de cada una de ellas durante la prxima dcada. El grupo de British Columbia publica otro trabajo donde muestra la reduccin de nuevos diagnsticos en la medida en que se aumenta el nmero de pacientes tratados mientras en el mismo perodo se aumenta la cantidad de pacientes con otras infecciones de transmisin sexual como la sfilis. Un nuevo estudio muestra que junto a las medidas de prevencin el aumento de pacientes en tratamiento es til en la reduccin de la transmisin en un grupo de usuarios de drogas intravenosas en un grupo de adictos urbanos en EEUU. Recientemente se public el estudio Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy que mostr que el tratamiento iniciado en forma precoz disminuye un 96% el riesgo de transmisin en parejas serodiscordantes. Este estudio fue valorado en la revista Science como el el Scientific Breakthrough de 2011. En nuestro pas los das 21 y 22 de noviembre de 2011 se llev a cabo la Jornada de Discusin: Expansin del diagnstico y tratamiento oportuno en personas con VIH, como un medio para la prevencin de la transmisin coorganizada por la Sociedad Argentina de Infectologa y la Direccin de Sida y ETS del Ministerio de Salud y con el auspicio de ONUSIDA y OPS. Cien expertos de todo el pas debatieron la evidencia llegndose a la conclusin de que es un importante avance y que debemos explorar la estrate145
XVII
SINDROME DE RECONSTITUCION INMUNE (SRI)
gia de expansin del diagnstico y tratamiento para mejorar la prevencin de la transmisin del HIV. Sin embargo como plantea el artculo publicado por Gardner esta estrategia se debe acompaar de medidas que aseguren la adherencia ya que el autor calcula que solo el 19 % de los pacientes con VIH de EEUU estn con carga viral indetectable.
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Introduccin El SRI en pacientes infectados por el HIV es una consecuencia adversa de la restauracin de la respuesta inmune especfica frente a diversos patgenos u otras condiciones clnicas durante las primeras semanas o meses del inicio del TARV o del cambio de un tratamiento fallido, que se manifiesta por el empeoramiento clnico paradjico de patologas latentes o recientemente diagnosticadas a pesar de un aumento de los CD4. Si bien, en la mayora de los pacientes la aparicin del SRI se asocia a un aumento del recuento de CD4 este aumento per se no es una evidencia directa de la mejora del sistema inmune. La ausencia de aumento de CD4 no indica la falta de restauracin de la respuesta inmune, dado que algunos casos de SRI ocurren dentro de las 2 primeras semanas de inicio del TARV, antes de que se pueda detectar recuperacin en los niveles de CD4. En consecuencia, aunque el incremento en los recuentos de estas clulas se observa con frecuencia y puede orientar, no constituye un elemento de diagnstico, especfico o esencial. La incidencia del SRI en la literatura mdica se basa en estudios retrospectivos y vara entre el 10 y el 25%. El SRI no es un fenmeno nuevo ni exclusivo de los pacientes que reciben TARV. De hecho, puede existir en pacientes no HIV que presentaron una inmunodeficiencia grave y que restauran su funcin inmunolgica en forma rpida. En los pacientes con infeccin por HIV, el SRI ha sido asociado a diversas infecciones oportunistas (IO) y a procesos no infecciosos. Dentro de las IO las producidas por micobacterias son los ms frecuentes, otros patgenos involucrados son Cryptococcus neoformans, citomegalovirus, virus de la hepatitis B y C, toxoplasma gondii, y Pneumocystis jiroveci, entre otros. Aunque no existe una definicin uniforme, el diagnstico de SRI requiere del empeoramiento de una infeccin conocida (SRI paradjico) o la aparicin de una infeccin latente (SRI desenmascarado) en el contexto de una buena respuesta al TARV. Adems, deben ser excluidos otros diagnsticos alternativos, como una infeccin oportunista nueva, la toxicidad por frmacos, progresin de la enfermedad primaria debido a resistencia a los medicamentos o la falta de adherencia.
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En la Tabla 1 pueden observarse los patgenos y las enfermedades que se han relacionado con el SRI en pacientes HIV que inician TARV. Factores de riesgo Los factores de riesgo para desarrollo de SRI que se han establecidos en distintos estudios clnicos son los siguientes: 1. Recuento de CD4 bajo (<50 cel/ml). 2. Fuerte respuesta al TARV (con disminucin de ms de 1 log en el momento de hacer el diagnstico) 3. Presencia de antgenos de patgenos oportunistas (relacionados a infeccin activa e infeccin sub-clnica). 4. Presencia de genes relacionados a sensibilidad para desarrollo de enfermedades (HLA-A2; B44; DR4 para herpes virus o TNFA-308; IL-6 174G para mycobacterias). Clnica Las manifestaciones de este sndrome son proteiformes, ya que dependern de la infeccin o la enfermedad de base que acte como disparador del mismo; se destaca entre estas manifestaciones la presencia o reaparicin de fiebre elevada e inexplicable. Para establecer el diagnstico se han sugeridos criterios que se basan en hallazgos de estudios publicados, establecindose que para diagnosticar SRI se requiere dos criterios mayores o dos menores y uno mayor. Criterios propuestos para el diagnstico de SRI en pacientes HIV con TARV Criterios Mayores A. Presentacin atpica de infecciones oportunistas o tumores en pacientes que responden al TARV. Enfermedad localizada (ganglios linfticos, hgado, bazo). Reaccin inflamatoria exagerada.
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- Fiebre severa, sin causa establecida.

- Lesiones dolorosas.
Respuesta inflamatoria atpica en tejidos afectados. - Granulomas, supuracin, necrosis. - Infiltrado celular inflamatorio linfoctico perivascular. Progresin de disfuncin orgnica o extensin de lesiones pre-existentes luego de definicin de mejora clnica post tratamiento germen-especfico antes de inicio de TARV y exclusin de toxicidad al tratamiento y nuevos diagnsticos. Desarrollo o ampliacin de lesiones que ocupan espacio en cerebro post tratamiento para criptococosis o toxoplasmosis cerebral. Neumonitis progresiva o desarrollo de neumona organizada post tratamiento para TBC pulmonar o Neumona por Pneumocystis jiroveci. Instalacin nueva o empeoramiento de uvetis/vitretis post resolucin de retinitis por CMV. Fiebre y citopenia post tratamiento para MAC diseminado. Extensin de lesiones de Sarcoma de Kaposi y resolucin subsiguiente o regresin parcial sin inicio de radioterapia, quimioterapia sistmica o terapia intralesional. B. Disminucin de los niveles plasmticos de HIV-RNA >1 log10 copias/mL. Criterios Menores Aumento de recuento de CD4 post TARV. Incremento de la respuesta inmune especfica para un patgeno relevante (ej.: respuesta del tipo de hipersensibilidad retardada para antgenos micobacterianos). Resolucin espontnea de enfermedad sin terapia antimicrobiana especfica o quimioterapia tumoral con continuacin de TARV.
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Patognesis El intervalo de tiempo entre el inicio de TARV y la instalacin del SRI es muy variable, la mayora de los casos informados se presentan dentro de los 2 a 3 primeros meses, con rangos publicados de 2 semanas hasta varios meses incluso aos. Este fenmeno se desencadenara cuando ocurre la redistribucin de los linfocitos de memoria CD45Ro. La recirculacin de esta poblacin linfocitaria, antes retenida en el tejido linfoide, puede facilitar que las clulas especficas dirigidas contra los patgenos ganen acceso a los sitios de infeccin y se comprometan en la respuesta inflamatoria del husped contra el antgeno extrao. En pacientes que desarrollan SRI desenmascarado, los perfiles de citoquinas basales son similares a los de individuos con infecciones oportunistas activas, pero se puede observar un aumento de interfern gamma (IFN-) y protena C-reactiva en comparacin con los individuos que inician TARV, pero no desarrollan SRI. Otro estudio mostr que los pacientes con HIV que han desarrollado SRI (desenmascarado y paradjico) tenan mayores niveles dedmero D y protena C-reactiva en comparacin con aquellos que no lo hicieron. Adems, en el momento en el que se manifiesta el SRI, hay un aumento de clulas CD4 tuberculino-especficas que producen las citoquinas asociadas a Th1, IFN-y factor de necrosis tumoral-alfa. Algunos casos de SRI aparecen durante las 2 primeras semanas de TARV, lo que refleja la rpida mejora en la funcin inmune, secundaria a la cada en la carga viral e independiente del nmero absoluto de CD4. Por lo dicho anteriormente podramos distinguir entre: a- la forma temprana, que se presenta durante los tres primeros meses de TARV y parece resultar de una respuesta inmune contra patgenos oportunistas viables los cuales estn presentes a menudo como infeccin subclnica. Una excepcin puede ser el SRI por Virus Varicela Zster, el cual se presenta en ocasiones, luego de un tiempo mayor a tres meses, debido a que esta infeccin se reactiva infrecuentemente.
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b-la forma tarda, que se presenta despus de un mes hasta aos luego de iniciar TARV, y parece resultar de una respuesta inmune contra antgenos de patgenos oportunistas no viables. Ejemplos caractersticos lo constituyen la linfadenitis criptoccica y la uvetis asociada a CMV. Tratamiento Se recomienda tratamiento sintomtico con antiinflamatorios no esteroides en los casos leves a moderados y reservar los corticoides para aquellos casos ms graves o que no resuelven luego de las primeras semanas. En muy pocas ocasiones ser necesario suspender el TARV. En los casos de SRI con hepatitis B C, puede ser necesario suspender los antirretrovirales hasta que mejoren las enzimas hepticas, ya que puede ser difcil determinar el grado en que la terapia antirretroviral contribuye a la toxicidad heptica. Si el paciente tiene coinfeccin con hepatitis B en principio no debern suspenderse las drogas con utilidad para esta patologa (tenofovir, lamivudina, emtricitabina) pero si podran cambiarse otros frmacos del esquema que provoquen toxicidad heptica. Prevencin La forma ms efectiva de prevencin del SRI implicara el inicio de la terapia antirretroviral antes de que se desarrolle inmunosupresin avanzada. Es importante evaluar a los pacientes con bajos niveles de CD4, sobre todo si provienen de zonas de alta prevalencia de tuberculosis y criptococosis ya que con frecuencia tienen enfermedades subclnicas y podran desarrollar enfermedades graves. El factor de riesgo principal para el SRI asociado con TBC es el comienzo del TARV dentro de los 2 primeros meses de rgimen antifmico, cuando una cantidad sustancial de carga antignica de las micobacterias an puede estar presente. Este intervalo de tiempo provoca la sincronizacin de las reacciones paradjicas asociadas con el tratamiento antituberculoso y con el SRI y de esta manera, maximiza el riesgo de deterioro clnico.
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hepticos, osteomielitis,
Mycobacterium tuberculosis
cerebritis. Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de la infeccin por HIV/SIDA y sus comorbilidades asociadas Neumonitis, sndrome de distress respiratorio, adenopatas perifricas, hepatitis, tuberculosis del SNC, perforacin intestinal, fallo renal, epididimitis. Lesiones cutneas Meningitis, parlisis, prdida de la audicin, abscesos, mediastinitis, adenopatas perifricas. Neumonitis, sndrome de distress respiratorio. Granulomas en ndulos linfticos, piel. Hepatitis Lesiones en SNC, infiltrados inflamatorios en la biopsia. Cistitis hemorrgica
Continuar TARV; antibiticos, esteroides
Mycobacterium leprae
Continuar TARV; Dapsona Continuar TARV; esteroides, antifngicos Continuar TARV; esteroides, antibiticos Continuar TARV, antifngicos Evaluar discontinuar TARV; IFN Continuar TARV; esteroides; cidofovir Continuar TARV; terapia sintomtica Continuar TARV, antivirales, esteroides Continuar TARV, antivirales, esteroides Continuar TARV; IVIG; esteroides, vitrectoma, antivirales Continuar TARV, tratamiento especfico, esteroides Esteroides, ciruga
La frecuencia elevada de estas reacciones provoc la recomendacin, por parte de algunos investigadores, de retrasar el inicio del TARV al menos 2 meses luego del comienzo del tratamiento antituberculoso. Sin embargo, algunos estudios retrospectivos sugirieron que, si bien dicho retraso puede efectuarse en pacientes con recuentos de CD4 mayores de 100 clulas/ml, los que presentan cifras por debajo de este valor tienen un riesgo elevado de morbilidad y mortalidad por infecciones oportunistas, por lo que sera conveniente tratarlos en forma ms precoz. Se destaca la necesidad de la deteccin de infeccin por micobacterias en aquellos pacientes a quienes se planea el inicio de TARV. Recientemente tres estudios importantes se han presentado para tratar de definir el mejor momento de inicio de TARV en pacientes que presentan tuberculosis: SAPIT Trial, CAMELIA study, STRIDE study (ACTG 5221) ver captulo correspondiente. Tabla 1
Patgeno o enfermedad Manifestaciones Mycobacterium avium complex Piel, adenopatas perifricas, infiltrados pulmonares, granulomas hepticos, osteomielitis, cerebritis. Neumonitis, sndrome de distress respiratorio, adenopatas perifricas, hepatitis, tuberculosis del SNC, perforacin intestinal, fallo renal, epididimitis. Lesiones cutneas Meningitis, parlisis, prdida de la audicin, abscesos, mediastinitis, 152 adenopatas perifricas. Manejo Continuar TARV, antibiticos, esteroides
Cryptococcus sp.
Pneumocystis jiroveci Histoplasma sp. Virus de la Hepatitis B y C Virus JC (LMP) Virus BK
Virus herpes simple
Lesiones ulceradas crnicas, encefalomielits
Mycobacterium tuberculosis
Continuar TARV; antibiticos, esteroides
Virus VaricelaZoster Citomegalovirus
Brotes recurrentes de herpes zoster Vitreitis, edema macular, uveitis, traccin vitreomacular.
Mycobacterium leprae Cryptococcus sp.
Continuar TARV; Dapsona Continuar TARV; esteroides, antifngicos
Sarcoma de Kaposi
Aumento de las lesiones en piel y otros rganos.

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Papillomavirus
Inflamacin de verrugas,
Virus herpes simple
Lesiones ulceradas crnicas, encefalomielits

Continuar TARV, antivirales, esteroides Continuar TARV, antivirales, esteroides Continuar TARV; IVIG; esteroides, vitrectoma, antivirales Continuar TARV, tratamiento especfico, esteroides Esteroides, ciruga
BIBLIOGRAFA
Virus VaricelaZoster Citomegalovirus
Brotes recurrentes de herpes zoster Vitreitis, edema macular, uveitis, traccin vitreomacular.
Sarcoma de Kaposi
Aumento de las lesiones en piel y otros rganos.
Papillomavirus y parapoxvirus Parvovirus B19
Inflamacin de verrugas, molusco contagioso. Encefalitis focal
IVIG, evaluar discontinuar TARV. Esteroides. Evaluar discontinuar TARV Doxiciclina
HIV
Leucoencefalopata desmielinizante. Sindrome de Reiter, uretritis, balanitis circinada, artritis, conjuntivitis hemorrgica.
Chlamydia trachomatis
Enfermedades autoinmunes
Lupus eritematoso sistmico, Esteroides Enfermedad de Graves, Polimiositis Artritis Reumatoidea. Sarcoidosis Sndrome de Guillain Barr Inflamacin por pigmento de tatuajes, E. de Peyronie, vasculitis cerebral, erupcin de dermatofibromas. Esteroides Plasmafresis, IVIG
Desconocido Desconocido Miscelneas
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XVIII
PROFILAXIS POST-EXPOSICION OCUPACIONAL
La exposicin ocupacional a sangre y otros fluidos coloca a los trabajadores de la salud en riesgo de adquirir infeccin por HIV. El riesgo global despus de una exposicin percutnea ha sido estimado en estudios prospectivos realizados en los EE.UU en 1/300 (0,3%) a 1/500 (0,5%) segn la OMS. En nuestro medio no se ha realizado un estudio de vigilancia epidemiolgica a gran escala pero datos aislados sugieren un riesgo similar (0.2 - 0.4%). Este clculo global, sin embargo, sobreestima el riesgo de algunos tipos de exposicin e infraestima el de otros. Los mejores predictores del riesgo de infectarse son el inculo, la ruta de exposicin y el tipo de accidente. En un estudio retrospectivo caso-control que utiliz los datos de los programas de vigilancia epidemiolgica de los Organismos de Salud Pblica de los EE.UU., Francia y el Reino Unido, el riesgo de infeccin luego de un accidente percutneo estuvo asociado a tres factores: Cantidad de sangre indicada por la presencia de sangre visible en el instrumento, un procedimiento que involucr la insercin de aguja en vena o arteria y una injuria profunda. Todos esos factores incrementaron significativamente el riesgo. Inculo viral: indicado por el tipo de fuente. El riesgo se increment significativamente cuando el paciente tena enfermedad por HIV avanzada. Uso de AZT post-exposicin. Estuvo asociado en el estudio a una reduccin en el riesgo del 79% (odds ratio 0.21%). El riesgo de infeccin en la exposicin cutnea o mucosa ha sido estimado en < 0.1% a 0.1% respectivamente. Al igual que en la exposicin percutnea, algunos factores incrementan el riesgo. Debe considerarse de riesgo incrementado el contacto prolongado de mucosas, o piel cuya integridad se encuentra visiblemente comprometida.
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Los materiales considerados con potencial de infectar son: sangre, tejidos, secreciones genitales incluido el semen, lquidos pericrdico, pleural, peritoneal, cefalorraqudeo, amnitico, sinovial o fluidos con sangre visible. La prevencin del accidente es una de las medidas ms efectivas para reducir el riesgo de infectarse. Las intervenciones ms efectivas son el cumplimiento estricto de las precauciones universales para el manejo de sangre y fluidos, el uso de agujas de sutura de punta roma y de mesas intermediarias en la instrumentacin en medios quirrgicos. El cumplimiento exitoso de las precauciones universales involucra programas de educacin que deben realizarse cuando el trabajador se inicia en el trabajo y completarse con ciclos peridicos de re-entrenamiento. Conducta frente a la exposicin: Para el buen manejo de una exposicin ocupacional es necesario crear sistemas que contemplen un rpido reporte del accidente laboral, una adecuada evaluacin de las caractersticas del mismo para poder decidir una eventual PPE, un apropiado asesoramiento y un seguimiento del mismo. El rpido reporte del accidente est relacionado con la necesidad de iniciar, si correspondiera, la PPE lo ms precozmente posible, dado que su inicio temprano se relaciona con su efectividad Se debe registrar la fecha y la hora de la exposicin, los detalles del procedimiento que se haba realizado, dnde y cmo ocurri, el dispositivo utilizado; detallar el tipo y cantidad del fluido o material implicado y la severidad de la exposicin (ej.: para exposicin percutnea, profundidad de la herida y qu tipo de fluido era; para exposicin de piel o mucosa, el volumen estimado del material y el tiempo de contacto y la condicin de la piel, sana o con lesiones). Si la fuente fuera HIV positiva conocida se deber registrar el estadio de la
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enfermedad, el tratamiento antirretroviral que recibe y su carga viral. Si la fuente fuera conocida pero su serologa desconocida, se la deber estudiar, en lo posible con test rpido para HIV. No se recomienda la determinacin de Ag p24 o PCR, dada la mayor ocurrencia de falsos positivos y que, an negativas, no descartan la infeccin. La nica situacin en la que se podra considerar realizar una PCR cualitativa (no carga viral) es ante un recin nacido de madre HIV +, ya que ser ELISA + por presencia de anticuerpos maternos sin que ello implique infeccin. La posibilidad de que la fuente est en perodo de ventana y con capacidad de contagiar es tan baja que todas las recomendaciones coinciden en no tomar en cuenta esta eventualidad. La PPE no debe ser demorada por dificultades en realizar las determinaciones o a la espera del especialista. Se recomienda ofrecer con rapidez a todos los trabajadores de la salud que sufran exposicin post-ocupacional una consejera especializada que incluya asistencia psicolgica e instrucciones para observar las medidas de profilaxis necesarias para evitar la transmisin de la infeccin por HIV. Evaluacin inicial y seguimiento del accidentado La evaluacin mdica inicial y el seguimiento del accidentado incluyen tests por ELISA para detectar anticuerpos anti-HIV basal, a las 6 semanas, 12 semanas y 6 meses posteriores a la exposicin. No se recomienda repetir el control al ao salvo que la fuente estuviera coinfectada con hepatitis C y el individuo expuesto hubiera seroconvertido luego del accidente para HCV. No se recomienda la determinacin de Ag p24 ni de PCR. Si la fuente resulta HIV negativa se suspenden la profilaxis y los controles. En caso de indicarse PPE se solicitar por lo menos un hemograma basal. A las dos semanas se har control de hemograma y funcin heptica y renal, ms estudios segn drogas utilizadas: glucemia (3TC e IP), orina (tenofovir), etc. La decisin de establecer PPE ser consensuada entre la persona que ha sufrido la exposicin accidental y un mdico experimentado.
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Aunque escapa a los alcances de esta gua no podemos dejar de recordar que en toda exposicin deben considerarse tambin las hepatitis B, C y la profilaxis antitetnica si correspondiere. Inicio de la PPE: Idealmente dentro de las 2 horas de ocurrida la exposicin. No est claro hasta cundo es til el inicio de la profilaxis. La mayora de las recomendaciones extienden el uso de la misma hasta las 72 hs. En muy alto riesgo considerar iniciar PPE hasta los 7 das aunque su eficacia es dudosa ya que no alcanzara ms all del 25%. Pasado este tiempo se recomienda nicamente el monitoreo de sntomas y signos de infeccin aguda. Decisin de iniciar PPE: EN HERIDAS PERCUTNEAS
Estado de infeccin por HIV de la fuente Tipo de exposicin HIV (+) tipo1* HIV (+) tipo 2** Fuente conocida pero serologa desconocida*** Habitualmente no PPE. Considerar PPE bsica para fuente con factores de riesgo para HIV + Fuente desconocida**** HIV -
Menos severa #
Recomendar PPE bsica
Recomendar PPE ampliada
Considerar& PPE bsica en sitios donde se atienden personas con HIV
No PPE
Ms severa # #
Recomendar PPE ampliada
* HIV (+) tipo 1: Infeccin asintomtica o carga viral baja (< 1.500 cop/ml). ** HIV (+) tipo 2: Infeccin sintomtica, primoinfeccin, o carga viral alta. 159 *** Fuente con serologa desconocida para HIV, por ej. persona fallecida de la cual no hay
* HIV (+) tipo 1: Infeccin asintomtica o carga viral baja (< 1.500 cop/ml). **HIV (+) tipo 2: Infeccin sintomtica, primoinfeccin, o carga viral alta. ***Fuente con serologa desconocida para HIV, por ej. persona fallecida de la cual no hay muestras. ****Fuente desconocida, por ej. una aguja de un descartador. # Menos severa: por ej. aguja slida y herida superficial. ## Ms severa: por ej. aguja hueca, herida profunda, sangre visible en el dispositivo, o una aguja utilizada en arteria o vena de un paciente. & Considerar indica que la PPE es opcional y debe decidirse ante cada caso entre la persona accidentada y el mdico tratante. Si la PPE es ofrecida y se comenz, suspenderla si luego se comprueba que la fuente era HIV negativa. Hasta ahora nunca se ha demostrado transmisin del HIV durante el perodo de ventana de la fuente por lo cual se recomienda desestimar esta posibilidad.
Eleccin de las drogas El AZT es la nica droga que ha demostrado ser efectiva, a travs del protocolo ACTG 076, reduciendo la transmisin vertical del HIV en un 80%, independientemente de la resistencia del virus a la misma, como as tambin en el estudio retrospectivo caso-control comentado anteriormente. Si bien estos resultados son discutibles ya que el tipo de estudio no es el ideal y existen fallas documentadas en su uso en humanos, un estudio prospectivo controlado por placebo no es factible. El uso de otros agentes antirretrovirales en PPE est basado en datos limitados sobre su eficacia y toxicidad. Cuando sea posible, su uso debe estar indicado y monitoreado por profesionales con experiencia en terapia antirretroviral. Los regmenes recomendados son sugerencias que pueden modificarse de acuerdo a la disponibilidad de drogas en el medio, probable patrn de resistencia del HIV en la fuente y terapias concurrentes, condiciones clnicas y toxicidad potencial en el caso a tratar. Aunque el uso de un tratamiento de alta potencia como es la combinacin de AZT, 3TC e inhibidores de proteasa (IP) se justifica para exposiciones que suponen un alto riesgo de transmisin del HIV, es incierta su utilidad, dado la potencial toxicidad agregada por el IP, en exposiciones de bajo riesgo. Hay datos preliminares que trabajadores de salud que han recibido PPE reportan entre un 30- 90% de efectos colaterales, con un consecuente abandono de la misma de 24-36%. Efectos adversos serios como nefrolitiasis, hepatitis y pancitopenia han sido reportados con el uso de combinacin de drogas para PPE. En caso de embarazo de la accidentada se deben tener en cuenta los mismos criterios que para la no embarazada para decidir PPE. Se le deben informar tanto los riesgos de infeccin para ella y el beb as como los efectos adversos de las drogas. Se tendrn en cuenta las contraindicaciones de las drogas elegidas para PEP en relacin a su teratogenicidad.
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EN SALPICADURAS SOBRE MUCOSAS O PIEL NO INTACTA (dermatitis, abrasiones heridas abiertas)

Estado de infeccin por HIV de la fuente Tipo de exposicin HIV (+) tipo* HIV (+) tipo 2** Fuente conocida pero serologa desconocida*** Habitualmente no PPE. Fuente desconocida**** HIV -
Volumen pequeo #
Conside- Recorar PPE mendar bsica PPE bsica Recomendar PPE ampliada
Habitualmente no PPE. No PPE
Gran Recovolumen## mendar PPE bsica
Considerar PPE bsica para fuente con factores de riesgo para HIV
Considerar PPE bsica en sitios donde se atienden personas HIV +
# Volumen pequeo: por ej. pocas gotas ej. pocas gotas ## Gran volumen: por ej. salpicadura con gran cantidad de sangre. salpicadura con gran cantidad de sangre. */**/***/****/&/ : referirse a tabla 14 referirse a 14
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Cuando se analiza la fuente hay que considerar si dicha persona ha recibido tratamiento antirretroviral y cul ha sido el mismo. La resistencia puede ser sospechada en el paciente fuente cuando se ha objetivizado una progresin de la enfermedad o un persistente aumento de la carga viral o una declinacin en el conteo de CD4 a pesar del tratamiento, o una falta de respuesta virolgica a pesar del cambio de tratamiento. Sin embargo no est dilucidado si en esta situacin es necesario hacer una modificacin en los esquemas propuestos de PPE y si ello influir realmente en el manejo de la exposicin ocupacional. Se aconseja consultar al especialista, pero NO retrasar el inicio de algn esquema de PPE, que luego podr ser modificado. El especialista procurar que el esquema incluya por lo menos una, idealmente dos drogas que la persona fuente no haya recibido. No es de utilidad realizar test de resistencia. Los casos de seroconversin luego de una exposicin a pesar de la instauracin de profilaxis se relacionan fundamentalmente a personas tratadas nicamente con AZT, siendo el paciente fuente un individuo en tratamiento antirretroviral. En algunos casos, aunque no en todos, en que se estudi el virus de la fuente, se observ sensibilidad disminuida al AZT. En base a todas estas consideraciones la SADI propone: Rgimen bsico: De eleccin: AZT 600 mg/da + 3TC 300 mg/da. Presentacin: comp 300/ 150mg, indicar 1 comp c/12 hs. Alternativos: Tenofovir (TDF) 300 mg/da+emtricitabina (FTC) 200 mg/da. Presentacin: comp 300/200. Indicar 1 comp/da. Tenofovir 300 mg/da + 3TC 300 mg/da. Presentacin por separado, ambas pueden administrarse una vez por da. La lamivudina se presenta en comp de 150 y de 300 mg.
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Rgimen ampliado: Rgimen bsico + uno de los siguientes:

Dosis diaria ATV ATV/rito EFV 400 mg/d 300 mg/d + 100mg/d 600 mg/d Presentacin Caps 200 mg Caps 300 mg Caps 100 mg Posologa 2 caps c/ 24 hs 1 caps de c/u c/ 24 hs Observaciones Buena tolerancia. Ictericia Buena tolerancia Indicado ante intolerancia a IP. Contraindicado en pac. con enf. psiquitricas y en embarazo Buena tolerancia Diarrea
Comp 600 mg 1 comp c/24 hs
f-AMP f-AMP/ rito LPV/r
2800 mg/d 1400 mg/d + 200mg/d 800 mg/d + 200mg/d
Comp 700 mg 2 comp c/12 hs Comp 700 mg 1 de c/u / c/ Caps 100 mg 24 hs o los 4 comp c/24 h Comp 200/ 50 mg 2 comp c/12 hs
Diarrea Ms caro
El ritonavir puede conservarse fuera de la heladera durante la profilaxis de 28 das.
Alternativo: En caso de no contar con otra opcin se puede indicar para ampliar el rgimen bsico Nelfinavir 2500 mg/da en dos tomas. Indicar 5 comp de 250 mg c/12 hs. La PPE se mantendr por 4 semanas. Drogas no recomendadas o a usar con cautela: Inhibidores de proteasa pueden presentar serias interacciones cuando se utilizan con otros medicamentos. Nevirapina: hepatoxicidad. Ha sido asociada con insuficiencia heptica severa que en un caso requiri un transplante de rgano luego de ser utili163
zada en un esquema de profilaxis post-exposicin, por ello actualmente se sugiere evaluar el beneficio de incluir esta droga frente al riesgo que puede implicar su uso. Abacavir: hipersensibilidad severa. T20: ELISA falsos + en el control ddI+d4T: pancreatitis, hepatotoxicidad Drogas contraindicadas durante el embarazo: 1. Efavirenz: teratognica en ratas 2. ddI+d4T: toxicidad mitocondrial y lactacidosis en el neonato 3. Indinavir: hiperbilirrubinemia, no usar en proximidad de parto. 4. Nevirapina: Riesgo de fallo heptico
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XIX
MANEJO DE LA PROFILAXIS POST EXPOSICIN NO OCUPACIONAL (ENO)
Introduccin La profilaxis antirretroviral no debe ser utilizada para reemplazar la adopcin y el mantenimiento de conductas para prevenir la exposicin, como la abstinencia sexual, el sexo con personas no infectadas, el uso correcto del preservativo, la no utilizacin de drogas endovenosas o la utilizacin de equipos estriles. Tratamiento de la exposicin no ocupacional al HIV: Tanto la exposicin sexual como la sangunea por compartir equipos de inyeccin pueden poner a los/las pacientes en riesgo de otras enfermedades, ya sea de transmisin sexual, hepatitis B C. En el caso de las mujeres la exposicin sexual tambien implica riesgo de embarazo.
Riesgo de transmisin de HIV por un episodio de relacin sexual sin preservativo. Relacin Sexual Anal receptiva Vaginal receptiva Anal insertiva Vaginal insertiva Oral receptiva c/eyaculacin Compartir aguja con HIV+ Riesgo Estimado 0.5% (1 en200) a 3.0% (6 en 200) 0.1% (1 en 1000) a 0.2% (2 en 1000) 0.065% (1 en 1500) 0.05% (1 en 2000) Datos conflictivos pero es bajo 0.67% (1 en 150) Anal
Receptiva: Se entiende cuando la penetracin la realiza una persona HIV positiva. Insertiva: Es cuando la penetracin la realiza una persona HIV negativa a una persona HIV positiva. Los reportes de datos acumulados demuestran que la PPE iniciada dentro de las 72hs. despus de la exposicin y continuada por 28 das reduce el riesgo de adquirir HIV. Riesgos potenciales de la profilaxis post-exposicin (PPE) a) Reduccin de las medidas de prevencin b) Toxicidad por drogas c) Adquisicin de cepas resistentes INDICACIONES Recordar que la prevencin de la transmisin es el mtodo ms efectivo para evitar el contagio. a. Relaciones sexuales no protegidas con pareja HIV +
Receptiva Vaginal Insertiva Receptiva Insertiva Con eyaculacin Oral Sin eyaculacin No PPE Recomendar Considerar Recomendar Considerar Considerar
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Ante serologa desconocida de la fuente slo se indicar profilaxis si el profesional considera que existe alto riesgo de que el contacto sea HIV positivo por sus hbitos (usuario de drogas IV, trabajador sexual, antecedentes de mltiples parejas, fuente con ETS, fuente que es varn que tiene sexo con varn). b. Relaciones sexuales protegidas con rotura de preservativo. Con pareja HIV+ que recibe TARV y tiene carga viral indetectable considerar PPE. Con persona de alto riesgo de infeccin HIV evaluar cada caso en particular, considerando la frecuencia de que tales situaciones se repitan. c. Violacin Las caractersticas de un violador lo ubican entre las personas con alto riesgo de ser HIV +, y debe ser considerado como tal salvo que existiera la posibilidad de estudiarlo. La situacin es espordica, por lo tanto si ha habido penetracin y/o eyaculacin, se indicar profilaxis SIEMPRE, recordando que la relacin es en general traumtica, provocando laceraciones y heridas que aumentan la posibilidad del contagio. d. Situaciones Especiales Pinchazos accidentales en plazas, playas o la va pblica: no PPE Mordeduras: No PPE. Considerar profilaxis en algunos casos de mordeduras profundas con sangre visible efectuadas por personas HIV+ o con alto riesgo de serlo.
DEFINICIN DE RIESGO
Riesgo Mayor Exposicin de: vagina, recto, ojos, boca u otra mucosa, piel no intacta o contacto percutneo Con: Sangre, semen, secreciones vaginales o rectales, leche o cualquier fludo que est visiblemente contaminado con sangre. Cuando la fuente es HIV positiva conocida Riesgo Menor Exposicin de: vagina, recto, ojos, boca u otra mucosa, piel no intacta o contacto percutneo Con Orina, secrecin nasal, saliva, sudor o lgrimas sin sangre visible.
Cuando la fuente es sospechosa de ser HIV positiva
CONSIDERACIONES EN UDI Las prcticas de inyeccin en usuarios de drogas IV (UDI) se clasifican en: Alto riesgo: intercambio inmediato de la jeringa (probabilidad de transmisin 0.67%) y/o de la aguja. Riesgo intermedio: intercambio diferido de una jeringa o intercambio de productos a partir de una misma jeringa. Bajo riesgo: intercambio del resto del material (recipiente, agua de enjuage, filtros, algodn) Los siguientes factores aumentan el riesgo de la transmisin: Inyeccin en grupo. Inyeccin en 5, 4, 3 lugar. Iniciacin: la primera vez que la persona se inyecta. No enjuagar la jeringa. No limpiar el resto del material.
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Evaluacin del riesgo y recomendaciones en adictos endovenosos

Prcticas de inyeccin Alto riesgo Riesgo intermedio Bajo riesgo: a)Al menos uno de los consumidores de drogas es HIV (+) b)Otras situaciones Recomendacin Recomendado Considerar si hay factores que aumentan el riesgo de la transmisin. Recomendado Tratamiento a discutir si hay factores que aumentan el riesgo de la transmisin
Comentario La PPE no ocupacional no debe ser indicada para: 1. personas con bajo riesgo de exposicin (por ej.contacto con fludos con piel sana) 2. en personas que llegan a la consulta despus de 72 hs. del probable contacto. Se debe considerar el uso de agentes antirretrovirales despus de una ENO con riesgo elevado, como intervencin precoz, teniendo en cuenta la adherencia al tratamiento. Los mdicos que decidan el uso de la PPE con terapia antirretroviral deben ser profesionales altamente entrenados en el manejo de la enfermedad por HIV. La profilaxis antirretroviral no deber ser administrada por decisin del paciente, ya que es una medicacin compleja y no constituye un tratamiento de primoinfeccin por HIV.
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Seguimiento de personas expuestas a ENO Visita clnica semanal Test de ELISA para HIV: basal (test rpido), 6 semanas, 12 semanas y 6 meses. Anticuerpos para hepatitis B y C. (AII) Test para Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum y Trichomonas vaginalis. Hemograma y hepatograma basal, 2 y 4 semanas. Asesoramiento de conductas con riesgo desde la primer visita. Ofrecer inmunizacin para hepatitis A y B si no la hubiere recibido. Indicar HBIG + vacuna en no inmunizados que tuvieron accidente con HBV activa o aguda (AI) dentro de las primeras 24hs. (AII). Si el paciente consulta despus de los 14 das aplicar solamente vacuna. Destacar la importancia de la adherencia a la profilaxis. Explicar cules pueden ser los sntomas en caso de infeccin aguda. Si el paciente es HIV (+) en la evaluacin basal, cambiar la profilaxis por un tratamiento antirretroviral ptimo, si tiene indicacin. En caso de signos o sntomas compatibles con seroconversin, solicitar antgeno p24, carga viral y confirmar diagnstico con deteccin de anticuerpos por los mtodos convencionales. Todas las personas que reciben tratamiento deben firmar Consentimiento informado Valoracin de los efectos adversos de la PPE tanto clnicos como de laboratorio. Personas < de 16 aos en el momento de la exposicin deben ser evaluadas antes de iniciar el tratamiento, por pediatra con experiencia en el uso de antirretrovirales en nios y adolescentes. Tambin se debe realizar reporte legal cumpliendo con los requisitos de acuerdo a cada situacin. Las mujeres expuestas que estn embarazadas o que puedan es171
tarlo como consecuencia de la exposicin deben ser evaluadas, antes de iniciar tratamiento, por un obstetra y otros expertos en tratamiento antirretroviral, para definir el mejor tratamiento para la madre y el feto. Se le debe informar acerca de los limitados datos disponibles con relacin a seguridad sobre el feto y el riesgo de toxicidad a largo plazo, como as tambin el riesgo segn edad gestacional. En el caso de que una mujer tenga una exposicin de riesgo y quede embarazada, ya sea que haya recibido profilaxis o no en su momento, no debe indicarse mantener o reiniciar la misma. Solo realizar controles con carga viral. Profilaxis recomendada: Hasta la fecha no hay esquema antirretroviral de eficacia absoluta. Recomendacin de 2 INTI En exposicin con fuente desconocida y prevalencia de resistencia al HIV en la comunidad < 15%. Recomendacin de 2 INTI + IP con Booster Fuente HIV + conocida que nunca us TARV o con TARV y baja probabilidad de tener resistencia. Contacto con HIV+ sintomtico o antecedentes de resistencia a drogas. Exposicin con HIV desconocido con alta incidencia de resistencia a drogas en la comunidad > 15%. En situaciones de asalto sexual. INTI de eleccin AZT 600 mg/da + 3TC 300 mg/da. Presentacin: comp 300/ 150mg, indicar 1 comp c/12 hs. Tenofovir (TDF) 300 mg/da + emtricitabina (FTC) 200 mg/da.
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Presentacin: comp 300/200. Indicar 1 comp/da. TDF 300 mg/da +Lamivudina (3TC) 300 mg/da. Presentacin por separado, ambas pueden administrarse una vez por da. La lamivudina se presenta en comp de 150 y de 300 mg. IP Lopinavir 800mg/da+ritonavir 200mg/da. Presentacin: comp 200/50mg. Indicar 2 c/12 hs. Atazanavir 400 mg/da. Presentacin: caps 200 mg. Indicar 2 caps c/24 hs. o Atazanavir 300mg./da indicar 1 caps. c/24hs. con Ritonavir 100mg./cada 24hs. Fosamprenavir 2.800mg./da. Presentacin: comp. 700mg. Indicar 2 comp. c/12hs. sin ritonavir o Fosamprenavir 1400mg./da con ritonavir 200mg./da, indicados 700mg. c/12hs. ms 100mg. de ritonavir c/12hs. Saquinavir 2.000mg./da. Presentacin:comp. 500mg. Indicar 2 comp. c/12hs. con booster de ritonavir 200mg./da, indicados 100mg. c/12hs. Efavirenz 600mg. (ante intolerancia a IP, no embarazadas) Algunas guas consideran a los Inhibidores de la Integrasa como una alternativa ms, pero dado la alta efectividad y tolerancia de otras drogas, sumado al elevado costo, esta comisin no la recomienda para la utilizacin en ENO. Si la fuente es HIV+ conocida y con antecedentes de TARV se debe consultar con un especialista en TARV. Los INNTI slo se deben usar cuando el paciente no tolera tenofovir o IP o si la fuente tiene antecedentes de resistencia a estas drogas. Adems Efavirenz no se debe indicar en mujeres con riesgo de embarazo y NVP por riesgo de toxicidad heptica.
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TRATAMIENTOS NO RECOMENDADOS Nevirapina: hepatotoxicidad Abacavir: hipersensibilidad severa Didanosina Stavudina: pancreatitis, hepatotoxicidad La asociacin de triple nuclesidos se puede indicar slo cuando no es posible alguna de las alternativas arriba mencionadas. No est demostrado que 3 drogas sean mejor que 2. Esta recomendacin es para casos en los que no se conocen datos de la fuente potencialmente infectada. Para casos de exposicin con fuente conocida, la conducta teraputica se basar en los antecedentes de tratamiento ARV previos y/o actuales del paciente infectado. Profilaxis recomendadas para otras enfermedades de transmisin sexual (si correspondiera) Ceftriaxona 250 mg IM (dosis nica) + metronidazol 2 gr VO (dosis nica)+ azitromicina 1 gr (dosis nica) doxiciclina 100 mg VO 2 veces al da durante 7 das
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XX
ENFERMEDAD OSEA
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Las enfermedades osteoarticulares pueden aparecer en cualquier momento de la evolucin clnica de la infeccin, aunque la mayora de ellas son ms frecuentes en etapas tardas. Osteopenia/Osteoporosis La osteoporosis es definida como un desorden del sistema esqueltico caracterizado por disminucin de la masa mineral sea con deterioro de su microarquitectura y con el consecutivo incremento de su fragilidad. Existen muchos estudios epidemiolgicos que demuestran una mayor prevalencia de disminucin de la densidad mineral sea (DMO) en la poblacin infectada por HIV y aunque muchos investigadores no toman en cuenta otros factores de riesgo como el tabaco, etc, existen cada vez ms evidencias que indican que la propia infeccin se asocia con una disminucin de la DMO, que puede ser ms importante en pacientes con otros factores de riesgo agregados. Existen evidencias obtenidas en estudios experimentales y clnicos sobre los efectos del HIV y del estado proinflamatorio asociado sobre el metabolismo seo. Las protenas del HIV pueden modular la funcin y el desarrollo de los osteoblastos y pueden afectar la osteoclastognesis. La gp 120 del HIV activa la expresin de la citoquina RANKL (receptor of activated NFKb Ligand) en clulas mononucleares de sangre perifrica e incrementa la actividad osteoclstica. La protena Vpr (viral protein of regulation) del HIV, aumenta la expresin de RANKL en clulas mononucleares de sangre perifrica. La activacin proinflamatoria persistente en la infeccin por el HIV se ha asociado con alteracin en la formacin y reabsorcin sea. Algunas citoquinas como el factor de necrosis tumoral y el RANKL pueden inducir la diferenciacin de precursores de la mdula sea en osteoclastos,
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lo que podra favorecer la reabsorcin sea y el desarrollo de osteoporosis. Se ha encontrado correlacin entre la carga viral plasmtica del HIV y las concentraciones de factor de necrosis tumoral y entre los marcadores de reabsorcin sea y la activacin del factor de necrosis tumoral. Menor depsito de calcio en cultivos de osteoblastos incubados con sueros de pacientes con cargas virales elevadas ms de 100000 copias que en aquellos con sueros de pacientes con viremias bajas 120 a 4000 copias. El TARV se ha asociado con DMO baja en numerosos estudios clnicos sealando un riesgo relativo de osteopenia de 2,5 en los pacientes con TARV frente a los no tratados. Con los datos actuales, puede decirse lo siguiente: Existe concordancia en varios ensayos clnicos en que cualquier TARV se puede asociar con prdida de masa mineral sea, sobre todo en el primer ao del 2 al 4%, con recuperacin parcial posterior. Los datos citados del SMART refuerzan la misma idea. El rol de los IP en la ospeopenia/osteoporiosis est controvertido. Hay datos recientes del ACTG 5224s vuelven a implicar a ATV/r en la disminucin de la DMO. De los INTI: AZT y TDF han sido relacionados con prdida de DMO. En el caso de TDF la mayor relevancia del fenmeno se da en nios, aunque en adultos tambin existen publicaciones que lo implican. Existen datos de 4 ensayos clnicos (GS 903; ACTG 5224s; STEAL; ASSERT) que indican que TDF se asocia con mayor prdida de DMO que los INTI con los que se compara, si bien en ninguno de ellos se han observado diferencias en la aparicin de fracturas.
En todo caso, parece prudente evitar iniciar tratamiento con TARV con mayor impacto sobre el hueso en pacientes con osteoporosis conocida y/o antecedentes de fractura no traumtica. Diagnstico La densitometra axial de rayos X de doble energa (dual energy X-ray absortiometry [DXA]) constituye el patrn de oro para el anlisis de la DMO. La DXA tambin nos permite predecir el riesgo de fractura y monitorizar la evolucin de la osteoporosis y su respuesta al tratamiento. Cada descenso de la DMO en una desviacin estndar incrementa el riesgo relativo de fractura al doble. El intervalo que debe transcurrir entre dos exploraciones evolutivas es de dos aos, aunque en pacientes con marcada prdida de masa sea puede reducirse a un ao. Estudios orientados al diagnstico de Osteopenia en pacientes con infeccin por HIV Menores de 50 aos: opcional. Si tiene ms de dos factores de riesgo para osteopenia*: aconsejable (nivel C, categora III) Mayores de 50 aos: Sin (o menos de dos) factores de riesgo para osteopenia*: aconsejable (nivel B, categora II) Ms de dos factores de riesgo para osteopenia*: recomendado (nivel A, categora I) *Se consideran factores de riesgo para fractura las siguientes circunstancias: Bajo peso corporal (por debajo de 58 kg o IMC por debajo de 20 kg/m2). Tabaquismo activo. La mayor intensidad del tabaquismo puede acentuar el riesgo de DMO reducida. Excesivo consumo de alcohol. Edad mayor de 50 aos.
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Historia de fracturas seas en familiar de primer grado. Artritis reumatoide. Enfermedades asociadas con osteoporosis secundaria como hipogonadismo, menopausia precoz, hipertiroidismo, sndrome de malabsorcin de causa intestinal, hepatopatas crnicas, diabetes tipo 1 o enfermedad inflamatoria intestinal. Tcnicas diagnsticas de osteopenia/osteoporosis Balance metablico. Se aconseja realizar, junto a la densitometra, un balance metablico (fosfatasa alcalina, calcio, fsforo y 25-OH vitamina D). Ms del 75% de los enfermos infectados por el HIV presentan niveles insuficientes de vitamina D. Densitometra. Parmetros de medicin de DMO mediante DEXA (densitometra doble-6000)
Se miden los siguientes parmetros en columna lumbar (L3-L4) y cuello femoral. t-score: Comparacin del paciente con personas sanas de la misma raza y sexo en el momento de mayor masa sea (30 aos) z-score: Comparacin del paciente con personas sanas ajustadas por edad, raza y sexo. Densidad sea normal: t-score > 1 Definiciones: 1. Osteopenia: en mujeres postmenopusicas y hombres de > 50 aos: t-score entre -1 y -2.5 en Dexa. En mujeres premenopasicas y hombres de < 50 aos: z-score < o igual a -2. 2. Osteoporosis: en mujeres postmenopusicas y hombres de > 50 aos: t-score < -2.5 en Dexa. En mujeres premenopasicas y hombres de < 50 aos: z-score < o igual a -2. 4. Osteonecrosis: Muerte del tejido seo por interrupcin del flujo sanguneo a determinadas zonas sensibles del hueso, causando la muerte de elementos celulares. Las zonas de presentacin ms frecuentes son: cabeza femoral y humeral, tibia proximal y cndilos femorales. La afectacin de caderas es bilateral en ms del 50%.
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FACTORES DE RIESGO PARA OSTEOPENIA/OSTEOPOROSIS Relacionados con la Infeccin HIV Duracin de la infeccin Carga viral elevada Alteraciones de la distribucin grasa Relacionados con el tratamiento Uso de tenofovir y posiblemente inhibidores de la proteasa Acidosis lctica Alteraciones del metabolismo de la grasa Tratamiento de Osteopenia y osteoporosis El manejo teraputico de la osteopenia/osteoporosis radica en primer lugar en su prevencin; por lo tanto, debe dirigirse hacia la toma de medidas para reducir los factores de riesgo asociados a la disminucin de la DMO: Medidas no farmacolgicas El sedentarismo es un factor de riesgo importante: se recomienda fomentar el ejercicio, caminatas diarias de al menos 30 minutos. Exposicin solar cuando sea posible de al menos 15 minutos diarios, recordando que los filtros solares totales inhiben la absorcin de vitamina D. Adems se aconseja el abandono de hbitos txicos como el tabaquismo y la reduccin del consumo de alcohol. Aportes nutricionales Para favorecer una buena homeostasis sea es necesario ingerir minerales como calcio, fsforo, magnesio, flor y cobre. Se aconseja una dieta adecuada con aporte de calcio con ms de 800 mg/da; estas necesidades se suplen con la toma diaria de lcteos, pescados, mariscos, verduras-hortalizas, legumbres, frutos secos, yema de huevo, etc.
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Adems, se precisa de ingesta de vitamina A, C y en particular de vitamina D, que se encuentra en alimentos como hgado, yema de huevo y lcteos fortificados. Es tambin importante valorar la reduccin de la ingesta excesiva de aquellos alimentos que interfieren en la absorcin del calcio como el exceso de: sal, alcohol, oxalatos, xantinas y cafena. Suplementos de calcio-vitamina D No existen estudios aleatorizados en pacientes HIV, que valoren el beneficio de suplementos de calcio y vitamina D. En la poblacin general, a dosis de 1.200 mg/800 UI da de calcio y vitamina D, respectivamente disminuye el riesgo de fractura en ms del 12% tanto en hombres como en mujeres y aumenta al 24% en aquellos con buena adherencia. Los datos de eficacia en pacientes HIV de aportes nutricionales, se limitan a estudios que los sitan como el grupo control de los bifosfonatos, resultando siempre inferior con relacin a la ganancia de la DMO. Si se plantea el tratamiento con vitamina D, es aconsejable conseguir un nivel de 25-OH vitamina D >30 ng/ml. Hay que recordar que las necesidades de ingesta de calcio varan con la edad, la gestacin y el sexo. Adems el umbral de absorcin de calcio elemental se limita al 50% del total del calcio ingerido y este se satura a dosis superiores a 500mg por toma. Consideraciones antes de iniciar el tratamiento En pacientes HIV con una edad inferior a 50 aos recomendar medidas no farmacolgicas y el aporte de calcio y vitamina D; algunos autores recomiendan repetir la DEXA al ao antes de iniciar el tratamiento farmacolgico. La eleccin de qu pacientes con infeccin por el HIV deben ser tratados se fundamenta en los mismos criterios que en la poblacin general, que se basarn en: T-score inferior a -2,5 y con ms de 3% de riesgo de fractura de cadera en la escala de FRAX en pacientes mayores de 50 aos. (La escala de FRAX permite estimar el riesgo de fractura de cade182
ra o el riesgo combinado de una fractura sea mayor relacionada con osteoporosis, para un paciente sin tratamiento para la osteoporosis entre los 40-90 aos) En menores de 50 aos se debe utilizar el Z-score como criterio diagnstico. La DEXA se repetir al ao de comenzado el tratamiento farmacolgico. Tratamiento Farmacolgico Existen pocos estudios farmacolgicos en la poblacin HIV positiva; sin embargo, su metodologa y diseo revelan la eficacia y seguridad de los bifosfonatos (alendronato, 70 mg/semana VO; Risendronato 75 mg/mes VO., Ibandronato: 150 mg/mes VO) para el tratamiento de la osteoporosis en pacientes HIV positivos con tratamiento antirretroviral. Se recomienda consulta con endocrinlogo para un adecuado seguimiento y establecer pautas de duracin del tratamiento.
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TARV EN PACIENTES COINFECTADOS CON TBC
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El tratamiento de la tuberculosis (TBC) en el paciente con HIV-SIDA es similar al del paciente HIV negativo, es decir se recomienda el uso de la terapia anti TBC optima con regimenes que incluyan rifampicina e isoniacida. En el caso de la coinfeccin HIV-TBC un punto esencial es utilizar el TARV con drogas anti TBC que no presenten interacciones, o que resulte en un tratamiento subptimo. El diagnstico de la TBC en la coinfeccin es similar al paciente HIV negativo: es necesario realizar examen directo ms cultivo y sensibilidad. La PPD no es tan til en la coinfeccin, y no debe ser utilizada como diagnstico o screening. Para el tratamiento se recomienda el esquema diario y supervisado. En los casos donde no haya sospecha o confirmacin de resistencia, el tratamiento se deber comenzar con 4 drogas: isoniazida (H), rifampicina (R), etambutol (E) y pirazinamida (Z). La duracin del tratamiento es con las 4 drogas durante 2 meses la fase inicial o primera fase, y luego se continua con 2 drogas (H+R) pero en un plazo mayor que en inmunocompetentes. As, en las formas pulmonares la segunda fase es de 6 meses. En el caso de localizaciones menngeas la duracin total del tratamiento deber ser de 9 a 12 meses. Segn la clasificacin de OMS el paciente coinfectado con TBHIV se corresponde a la categora I de clasificacin y tratamiento.
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Tratamientos para Tuberculosis, frmacos, abreviaturas e indicaciones

Grupos de medicamentos antituberculosos (1 y 2 lnea) Grupo Grupo 1 Medicamentos antituberculosos orales de primera lnea Grupo 2 Medicamentos antituberculosos inyectables Grupo 3 Fluoroquinolonas Grupo 4 Bacteriostticos antituberculosos orales de segunda lnea Grupo 5 Medicamentos antituberculosos de eficacia no clara (no recomendados por OMS para uso rutinario en pacientes TB MDR) Medicamento (abreviatura)
Tratamiento conjunto antirretroviral y anti TBC Las rifampicinas, en este caso hablaremos solamente de rifampicina (R), deben utilizarse siempre que sea posible, por lo tanto a continuacin brindamos datos acerca de su administracin con TARV.
Inhibidores no nucleosidicos de la TR R + NVP No recomendada, se puede usar con dosis Standard de NVP y monitoreo de droga. Cuando se utilice recordar: EFV 800mg/da(>60 kg) o 600 mg/da (<60kg)
Isoniacida (H) Rifampicina (R) Pirazinamida (Z) Etambutol (E) Estreptomicina (S) Kanamicina (Km) Amikacina (Am) Capreomicina (Cm) Viomicina (Vi) Ciprofloxacina (Cfx) Ofloxacina (Ofx) Levofloxacina (Lfx) Moxifloxacina (Mfx)a Gatifloxacina (Gfx)a Etionamida(Eto) Protionamida(Pto) Cicloserina(Cs) Terizidona (Trd)a cido P-aminosaliclico (PAS) Tioacetazona (Th)b Clofazimina (Cfz) Amoxicilina/Clavulanato (Amx/Clv) Claritromicina (Clr) Linezolid (Lzd)
R + EFV
Inhibidores de proteasa R + IP sin booster R + IP con booster Inhibidores de integrasa R +RAL = Utilizar con precaucin. Si se utilizare, la dosis de RAL debe ser 800 mg dos veces por da. No se usa No se recomienda por bajo efecto PK y aumento de hepatotoxicidad.
Inhibidores de entrada
Interacciones y toxicidad: Rifampicina interacta con IP y con INNTR, inhibidores del CCR5 y antimicticos como el fluconazol. La toxicidad a veces se superpone, es decir, cuando se presenta rash cutneo el mismo puede deberse a INNTI y R, la neuropata perifrica se puede presentar tanto con H como con d4t. Es necesaria la vigilancia de los pacientes con insuficiencia heptica.
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R +MVC =
No recomendada, pero se puede utilizar al doble dosis de Maraviroc (600 mg dos veces por dia) Se puede utilizar
R +T20 =
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Cuando se inicia el TARV en pacientes con coinfeccin TBC+HIV Las guas de la European AIDS Clinical Society (EACS), de octubre de 2011 recomiendan:
CD4 cl/mm3 <100 Cuando iniciar TARV Comenzar tan pronto como sea posible, idealmente dentro de las 2 semanas del tratamiento para TBC. Tan pronto como se pueda, pero es posible esperar hasta completar 2 meses de tratamiento para TBC, especialmente cuan hay dificultades con interaccin de drogas, o toxicidades o dificultad para la adherencia. Diferir TARV segn decisin medica.
Fracaso del tratamiento: Los pacientes que despus de 5 meses de tratamiento siguen o vuelven a presentar baciloscopia positiva. Tambin se dice del paciente con baciloscopia negativa antes de iniciar la terapia, pero positiva despus de 2 meses de tratamiento. Las causas pueden ser: Mala adherencia al tratamiento Resistencia Mala absorcin de las drogas Error de laboratorio Variaciones biolgicas que resulten en un paciente respondedor lento. Falta de provisin continua de todo el esquema de tratamiento, es decir la toma de drogas insuficientes o a dosis inadecuadas. Tuberculosis frmaco resistente (TBMDR) La resistencia a H+R se conoce como multiresistencia Las causas son: Tratamiento previo no adecuado o no completo Nacer o vivir en reas de alta endemicidad de MDR Historia de pobre adherencia No hay consenso acerca del rgimen ideal alternativo en casos de TBMDR, pero hay acuerdo en que la duracin del tratamiento en los coinfectados debe ser de 18 meses a 2 aos despus del cultivo negativo. Las drogas que se pueden utilizar en estos casos incluyen: quinolonas (levofloxacina), estreptomicina, etionamida, cicloserina, kanamicina, capreomicina, amikacina y acido para amino saliclico. No hay datos reportados acerca de interacciones entre drogas de 2 lnea y ARVs, salvo para etionamida, y para PAS ms tenofovir, pues ambas dan dao renal.
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100-350
>350
Dichas guas difieren de las de DHHS, que se transcriben a continuacin, y que contemplan los datos de los estudios CAMELIA y SAPIT
CD4 cl/mm3 < 200 Cuando iniciar TARV Dentro de las 2 4 semanas del inicio del tratamiento para TBC (AI) Dentro de las 2 4 semanas o al menos dentro de las 8 semanas del inicio del tratamiento para TBC (AIII) Dentro de las 8 semanas del inicio del tratamiento para TBC (BIII)
200 500
> 500
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Tuberculosis multidrogarresistente (TB-MDR): Tratamiento

Principios de tratamiento Primera Fase (6 Meses) Por lo menos 4 medicamentos: 1 inyectable + 1 fluoroquinolona + Todos los medicamentos de primera lnea a los que el M. tuberculosis sea sensible Todos los medicamentos de segunda lnea que sean necesarios hasta completar 4 medicamentos Segunda Fase (18 Meses) Por lo menos 3 medicamentos activos y bien tolerados 1 Fluoroquinolona + Etionamida/Protionamida Etambutol o Cicloserina de acuerdo a sensibilidad
Las indicaciones son las siguientes: Paciente HIV positivo con PPD 2 UT > 5 mm. descartando previamente enfermedad tuberculosa. Paciente HIV negativo que sea contacto intimo con un paciente bacilfero. En pacientes HIV + con PPD negativa considerar en: Lesiones compatibles con imgenes fibrticas en la radiografa de trax. Malnutricin severa. Alternativas para el tratamiento de la TBC latente: Isoniazida por 6 meses, a razn de 5mg/kg/da (300 mg/da). De eleccin. Rifampicina (600 mg/da) mas isoniazida por 3 meses Rifampicina mas pirazinamida por 2 3 meses. Controlar toxicidad heptica.
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Sndrome inflamatorio de reconstitucin inmune: En los pacientes con TARV se puede observar que como consecuencia de la restauracin inmune se produce la recuperacin de respuesta inflamatoria a los bacilos TBC. En estos casos puede ocurrir una exacerbacin de sntomas y signos de TBC y se denomina Sndrome de Reconstitucin Inmune. La frecuencia es variable, entre 7 y 36% y esta relacionado con el tratamiento conjunta de ambas patologas, con recuento de linfocitos CD4+ con valores bajos, disminucin de la carga viral plasmtica y generalmente formas extrapulmonares. El tratamiento se basa en el mantenimiento de ambos tratamientos especficos ms el agregado de antiinflamatorios no esteroides; en casos persistentes se puede agregar prednisona a 20-40 mg/da durante 4 a 8 semanas. Tuberculosis latente El tratamiento de la TBC latente o quimioprofilaxis es un tema aun no aclarado completamente, es necesario descartar primero TBC activa.
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XXII
RIESGO CARDIOVASCULAR (RCV) EN PACIENTES HIV REACTIVOS
Introduccin Con la introduccin del TARV los pacientes con infeccin por HIV/SIDA que adhieren al seguimiento y a la terapia antirretroviral han disminudo dramticamente la morbimortalidad lo que les ha ocasionado una franca mejora en la calidad y expectativa de vida. Sin embargo condiciones no marcadoras de SIDA como la enfermedad cardiovascular (ECV) se ha vuelto una causa importante de morbilidad y mortalidad y representa el 30 % de la mortalidad no relacionada al HIV/SIDA y por lo menos el 10 % del total de muertes de los pacientes HIV reactivos. Se debe tener en cuenta que las alteraciones metablicas pueden afectar la adherencia del TARV constituyendo una importante amenaza a largo plazo. El objetivo primario del TARV es controlar la enfermedad por HIV/SIDA pero en la actualidad se debera evaluar el RCV de cada paciente en particular, ya que los mismos pueden presentar condiciones basales que incrementen dicho riesgo as como tambin otras, relacionadas al HIV mismo y al TARV. En la actualidad los estudios efectuados tienden a sealar que la infeccin por HIV est relacionada a arteriosclerosis acelerada y a eventos cardiovasculares ya sea en pacientes con o sin TARV. Los pacientes HIV reactivos presentan factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Adems, se observa frecuentemente sndrome de lipodistrofia y alteraciones cardiovasculares, se encuentren o no los pacientes bajo TARV, en una proporcin similar. La asociacin entre TARV y ECV permanece poco clara; sin embargo la prevalencia del sndrome metablico (SM) es alta en pacientes HIV+ pero no ms elevada que en la poblacin general. La hiptesis actual es que el SM se producira por insulinorresistencia (dislipidemia aterognica con moderado aumento de TG y aumento del colesterol total con disminucin del colesterol HDL). Se asocia con hipertensin (HTA) y obesidad central. Si bien hay numerosas clasificaciones, la que ms se tiene en cuenta es la del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Pannell III. Algunos estudios en la
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poblacin general sealan que el SM est asociado con un incremento de dos veces el RCV aunque otros estudios no han encontrado que el mismo incremente el RCV. Sin embargo en la actualidad, existe ms evidencia de que el SM incrementa el riesgo de morbimortalidad cardiovascular. La mayora de los estudios realizados a la fecha sealan una prevalencia del SM en pacientes con HIV/SIDA entre el 17%-45,5%, y se ha observado ms en los que reciben IP y en los mayores de 50 aos. CONSIDERACIONES RELACIONADAS CON EL RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA INFECCIN POR HIV Y TARV El HIV afecta en forma directa la funcin del endotelio vascular debido a los efectos inflamatorios que genera. Tal es as que en la actualidad algunos consideren a la enfermedad por HIV/SIDA, una enfermedad inflamatoria provocada por el HIV. Un estudio reciente, evaluando el engrosamiento de la ntima-media de la cartida, mostr que la ateroesclerosis es ms severa en los HIV positivos que en los controles y que dicho riesgo se asocia en igual magnitud al efecto que ocasiona el tabaco. Hay estudios recientes que muestran que la prevalencia de los factores de riesgo (FR) tradicionales de ECV es mayor en la poblacin HIV+ que en la comunidad en general. Tal es el caso del tabaquismo, donde ms del 50 % de los pacientes HIV reactivos fuman), lo que significa que la prevalencia en los HIV+ es significativamente ms alta que en HIV-. Asimismo los FR tradicionales se relacionan con la hiperlipidemia, la cual se incrementa con algunos ARVs. Los factores relacionados con la infeccin por HIV y su tratamiento eran considerados menos significativos en aumentar el RCV, que los factores tradicionales. La incidencia de la ECV es mayor en los pacientes HIV+ que en los no reactivos. Los pacientes con o sin TARV presentan mayor RCV a cualquier edad siendo en la actualidad mayor del 50%. Los pacientes HIV positivos con protena C reactiva (PCR) elevada tienen 4 veces mas riesgo de tener un IAM que los HIV negativos con PCR normal.
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No obstante evaluar la PCR como marcador de ECV no est an establecido.Se ha sugerido que la deficiencia de Vitamina D puede participar en la disfuncin endotelial pero se requieren ms estudios para llegar a una conclusin definitiva.La rigidez arterial est fuertemente asociada con el CD4 bajo y es considerado un factor de RCV. EVALUACION DE LA ENFERMEDAD METABOLICA Y DEL RCV EN PACIENTES HIV POSITIVOS Se debe evaluar lo siguiente: Presencia de ECV o equivalentes cardiovasculares: accidente cerebro vascular (ACV), evento vascular perifrico, aneurisma de aorta abdominal, HTA, diabetes, ya sean personales y o familiares. Factores de Riesgo (FR) inmodificables: a) Edad (incrementa el riesgo de enfermedad isqumica en HIV+ y -: 6-7 % por ao) b) Sexo: Hombre (H): = > 45 aos. Mujer (M) = > 55 aos. FR modificables o tradicionales: a) Tabaquismo (Ta), b) Hiperlipemia. c) Diabetes. d) HTA: = > 130/85 mmHg o con medicacin antihipertensiva (MAHT). La HTA incrementa entre 30 y 80% el riesgo de evento coronario y fallo cardaco congestivo tanto en HIV + como en negativos. El monitoreo, seguimiento y terapia de la misma debe seguir los mismos lineamientos que en la poblacin general. En la actualidad no es claro si los ARVs afectan la TA, sin embargo hay estudios que muestran que los HIV + presentan HTA diastlica mientras se encuentran con TARV, siendo un predictor independiente de HTA. e) Obesidad. f) Sedentarismo. g) Dieta. Si presenta 2 o ms FR se debe realizar el Score de Framingham que evala el RCV en los prximos 10 aos: >20%, 10-20%, < 10%. Toma en cuenta: edad, sexo, Co, HDL Co, Ta, HTA y MAHT. En HIV no incluye estado inmunolgico, factores inflamatorios, resistencia a la insulina. http://www.chip.dk/tools.aspx
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http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp Si est recibiendo medicacin para dislipidemia, diabetes u otra que pueda favorecer el desarrollo de dichas patologas. Solicitar las siguientes determinaciones: > LDL Co (> 130 mg/%), > Co (> 200 mg/%), < HDL Co (< 40 mg/%), > Glucemia (110125 mg/%), > Triglicridos (>150 mg%). El Co y el HDL Co confieren igual riesgo en pacientes HIV+ y -. Cada 39 mg/dl que > el Co se > un 25% el riesgo de enfermedad vascular isqumica. El RCV sufre una disminucin directamente proporcional con el incremento del HDL Co. El score de Framingham est asociado con marcadores subrrogantes tempranos y tardos y podra predecir manifestaciones cardiovasculares en pacientes HIV reactivos. Sin embargo la utilidad en estos pacientes no se ha establecido en su totalidad. En el score de Framingham cuanto mayor sea la Co/ HDL Co mayor es el Riesgo de ECV Isqumica (ECVI). Contina siendo poco claro si los TG estn independientemente asociados al riesgo de ECVI. En HIV s/TARV el Co, HDL Co y LDL Co se encuentran por debajo de los niveles normales, pero con TARV aumentan hasta lo normal, aunque la HDL Co permanece ms baja que su valor basal. Por otro lado el TARV al ser instaurado aumenta los niveles lipdicos. En pacientes HIV positivos el incremento del tejido adiposo visceral y la lipoatrofia traducen RCV asociado. Composicin Corporal: (IMC Kg/m2): normal (18.5-24.9), sobrepeso (25-29.9), obesidad (> 30) Circunferencia abdominal: H > 102 cm. M > 88 cm. Evaluacin del Sndrome de Lipodistrofia (SLD). ECG Evaluar presencia de insuficiencia renal, antes de iniciar TARV, a las 4 semanas, 6 meses y si contina normal, cada ao (ver seccin de enfermedad renal e HIV). Estimacin del FG: http://www.cphiv.dk/TOOLS.aspx
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La modificacin de los parmetros sealados es considerada una estrategia importante en la evolucin de los pacientes HIV positivos en la actualidad. CUNDO EVALUARLO? Momento del diagnstico de la infeccin por HIV/SIDA (basal). Antes de comenzar el TARV. Dentro del primero al 3er mes del inicio del TARV o de la indicacin de un nuevo esquema. Cada 6 a 12 meses con TARV estable. Cuando especficamente est indicado: incremento de los niveles de lpidos, de glucemia o presencia de RCV. ESTRATEGIAS para el MANEJO DE PACIENTES HIV REACTIVOS CON RCV A) Inicialmente se debe estimar el RCV para los prximos 10 aos mediante el Score de Framingham. B) Intervenciones sobre el estilo de vida: Se trata de las modificaciones a realizar sobre el Ta, dieta y el sedentarismo. Teniendo en cuenta que los FR tradicionales son modificables, constituye la primera estrategia que debe realizarse. Tabaco: Se considera fundamental dejar de fumar ya que produce un mayor impacto que la dieta. Sugerir consulta con psicoterapeuta entrenado en la temtica. El dejar de fumar disminuye drsticamente el RCV al 50 % a los 5 aos y se empiezan a ver sus efectos a los 2 o 3 aos. Dieta: la modificacin de la ingesta calrica, con mayor consumo de cidos grasos omega-3 con un alto ingreso de la relacin poliinsaturados/saturados y un mayor ingreso de fibras y cereales, est asociada con una menor incidencia de infarto agudo de miocardio y disminucin de la grasa intraabdominal. La dieta debe estar basada en disminuir el ingreso de colesterol y grasas saturadas. Tener en cuenta en la alimentacin diaria: caloras to196
tales: < o = 30% grasas; saturadas, < 10% del total; Co, < 300 mg y fibras > 25g. Recomendar evaluacin por nutricionista cada 4 a 6 meses. Se puede permitir la toma de alcohol entre 20 y 40 g/d. Ejercicio: Realizar actividad fsica aerbica es fundamental. Lleva a mejorar la circunferencia abdominal por disminucin de la grasa intraabdominal, HTA, obesidad, diabetes y la HbA1C en individuos HIV positivos con SM. Algunos consideran este efecto temporario y ms modesto que la dieta. La dieta y el ejercicio mostraron beneficios sobre el TAV y el perfil lipdico. No obstante acarrean trastornos de la adherencia a los mismos. C) Si los niveles lipdicos son elevados en condiciones basales o siguen altos pese a las intervenciones sobre el estilo de vida, se deber indicar TARV y o terapia antilipdica, como se indica a continuacin sobre todo en los pacientes de alto riesgo. CONDUCTA TERAPEUTICA EN PACIENTES CON RIESGO CARDIOVASCULAR Sin TARV previo: a) Indicar TARV de menor incidencia de hiperlipidemia (MIH) sobre todo si el score de Framingham estima un RCV mayor del 20 % a los 10 aos. Se aconseja en ese caso no utilizar d4T ni IP; si es necesario indicar ATV/r o ATV. b) Indicar hipolipemiantes cuando el caso lo requiera. Con TARV previo: a) Indicar hipolipemiantes inicialmente. b) Cambio a ARVs de menor incidencia de hiperlipidemia. b1) si est con IP rotar a INNTI.
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b2) rotar a ATV/r. (el ATV presenta menor incidencia de hiperlipidemia que el ATV/r); se observ disminucin de los TG en un 46% y mejora del Co total en 18%). No obstante, se recomienda el IP realzado con ritonavir pero en el caso de RCV elevado se podr utilizar ATV si RTV. Otras intervenciones podran ser el uso de DRV o RAL por su excelente perfil lipdico. a.3) Si est con D4T o AZT rotar a TDF o ABC siempre y cuando no haya riesgo cardiovascular elevado. (Se observ mejora en el nivel de TG). Recientemente, un pequeo estudio mostr que el uso de estatinas o fibratos vs el cambio a ARVs con menor incidencia de hiperlipidemia es posiblemente ms ventajoso y menos riesgoso. No obstante, hay que esperar ms estudios para sacar conclusiones definitivas. Estudios previos y actuales han demostrado que las estatinas y los fibratos son menos efectivos en pacientes HIV+ que en HIV- indicando una posible resistencia a la terapia antilipdica en los seropositivos relacionada con el TARV o con el HIV mismo. HIPOLIPEMIANTES a) Incremento del LDL Co, Co o TG entre 200-500 mg/dl: atorvastatn (10-80 mg/d),Rosuvastatina (5-10 mg/d) o Pravastatina (20-80 mg/d). La Rosuvastatina ha desmostrado en un estudio reciente ser ms efectiva que la Pravastatina. Asimismo puede utilizarse fluvastatina (20-80 mg/d). Evaluar siempre efectos adversos e interacciones. Se aconseja iniciar con 10 mg de atorvastatn, 20-40 mg de pravastatina o 5mg de rosuvastatina por posibles toxicidades e interacciones. Ezetimibe (10mg/d). Disminuye la absorcin de colesterol a nivel del intestino delgado. Se le adiciona un efecto anti-LDL a las estatinas. Se lo considera una droga atractiva por no interferir con la CP450. Disminuye 20% el LDL Co. Puede ser utilizada en forma conjunta con otras drogas.
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Consideraciones: Las estatinas disminuyen la sntesis del colesterol a nivel heptico y tienen un rol fundamental en el tratamiento de la hiperlipemia asociada al TARV. Sin embargo se debe tener en cuenta que los IP que son potentes inhibidores de la CYP450 (CYP3A4) pueden potencialmente producir un aumento significativo de la concentracin de las estatinas que se metabolizan por dicha va. Se recomienda el uso de pravastatina, fluvastatina, atorvastatina o rosuvastatina debido a la no afinidad o a la escasa afinidad por la CYP3A4. Se considera que la pravastatina es la menos potente de las estatinas mencionadas. Se podra considerar el uso de ezetimibe. Contraindicadas: Lovastatina y simvastatina (alta afinidad por CYP3A4) La atorvastatina puede ser utilizada en combinacin con etravirina. Dado que sus niveles disminuyen con EFV se recomienda escalonar la dosis de atorvastatina a 80 mg (CIII) antes de considerar fracaso teraputico y comenzar con dosis de 10 mg en pacientes que reciben DRV/r (CIII). La rosuvastatina es efectiva en pacientes HIV +, pero como ocurre con algunas otras estatinas, en menor magnitud que en la poblacin general por una posible resistencia a las mismas. Sin embargo otros estudios no muestran tal comportamiento. Cuando se indica a pacientes que reciben fosamprenavir/r, se aconseja un monitoreo estrecho sobre el efecto antilipdico buscado; cuando se la administra con LPV/r, se recomienda iniciar tratamiento con dosis menores de rosuvastatina (5-10 mg) ya que el lopinavir incrementa los niveles plasmticos de la rosuvastatina 4.7 veces.(CIII) Se considera ms efectivo el uso de la pravastatina y gemfibrozil que la substitucin del IP por NVP o EFV como estrategia ante
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la hiperlipidemia inducida por TARV. (menor disminucin del Co, LDL Co y TG). Cuando se indica etravirina tener en cuenta el uso combinado con estatinas: con atorvastatina disminuye la concentracin de la misma. Con fluvastatina, la incrementa. EFV: disminuye las concentraciones de las estatinas; si bien ha sido menos estudiado se supone que con NVP tambin. b)TG: > 500: Gemfibrozil (900 mg/d o 600 mg c/12 hs) o Fenofibratos (67-267 mg/d). Se los considera de eleccin. Un estudio relativamente reciente indica que el aceite de pescado tomado 3 veces por da produce una disminucin importante de los TG aunque permanecen en niveles superiores al normal. c) En pacientes de difcil manejo (Incremento de Co y TG que no responden a estatinas o fibratos): estn indicadas ambas estrategias. Los fibratos son drogas que no han demostrado interaccin significativa con los antirretrovirales, pero se ha observado una mayor incidencia de toxicidad (miopata) que cuando se los usa por separado. El aceite de pescado tiene efecto importante cuando se la combina con fibratos. Los derivados del cido nicotnico, pueden utilizarse: (Adpimox, 1-1.5 g c/24hs.) y cido ster omega 3 para disminuir el Co total (MaxEPA 5g, 2 veces/d u Omacor 1-2 g, 2 veces/d). CONSIDERACIONES DE LOS ARVs CON RELACION A LOS LIPIDOS El aumento del RCV no es una indicacin absoluta para iniciar TARV, pero puede recomendarse en los que presentan CD4 entre 350 y 500 cl/mm3 y considerarse por encima de 500 cl/mm3 por mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares.
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El RCV es mayor con los IP que con los INNTI. La hiperlipidemia vara con los diferentes ARVs (47-75%). IP: todos, salvo el ATV (puede producir un aumento < a 1.7-2.3 veces) de Co total, LDL Co, TG y disminuyen la HDL Co. Los mayores incrementos de los TG (no se trata de impacto metablico global) lo producen el TPV/r, LPV/r y RTV > NFV y APV > IDV y SQV. El uso de DRV/r producira menor incremento. INNTI: el mayor aumento de los TG lo produce el EFV. NVP: aumenta los TG pero menos que el EFV y ambos incrementan la HDL Co. INTI: se consideran de alta incidencia de hiperlipidemia el D4T y AZT por elevar los TG. D4T > que TDF. D4T incrementa la LDL Co y el Co total. D4T > AZT y TDF. El mayor impacto metablico lo producen los IP, luego los INTI y por ltimo los INNTI. Los recientes ARVs como el RAL y el MRV han demostrado mnimos efectos sobre los lpidos (Co total, LDL Co, TG, sin cambios significativos, aunque con leves incrementos en relacin al grupo control; aumentos menores en HDL que en controles) cuando se los administra con los regmenes de INTI de indicacin para el inicio de TARV en pacientes naive. La interrupcin del TARV esta asociada al incremento del RCV, dicho concepto surge de lo observado en el Smart y podra basarse en que la replicacin viral favorece los mecanismos de coagulacin e inflamatorios que llevan al dao endotelial. CONSIDERACION DE LOS ARVs EN RELACION AL RCV El D:A:D haba informado que el TARV con IP o con INTI se asociaba a un incremento del riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM). Un estudio posterior, presentado en el 16 CROI, realizado en Montreal, Canad, mostr que el incremento del riesgo de eventos coronarios no es un efecto de
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una familia de antirretrovirales en particular, sino que est asociado especficamente al uso del ABC, DDI (uso reciente); IDV, LOP/r (uso acumulativo). No se encontr asociacin entre NFV, SQV con o sin ritonavir. No se ha observado a la fecha asociacin con DRV y ATV pero si con FPV. Con relacin a los INTI no hay asociaciones estadsticamente significativas entre uso reciente o acumulativo de D4T, AZT y 3TC e IAM. Sin embargo se ha encontrado una menor incidencia de IAM en pacientes con TDF. Con relacin al ABC hay estudios que sealan que el uso actual y reciente, dentro de los 6 meses puede producir aumento del RCV (IAM) siendo mayor con el ABC que con DDI, no as el uso acumulativo ni el haberlo utilizado en el pasado, por lo que se recomienda indicarlo con cuidado en pacientes con RCV. Algunos expertos en HIV/SIDA lo contraindican en pacientes con alto RCV y aconsejan extremo cuidado en pacientes con RCV moderado y leve. Asimismo, en aquellos pacientes que estn con ABC por ms de 6 meses y con buena evolucin, no est indicado su reemplazo. Numerosos estudios posteriores no han demostrado asociacin entre ABC (uso reciente) e IAM mientras que otros han confirmado lo observado en el DAD. Actualmente se piensa que hace falta ms tiempo y uniformidad de los estudios para definir este punto, aunque dos meta anlisis con 28 y 26 estudios no sealan diferencias significativas entre IAM y el uso o no de ABC. Otros estudios sealan que con ABC y AZT se encontr una mayor incidencia de IAM con el uso acumulativo. No obstante se requieren ms estudios para seguir evaluando lo sealado. Si bien el objetivo de la terapia ARV es el control virolgico, puede ocurrir que se presente enfermedad cardiovascular a corto plazo. Por otro lado se sabe que los IP/r producen mejor eficacia teraputica que los IP sin r, pero producen mayor alteracin de los lpidos. Por tal motivo algunos pacientes en determinadas circunstancias podrn requerir TARV sin booster con ritonavir (ATV). El estudio (DAD) report un incremento relativo del 26% de IAM por ao de exposicin al TARV durante los primeros 4 a 6 aos de terapia teniendo
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en cuenta que se enrolaron ms de 30.000 pacientes. La suspensin del TARV est considerada un importante factor de RCV.
CARCTERISTICAS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA/DIABETES MELLIUS
Se reconocen los siguientes factores de riesgo: hiperglucemia oculta o basal, antecedente de diabetes, obesidad marcada, edad avanzada, coinfeccin con HCV, SLD y dficit de vitamina D. Es producida por todos los IP (< con ATV) y presenta una incidencia del 3-5% de acuerdo a diferentes series y una prevalencia entre el 8 y 46%. Como medida preventiva hay que destacar la de evitar dentro de lo posible el uso de IP. Se debe realizar control de glucemia en ayunas basal y repetir al mes o a los 3 meses de iniciar o modificar el TARV y luego cada 6-12 meses. Con relacin al manejo se destaca en primer lugar intervenciones para modificar el estilo de vida y considerar cambio a TARV basado en INNTI, ATV o a RAL. Dentro de los INTI tener en cuenta que el d4T acelera la resistencia a la insulina y y puede llevar a diabetes tipo 2. Asimismo favorece el SLA la cual agrava la resistencia a la insulina en parte por que perturba la funcin del adiposito. El AZT, por igual mecanismo, acelera la resistencia a la insulina pero ms levemente que el D4T. Se debe considerar el uso de hipoglucemiantes del tipo de metformina, glitazonas, sulfonilurea e insulina, de acuerdo a la consideracin del especialista. La metformina est indicada en aquellos pacientes < de 60 aos que presentan hiperglucemia en ayunas o curva de tolerancia anormal y con un ndice de masa corporal > o = 35. Ha mostrado disminuir la resistencia a la insulina y disminuir el peso corporal a los 3 meses de tratamiento, sobre todo en pacientes con SLD.
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La diabetes incrementa 2 a 4 veces el riesgo de ECV tanto en HIV+ como en HIV-. Si bien el ptimo control de la glucosa en pacientes con diabetes 2 reduce el riesgo de complicaciones renales, oculares y de la polineuropata no disminuye el de la ECV. Si bien el NCEP ATP III considera a la diabetes un equivalente de RCV algunos estudios recientes (Worm) no sealan lo mismo. El SM incrementa el riesgo de diabetes tipo 2 y EVC. La disminucin de peso, especialmente la prdida de la grasa abdominal mejora la resistencia a la insulina y el control de la glucosa. Estudios anteriores sugieren que la infeccin por HIV puede producir alteraciones del metabolismo de la glucosa en pacientes sin TARV. Sin embargo la progresin a una diabetes manifiesta en pacientes con infeccin por HIV es desconocida. Por el contrario el incremento de la edad, la coinfeccin con HCV y el sobrepeso son considerados que tienen un efecto mas profundo sobre el riesgo de diabetes en los pacientes HIV +.
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XXIII
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Introduccin Si bien no hay consenso en la actualidad con relacin a la definicin de caso, se considera que SLD corresponde a la redistribucin anormal de la grasa corporal (acumulacin del tejido adiposo visceral con disminucin del tejido adiposo perifrico) acompaada de alteraciones metablicas (dislipemias) y de resistencia a la insulina (hiperglucemia, diabetes mellitus. Estas anormalidades estn ntimamente relacionadas al TARV y son las que ms le preocupan a los pacientes. Asimismo el SLD est fuertemente relacionado al riesgo cardiovascular y a una mayor mortalidad. Tambin se asocia clnicamente a la osteoporosis. La etiologa contina an no resuelta, por desconocimiento parcial de su fisiopatogenia, lo cual repercute en la evaluacin, manejo y terapia especfica; sin embargo han aparecido en los ltimos aos recomendaciones para su planteo y abordaje. La incidencia es variable oscilando segn diferentes grupos entre el 11 y el 65%. No obstante lo sealado la prevalencia del SLD ha permanecido estable pero la incidencia ha disminuido en los ltimos 10 aos. Manifestaciones Clnicas La Lipodistrofia consiste, desde el punto de vista clnico, en una combinacin variable de lipoatrofia (LA) subcutnea perifrica con una acumulacin de grasa en abdomen, mamas y regin torcica superior, llamada lipohipertrofia (LHT). Es de comienzo gradual y variable, habitualmente meses despus de iniciar el TARV; sin embargo, puede ser de comienzo ms rpido. Se debe poner en conocimiento de los pacientes que la prdida de grasa corporal es ms comn en hombres (H), en la cara (57% en H vs. 22% en mujeres (M), glteos (60% en H vs 45% en M) y miembros (68% en H vs 53% en M,) mientras que la acumulacin de grasa en mamas (74% M vs 31% H) y abdomen (74% en M vs 31% en H) predomina en mujeres.
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Los cambios clnicos que provocan, motivan en los pacientes un problema psicolgico importante como trastornos de la autoestima, de las relaciones sexuales y sociales que afectan la calidad de vida de los mismos y que pueden llevar a comprometer la adherencia al TARV. En la actualidad no se puede revertir el SLD y cuando retrocede lo hace en forma lenta, gradual e incompleta; en general son leves o moderadas pero pueden ser severas en el 20% de los casos. SLD y ARVs INTI: producen disminucin de la grasa perifrica y en algunos casos incremento del tejido adiposo visceral (TAV). Asimismo tienen un menor efecto sobre los lpidos (incremento de los triglicridos), el D4T en mayor medida que el AZT tanto desde el punto de vista clnico como metablico (LA/DM 2/1). IPs: producen incremento de la grasa visceral ms que los INTI y en menor grado SLD clnica, predominando en esos casos la LHT. Por lo sealado se relacionan con un aumento de las anormalidades metablicas y de la resistencia a la insulina. Se desea recalcar que el ATV produce menor SLD y alteraciones metablicas que el resto, aunque se incrementa con el uso combinado de RTV. El DRV no causa SLD (<1%) y tambin aumenta por el uso del RTV. El SLD es producido preferentemente por los IP y D4T; sin embargo tambin se puede observar con otros INTI e INNTI. INNTI: Pueden producir LHT, sobre todo con EFV, y en menor grado LA y alteraciones metablicas. RAL: puede producir LHT y posee mnima o nula incidencia de alteraciones metablicas.
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MRV: no se han descripto manifestaciones clnicas y posee mnima o nula incidencia de alteraciones metablicas. T20: no se ha descripto SLD ni alteraciones metablicas. Por lo sealado se observa que la LA est relacionada con los derivados timidnicos por lo que se puede prevenir, mientras que la LHT al no estar relacionada a ningn ARVs especfico, no se puede prevenir y solo se puede tratar. Factores de riesgo relacionados al SLD El tiempo de exposicin a INTI y a IPs fundamentalmente y otros como la edad avanzada, el tiempo de infeccin por HIV, etapas avanzadas de la enfermedad, aumento de triglicridos, HCV y factores genticos, son los factores de riesgo conocidos en la actualidad asociados al SLD. Estrategia- Manejo del SLD Se interroga al paciente sobre si tuvo o no modificaciones corporales y luego la confirmacin la realiza el mdico. Existen cuestionarios clnicos que sirven ms para la LA que para la LHT. Habitualmente los cuestionarios muestran scores: 0: ausente, 1: leve, 2: moderada, 3: severa Otra medida que se considera importante ante todo paciente con lipoatrofia o lipohipertrofia es medir la circunferencia abdominal, del brazo y muslo y de ser posible realizar DEXA. La correlacin entre scores y DEXA ha mostrado ser de utilidad. Asimismo y de ser posible es til tomar fotografas para un adecuado seguimiento. IMC: P/talla2: <19.5 > 20 a 25 valor normal > 25 a 29 sobrepeso > > 30 Kg/m2
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Medidas antropomtricas: requieren entrenamiento, son fciles, seguras y no tienen costo. Circunferencia de la cintura (H, 102 y M, 88 cm) Cintura/cadera: H >= 1. M >= 0.85 Dentro de los mtodos diagnsticos por imgenes son tiles los siguientes: DEXA: Mtodo de eleccin para evaluar la disminucin de la grasa de los miembros; no se la considera vlida para la grasa visceral. TAC: Mtodo de eleccin para determinar el aumento de la grasa visceral. RNM: slo en determinados pacientes (giba de bfalo). Ecografa: slo para compartimentos adiposos especficos como cara y planta. Momento en que deben realizarse Al diagnstico de infeccin por HIV Al inicio del seguimiento Al iniciar TARV o modificacin del esquema de TARV Anualmente Cuando presenta SLD Intervenciones Las mismas tienen como objetivo fundamental prevenir la LA, sobre todo en los pacientes de riesgo y en como manejarse teraputicamente cuando ya est establecida. Sin embargo han producido hasta la actualidad utilidad limitada. a) Modificacin del estilo de vida, dieta y ejercicio aerbico: han producido slo una mejora del SLD en el 12%. Las alteraciones metablicas han presentado una normalidad an menor.
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En definitiva se han considerado diferentes intervenciones teraputicas como las mencionadas y otras como suplementos vitamnicos, pero no se las considera muy efectivas. b) Medidas con el TARV: iniciar TARV con menor actividad potencial de SLD o realizar switch de TARV con alta actividad potencial de SLD a ARVs de menor potencia de SLD. Se considera en la actualidad la estrategia preferida de prevencin. Con el switch a TARV con menor actividad potencial de SLD se puede enlentecer o eliminar la progresin, pero hasta la actualidad no es posible revertirlo en su totalidad. No iniciar con ARVs timidnicos dentro de lo posible (D4T, AZT). Como se mencion anteriormente el D4T produce mayor lipoatrofia que el AZT. Dentro de los pacientes que se encuentran con INTI se sugiere cambiar (switch) de d4T o AZT a TDF o a ABC, siempre y cuando, no haya mayores riesgos vinculados con su uso. Pacientes sin SLD: se considera una medida de prevencin a) Inicio: TDF o ABC + FTC/3TC b) Si est con AZT (en pacientes con factores de riesgo de SLD) o D4T cambiar a TDF o ABC Pacientes con SLD: se considera una medida teraputica LA: en el caso de switch de D4T y o AZT a TDF o ABC y 3TC/FTC la recuperacin, cuando se observa, es lenta (meses-aos) y poco perceptible clnicamente por lo que generalmente debe ser evaluada por DEXA. Revertir la grasa a nivel de los miembros es relativamente fcil.
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Revertir la grasa de la cara y regin gltea es ms difcil, en este caso se aconseja realizar el switch precozmente. LHT: Se aconseja realizar switch de IP a NVP, EFV; muchos pacientes mejoran clnicamente pero no normalizan habitualmente las alteraciones lipdicas y la resistencia a insulina. Algunos estudios aconsejan efectuar switch a ATV. En el caso de pasar a ATV/r se observa escasa respuesta. Suspender los IPs no mejora el SLD ya instalado. c) Uso de drogas metablicamente activas: Thiaziolidinedionas: con relacin a las mismas, el panorama permanece algo confuso pero sin embargo hay numerosos datos como para no aconsejar el uso de la Rosiglitazona por incrementar el riesgo cardiovascular, mientras que la Pioglitazona pareciera ser segura y podra dar algn beneficio aunque muy escaso, por lo que a la fecha no parece tener un rol definido en el tratamiento de la LHT. La FDA est evaluando su relacin con cncer de vejiga. Metformina: incrementa la sensibilidad a la insulina, mejora las anormalidades lipdicas y mejora la redistribucin de las grasas, sobre todo la acumulacin de grasa central. Por lo sealado tendra un lugar relevante en la LHT pero ms estudios son necesarios para evaluar seguridad a largo plazo. En LA concomitante no est indicada. Debera ser administrada slo a pacientes con funcin heptica y renal conservadas. Tesamorelina En noviembre de 2010 la tesamorelina (Egrifta), un factor anlogo liberador de la hormona de crecimiento fue aprobado por la FDA para reducir el exceso de tejido adiposo visceral (TAV) en pacientes HIV reactivos con sndrome de lipodistrofia.
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Los estudios publicados en febrero de 2011 muestran las siguientes conclusiones: a) el tratamiento con tesamorelina es el 1 en reducir el TAV en pacientes HIV reactivos, sin embargo se deber establecer a la brevedad la dosis adecuada y la duracin del tratamiento. b) la tesamorelina reduce los TG, Co/HDL Co lo cual podra disminuir el riesgo cardiovascular y no se observa resistencia a la insulina. c) los efectos de la tesamorelina revierten cuando se discontina la droga. d) se observa buena tolerancia sin efectos colaterales significativos, aunque se deber evaluar la seguridad a largo plazo. e) se deber seguir observando si no se presenta compromiso del metabolismo de la glucosa ni la aparicin de tumores. d) Tratamiento de dislipidemias: ver captulo de Riesgo Cardiovascular. e) Ciruga: Con la evolucin conseguida con los TARV desde su aparicin en relacin a la calidad y expectativa de vida y con lo que provoca el SLD en los pacientes HIV reactivos, la ciruga ha logrado un rol importante en el tratamiento de dicho sndrome. Sin embargo se debe tener en cuenta que las nuevas drogas antirretrovirales y el retiro o menor uso de otras ms antiguas estn mostrando una menor incidencia de SLD (10%). Se desea recalcar que con relacin a la ciruga en el SLD se debe tener en cuenta lo siguiente: Realizar una consulta con un especialista entrenado en la temtica de HIV y SLD. No hay una tcnica de eleccin ni definitiva. La respuesta no es igual en todos los pacientes con igual tcnica. El costo es variable.
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XXIV
ENFERMEDAD RENAL
Todos los pacientes con diagnstico de infeccin por HIV/SIDA debern ser evaluados inicialmente en busca de enfermedad renal, (el 30% de los pacientes pueden presentar esta complicacin estn o no con TARV), el espectro de la enfermedad va desde una proteinuria asintomtica hasta la nefropata asociada al HIV. Enfermedad renal crnica La National Kidney Foundation de los EEUU la define como el dao renal que persiste durante ms de 3 meses. Su gravedad se cuantifica segn el deterioro de la funcin renal. Los trastornos de la funcin renal pueden no ser detectados mediante la creatininemia en pacientes que tienen poca masa muscular. En estos casos es conveniente la medicin de proteinuria y albmina. Estadios de la enfermedad crnica
Estado I Descripcin Dao renal con TFG normal o aumentada Dao renal con descenso leve de la TFG Dao renal con descenso moderado de la TFG Descenso acentuado de la TFG Insuficiencia renal TFG (ml/min por 1.73m) 90
Los pacientes que presentan ERC en estadios III a V tienen mayor riesgo de presentar enfermedad renal terminal (ERT) y muerte. Por lo tanto, deberan ser controlados en forma estricta en busca de la etiologa de la enfermedad y para determinar su gravedad. En los pacientes con ERC en estadios I-II, con diabetes, microalbuminuria, macroalbuminuria o proteinuria franca es posible detener el avance de la afeccin con un tratamiento adecuado. La deteccin sistemtica de los pacientes con proteinuria y albuminuria es til para identificar a los que tienen riesgo aumentado de presentar enfermedad vascular aterosclertica. Epidemiologa Espectro de enfermedades renales relacionadas con el HIV: Hasta un 60% de las biopsias renales efectuadas en los pacientes con ERC muestran alteraciones histolgicas designadas como nefropata asociada al HIV (HIVAN [HIV-associated nephropathy]), una forma de glomeruloesclerosis focal con dao intersticial y sndrome nefrtico. Otras alteraciones observadas son: la nefropata membranosa secundaria a coinfeccin por el virus de la hepatitis B (HBV), C (HCV) o sfilis; glomerulonefritis membranoproliferativa asociada con el HCV y crioglobulinemia mixta; nefropata diabtica o hipertensiva y glomerulonefritis por inmunocomplejos. La biopsia renal es la nica forma de hacer el diagnstico diferencial de los pacientes con HIVAN. Factores de riesgo para ERC Las personas con HIV tienen un riesgo elevado de insuficiencia renal en comparacin con la poblacin general, pero no est claro si esto se debe a la infeccin crnica en s, a los medicamentos antirretrovirales, a los factores tradicionales de riesgo o una combinacin de factores
II III IV V
60 -89 30 -59 15- 29 < 15 (dilisis)
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Entre los factores de riesgo para ERC podemos nombrar: Raza negra, recuento de linfocitos CD4 <200 cel/mm3, antecedentes familiares de enfermedad renal, diabetes, HTA, presencia de proteinuria con o sin elevacin simultnea de la creatininemia. Varios trabajos demostraron estabilidad de la funcin renal en los pacientes tratados con TARV, an en estadios avanzados, en comparacin con aquellos que no la recibieron. Ando M et al. en un estudio prospectivo de pacientes HIV positivos en TARV y sin evidencia de proteinuria ni de alteracin de la funcin renal al comienzo del estudio, mostr que se observ una declinacin del grado de filtrado glomerular y una incidencia aumentada de proteinuria en pacientes que tenan un dao tubular subclnico, como ocurre en individuos con edad avanzada o coexistencia de diabetes mellitus. Destacando por lo tanto la importancia del monitoreo peridico de los biomarcadores urinarios (concentraciones urinarias de beta 2 y alpha 1 microglobulinas, N-acetil-beta D glucosaminidasa y alpha glutamil transpeptidasa), para la temprana identificacin de pacientes con TARV predispuestos a enfermedad renal. Evaluacin 1) Todo paciente HIV+ debe ser evaluado para detectar compromiso renal mediante anlisis de orina y clculo de la funcin renal (C-III). 2) Todo paciente con elevado riesgo de presentar proteinuria debe ser evaluado anualmente para detectar proteinuria y enfermedad renal (B-II). La funcin renal debe calcularse en forma anual para valorar los cambios en el tiempo (B-II). 3) A todo paciente con proteinuria de grado 1+ mediante tiras reactivas o FG < 60 ml/min por 1.73 m2, se le deben realizar exmenes adicionales: proteinuria cuantitativa, ecografa renal y en lo posible pedir interconsulta con el nefrlogo quien decidir si es necesaria o no la biopsia renal.
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Con respecto a la accin del tenofovir el trabajo de Joel E. Gallart y colaboradores demostr que, pacientes tratados con TDF que fueron evaluados a las 144 semanas, en dos estudios aleatorizados, de ensayos controlados, tuvieron pequeas diferencias en la tasa de filtracin glomerular pero que no fueron clnicamente relevantes en lo que respecta a la enfemedad renal o eventos adversos. La revisin EuroSIDA presentada en el CROI 2011 es el mayor estudio hasta la fecha, con un largo perodo de seguimiento, muestra claramente que las personas que tomaron tenofovir fueron ms propensas a sufrir un deterioro de la funcin renal y que el incremento de dicho riesgo estaba en relacin directa con el tiempo de exposicin a dicho frmaco. Sin embargo, el estudio tambin encontr que dos frmacos - indinavir y atazanavir - se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad renal, y en menor medida tambin lopinavir / ritonavir. Los factores de riesgo de enfermedad renal fueron, la co-infeccin con hepatitis C, la hipertensin arterial y la diabetes. El estudio observacional KAISER de 4 aos de seguimiento de pacientes HIV positivos en TARV con y sin TDF, encontr mayor ndice de frecuencia de disfuncin tubular proximal en el grupo con TDF (8%) e incremento de dicho riesgo en relacin con el tiempo de exposicin. Teniendo en cuenta la eficacia virolgica del TDF como parte del TARV, son necesarios nuevos estudio a fin de evaluar el impacto del TDF en el rin y son objetivos importantes para futuros ensayos clnicos. No obstante es importante recordar que el uso de TDF puede causar proteinuria que en muchas ocasiones se revierte con la suspensin del mismo: tener en cuenta los grados de toxicidad (ver seccin correspondiente Manejo de toxicidad por drogas).
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Algoritmo sugerido para el tamizaje de pacientes HIV con enfermedad renal

Evaluacin cualitativa de riesgo de enfermedad renal - Raza - Historia familiar de enfermedad renal - Recuento de CD4 y carga viral de HIV-1 - Co-morbilidades (diabetes mellitus, HTA, coinfeccin con HCV)
Tamizaje inicial de la infeccin por el HIV - Examen de orina (bsqueda de proteinuria) - Creatininemia (depuracin de creatinina calculada)
Valores anormales - Proteinuria por tira reactiva 1+ Depuracin de creatinina o Indice de filtrado glomerular (IFG) < 60ml/min por 1.73m
Valores normales
- Evaluar proteinuria mediante ndice urinario protena/ creatinina - Realizar ecografa renal - Considerar interconsulta con un nefrlogo para evaluacin y posible biopsia renal
Los grupos sin factores de riesgo para enfermedad renal deben evaluarse clnicamente y revaluarse segn la presencia de signos y sntomas clnicos
Los grupos de riesgo para enfermedad renal crnica deben evaluarse anualmente
Tratamiento 1) Los pacientes HIV+ con enfermedad renal deben controlarse la TA y sus valores no deben superar los 135/85 mm Hg (B-III). Los sujetos con proteinuria deben medicarse inicialmente con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (B-II). En caso de utilizar bloqueantes clcicos debern
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ajustarse las dosis, ya que los IP (inhibidores de la proteasa) aumentan la concentracin de bloqueantes clcicos, pero esos no afectan a los IP. 2) Los pacientes con HIVAN deben ser tratados con TARV en el momento del diagnstico (B-II). No se debe posponer su uso simplemente por la gravedad del deterioro de la funcin renal del paciente. 3) Se debe considerar el agregado de IECA, bloqueantes de los receptores de la angiotensina II y prednisona en los pacientes con HIVAN que no responden adecuadamente a la TARV. 4) No se debe posponer la dilisis ni la colocacin de la fstula arteriovenosa (se prefiere fstula nativa [A-II]) por la sola presencia de infeccin por el HIV (A-II). 5) Se debe considerar el trasplante renal en los pacientes con ERT (C-III). Stock y colaboradores en un estudio multicntrico de evaluacin de la eficacia y seguridad de los pacientes HIV sometidos a transplante renal hallaron que el tiempo de sobrevida tanto del paciente como del injerto fue similar en los HIV positivos como en los negativos, no as en los individuos co-infectados con virus C, en los que se observ una tendencia a la disminucin de la sobrevida, datos coincidentes a los presentados por Mazuecos A. Asimismo, el uso de la terapia inmunosupresora en los HIV no evidenci aumento de la viremia, de infecciones oportunistas, de neoplasias, o de progresin del Sida, por lo que el transplante renal parece ser una terapia posible en aquellos pacientes HIV con enfermedad renal terminal cuidadosamente seleccionados. Es importante resaltar que en los ltimos aos se ha observado un incremento significativo en el nmero de transplantados renales como as tambin una mayor participacin en EEUU de centros para transplantes renales en individuos HIV positivos. Medidas no farmacolgicas: Restriccin de sal. La restriccin de protenas no tiene sustento bibliogrfico y debe realizarse slo en caso de que se cuente con una supervisin
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diettica estricta. La infeccin por el HIV por s misma es causa aparente de HIVAN y podra contribuir a otras enfermedades renales. Por lo tanto, el TARV es una opcin lgica para tratar estas afecciones. Diferentes investigaciones apoyan el beneficio del TARV en los pacientes con aumento de la creatininemia. Dosis de antirretrovirales y toxicidad renal 1) Se debe reducir de manera apropiada la dosis de los antirretrovirales que tienen eliminacin predominantemente renal. (Ver tablas 1 y 2) 2) Los INTI no deben negarse a los pacientes con funcin renal disminuida por temor a la aparicin de acidosis lctica (D-III). 3) Los niveles de proteinuria, glucosuria y la funcin renal deben controlarse al menos c/ 6 meses en los siguientes pacientes: a) en tratamiento con tenofovir que tienen TFG < 90 ml/min por 1.73 m2 b) en tratamiento con otros frmacos que tienen eliminacin renal (por ejemplo, adefovir, aciclovir, ganciclovir o cidofovir) c) con hipertensin o diabetes d) en tratamiento con esquemas con IP potenciados con ritonavir. Los mdicos tratantes deben tener en cuenta el ajuste de dosis de los antirretrovirales en pacientes con ERC con: Los INTI nuclesidos y nucletidos. Tener en cuenta que ddI y d4T se ajustan de acuerdo al peso corporal. No obstante, ambas drogas pueden ocasionar casos aislados de nefropata tubular. El ABC no necesita ajuste de dosis ya que su metabolismo es predominantemente heptico. El tenofovir se elimina principalmente por va renal sin metabolizarse y la toxicidad renal se debe a su acumulacin en los tbulos proximales. Los INNT, con excepcin de la NVP, no necesitan ajuste de dosis. Los IP (menos el indinavir) no es necesitan ajuste de dosis.
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Tabla 1: Recomendaciones de la dosis de inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos y nucletidos en pacientes con insuficiencia renal.
ARVs ABC ddI Dosis en Funcin Renal Conservada 300mg/12h >60 kg: 400 mg c/24 hs <60 kg: 250 mg c/24 hs Dosis en Insuficiencia Renal NRAD ClCr (ml/min) 30-59 10-29 <10 Dosis >60 kg 200 mg/ 24 hs 125-150 mg/24 hs 100-125 mg/24 hs <60 kg 125 mg/ 24 hs 100 mg/ 24 hs 75 mg/ 24 hsb
Pacientes en HD: igual que en ClCr <10; no requiere suplemento, pero se recomienda administrar postdilisis FTC 200 mg/24 hs ClCr (ml/min) 30-49 15-29 <15 Dosis 200 mg/48 hs 200 mg/72 hs 200 mg/96 hs
Pacientes en HD: 200 mg/ 96 hs despus de la dilisis 3TC 300 mg/24 hs 150 mg/12 hs ClCr (ml/min) 30-49 15-29 Dosis 150 mg/24 hs 150 mg 1 dosis, continuar 100 mg/24 hs
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Pacientes en HD: igual que en ClCr <10; no requiere suplemento, pero se recomienda Comisin de SIDA y ETS administrar postdilisis SADI FTC 200 mg/24 hs ClCr (ml/min) 30-49 15-29 <15 Dosis 200 mg/48 hs 200 mg/72 hs 200 mg/96 hs Tenofovir
<60 kg: 30 mg c/12 hs
(ml/min) <60 kg 15 mg/ 12 hs 15 mg/ 12 hs
>60 kg Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de la infeccin por HIV/SIDA y sus comorbilidades asociadas mg/ 26-50 20 12 hs 10-25 20 mg/ 12 hs
ClCr<10 y HD: igual dosis que en ClCr 10-25, postdilisis el da de HD 300 mg/24 hs ClCr (ml/min) Dosis
Tabla 1: Recomendaciones de la dosis de inhibidores de la transcriptasa 3TC 300 de los nuclesidos y nucletidos ClCr Dosis inversa anlogosmg/24 hs 150 mg/12 hs en pacientes con (ml/min) insuficiencia renal.
ARVs ABC ddI Dosis en Funcin Renal Conservada 300mg/12h >60 kg: 400 mg c/24 hs <60 kg: 250 mg c/24 hs
Pacientes en HD: 200 mg/ 96 hs despus de la dilisis
30-49 300 mg/48 Tabla 1: Recomendaciones de la dosis de inhibidores de la transcriptasahs inversa anlogos de los nuclesidos y nucletidos en pacientes con 10-29 300 mg/72-96 hs insuficiencia renal. ARVs ABC ddI Tenofovir + Emtricitabina Dosis en Funcin Renal Conservada 300mg/12h >60 kg: 400 mg c/24 hs <60 kg: 250 mg c/24 comprimido) 300 mg + 200 mg (1 hs /24 hs (dos veces por semana) Dosis en Insuficiencia Renal <10 NRAD ClCr (ml/min) ClCr (ml/min) 30-59 30-49 10-29 <30 o HD 300 mg/12 hs
30-49 150 mg/24 hs Dosis en Insuficiencia Renal NRAD 15-29 ClCr (ml/min) 5-14 30-59 <5 10-29 150 mg 1 dosis, continuar 100 Dosis mg/24 hs >60 kg <60 kg 150 mg 1 dosis, continuar 50 mg/ 200 mg/ 125 mg/ 24 hs 24 hs 24 hs
300 mg/7 das (post dilisis) Dosis Dosis >60 kg <60 kg 200 mg/ 125 mg/ 1 comprimido/ 24 hs 24 hs 48 hs
Stavudina
>60 kg: 40 mg c/12 hs <60 kg: 30 mg c/12 hs 200 mg/24 hs
125-150 dosis, mg/ 50 mg 1 100 mg/24 hs 25 mg/ continuar 24 hs 24 hs 100-125 75 mg/ <10 mg/24 hsmg/ hsb Pacientes en HD: 200 24 96 hs despus de la dilisis Pacientes en HD: igual que en ClCr <10; no requiere supleClCr Dosis mento, pero se recomienda (ml/min) administrar postdilisis >60 kg <60 kg ClCr 26-50 (ml/min) 10-25 30-49 Dosis 20 mg/ 15 mg/ 12 hs 12 hs
Zidovudina
125-150 100 mg/ NO mg/24 hs 24 hs RECOMENDADO 100-125 75 mg/ <10 mg/24 hs 24 b ClCr<10 o HD: 100 mg/8hs hs
FTC
Tenofovir 3TC
300 mg/24 hs 300 mg/24 hs 150 mg/12 hs
20 mg/48 15 200 mg/ hs mg/ 12 hs 12 hs 15-29 200 mg/72 hs ClCr<10 y HD: igual dosis que en ClCr 10-25, postdilisis <15 200 mg/96 hs el da de HD Pacientes en HD: 200 mg/ ClCr Dosis 96 hs despus de la dilisis (ml/min) ClCr Dosis (ml/min) 30-49 300 mg/48 hs 30-49 10-29 15-29 150 mg/24 hs hs 300 mg/72-96 (dos veces por semana) 150 mg 1 dosis, continuar 100 mg/24 hs das 300 mg/7 (post dilisis)
Pacientes en HD: igual que NRAD: no requiere ajuste de dosis; ClCr: aclaramiento de creatinina. HD:no requiere supleen ClCr <10; hemodilisis. Clculo del aclaramiento de creatinina: varones = (140-edad recomienda mento, pero se en aos) x peso (kg)/72 x creatinina srica. Mujeres = (140-edad en aos) administrar postdilisis x peso (kg) x 0,85/72 x creatinina srica. No hay datos suficientes para hacer recomendaciones en dilisis peritoneal. Modificada de Ratner et al. 200 la utilizacin de formulaciones de frmacos en combinacin FTC ClCr Dosis a) No se recomiendamg/24 hs (ml/min) (AZT+3TC; ABC+ AZT+3TC; ABC+ 3TC) si CICr < 50 ml/min o TDF+FTC si CICr < 30 ml/min. b) No usar cpsulas gastrorresistentes en <60 kg y ClCr < 1030-49 ml/min. 200 mg/48 hs Fuente: Rivero, A. Tratamiento antirretroviral en situaciones especiales. 2 200 mg/72 hs edicin 2006 15-29 <15 200 mg/96 hs
Pacientes en HD: 200 mg/ 96 hs despus de la dilisis 3TC 300 mg/24 hs 150 mg/12 hs ClCr (ml/min) 30-49 15-29 Dosis 150 mg/24 hs 150 mg 1 dosis, continuar 100 mg/24 hs
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<10
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Tabla 2: Recomendaciones de dosis de inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de los nuclesidos, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la fusin en pacientes con insuficiencia renal ARVs EFV NVP ETR ATV FPV IDV LPV/r NFV RTV (refuerzo) SQV/RTV DRV/RTV Dosis con Funcin Renal Conservada Dosis en Insuficiencia Renal 600mg/24h 200mg/12h 200mg/12h 400 mg/24h 1400 mg/12h 800 mg/8h 400-100 mg/12h 1.250 mg/12h 100-400 mg/24h 1.000 -100 mg/12h DRV 800mg+RTV 100mg/24h DRV 600mg+RTV 100mg/12h
NRAD: no requiere ajuste de dosis; ClCr: aclaramiento de creatinina. HD: hemodilisis. Clculo del aclaramiento de creatinina: varones = (140-edad en aos) x peso (kg)/72 x creatinina srica. Mujeres = (140-edad en aos) x peso (kg) x 0,85/72 x creatinina srica. No hay datos suficientes para hacer recomendaciones en dilisis peritoneal. Modificada de Ratner et al. Fuente: Rivero, A. Tratamiento antirretroviral en situaciones especiales. 2 edicin 2006
Tabla 3: Recomendaciones de dosis de inhibidores de la integrasa, inhibidor de la fusin e inhibidor de CCR5 en pacientes con insuficiencia renal ARVs RAL T20 MVC Dosis con Funcin Renal Conservada Dosis en Insuficiencia Renal 400mg/12h 90 mg/12h 150 mg /12h Cuando se asocian a inhibidores de CYP3A como por ejemplo IP-r (excepto TPV/r, FPV-r) 300mg/12h cuando se asocian a INTI, T20,TPV/r, NVP 600mg/12h cuando se asocian a inductores de CYP3A4 como por ejemplo EFV, ETR (sin inhibidores CYP3A) NRAD: no requiere ajuste de dosis; NHDR: no hay dosis recomendadas, ClCr: aclaramiento de creatinina. HD: hemodilisis. Clculo del aclaramiento de creatinina: varones = (140-edad en aos) x peso (kg)/72 x creatinina srica. Mujeres = (140-edad en aos) x peso (kg) x 0,85/72 x creatinina srica. No hay datos suficientes para hacer recomendaciones en dilisis peritoneal. Modificada de Ratner et al.
Fuente: Rivero, A. Tratamiento antirretroviral en situaciones especiales. 2 edicin 2006
NRAD NRAD NHDR ClCr(ml/min) <50 usarlo con precaucin
NRAD NRAD NRAD NRAD NRAD NRAD NRAD NRAD NRAD NRAD NRAD
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Conclusiones Evaluacin inicial con estudio urinario y de funcin renal al momento del diagnstico del HIV con el fin de detectar compromiso renal. La deteccin sistemtica de los pacientes con proteinuria y albuminuria es til para identificar pacientes que tienen riesgo aumentado de presentar enfermedad vascular aterosclertica. En los pacientes con riesgo de enfermedad renal (raza negra, CD4<200cel/mm3, carga viral >de 400 copias /mm3 o coinfeccin HCV), realizar proteinuria y clculo de funcin renal en forma anual para evaluar los cambios en el tiempo. En pacientes con proteinuria de grado 1 o FG<60ml/min x 1,72 m2 realizar exmenes adicionales: proteinuria cuantitativa, ecografa renal, interconsulta al nefrlogo (biopsia renal). Iniciar TARV independientemente del nmero de CD4, de la carga viral y de la asociacin de sntomas y/o de infecciones oportunistas. Reducir de manera apropiada la dosis de los ARVs que tienen eliminacin predominantemente renal (ver Tabla). Control de los niveles de proteinuria, glucosuria y de la funcin renal al menos cada 6 meses en lo siguientes pacientes: a. en tratamiento con tenofovir b. en tratamiento con otros frmacos que tienen eliminacin renal (por ej. adefovir, aciclovir, ganciclovir o cidofovir) c. con HTA y /o diabetes
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XXV
TRASTORNOS NEUROCOGNITIVOS
La prolongada sobrevida de los pacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana junto con el aumento de casos nuevos en personas de edades ms avanzadas, ha llevado a reconocer en ellos, nuevos trastornos, en muchas ocasiones de presentacin subclnica. Los trastornos neurocognitivos son un ejemplo. Se estima que entre un 15 y un 50% de los pacientes infectados pueden tener algn tipo de alteracin. La fisiopatogenia del deterioro a nivel del SNC es poco conocida en la actualidad. Se reconocen efectos citopticos directos y posibles efectos inmunolgicos asociados. La infeccin del parnquima cerebral se produce en forma temprana. Inicialmente en clulas con alto contenido de receptores CD4 (macrfagos, monocitos) y ms tarde, en aquellas que cumplen funcin estructural (microglia). No existira una infeccin de las neuronas pero en la evolucin se observa prdida de axones y sinapsis, lo que ha planteado el efecto txico sobre las mismas por productos virales y por un proceso inflamatorio crnico. Existen adems, factores propios del husped como el HLA-DR04, el cul se encontr asociado a rpida progresin deletrea cognitiva, en pacientes infectados. La terapia antirretroviral redujo la prevalencia de HAND (HIV-associated neurocognitive disorders) severo, pero no la de leve y moderado. FACTORES DE RIESGO Se han determinado diferentes factores de riesgo para el deterioro cognitivo, como ser el nadir en el recuento de linfocitos CD4, el envejecimiento, la presencia de anemia, de trombocitopenia, factores del husped, la traslocacin bacteriana, coinfeccin con Hepatitis C, trastornos metablicos y cardiovasculares, abuso de sustancias y/o alcohol, depresin y otras condiciones psiquitricas, Enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
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Existe clara evidencia que el HAND se halla asociado con desordenes metablicos, edad y enfermedad vascular. La enfermedad vascular es un factor de riesgo muy fuertemente asociado con el deterioro cognitivo, inclusive ms an que el recuento de CD4 y los niveles de RNA HIV. PRESENTACION CLNICA Las diferentes formas clnicas se encuentran dentro de la definicin de Desrdenes cognitivos asociados al VIH (HAND) (HIV-associated neurocognitive disorders). Abarca desde cuadros sintomticos, como la demencia asociada al HIV (HAD) hasta formas detectadas solo por alteraciones en los Test neurocognitivos. Esta denominacin incluye: ANI (asymptomatic neurocognitive disorders): El deterioro no afecta la actividad diaria. Abarca por lo menos, dos campos cognitivos. MND (Mild neurocognitive disorders): El deterioro afecta dos campos cognitivos pero genera cambios leves en la actividad diaria. HAD (HIV-associated Dementia): Marcado deterioro cognitivo, con importante interferencia en las tareas cotidianas. ADC (Aids Dementia Complex): Es el trmino formal de la HAD. Hay alteraciones en los campos cognitivos, motor y de las relaciones. Cognitivamente, se caracteriza por bradipsiquia, prdida de memoria y de atencin. Desde el punto de vista motor, se observa lentitud y prdida de equilibrio y en el campo de las relaciones, apata, aislamiento social y alteraciones del humor. MCMD (Minor Cognitive Motor Disorders): Trmino formal de la combinacin de ANI y MND.
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METODOS DE EVALUACION Test neurocognitivos: 1. MiniMental Test Examination: Ampliamente difundido. Mayor utilidad en pacientes con procesos corticales degenerativos (Enf. de Alzheimer). 2. Escala de Demencia de HIV (HDS): Evala memoria verbal, velocidad psicomotriz, construccin visual y respuesta inhibitoria. Limitado por requerir comprensin literaria. 3. Escala Internacional de Demencia de HIV (IHDS): Evala velocidad psicomotriz y motora, y memoria verbal. Neuroimagenes: La aparicin de atrofia cerebral, principalmente a nivel de la sustancia blanca cortical y en los ganglios basales, en forma parchada o difusa, son signos caractersticos de HAD. Estas alteraciones pueden ser objetivadas con mtodos tomogrficos aunque la Resonancia Magntica Nuclear (RMN) resulta de mayor sensibilidad, en especial con las siguientes tcnicas: a) RMN por Espectroscopa: Mide diferentes concentraciones de metabolitos en distintas partes del cerebro. til para valorar procesos inflamatorios cerebrales en estados iniciales. b) Diffusion Tensor Imaging (DTI): Tcnica de RMN que mide la difusin de agua a los tejidos y cambios en la sustancia blanca. til en estados subclnicos. c) RMN de Perfusin: Utilizado para valorar el flujo sanguneo cerebral y volumen. Utilizado en estudios de poblacin HIV. Marcadores en LCR: Se encuentran bajo estudio diferentes marcadores virolgicos, de dao neuronal, inflamatorios y de respuesta del husped, pero ninguno por s solo es seguro y confiable a fines prcticos. La combinacin de los mismos puede tener utilidad en casos subclnicos.
MANEJO DEL PACIENTE El uso de terapia antirretroviral mejora la funcin cognitiva de los pacientes, particularmente si son drogas con adecuada penetracin en el SNC (zidovudina, por ej.). Hay que tener en cuenta que aquellas medicaciones con posibilidad de generar toxicidad mitocondrial (stavudina, didanosina), podran tambin generar dao neuronal. En aquellos pacientes que se encuentren sin tratamiento antirretroviral, se sugiere comenzarlo a la brevedad, en lo posible, incluyendo dos drogas que posean adecuada penetracin en el SNC. Antiretrovirales y Barrera hematoenceflica La caractersticas de las drogas influencia la penetracin a travs de la barrera hematoenceflica. Probablemente, lo ms importante sea la unin a protenas, el tamao de la molcula y la solubilidad, caractersticas que determinan la penetracin. Tabla 1* - Penetracin de antirretrovirales en el Sistema Nervioso Central
Clase de Droga INTIs Buena Abacavir Emtricitabina Zidovudina Nevirapina Indinavir Indinavir/r Lopinavir/ Ritonavir Moderada Lamivudina Stavudina Efavirenz Atazanavir Atazanavir/r Fosamprenavir/r Darunavir/r Fosamprenavir Ritonavir Saquinavir Saquinavir/r Tripanavir/r Enfuvirtide Baja Tenofovir Didanosina
INNTIs IPs
Inhibidores de Fusin
*Adaptado de la European AIDS Clinical Society.
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TUMORES
Estudios observacionales y no controlados sugieren que los antirretrovirales que mejor penetran la barrera hematoenceflica reducen la CV en el LCR. Esto soporta la opinin que los antiretrovirales que mejor penetran el LCR protegen al cerebro de la injuria que se produce por el HIV. Igualmente el uso de estos regmenes no es suficiente en todos los pacientes.
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1. Generalidades Las personas que viven con HIV tienen riesgo incrementado de desarrollar neoplasias. Tres de ellas Sarcoma de Kaposi, linfoma no-Hodgkin de clulas B y carcinoma cervical invasivo- se consideran eventos marcadores de SIDA. La inmunosupresin con prdida de la vigilancia inmunolgica es el factor determinante de la emergencia de estas neoplasias. Adicionalmente la coinfeccin con Herpesvirus humano tipo 8 o Virus de Epstein Barr opera como cofactor para su desarrollo. En un grupo de 9.858 personas con HIV pertenecientes a la cohorte CASCADE con valores de CD4 inferiores a lo normal, se hall cerca de un 30 % de reduccin del riesgo de muerte por infecciones no-SIDA, enfermedad heptica grave y cncer por cada aumento de 100 clulas/mm3. De manera similar en la cohorte D.A.D que incluy 23.437 participantes se hall que la gravedad de la inmunodeficiencia predijo el riesgo de muerte tanto por eventos SIDA como no-SIDA. La incidencia de cnceres oportunistas ha disminuido en la ltima dcada como consecuencia de la estabilidad inmune que alcanzan muchas personas merced a la implementacin temprana del tratamiento antirretroviral y a la respuesta completa y sostenida al mismo. Sin embargo la elevacin de la expectativa de vida de estas personas se asocia con condiciones no-SIDA, entre las que se destacan las neoplasias. En un anlisis de mortalidad sobre 39.727 personas pertenecientes a trece cohortes con un total de 1.876 fallecidos se hall que en el 50,5% la causa no estuvo relacionada con eventos oportunistas y de ellos el 23,5% fueron diferentes tipos de cncer. 1. Neoplasias marcadoras de SIDA 1.1. Sarcoma de Kaposi Es un tumor vascular de aparicin multicntrica, de bajo grado de malignidad, originado en el endoteilo vascular y linftico y surge por la coinfeccin HIV y HHV8. Es la neoplasia marcadora de SIDA ms frecuente en las
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personas que viven con HIV. Ocurre en adultos de todas las edades, con preferencia varones. Es ms probable su aparicin antes de iniciar el TARV y su incidencia ha disminuido notoriamente en la ltima dcada. El curso clnico es variable desde una enfermedad mnima de curso lento hasta una enfermedad de progresin rpida con compromiso del tegumento y compromiso visceral. La mediana de sobrevida de la enfermedad no tratada es inferior a 3 aos y habitualmente menor a 2. El SK es menos agresivo en pacientes que reciben TARV y puede remitir por completo luego de la introduccin de ste. El diagnstico se efecta primeramente por la apariencia clnica. En este aspecto es esencial un examen cuidadoso del tegumento de toda persona que vive con HIV. Se confirma con biopsia por sacabocado. En caso de lesiones esofgicas o bronquiales se debe evitar la biopsia ya que suele tratarse de lesiones muy sangrantes. Es necesario evaluar adems con estudios por imgen para detectar lesiones en otros rganos. El tratamiento puede incluir una suma de estrategias como ciruga, radioterapia o quimioterapia intralesional. No obstante es esencial el inicio temprano de la terapia antirretroviral, y en ocasiones el uso de antraciclinas como doxorrubicina liposomal pegylada o taxanos. Se emplean tambin drogas antiangiognicas como talidomida o bevacizumab. Esta entidad requiere de una interaccin estrecha con el onclogo clnico. El pronstico en la era de la TARV ha mejorado sustancialmente. 1.2. Linfoma no Hodgkin (LNH) Los pacientes con HIV tienen mayor posibilidad de desarrollar LNH que los pacientes sin esa condicin. Una disminucin del valor de CD4 en el ao anterior al diagnstico de cncer es predictiva del desarrollo de LNH estimndose un riesgo relativo de 1.48 por cada descenso de 100 CD4/mm3. La incidencia ha disminuido significativamente desde el inicio del TARV, en especial en el sistema nervioso central. Casi todos los linfomas asociados a SIDA se originan en clulas B. La OMS clasifica estas entidades en tres grupos:
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Linfomas que tambin ocurren en inmuocompetentes o Linfoma de Burkitt o Linfoma difuso de clulas B grandes Linfomas que ocurren especficamente en pacientes con HIV o Linfoma primario clsico o Linfoma plasmablstico o Linfoma derivado de enfermedad de Castleman multicntrica asociada a HHV8 Linfomas que tambin ocurren en otras inmunodeficiencias o Trastorno linfoproliferativo smil linfoma polimrfico o postransplante Si bien algunos LNH pueden ocurrir espontneamente en personas con HIV, la mayora son de alto grado, poco respondedores a la terapia a largo plazo. Suelen ocurrir con recuentos de CD4 muy bajos y en personas jvenes. Tambin es comn que comprometan otros rganos adems de los ganglios linfticos. Son de destacar los linfomas asociados a cavidades como la pleural. El linfoma primario del sistema nervioso central tiene una incidencia 3.500 veces mayor en esta poblacin que en las personas no HIV. El diagnstico se efecta bsicamente con imgenes y luego es necesario disponer de la histologa para verificar la estirpe y diferenciacin del tumor. El tratamiento depender del tipo histolgico y su extensin. Es conveniente asociar tempranamente terapia antirretroviral ya que diversos estudios demuestran una mejor evolucin de los pacientes cuando se asocian ambos tratamientos. Debe prestarse especial atencin a las interacciones medicamentosas entre los antiblsticos y los antirretrovirales. 1.3. Carcinoma cervical invasivo Mientras que el carcinoma in situ es considerado una condicin asociada al HIV, el carcinoma invasivo del cuello de tero es definidor de SIDA, pues existe mayor riesgo de desarrollar estos tumores en mujeres con HIV que
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sin esta condicin. La causa etiolgica ms conocida e importante es la coinfeccin con genotipos altamente oncognicos -16, 18, 33, 35 y otrosdel virus papiloma humano. Adems parece evidente que la incidencia de la infeccin con este virus es creciente en las mujeres con HIV. En las mujeres con valores ms bajos de CD4 pareciera haber una mayor prevalencia y una duracin ms prolongada de la infeccin debido a la incapacidad inmunitaria de aclarar el HPV. Adems estas mujeres suelen tener mayor prevalencia de infecciones por Candida, HSV y vaginosis bacteriana. Esta enfermedad es prevenible de varias maneras: en primer lugar a toda mujer con diagnstico reciente de infeccin por HIV se le debe realizar un examen ginecolgico y una citologa exfoliativa, que se repetir anualmente o cada seis meses de acuerdo al resultado (igual estrategia que para las mujeres no HIV +) y/o al recuento de CD4 (ver seguimiento). Otro pilar de la prevencin es la vacunacin contra HPV, discutida y an sin datos consistentes en mujeres con HIV. El diagnstico de estas entidades incluye el examen histolgico de piezas obtenidas por biopsia a fin de establecer el tipo histolgico preciso y la extensin de la neoplasia. En cuanto al tratamiento las instancias son semejantes a las de mujeres no HIV e incluyen escisin quirrgica, radio o quimioterapia segn estado. No existe una documentacin clara sobre el impacto del TARV en la evolucin de estas neoplasias aunque la terapia antirretroviral mejora en general el pronstico de las condiciones asociadas a HIV. 2. Neoplasias no asociadas a SIDA En los ltimos aos se registraron cambios sustanciales en la evolucin de las personas viviendo con HIV debido esencialmente al tratamiento antirretroviral que logra detener o diferir a largo plazo la evolucin hacia la inmunodeficiencia y permite aun revertir esta condicin, restaurando la funcin inmunitaria. Ello ha promovido la aparicin de entidades antes no observadas en la infeccin por HIV como enfermedad sea, renal,
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cardiovascular, trastornos del envejecimiento y tambin neoplasias antes inusuales o inexistentes. El envejecimiento acelerado implica tambin la inmunosenescencia que puede llevar nuevamente a prdida de la vigilancia inmunolgica y aparicin de neoplasias. Se considera que para 2015 existir una proporcin elevada de personas mayores de 50 aos viviendo con HIV, y ste ser un problema an mayor en las prximas dcadas. En tal sentido un estudio amplio sobre la incidencia de neoplasias entre 1992 y 2003 demostr que existe un aumento sustancial de diferentes tipos de neoplasias en pacientes con HIV en el perodo mencionado, y comparado con la poblacin no HIV (Tabla n 1).
Tabla N 1: Aumento en la incidencia de neoplasias no indicadoras de SIDA en pacientes HIV
Tipo de Cncer Anal Vaginal Linfoma Hodgkin Heptico Pulmonar Melanoma Orofarngeo Leucemia Colorectal Renal
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SRR (95% CI)* 42.9 (34.1-53.3) 21.0 (11.2-35.9) 14.7 (11.6-18.2) 7.7 (5.7-10.1) 3.3 (2.8-3.9) 2.6 (1.9-3.6) 2.6 (1.9-3.4) 2.5 (1.6-3.8) 2.3 (1.8-2.9) 1.8 (1.1-2.7)
En un metaanlisis sobre 444.172 personas con HIV y 31.977 personas trasplantadas se estableci un aumento significativo de la incidencia de neoplasias en ambos grupos, sugiriendo nuevamente prdida de vigilancia inmunolgica (Tabla n 2).
Tabla N 2: Riesgo de neoplasias en personas HIV y trasplantados vs. poblacin general no HIV +
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HIV/SIDA Linfoma Hodgkin Hepatocarcinoma Estmago Anal 11.03 5.22 1.9 28.75
Trasplante 3.89 2.13 2.04 4.85
No se conoce con precisin el comportamiento de estos tumores en la poblacin con HIV. Por lo tanto es necesario que el mdico tenga un nivel de alerta amplio y cumpla con las pautas preventivas para disminuir el riesgo y eventualmente efectuar un diagnstico temprano de estas condiciones. 3. Prevencin del cncer en personas con HIV Las estrategias para prevencin y diagnstico temprano de neoplasias que se aplican a la poblacin general son tambin eficaces en las personas con HIV: Abandonar el hbito tabquico Vacunacin contra HPV y HBV Tratamiento de las hepatitis crnicas En las mujeres citologa exfoliativa al menos anualmente o cada 6 meses si el PAP es anormal Colonoscopa (gastrofibroscopa) cada 5 a 10 aos en mayores de 50 aos ms temprano si existe historia familiar de cncer de colon Mamografa anual luego de los 50 aos (Iniciar antes si es riesgo/beneficio)
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XXVII
VACUNAS
Recomendaciones generales Se sugiere evaluar el recuento de CD4 actual para proceder a la indicacin o no de vacunacin. Los pacientes sintomticos o con recuento de CD4 <200 cel/ul no deben recibir vacunas a virus vivos. De estar indicadas, debe considerarse la vacunacin luego de la reconstitucin inmune. Los contactos domiciliarios de los pacientes con inmunocompromiso severo no deben recibir vacunacin oral contra la poliomielitis ni vacuna antiinfluenza intranasal. No existen contraindicaciones en que reciban vacuna MMR, contra la varicela o contra la fiebre amarilla. Si el paciente tiene <200 CD4/ul se debe considerar diferir la vacunacin hasta que el recuento de CD4 aumente con el TARV. Debido a que se ha observado respuesta a algunas vacunas en pacientes con CD4 < 200 cel/u, no se les debe negar el beneficio de la vacunacin. Por lo tanto se recomienda, en caso de tener una indicacin de vacunacin y si sta es una vacuna segura, vacunar a los pacientes con <200 cel/ul y revacunar luego de la reconstitucin inmune. Los pacientes con recuentos de CD4 entre 200 y 400 cel/ul, presentan un grado de inmunosupresin relativo y se deber evaluar la vacunacin en cada caso. Los pacientes con recuentos de CD4 entre 400-500 cel/ul se consideran suficientemente inmunocompetentes como para recibir vacunas a virus vivos atenuados. Es recomendable que el recuento de CD4 se mantenga estable por encima del valor deseado al menos por tres meses, antes de proceder a la vacunacin. Se han observado aumentos transitorios en la carga viral luego de la administracin de ciertas vacunas. Estos efectos son transitorios y sin correlato clnico. Este efecto no debe contraindicar el uso de ninguna vacuna.
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Hay vacunas que se utilizan en pacientes en situaciones especiales, por ejemplo vacunas para viajeros a zonas endmicas. Se debe considerar el potencial riesgo de las vacunas versus el riesgo del viajero no vacunado. Eventualmente, se discutir con el paciente la modificacin del itinerario, si es que ste se encuentra severamente inmunosuprimido. Si el paciente recibi radioterapia o quimioterapia, se recomienda esperar seis meses antes de proceder con la vacunacin indicada. Las indicaciones en pacientes receptores de trasplante de rgano slido, medula sea o en tratamiento con corticoides u otros inmunosupresores siguen los mismos lineamientos que en los pacientes sin infeccin por HIV y pueden consultarse en las recomendaciones de vacunas SADI.
Vacuna antiNeumococo (polisacridos capsulares 23 valente) Influenza (parenteral) Dosis 1 dosis con revacunacin a los 5 aos Comentario Recomendada. Si el paciente fue vacunado con <200 CD4/L, puede ser menos efectiva; considerar revacunacin cuando aumente el nivel de CD4 por encima de 200 cel/ L Recomendada. La vacuna es ms efectiva en pacientes con recuento de CD4 >100 cel/L y HIV RNA <30.000 copias/ml. En los pacientes con enfermedad avanzada y recuento bajo de CD4 la vacuna inactivada puede no producir anticuerpos protectores. Una segunda dosis de vacuna no mejora la respuesta en estos pacientes. La vacuna intranasal (virus vivo y atenuado) est contraindicada en estos pacientes y sus contactos.
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1 dosis. Repetir anualmente.
Vacuna antiHepatitis B
Dosis 3 dosis (0-1-6 meses)
Comentario Recomendada en todos los pacientes, excepto en los que presenten estudios serolgicos compatibles con infeccin previa (anticuerpos anti HBs +) o infeccin activa (HBs antgeno + y/o anticore HB + y/o PCR HB +). Es discutida la administracin de una serie de vacunas a los pacientes que presentan solamente anticore HB + (con anti HBs negativo) Los anticuerpos anti HBs deben chequearse entre 1-2 meses luego de la ultima dosis de vacuna. Aquellos que presenten 10 IU/ml deben recibir una segunda serie de vacunas. El esquema habitual es de tres dosis de 20 mcg a los 0, 1 y 6 meses. Algunos expertos sugieren administrar dosis altas (40 mcg), como en los pacientes con insuficiencia renal, para mejorar la respuesta. Otra estrategia para incrementar la respuesta es administrar cuatro dosis a los 0, 1, 2 y 6 meses. Considerar pedido de serologa HAV IgG previo a la vacunacin. Recomendada. Para proteccin contra Pertussis sustituir una de las dosis de dT por dTPa en los pacientes entre 19-65 aos que no hayan recibido dTPa previamente.
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Vacuna antiSarampin/ Rubeola/ Paperas (MMR)
Dosis 1 dosis (en pacientes con serologa negativa para sarampin, 2 dosis).
Comentario Recomendada en todos los pacientes no inmunes (serologa IgG negativa) con recuentos de CD4 200 cel/L. Por ser una vacuna a virus vivo, est contraindicada en pacientes con depresin inmunolgica severa (recuento de linfocitos CD4 <200 cel/L).
Meningococo (ACW135Y)
1 dosis. Revacunar a los 5 aos.
Recomendada en ciertos grupos: pacientes con factores de riesgo (asplnicos, dficit de complemento, viajero a zona endmica, exposicin ocupacional) Hay dos vacunas disponibles, ninguna contraindicada en el HIV +: - No hay datos suficientes en cuanto a prevencin de displasia anal. Considerar en pacientes con serologa negativa para HZV con recuentos de CD4 200 cel/L. Es una vacuna a virus vivo y atenuado por lo tanto contraindicada en pacientes con inmunodepresin severa (CD4 <200 cel/L). Los contactos susceptibles deben ser vacunados contra HZV En caso de exposicin de un paciente susceptible a HZV, administrar gammaglobulina lo ms pronto posible (dentro de las 96 horas).
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HPV
3 dosis (0-2-6 meses)
Varicela
2 dosis (0-1 mes en > 13 aos)
Hepatitis A Ttanos/ Difteria (dT)y Ttanos/Difteria/ Pertussis acelular (dTPa)
2 dosis (0-6 meses) 1 dosis booster cada 10 aos
Vacuna antiPoliomielitis (inactivada)
Dosis En el adulto: 1 dosis de refuerzo
Comentario Considerar en ciertos grupos de riesgo (viajero a zona endmica). La vacuna a virus vivo por va oral (Sabin) esta contraindicada en el paciente y en los contactos domiciliarios. Considerar en ciertos grupos de riesgo (viajero a zona endmica). La vacuna anti tifoidea va oral esta contraindicada por ser a virus vivo atenuado. Recomendada en ciertos grupos (viajero a zona endmica). Vacuna a virus vivo atenuado, contraindicada en pacientes con CD4<200 cel/ul. Considerar modificar el itinerario del viajero. Pre-exposicin: considerar en situaciones especiales (viajeros a zona endmica, bilogos, veterinarios) Post-exposicin: evaluar segn epidemiologa local.
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Fiebre tifoidea
1 dosis.
Fiebre amarilla
1 dosis. Repetir cada 10 aos.
Rabia (vacuna producida en cultivos celulares)
Pre-exposicin 3 dosis (0-7-21 28 das) Post-exposicin (evaluar segn vacunacin previa o no)
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XXVIII
TARV EN PACIENTES COINFECTADOS CON HEPATITIS B Y C Coinfeccin HBV/HIV
En los pacientes con coinfeccin por HBV/HIV se incrementa el riesgo de evolucionar a hepatitis B crnica sobre todo en aquellos con recuentos bajos de CD4; tambin existe progresin ms rpida hacia la fibrosis y desarrollo de cirrosis y carcinoma. Recientemente se ha demostrado que la infeccin por el genotipo C se asocia con exacerbaciones agudas ms frecuentes de hepatitis, desarrollo ms rpido de resistencia a lamivudina y muerte por enfermedad heptica. Adems, la hepatopata originada por el HBV puede estar implicada en una mayor toxicidad de los antirretrovirales en estos pacientes. Objetivos del tratamiento. El objetivo del tratamiento es evitar la evolucin a cirrosis, insuficiencia heptica y aparicin de hepatocarcinoma mediante la supresin persistente de la replicacin viral. La indetectabilidad de la carga viral se acompaa de mejora histolgica aunque no se puede garantizar la erradicacin del virus, que persiste en un reservorio intranuclear heptico de ADNccc (circular, cerrado, covalente). Indicacin de TARV en pacientes co-infectados con HBV 1. Siempre que est indicado el tratamiento para HBV (AIII), independientemente del recuento de CD4. Se elegir un esquema que incluya dos drogas activas contra HBV, como la asociacin de TDF ms 3TC o FTC. En pacientes con tratamiento previo con 3TC, la sola adicin de TDF es adecuada. Para evitar el desarrollo de cepas resistentes de HBV, ninguna de las drogas mencionadas deber ser utilizada como nico agente con actividad contra HBV en el TARV. La indicacin de TDF se ha transformado en la herramienta esencial para el tratamiento del HBV en pacientes HIV (+). Varios estudios muestran la eficacia en la supresin del ADN HBV a largo plazo de los pacientes coin248
fectados con HIV bajo tratamiento con TDF. En la cohorte holandesa, 88% de los pacientes HBeAg (+) tuvieron ADN HBV no detectable a los 5 aos de tratamiento con TDF, y en la cohorte tailandesa entre el 86.5 % y el 100 % tuvieron ADN HBV no detectable a 8. 7 aos de tratamiento con TDF, independientemente del uso previo de 3TC o FTC. Recientemente se presentaron dos trabajos en pacientes coinfectados con viremia persistente por HBV a pesar del tratamiento con TDF, pese a lo cual se observ baja tasa de desarrollo de cepas resistentes. Entecavir tiene actividad contra HIV, y su utilizacin en pacientes coinfectados se ha asociado con la seleccin de M184V, mutacin que confiere resistencia a 3TC y a FTC. Por lo anteriormente expuesto, el entecavir est desaconsejado en coinfectados y slo debera ser utilizado en situaciones excepcionales como: cuando el TDF deba ser discontinuado por toxicidad o cuando hay resistencia a 3TC. En estos casos el entecavir a dosis de 1 mg combinado con adefovir podra ser usado. Dentro de lo posible se sugiere hacer test de resistencia previo para HBV. (II) Se debe tener en cuenta que si se suspende alguna de las drogas con actividad para ambos virus (HIV y HBV), tales como TDF, FTC, 3TC, pueden producirse exacerbaciones de la actividad necroinflamatoria (flares) de gravedad y repercusin clnica variables. 2. En todo paciente coinfectado con ADN-HBV detectable, que vaya a iniciar tratamiento antirretroviral, o est en tratamiento frente al HIV, se deben incluir frmacos eficaces frente a HBV (A-IIIa). Inidicacin de tratamiento para HBV en pacientes co-infectados con HIV 1. Los pacientes con ADN-HBV mayor o igual a 2.000 UI/mm3, con transaminasas elevadas, Metavir 2 y/o F2, tienen indicacin de tratamiento (A-IIIb). 2. En pacientes con transaminasas normales, debe evaluarse el dao his249
tolgico y en consecuencia decidir el tratamiento, mediante la realizacin de una biopsia heptica (A-IIIb) o considerar la evaluacin por un mtodo alternativo (B-IIIb). 3. En pacientes con cargas virales por debajo de 2.000 UI/mm3 y sin fibrosis, no se tratar y se realizar control de ADN-HBV cada 6 meses. Si tuviera dao histolgico se considerar el tratamiento (B-IIIb). 4. En pacientes con cirrosis compensada y carga viral de al menos 2.000 UI/ mm3 (A-IIIb). Con menos de 2.000 UI/ mm3 se puede considerar (B-IIIb). 5. En casos de cirrosis descompensada y viremia detectable, de cualquier nivel (A-IIb). 6. En todos los pacientes con fibrosis significativa (Metavir F3 o Ishak S3 o FibroScan 9 kPa) 7. Pacientes con > 500 CD4/mm3, con ADN-HBV de < 2000 UI/ml, ALT normal y sin fibrosis, no requieren tratamiento. La presencia de dao heptico significativo pero Carga viral para HBV baja o indetectable debe hacer sospechar hepatitis delta. Tratamiento en pacientes con resistencia del HIV a frmacos que mantienen su actividad frente a HBV Se debe modificar el tratamiento antirretroviral a drogas con eficacia comprobada frente al HIV, manteniendo un tratamiento combinado frente al HBV (A-IIIa). Si hay resistencia del HIV frente a lamivudina, se debe continuar con la dosis eficaz frente a HBV, es decir 100 mg al da. Con otros frmacos, se continuar con dosis plenas (A-IIIa). Si se ha desarrollado resistencia del HIV a tenofovir, podemos optar por mantenerlo asociado a la nueva pauta de tratamiento antirretroviral o cambiar a entecavir, telbivudina o adefovir (A-IIIa). Ante la falta de experiencia se debe mantener una vigilancia estrecha de posibles toxicidades e interacciones (A-IIIa).
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Tratamiento del paciente con resistencias a frmacos del HBV y alternativas frente al HIV En pacientes con resistencia a lamivudina, se puede asociar tenofovir (AIIb). Adefovir es otra alternativa, pero es menos potente que tenofovir (A-Ia). En presencia de rebrote de la viremia HBV, se debe confirmar el cumplimiento del tratamiento y realizar un estudio de resistencia.(A-IIIb). En estos momentos carecemos de alternativas con eficacia demostrada en pacientes con resistencia a tenofovir. En estos casos mantendremos algn frmaco eficaz frente a HBV por su eventual papel en la prevencin de rebrotes de actividad (C-IIIb). Consideraciones para indicacin de ARVs Usar con precaucin por toxicidad heptica: Nevirapina, tipranavir, stavudina y didanosina (II). Considerar caso por caso el riesgo posible de hepatotoxicidad de darunavir en coinfectados (III). ATV/r, fosamprenavir y lopinavir deben ser usados con precaucin en pacientes con grado de enfermedad heptica ChildPugh B/C (III). En pacientes con funcin heptica anormal, evidencia de hipertensin portal, hipertensin portal idioptica y fibrosis heptica debe excluirse el ddI del TARV (II). Duracin del tratamiento Los pacientes HBeAg tienen niveles de ADN HBV menores, y en ellos se logra en mayor proporcin cargas virales por debajo de 300 copias, pero tras la interrupcin del tratamiento suelen presentar rebrotes. Con ADN-HBV indetectable, se puede considerar la interrupcin del tratamiento 12 meses despus de la seroconversin de HBeAg a HBeAc (C-IIIb). En los pacientes con HBeAg negativo, el tratamiento ser en principio indefinido (B-IIIb).
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Monitoreo del tratamiento Transaminasas, en cada control programado, en principio cada 3-4 meses (A IIIb). Varias drogas antirretrovirales pueden incrementar los niveles de transaminasas. El porcentaje y magnitud de este incremento es mayor en pacientes coinfectados con HBV. La etiologa y consecuencias de los cambios en los valores de estos marcadores hepticos no son claros, ya que la continuacin de la terapia puede acompaarse de la resolucin de estos cambios. Sin embargo, algunos expertos sugieren suspender a el o los agentes implicados cuando la ALT aumenta 5 a 10 veces por encima de su valor normal. Sin embargo, en pacientes coinfectados con HIV/HBV, el aumento de los niveles de transaminasas puede acompaar a la seroconversin HBeAg, por lo cual la causa de las elevaciones deben ser investigadas antes de tomar la decisin de discontinuar la medicacin. La seroconversin HBeAg puede ser evaluada solicitando HBeAg y HBeAc al igual que niveles de DNA-HBV. El tratamiento de la coinfeccin HBV/HIV es un verdadero desafo en permanente evolucin. El tratamiento para pacientes coinfectados HBV/HIV que requieren TARV es menos controvertido. Se debe determinar la viremia de HBV (ADN-HBV): 1. Basalmente, 12, 24 semanas y cada 3-6 meses y siempre que vaya a iniciarse el TARV (A-IIIa). 2. Deben utilizarse los tests basados en la tecnologa de PCR en tiempo real, expresados en unidades internacionales (A-IIb). 3. Siempre que haya un aumento inexplicado de transaminasas o se vaya a modificar alguno de los componentes del TARV, con actividad frente a HBV. (A-IIIa). 4. Si se retira por cualquier motivo el tratamiento eficaz frente al HBV, hay que supervisar cuidadosamente los niveles de ALT y de ADN-HBV (A-IIIb). 5. Al menos anualmente deben repetirse los marcadores serolgicos de HBV. (A-IIIa).
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Screening de hepatocarcinoma: en pacientes con hepatopata avanzada, deber realizarse cada 6 meses, mediante la realizacin de ecografia y determinacin de alfafetoproteina (A-IIb). Estudios de resistencia HBV- La falta de disminucin de la carga viral de al menos un logaritmo tras 3-6 meses, debera hacernos considerar el cumplimiento del tratamiento (A-IIIb). Si el paciente lo recibe de forma correcta, es recomendable la realizacin de un estudio de resistencia (A-IIIb). Estudios genotpicos No se han observado diferencias relevantes en la respuesta a los antivirales en los distintos genotipos. Dada su limitada utilidad clnica no se realizan de rutina. Biopsia heptica No es imprescindible la realizacin de biopsia heptica ni para el diagnstico de la infeccin por el HBV ni para la vigilancia del tratamiento. Sin embargo, puede resultar til para el inicio del tratamiento en casos con discrepancia entre la cuantificacin de transaminasas y la viremia (C-IIIb).
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Coinfeccin HCV/HIV
BIBLIOGRAFIA 1. Bellini C; O. Keiser; J-P. Chave; J.M. Evison; J. Fehr; L. Kaiser; R. Weber; P. Vernazza; E. Bernasconi; A. Telenti; M. Cavassini . Liver disease elevation after lamivudine withdrawal in HIV- hepatitis B virus Co-infected patients: The Swiss HIV Cohort Study.HIV Medicine. 2009;10(1):12-18 2. Brook G, J Main, M Nelson, S Bhagani, E Wilkins, C Leen, M Fisher, Y Gilleece, R Gilson, A Freedman, R Kulasegaram, K Agarwal, C Sabin and C Deacon-Adams on behalf of the BHIVA Viral Hepatitis Working Group British HIV Association guidelines for the management of coinfection with HIV-1 and hepatitis B or C virus 2010. HIV Medicine (2010), 11, 130. 3. EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B. European Association for the Study of the Liver. Journal of Hepatology 50 (2009) 227242 4. Gregory J. Dore; Vicente Soriano; Jrgen Rockstroh; Bernd Kupfer; Ellen Tedaldi; Lars Peters; Jacqueline Neuhaus; Massimo Puoti; Marina B. Klein; Amanda Mocroft; Bonaventura Clotet; Jens D. Lundgren. Frequent hepatitis B virus rebound among HIV-hepatitis B Virus-coinfected patients following antirretroviral therapy interruption. AIDS. 2010;24(6):857-865. 5. Jenh Alice M., Pharm.D.; Chloe L. Thio, M.D.; Paul A. Pham, Pharm.D Tenofovir for the Treatment of Hepatitis B Virus. Pharmacotherapy. 2009;29(10):1212-1227 6. Lok Anna S. F. and Brian J. McMahon. AASLD PRACTICE GUIDELINES. Chronic Hepatitis B: Update 2009 .HEPATOLOGY, September 2009. 7. Moreno S, J. Garca-Samaniego, A. Moreno, E. Ortega, J. A. Pineda, J. del Romero, C. Tural, M. A. von Wichmann, J. Berenguer, A.Castro y R. Espacio . Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with HIV infection and HCV/HBV co-infection Journal of Viral Hepatitis, 2009, 16, 249258 8. RECOMENDACIONES DE GESIDA / PNS / AEEH SOBRE TRATAMIENTO Y MANEJO DEL PACIENTE ADULTO COINFECTADO POR VIH Y VIRUS DE LAS HEPATITIS A, B Y C (Septiembre de 2009) Panel de expertos de Gesida, Secretara del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS) y Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado(AEEH) 9. Soriano V. Tratamiento de la hepatitis crnica B en pacientes infectados por el VIH. Gastroenterol Hepatol. 2006;29(Supl 2):82-5 10. Consenso Argentino de Terapia Antirretroviral, 2010.
Desde los aos 2004 y 2005 estudios de varias cohortes han mostrado un aumento creciente de casos de HCV en los pacientes HIV positivos no usuarios de drogas intravenosas y que tiene sexo con hombres (HSH). Esta tendencia no es tan notoria entre HSH HIV negativos. Esto permite inferir que la transmisin sexual es relevante, la diferencia entre ambas poblaciones est avalada por la demostracin de mayor excrecin de HCV en semen de co-infectados HIV/HCV en comparacin con el de pacientes monoinfectados con HCV. La observacin coincide adems con la introduccin de la terapia antirretroviral y un cambio hacia conductas sexuales de alto riesgo facilitadas por el uso de drogas recreativas (metanfetaminas, ketamina, nitrito de amilo, etc). Diagnstico del HCV: Es de buena prctica solicitar determinacin de HCVIgG por ELISA en la evaluacin inicial y en el seguimiento de todo paciente HIV+. Si este test es positivo se confirma la infeccin a travs de una PCR cualitativa. La carga viral (PCR cuantitativa) y la determinacin del genotipo se solicitarn recin cuando se decida iniciar tratamiento. Ante transaminasas elevadas y HCV-IgG negativo es vlido solicitar una PCR cualitativa dada la existencia de falsos negativos, principalmente entre aquellos pacientes con recuentos de CD4 < 200 cel/mm3. Evolucin del HIV: La infeccin por HCV complica el tratamiento del HIV dada la mayor chance de hepatotoxicidad asociada a los ARVs. Mltiples estudios han mostrado un pronstico ms pobre en pacientes con coinfeccin HCV/HIV en la era de la combinacin de la terapia ARV. No est claro si la infeccin por HCV acelera el grado de progresin del HIV o si el porcentaje de aceleracin en realidad refleja el impacto del uso de drogas ilcitas endovenosas, que est fuertemente asociado con la infeccin con HCV. Evolucin del HCV: En la coinfeccin HIV/HCV se observa mayor progresin de la fibrosis y la cirrosis hepticas y una mayor incidencia de hepatocarci-
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noma. La progresin hacia la fibrosis se acelera por la co-infeccin HIV/HCV, especialmente en pacientes con recuentos bajos de CD4 (350/mm3). Un metanalisis mostr que el porcentaje de progresin a la cirrosis es aproximadamente 3 veces mayor en pacientes con coinfeccin HCV/HIV que en monoinfectados con HCV. La terapia antirretroviral reduce la progresin de la enfermedad heptica preservando o restaurando la funcin inmune y reduciendo la activacin inmune y la inflamacin relacionada con el HIV, sin embargo no se ha observado una disminucin de los casos de hepatocarcinoma. Luego, para la mayora de los pacientes coinfectados, incluyendo aquellos con cirrosis, los beneficios potenciales de la terapia antirretroviral superan los riesgos relacionados con injuria heptica asociada a las drogas. La enfermedad heptica avanzada asociada al HCV es, en la actualidad, una de las principales causas de mortalidad en pacientes con HIV. En los ltimos aos se han producido cambios de criterio con respecto al inicio del tratamiento antirretroviral en los pacientes infectados con HIV en general, y particularmente en los pacientes coinfectados con hepatitis C y B, considerndolos un subgrupo en el que el TARV debiera ser indicado independientemente del nivel de CD4. Estudios recientes han mostrado las ventajas del tratamiento del HCV en el paciente HIV (+), en relacin a la morbimortalidad, como as tambin el reconocimiento creciente de complicaciones no hepticas del HCV. Investigadores del grupo GESIDA demostraron que aquellos pacientes que alcanzaron respuesta virolgica sostenida (RVS) a travs del tratamiento del HCV tuvieron menor tasa de complicaciones hepticas y muerte de causa heptica. Se observ adems que la RVS con PEG-INF/RBV se asocia a menor tasa de muerte no relacionada al SIDA. Datos del Veterans Aging Virtual Cohort sealaron la incidencia de complicaciones no hepatolgicas de la infeccin por HCV, demostrando un riesgo incrementado de accidente cerebro vascular en pacientes infectados por HIV comparados con pacientes monoinfectados con HCV. El reconocimiento creciente de los efectos pro-inflamatorios de la replicacin
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del HCV podra contribuir a explicar la incidencia de enfermedad vascular asociada al HCV y a la progresin del HIV. Evaluacin del inicio de los tratamientos: La erradicacin del HCV es posible, debido a que no se integra en el ADN de la clula heptica, por ello todos los pacientes con coinfeccin HCV/HIV deben ser evaluados para tratamiento del HCV. El momento adecuado para el inicio de tratamiento del HCV en el paciente coinfectado con HIV contina siendo un desafo, teniendo en cuenta las herramientas teraputicas disponibles y las nuevas y promisorias opciones en desarrollo. Para pacientes con recuentos de CD4 <350 cell/mm3 es preferible iniciar TARV y retrasar el inicio de terapia para HCV hasta que los CD4 aumenten como resultado del TARV, debido a la disminucin del recuento de CD4 que poduce el PEG-INF. Las guas Europeas 2011 y DHHS recomiendan inicio de TARV en pacientes que requieren tratamiento de la HCV cuando el recuento de CD4 est entre 350 y 500, mientras que lo difiere en casos de CD4 >500 cel/mm3. En el caso de pacientes en los que el tratamiento de la HCV no est indicado, recomienda iniciar TARV cuando el recuentos de CD4 est entre 350 y 500 y considerarlo en aquellos con CD4 >500 cel/mm3. Las Guas de IAS recomiendan iniciar TARV en todos los casos de co-infeccin HIV/HCV. La eficacia de los tratamientos disponibles en base a PEG-INF/RBV son menores a los deseables, sobre todo en los pacientes mayores de 50 aos, la seleccin de los mejores pacientes para tratamiento y la optimizacin de dosis y factores individuales son una prioridad. La resistencia a la insulina ha sido sealada consistentemente como un factor predictivo negativo de respuesta al tratamiento de HCV, potencialmente corregible.
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Sulkowski y col. reportaron que un score de fibrosis igual o mayor a 2 (en una escala de Metavir de 0 a 4) en la biopsia heptica basal, estuvo asociado en forma independiente a hepatocarcinoma, enfermedad heptica terminal y muerte en el seguimiento, con una media de 5.4 aos en su cohorte de pacientes coinfectados con HCV/HIV. Los datos mostrados por estos autores daran un argumento en contra a esperar nuevos tratamientos si se demuestra que la fibrosis es mayor a 2. Una vez que la enfermedad progres a cirrosis, la tasa de mortalidad es de 5.8 % / ao, como fue demostrado en la cohorte de Madrid de pacientes HIV (+) con cirrosis evaluados por elastrografa. Estos datos de mortalidad son algo superiores a los estudios con pacientes cirrticos HIV (-). Tratamiento del HCV: En la actualidad el tratamiento recomendado sigue siendo Interfern pegilado (1 amp SC semanal) + ribavirina (RBV) (< 75 kg=1000mg/da, > 75 kg = 1200 mg/da). Los efectos secundarios son frecuentes e incluyen: manifestaciones seudogripales alteraciones hematolgicas (anemia, leucopenia, plaquetopenia) alteraciones siquitricas (depresin, irritabilidad, insomnio) trastornos gastrointestinales (nuseas y diarrea) reaccin inflamatoria en el sitio de inyeccin reacciones autoinmunes (tiroiditis) Los nuevos inhibidores de proteasa licenciados para el tratamiento de HCV, Boceprevir y Telaprevir estn recin siendo evaluados para coinfeccin, con datos muy alentadores. Interacciones entre las drogas y el TARV: El tratamiento simultneo del HIV y HCV debe ser monitoreado cuidadosamente por la toxicidad de las drogas, e interacciones medicamentosas.
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PEG-INF + RBV: 1. Se contraindica el uso de ddI con RBV, ya que hay cinco veces ms riesgo de toxicidad mitocondrial (AI), que puede expresarse con hepatomegalia, esteatosis, pancreatitis y acidosis lctica, y comprometer la vida del paciente. 2. Se evitar la asociacin de AZT (AII) con RBV, toda vez que sea posible, porque los riesgos incrementados de anemia con dicha combinacin puede requerir la reduccin de las dosis de RBV o mayor utilizacin de eritropoyetina. 3. La asociacin de d4T con RBV acelera la prdida de grasa subcutnea. 4. ABC ha sido asociado con una disminucin en la RVS al PEGINF ms RBV en algunos estudios retrospectivos, aunque esto no fue reportado en otros estudios con dosis optimizada de RBV de 1200 mg/d. 5. EFV debe utilizarse con precaucin en los pacientes bajo tratamiento con PEG-IFN por los efectos adversos psiquitricos (depresin). BOCEPREVIR Y TELAPREVIR Los nuevos inhibidores de proteasa licenciados para el tratamiento de HCV, Boceprevir y Telaprevir, tienen importantes interacciones con los ARVs en uso. Boceprevir es un potente inhibidor de CYP 3A4/5 y se desconoce actualmente el efecto exacto sobre los IP. Telaprevir es metabolizado principalmente por el CYP 3A4. Usado concomitantemente con ATV-r, DRV-r, FPV-r y LPV-r se observ un aumento de la concentracin de los niveles de ATV, DRV y FPV, sin alteraciones significativas en los niveles de LPV. La utilizacin conjunta con EFV produce una disminucin de los niveles de ambas droga. Se desconoce el efecto sobre los INNTI si bien existen potenciales interacciones de acuerdo a la farmacocintica de ambas drogas.
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Se evitar la asociacin con AZT toda vez que sea posible, por los riesgos incrementados de anemia. Tambin son capaces de producir aumento de los niveles de TDF, sin estar clara la significancia clnica de ello. Los pacientes con cirrosis deben ser evaluados cuidadosamente buscndose signos de descompensacin heptica de acuerdo a la clasificacin de Child-Turcotte-Pugh ya que los antirretrovirales que se metabolizan por el hgado pueden requerir modificacin de dosis o incluso deben evitarse en pacientes con Child-Pugh estado B y C. Entre ellos se desaconseja principalmente el uso de nevirapina que se asocia a mayor progresin de la fibrosis. En sntesis, cuando se inicia tratamiento con PEG-IFN/RBV, podrn utilizarse combinaciones como TDF/3TC, TDF/FTC que se asociarn con LPV/r, ATV/r, FPV/r, SQV/r. Con respecto al tratamiento del HCV, se remarca la importancia de utilizar dosis de RBV adecuadas al peso, pues esto impacta en la eficacia del tratamiento. Transplante: La utilizacin de transplante heptico en estos pacientes es una opcin a considerar en pacientes con CD4>100 cel/mm3 ( o >200 cel/mm3 si hay antecedentes de infecciones oportunistas); en ausencia de infecciones oportunistas; carga viral de HIV indetectable y con opciones de tratamiento ARV post transplante que permitan mantener la CV de HIV indetectable. Duracin del tratamiento y seguimiento del paciente: Se considera predictores de respuesta a: La adherencia al tratamiento, que se considera debe ser de la menos 80% de la dosis total de IFN-PEG+RBV, durante el 80% del tiempo estipulado El genotipo, el 2 y el 3 se asocian a mejor respuesta La carga viral de HCV pretratamiento: a mayor carga peor respuesta El grado de fibrosis presente en la biopsia
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El paciente deber ser seguido con hemograma completo y hepatograma cada 2-4 semanas, y CV a las semanas 4, 12, 24 y 48 que permitirn ir monitoreando el tipo de respuesta y en base a ello decidir la duracin del tratamiento, que se extiende habitualmente por un ao (48 semanas). Si se decidiera prolongarlo hasta la semana 72 deber solicitarse una CV tambin en este momento. El control de CV post-tratamiento se sugiere a ls 24 semanas de suspendido. La respuesta al tratamiento se clasifica de acuerdo al momento en que se aalcanza la supresin viral: Respuesta virolgica rpida (RVR): CV_HCV< 50UI/l a las 4 semanas de tratamiento Respuesta virolgica temprana (RVT) o precoz completa (RVPc): CV_HCV< 50UI/l a las 12 semanas de tratamiento Respuesta virolgica lenta (RVL) o precoz parcial (RVPp): CV_ HCV< 50UI/l recin a las 24 semanas de tratamiento Respuesta virolgica sostenida (RVS): CV_HCV< 50UI/l luego de 6 meses de suspendido el tratamiento No respondedor: o aquel que no logra disminuir en 2 log la CV_HCV a la semana 12 o aquel que aunque logra disminuir en > 2 log la CV_HCV a la semana 12, sigue detectable en la semana 24 Duracin sugerida del tratamiento segn respuesta y genotipo (ver Tabla): RVR: 48 semanas. En pacientes con carga viral previa al tratamiento < 600 000 copias/ml y fibrosis heptica mnima se podra suspender tratamiento a las 24 semanas (BII). RVT: 72 semanas (AI). La European AIDS Clinical Society considera en sus guas 2011 que frente a este tipo de respuesta el tratmiento de los genotipos 2 y 3 podra suspenderse a las 48 semanas. RVL: 72 semanas (AI) En los no respondedores se debe suspender el tratamiento.
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SEM 4 GEN 2/3 CV < 50 GEN 1/4
SEM 12
SEM 24
SEM 48
SEM 72
BIBLIOGRAFA 1. Bani-Sadr F, Denoeud L, Morand P, et al. Early virologic failure in HIV-coinfected hepatitis C patients treated with the peginterferon-ribavirin combination: does abacavir play a role? J Acquir Immune Defic Syndr. 2007; 45:123-125 2. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V et al Liver fibrosis progression in HIV and HCV coinfected patients. Hepatology 1999; 50: 1054-58. 3. Carrat F, Barni Sadr F, Pol S, et al Pegylated IFN alfa2b vs. Standard IFN alfa 2b plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV infected patients a randomized controlled trial. JAMA 2004;292: 2839-48 4. Consenso Argentino Hepatitits C. Coordinadores Fassio E, Schroeder T. Buenos Aires, Argentina. 27m 28 y 29 de Septiembre 2007 5. Eramova I, Matic S, Munz M. Management of hepatitis C and HV coinfection: clinical protocol for the WHO European region. World Health Organization web site, 2007. En http://www.euro. who.int/Document/E90840.pdf 6. GESIDA / PNS / AEEH Recomendaciones sobre tratamiento y manejo del paciente adulto coinfectado por VIH y virus de las hepatitis A, B Y C (Septiembre de 2009) Panel de expertos de Gesida, Secretara del Plan Nacional sobre el Sida (SPNS) y Asociacin Espaola para el Estudio del Hgado (AEEH) 7. Gonzalez-Garcia JJ, Berenguer J, Condes E, et al. The use of TDF+3TC/FTC is associated with an improved response to pegylated interferon + ribavirin in HIV/HCV co-infected patients receiving HAART: the Gesida 50/06 Study. CROI 2008. Abstract 1076 8. Mira J, Lopez-Cortez L, Barreiro P, et al. Efficacy of pegylated interferon + ribavirin tretatment in HIV/HCV co-infected patients receiving abacavir+lamivudine or tenofovir + either lamivudine or emtricitabine as nucleoside analogue backbone. CROI 2008. Abstract 1074 9. Stanislas Pol and Vincent Soriano. Managment of Chronic Hepatitis C Virus Infection in HIVInfected Patients. CID 2008; 47: 94-100 10. Sulkowoski MS. Viral hepatitis ad HIV coinfection. Journal of Hepatology 2008; 48:353- 367 11. Thomas DL, O' Loughin Gross T, King E. Postgraduate Institute of Medicine. Advances In HCV coinfection. Clinical Care Opinions. HIV. 2008 12. Treatment for Adult HIV Infection 2006 Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2006; 296: 827-843
CV > 50
> 2 log
GEN 2/3 CV < 50 GEN 1/4 CV > 50 SUSPENDER
< 2 log
SUSPENDER
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La Sociedad Argentina de Infectologa a travs de las actividades desarrolladas por las distintas comisiones de trabajo, en este caso, la Comisin de SIDA y ETS; se encuentra permanentemente abocada a la actualizacin de diferentes temas relacionados con la prevencin, diagnstico y tratamiento de las enfermedades infecciosas. Como se ha efectuado en anteriores oportunidades, la Comisin de SIDA y ETS con la confeccin de las siguientes recomendaciones, permite a todos aquellos dedicados a la atencin de personas que viven con HIV, contar con una gua actualizada para el manejo de esta patologa. Este documento comprende todos los aspectos que deben tenerse en cuenta para un adecuado control y seguimiento, inclusive los ms recientes que tienen alto impacto epidemiolgico, tales como los avances en el manejo de las parejas serodiscordantes, y la posibilidad de reducir la transmisin a travs del tratamiento expandido. Sin duda, las presentes recomendaciones se constituirn en un aporte significativo para el cuidado de nuestros pacientes. Invitamos a todos aquellos que deseen sumarse a las actividades que lleva a cabo la Sociedad a participar activamente en la misma como miembros titulares o adherentes o a participar tambin en otras actividades, tales como el Congreso Anual y otros eventos que se realizan tanto en el mbito de Buenos Aires como en el interior del pas y de esta forma contribuir al desarrollo de los conocimientos sobre la especialidad.
Dr. Pablo Bonveh Presidente SADI
La Comisin de SIDA y ETS de la Sociedad Argentina de Infectologa agradece a Bristol Myers Squibb cuyo apoyo ha hecho posible la impresin de este material.

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para el seguimiento y tratamiento de la

Infeccin por HIV/SIDA y sus comorbilidades asociadas

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Estas recomendaciones fueron consensuadas en febrero de 2012

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x *** x x **** X X x***** x****** x

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Tabla 6: Recomendaciones de inicio de tratamiento

Tratar (AI) Tratar (AIII)

Considerar (BII) Considerar (BIII) Considerar (BII-III) Considerar (BII-III)

(*) Desde 6 meses del momento de la seroconversin (positividad del W Blot)

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2 INTI + 1 INNTI 2 INTI + 1 IP preferentemente asociado a ritonavir

2 INTI + 1 inhibidor de integrasa

ABC + 3TC (**) TDF + FTC/3TC AZT(***) + 3TC

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Recomendaciones para el seguimiento y tratamiento de las Enfermedades de Transmisin Sexual.

ABC + 3TC (**) TDF + FTC/3TC AZT(***) + 3TC

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2. Atazanavir potenciado con ritonavir

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Signos y sntomas de infeccin aguda

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En pacientes vrgenes de TARV, no alcanzar nive-

En pacientes vrgenes de TARV con CV basales

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2. Estrategia general para el manejo de primer y segundo fallo.

* InTI: inhibidor nucleotdico de transcriptasa inversa

Paciente con recuento de CD4 muy bajos y alto riesgo de progresin

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Relativamente sencillos Corto (10-14 das) Intermedio

Muy complejos Largo ( 21 das) Muy alto

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AGUDA/RECIENTE (< 3 M) CRNICA INICIO c/INNTI INICIO c/IP

RECOMENDAR GENERALMENTE OFRECIDO CONSIDERAR

ADULTOS, ADOLESCENTES y NIOS > 1 AO FALLA VIROLGICA

x * x x X X x* x**** x

ABC + 3TC () TDF + FTC/3TC AZT(*) + 3TC

ABC + 3TC () TDF + FTC/3TC AZT(*) + 3TC