Cininas

Receptores Funciones Aplicaciones teraputicas

Francisco Javier Sanmartn Pensado Alejandro Rodrguez Snchez M Milagros Rodrguez Pereiro Henar Romero Rey Joana Margarida Santos Albuquerque
(3 Medicina Grupo II)

Un estudio reciente (AbdAlla y cols. 2001) ha demostrado que existen complejos dimricos funcionales entre receptores de angiotensina (AT1) y bradicinina (B2) en las plaquetas humanas, ms sensibles a la angiotensina que a los receptores AT1 puros. En gestantes hipertensas (toxemia preeclmpsica), el nmero de estos dmeros aumenta debido a una mayor expresin de receptores B2, lo que produce (paradjicamente) un incremento de la sensibilidad al efecto vasoconstrictor de la angiotensina. Este es el primer ejemplo conocido de la influencia de la dimerizacin en enfermedades humanas. Las Cininas El sistema calicrena-cinina o sencillamente sistema cinina es un sistema poco definido de protenas sanguneas de importancia en las inflamaciones, el control de la presin sangunea, la coagulacin y el dolor. Sus importantes mediadores, la bradiquinina y la calidina son vasodilatadores y actan sobre muchos tipos de clulas. * Bradiquinina (BQ), que acta en el receptor B2 y levemente en el B1, se produce cuando la calicrena la libera desde el CEPM. Se trata de un nonapptido con la secuencia de aminocido Arg-Pro-Pro-Gli-Fe-Ser-Pro-Fe-Arg. * La Calidina (CD) es liberada desde el CEPR por la calicrena tisular. Se trata de un decapptido.

Fenmenos vasculares Los fenmenos vasculares consisten en una dilatacin inicial de las arteriolas pequeas, que origina un aumento del flujo sanguneo, seguida de una ralentizacin y posteriormente, de xtasis sanguneo y aumento de la permeabilidad de las vnulas postcapilares, con exudacin de lquido. La vasodilatacin se lleva a cabo por diversos mediadores (histamina, PG, etc.) producidos por la interaccin de los microorganismos con el tejido. Algunos de estos mediadores tambin son responsables de la fase inicial de incremento de la permeabilidad vascular. El exudado lquido contiene diversos mediadores, que influyen en las clulas de los alrededores y en los propios vasos sanguneos. Entre ellos se incluyen los componentes de las cascadas enzimticas proteolticas: el sistema del complemento, el sistema de la coagulacin, el sistema fibrinoltico y el sistema de las cininas. Los componentes de estas cascadas son proteasas que son inactivas en su forma nativa; se activan por escisin proteoltica, de manera que cada componente activado activa al siguiente. El exudado es transportado por los linfocitos a los ganglios linfticos locales o al tejido linfoide, donde los productos del microorganismo invasor pueden iniciar una respuesta inmunitaria.

Inflamacin El dao tisular causado por una herida o por un microorganismo patgeno invadiendo el organismo induce un complejo secuencia de eventos colectivamente conocidos como respuesta inflamatoria. El dao tisular activa las cininas, que causan vasodilatacin y permeabilidad incrementada. Minutos despus del dao tisular hay un incremento del dimetro vascular resultando en un aumento del volumen sanguneo. Este incremento de volumen causa el rubor al entrar en el tejido. Tambin se aumenta la permeabilidad vascular producindose edema (salida de lquido, clulas y protenas del plasma). Cuando se exuda el plasma los sistemas de las cininas, coagulacin y fibrinlisis se activan. La bradicinina tambin estimula receptores del dolor en la piel. Este es un efecto protector para que el individuo proteja el rea daada. Los enzimas de coagulacin activan una cascada que resulta en el depsito de factores insolubles de fibrina, que forma en su mayor parte un tapn para prevenir al resto del cuerpo de la infeccin. Una vez que la inflamacin se resuelve, se limpia la zona de clulas fagocticas, el tejido se repara y se regenera. Los fibroblastos forman la cicatriz.

Bradicinina Fuente y formacin de la bradicinina La precalicrena est presente en el plasma como un precursor de la enzima proteoltica calicrena. El sustrato es el ciningeno, una alfa-globulina plasmtica. Existen 2 formas de ciningeno en el plasma:

 ciningeno de alto peso molecular (CEPM) ciningeno de bajo peso molecular (CEPR) La precalicrena se puede convertir en la enzima activa (serina proteasa) de distintas formas. Uno de los activadores fisiolgicos, en concreto en el contexto de la inflamacin, es en factor Hageman (XII). El factor Hageman se encuentra normalmente en forma inactiva en el plasma y se activa por el contacto con superficies que presentan cargas negativas, como el colgeno, las membranas basales, los LPS bacterianos, los cristales de uratos, etc. como resultado del aumento de la permeabilidad vascular que acontece en la inflamacin, el factor Hageman, la precalicrena y los ciningenos salen de los vasos con el plasma. El contacto con las superficies cargadas negativamente favorece la interaccin de la precalicrena y el factor Hageman, lo que conduce a la generacin de cinina, separndose la bradicinina de las molculas de ciningeno de alto peso molecular por accin de la enzima, que acta en 2 puntos para liberar el nonapptido. La calicrena tambin puede activar al sistema del complemento y convertir el plasmingeno en plasmina. Adems de la calicrena descrita, existen otras calicrenas generadoras de cininas en el pncreas, glndulas salivares, el colon y la piel. Las calicrenas tisulares actan sobre los ciningenos tanto de alto como de bajo peso molecular y generan fundamentalmente lisil-bradicinina (o calidina), un pptido con acciones similares a las de bradicinina.

Inactivacin de la bradicinina Las principales enzimas que inactivan la bradicinina y las cininas relacionadas son las denominadas cininasas I y II (la vida media de las cininas es de alrededor de 15 seg). Una de stas, la cininasa II, es la misma que la enzima conversora de la angiotensina. La cininasa II es una peptidil dipeptidasa que separa los 2 residuos de aminocidos C terminales de la cinina, dejndola inactiva, es la llamada enzima de conversin de la angiotensina (ECA) . La enzima esta unida a la superficie luminal de las clulas endoteliales y se encuentra principalmente en el pulmn. Tambin escinde los 2 residuos C terminales del pptidos inactivo angiotensina I, convirtindolo en el pptido activo vasoconstrictor angiotensina II. Por tanto, el enzima inactiva un vasodilatador y activa un vasoconstrictor. Las cininas son inactivadas por diversas cininasas menos especificas; una de estas, una carboxipeptidasa existente en el suero elimina la arginina C terminal de la bradicinina, generando des-Arg9-bradicinina, que es un agonista de una de las 2 clases principales de receptores de bradicinina.

Receptores de bradicinina Existen 2 tipos de receptores de bradicinina: B1 y B2, que median efectos muy similares, ambos receptores acoplados a protenas G. Los receptores B1 estn ausentes en la mayora de los tejidos normales, pero son enormemente inducibles en pocas horas en condiciones de inflamacin y lesin tisular: las citoquinas como IL-1 son las principales responsables de esta induccin. Los receptores B1, responden al metabolito de bradicinina y se bloquean de forma selectiva por diversos pptidos antagonistas. Es probable que los receptores B1 desempeen una funcin importante en la inflamacin y la hiperalgesia. Los receptores B2 estn presentes de forma constitutiva en la mayora de las clulas y tejidos normales y son activados por bradicinina y calidina, pero no por el metabolito de bradicinina (des-Arg9-braadicinina). El receptor B2 se acopla a protenas G y activa a las fosfolipasas A2 y C. La activacin de la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente IP3 (y con ello el calcio citoslico) y el diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). Se ha demostrado que la bradicinina activa a la proteincinasa C dependiente de calcio y a la que no depende de este ion, as como a las isoformas atpicas (Tippmer y col., 1994). La estimulacin de la fosfolipasa A2 libera cido araquidnico de los fosfolpidos de la membrana (Schrr, 1992). El cido araquidnico liberado puede ser rnetabolizado a la forma de mediadores inflamatorios potentes. Se han desarrollado antagonistas peptdicos y no peptdicos, siendo el ms conocido icatibant.

(Icatibant)

Angioedema Hereditario: gran diana teraputica

En el transcurso de un episodio de AEH aumenta notablemente la concentracin local de bradicinina, lo cual produce una activacin intensa del receptor B2 endotelial. La consecuencia de la activacin de mltiples receptores es que las uniones habitualmente muy estrechas entre las clulas endoteliales se vuelven ms laxas, lo que permite la salida del contenido plasmtico de los vasos sanguneos hacia el tejido circundante. Con ello, se neutraliza la importante funcin de barrera de la estructura de las clulas endoteliales y se inicia un episodio de tumefaccin o hinchazn. Icatibant es un decapptido sinttico que se une selectivamente al receptor B2. Interviene especficamente en la cascada de formacin del edema en este punto crucial con el fin de bloquear la tumefaccin aguda y prevenir las posteriores hinchazones.

Acciones y funcin de la bradicinina en la inflamacin La bradicinina produce vasodilatacin y un aumento de la permeabilidad vascular. Su accin vasodilatadora se debe en parte a la generacin de PGI2 y a la liberacin de NO. Es una potente sustancia que provoca dolor, un efecto que se ve potenciado por las PG. La bradicinina es espasmgena para diversos tipos de msculo liso, incluido el del intestino y el tero; en algunas especies tambin se contrae el msculo bronquial. La contraccin es lenta y mantenida en comparacin con la producida por la histamina. La funcin fisiopatolgica de bradicinina todava sigue siendo objeto de conjeturas. La liberacin de bradicinina por la calicrena tisular puede ser importante para controlar el flujo sanguneo a determinadas glndulas exocrinas y por consiguiente, influye en la secrecin de las mismas. Se sabe que estimula el transporte inico y la secrecin liquida en diversos epitelios, como el digestivo, las vas respiratorias, y la vescula biliar, un exceso de sntesis de bradicinina probablemente es un factor que produce diarrea en muchas enfermedades gastrointestinales y que estimula la secrecin nasofarngea en la rinitis alrgica. Tambin tiene una funcin en la pancreatitis. A partir de observaciones experimentales, la bradicinina es capaz de ocasionar la mayora de los fenmenos que se observan en la reaccin inflamatoria. Pero su papel en la inflamacin y la alergia no esta todava claramente definido, en parte debido a que sus efectos forman parte con frecuencia de una cascada compleja de acontecimientos que incluyen otros mediadores.

Acciones farmacolgicas: Vasodilatacin (dependiente del endotelio, causada por la generacin de la fosfolipasa A2, liberndose por tanto PGI2).

 Aumento de la permeabilidad vascular Estimulacin de las terminaciones nerviosas dolorosas. Estimulacin del transporte inico epitelial y de la secrecin de lquido en las vas respiratorias y el aparato digestivo Contraccin del musculo liso intestinal y uterino.

Usos y aplicaciones Accin de la bradicinina en la hipersensibilidad de tipo I

Las manifestaciones clnicas de las reacciones de hipersensibilidad tipo I se deben a los efectos de los mediadores liberados por mastocitos y basfilos. Estos mediadores, farmacolgicamente son agentes activos que ejercen su funcin en tejido locales as como en poblaciones de efectores secundarios (eosinfilos, neutrfilos, clulas T, monocitos y plaquetas). Los mediadores funcionan como un sistema amplificador del mecanismo efector. La accin adversa no se debe a la interaccin con elementos patgenos, si no a antgenos no infecciosos. Los mediadores pueden ser clasificados en primarios (antes de la degranulacin de los mastocitos y basfilos) y secundarios (despus de la degranulacin). Los primarios ms importantes son la histamina, proteasas, factor quimiotctico de eosinfilos y heparina. Los secundarios son factor activador de las plaquetas leucotrienos, PG, bradicininas y citocinas.

Bradicinina en el asma
Se piensa que la reaccin asmtica que aparece en el tipo alrgico de asma se produce de la siguiente manera: la persona alrgica tpica tiene tendencia a formar cantidades anormalmente grandes de anticuerpo IgE, y esos anticuerpos producen reacciones alrgicas cuando interaccionan con los antgenos especficos que han hecho que se desarrolle en primer lugar. En el asma estos anticuerpos estn unidos principalmente a los mastocitos que estn presentes en el intersticio pulmonar, asociados ntimamente a los bronquolos y bronquios pequeos. Cuando reaccionan se liberan sustancias como la histamina, leucotrienos, factor quimiotctico de eosinfilos y bradicinina. La combinacin de todos produce edema localizado en las paredes de los bronquiolos pequeos, as como secrecin de moco espeso hacia las luces de los mismos y espasmo del musculo liso bronquiolar. Esto aumenta la resistencia de las vas areas.

Bradicinina en diabetes
Existen datos experimentales que sealan la sobreexpresin de B1 como un factor determinante en la DM inducida por estreptozotocina en roedores. El tratamiento con Leu8 des Arg9 bradicinina, un antagonista selectivo de los receptores B1 previene la insulitas y el desarrollo de diabetes. Tambin se ha descrito que las cininas ejercen un efecto protector en estos modelos experimentales, ya que los inhibidores de cininasas incrementan la sensibilidad de la insulina.

Bradicinina en el dolor
El dolor puede estimularse por mltiples tipos de estmulos. En conjunto se dividen en mecnicos, trmicos y qumicos. Algunos de los productos que estimulan el dolor de tipo qumico son la bradicinina, serotonina, acetilcolina y enzimas proteolticas. Las prostaglandinas y la sustancia P favorecen la sensibilizacin al dolor. Muchos investigadores han propuesto que esta sustancia, la bradicinina, podra ser la de mayor responsable en el dolor generado despus de un dao tisular. Cardioprotector Frente a trastornos de repercusin coroidea; e impide lo crecimiento y proliferacin de musculatura lisa vascular. Parte de los efectos IECA son mediados por este tipo de acciones. Infertilidad Estimula la motilidad de los espermatozoides. Penetracin a travs de BHE Provoca una gran vasodilatacin por lo que permite incluso el acceso a travs de la BHE. Inhibidores de calicrena Usados en pancreatitis aguda asociada a hipotensin: hay una produccin muy grande de cininas, a travs de ciningeno catalizado por calicrena. As que hay que inhibir calicrena para producir cininas. Tambin se usa cuando hay edemas cerebrales.

Manipulacin farmacolgica 1.- Inhibicin de la actividad de la calicrena

La aprotinina es un pptido de 58 aminocidos obtenido de la partida y el pulmn bovinos, inhibidor competitivo de varias proteasas (calicrena (inhibidor inespecfico), tripsina, plasmina y algunos factores de la coagulacin). Inactiva por va oral, su semivida por va parenteral es corta (unos 150 min). Se ha utilizado en el tratamiento de la pancreatitis aguda, el sndrome carcinoide, en hemorragias por fibrinlisis patolgica y en ciertos tipos de shock, pero su eficacia clnica no est totalmente establecida. Parece eficaz, sin embargo, para evitar la prdida de sangre que normalmente ocurre en ciruga cardaca que requiere bypass cardiopulmonar. Se investigan nuevos pptidos con analoga estructural a la zona del sustrato (ciningeno) que sufre la accin cataltica de la calicrena.

2. Antagonistas de los receptores de las cininas

Se dispone de pptidos antagonistas selectivos de los receptores B2. El mejor estudiado es el icatibant (Hoe 140) que tiene aplicaciones potenciales en alergopatas, sndrome carcinoide y pancreatitis aguda. Tambin se han desarrollado antagonistas no peptdicos del receptor B2. Los antagonistas selectivos de B1 (des-Arg Hoe 140 y des-Arg9 [Leu8]-bradicinina) y los antagonistas mixtos Bl/B2 (p. ej., [D-Arg0, Hyp3, DPhe7]- bradicinina) pueden resultar atractivos en infecciones por rinovirus, dolor en quemados y tratamiento del asma alrgico. Sin embargo, ningn antagonista de la bradicinina ha alcanzado por el momento uso clnico. Los IECA tambin inhiben la degradacin de otras sustancias incluyendo bradicininas (pptidos vasodilatadores y antiproliferativos), sustancia P y encefalinas.

Frmacos moduladores del sistema Agonistas Sar-[d-phe8]-des-arg9- bradicinina y labradimilo (RMP7) son agonista B1 y B2 respectivamente. Agonistas de B2 de naturaleza no peptdica (FR-190997 y Fr-191493) que podran ser eficaces en tratamiento y prevencin de la HTA e infarto de miocardio, arritmias y nefropata diabtica. Antagonistas Icatibant (Hoe140) y deltibant (CP-0127) pertenecen a una 2 generacin de antagonistas de naturaleza peptdica que se caracteriza por una accin ms prolongada y selectiva sobre los receptores B2. Los primeros antagonistas no eran selectivos y presentaban semividas muy cortas por su elevada tasa de degradacin enzimtica 3 generacin de antagonistas B2 con propiedades farmacocinticas ms favorables y activos por va oral (WIN-64338 y FR-173657). Antagonistas mixtos de recetores B1 y B2 de naturaleza peptdica (NPC18565 y B-1858). Antagonistas de receptores B2 poseen amplio potencial teraputico en el tratamiento del asma alrgica, dolor postoperatorio, shock endotxico y pancreatitis si bien los resultados de la fase 2 no han sido muy concluyentes. Antagonistas selectivos B1 en especial Leu8-des-arg9- bradicinina sin aplicacin clnica por el momento.

Uso en Cncer? Activacin de los receptores: Agonistas en enfermedades vasculares obstructivas (posible) Antagonistas en control de angiognesis patolgica asociada al cncer y procesos inflamatorios crnicos.

BIBLIOGRAFA J. Flrez Farmacologa Humana, 5 edicin (pg. 412-414) Guyton Tratado de Fisiologa Mdica 11 edicin Rang, Dale, Ritter. Farmacologa. 6 edicin. Ed. Harcourt; 2008 Velzquez. Farmacologa Bsica y Clnica. A. Velasco, P. Lorenzo, J. Serrano, Andrs-Trelles F. (eds.) 18 edicin. Ed. Mdica-Panamericana-Mc Graw-Hill; 2008 Inmunology. R. A. Goldsby, T. J. Kindt, B.A. Osborne & J. Kuby. Editorial McGraw Hill. 5th edition 2004.