Ministerul Educatiei, Cercetarii, Tineretului Si Sportului Scoala Postliceala Victor Babes

LUCRARE DE DIPLOMA
MEDICATIA ANTIHIPERTENSIVA

ABSOLBENTA Badiu Leontina- Claudia COORDONATOR Farm. Rusu Ana

2011 CUPRINS
INTRODUCERE..3 CAPITOLUL 1. Baze fiziopatologice..4 CAPITOLUL 2. Baze farmacologice...7 2.1 Definitie..7 2.2 Farmacoterapie7 2.3 Scheme farmacoterapeutice8 CAPITOLUL 3. Medicamente antihypertensive14 3.1 Clasificarea substantelor medicamentoase antihypertensive14 3.2 Substante medicamentoase cu actiune vasculara periferica..14 3.2.1 Substante medicamentoase relaxante ale musculaturii vaselor15 3.2.2 Substante medicamentoase blocante ale canalelor de calciu17 3.3. Substante medicamentoase cu actiune asupra sistemului nervos vegetative adrenergic...22 3.3.1 Antihipertensive centrale..22 3.3.2. Alfa- adrenolitice26 3.3.3. Beta- adrenolitice ( beta- blocante)..27 3.4. Substante medicamentoase cu actiune asupra sistemului reninaangiotensinaaldosteron...30 3.4.1 Inhibitori ai enzimei de conversie ( IECA)...32 3.4.2. Antagonistii receptorilor angiotensinei II34 3.5. Substante medicamentoase cu actiune diuretica.36 CONCLUZII...40 BIBLOGRAFIE..42

INTRODUCERE

Hipertensiunea arteriala (HTA) este una din cauzele care mentin afectiunile cardiace pe primul loc, in privinta morbiditatii si mortalitatii. Din pacate de obicei debuteaza si evolueaza insidios, fara a putea fi diagnosticata precoce (silent disease). Se apreciaza ca in lume, hipertensiunea afecteaza aproximativ un milliard de personae, din care aproximativ 50 de milioane sunt in SUA. Factorii genetici si factorii de risc (stres, suprasolicitare) pot agrava si grabi evolutia bolii. De aceea este obligatoriu efectuarea unui control periodic. Pentru evaluarea pacientului hipertensiv sunt importante atat identificarea cauzelor hipertensiunii, a stadiului acestuia cat si a prezentei sau absentei altor afectiuni concomitente. Recomandarea unui stil de viata sanatos, care sa urmareasca renuntarea la fumat, scaderea in greutate, unele restrictii in dieta (reducerea clorurii de sodium), consumul moderat de alcool si desfasurarea unei activitati fizice corespunzatoare , vor avea un rol preventiv, dar si de imbunatatire a rezultatelor tratamentului medicamentos. O clasificare unanim recunoscuta imparte boala hipertensiva in doua grupe: Hipertensiunea esentiala sau idiopatica. Este atribuia unui mosaic al factorilor de risc: genetici, regim de viata national, sedentarism, obezitate, tulburari endocrine, stress indelungat sau intens. Este cea mai raspandita forma (~90%) si de obisei se instituie un tratament simptomatic pe termen lung. Hipertensiunea secundara. Apare ca rezultat al altor boli: renale, neurologice, endocrine, tumori ale glandei suprarenale, sarcina. Tratamentul in aceste situatii fie urmareste indepartarea chirurgicala sau medicala a cauzei, fie este unui simptomatic, Mentinerea valorilor tensionale in limite normale este posibila astazi datorita unor medicamente din clase diferite care se prescriu pe scara foarte larga. In acest fel pot fi prevenite accidentele, cu exceptia insuficientei coronariene care ramane mai frecventa la pacientii tratati decat la ceilalti.

Tratamentul antihipertensiv ridica totusi unele dificultati, pe de o parte fiind necesar pe termen lung (nedefinit), iar pe de alta parte efectele secundare pot fi uneori foarte numeroase si grave.

CAPITOLUL 1. Baze fiziopatologice

Tensiunea arteriala (TA) Este rezultanta corelatiei a patru grupe de factori: Factori cardiaci: forta de contractie cardiaca (debit/ bataie) si frecventa cardiaca (debit/ minut); Factori vasculari: diametrul vascular, rezistenta arteriolara (postsarcina), elasticitatea arteriolara, capacitatea venoasa (valoarea intoarcerii venoase si postsarcinii); Factori sanguini: volemia (volumul de sange circulant), vascozitatea. Factori renali: diureza si retentia hidrosalina (dependente de functia renala, activitarea sistemului renina- angiotensina- aldosteron) Valorile normale ale TA: Adulti pana la 40 ani: TAmax. (sistolica= TAs)= 100mmHG + varsta (ani); Limite (mmHg): 110- 140; TAmin. ( diastolica= Tad)= TAmax + 20; Limite (mmHg): 60- 90; Peste 60 ani: TAmax= max 160 mmHg; TAmin= 90 mmHg. Copii si adolescenti (TAs/Tad): 13- 15 ani.<136/86 10- 12 ani.<136/82 6- 9 ani.<122/78 3- 5 ani.<116/76 Gravida: 140/85 mmHg.

Hipertensiunea arteriala Definirea HTA ( Ghidul OMS si al ISH, 1999): HTA este cresterea constanta a tensiunii arteriale sistolice si/ sau diastolice la pacientii fara tratamenti antihipertensiv, respectiv TAs 140 mmHg si TAd 90 mmHg. Clasificari ale HTA: 1. Functie de valorile TA max (TAs) si TA min (TAd), in mmHg: HTA de granita este reprezentata de cresteri intemitente ale TA si necesita masuri nefarmacologice ( schimbarea stilului de viata al pacientilor cu eliminarea factorilor de risc). Categoria de TA si HTA TA normala Optima Medie- normala TAs < 120- 139 < 120 <130 130-139 140 140- 159 160- 179 >180 140 (140- 149) TAd < 80- 90 < 80 <85 85- 89 90 90- 99 100- 109 >110 <90 ( 90)

Inalt normala (de hotar) HTA sistolica si diastolica Usoara (grad 1) Moderata (grad 2)

Severa (grad 3) HTA sistolica izolata (de granita) 2. Functie de stadiile de afectare a unor organe:

Stadiul I, functional: cresteri tensionale moderate si temporare, cu tulburari vasomotorii ( ameteli, dureri de cap); EKG normala; fara semne de afectare organica; Stadiul II, organic: cresteri tensionale permanente, cu modificari EKG sic el putin un semn de afectare organica( hipertrofie ventriculara stanga, tulburari renale cu microalbuminurie si creatininemie);

Stadiul III, multiorganic: HTA sevara permanenta, cu EKG modificata si afectari in majoritatea organelor vitale ( insuficienta ventriculara stanga, arterioscleroza ca localizari coronare, cerebrale, renale, angina pectorala, infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, retinopatie hipertensiva cu hemoragii ale fundului de ochi) 1. Functie de etiologie: Esentiala ( primara, idiopatica) (75- 90% cazuri), plurietiologica datorata unor disfunctii complexe si relative greu de diagnosticat; debutul la varsta de 25- 55 ani; Secundara (10 15% cazuri) , datorata unor patologii decelabile ( patologie renala, hipercorticism, hiperaldosteronism primar, hipertiroidism, hipertensiune intraarteriala, afectiuni cardio- vasculare) sau unor medicamente ( corticosteroizi, anticonceptionale, AINS); HTA secundara este caracteristica pentru copii si adolescenti. Principalele complicatii ale HTA sunt: - cardiace: insuficienta cardiaca; - coronariene: boala arteriala coronariana; - cerebrovasculare: AVC, encefalopatie hipertensiva; - renale: insuficienta renala; - vasculare: accidente aterotrombotice, anevrism. Factorii de risc cardiovasculari la hipertensivi sunt: - factori de risc majori: fumatul, diabetul zaharat, obezitatea, varsta ( peste 60 ani), postandropauza, postmenopauza, istoric familial de boala CV. - boala cardiovasculara (BCV) cu manifestari clinice sau leziunile organelor tinta: accidente vasculare nefropatie, arteriopatie periferica, retinopatie.

CAPITOLUL 2. Baze farmacologice

2.1 Definitie Medicamentele antihipertensive scad valorile tensiunii arteriale, crescute in HTA, catre cele fiziologice. Mecanismele vizeaza scaderea fie a debitului cardiac, fie a rezistentei periferice 2.2 Farmacoterapie Stabilirea metodei terapeutice Stabilirea metodei farmaceutice se face in functie de gradul de HTA si de grupul de risc in care este situate bolnavul. Gradul de HTA A (fara factori de risc, LOT SI BCV) Grupul de risc B ( minim un factor de risc, fara LOT, BCV si diabet zaharat) HTA de hotar ( 130-139/85-89) Gradul I( usoara) (140-159/90-99) Gradul II (moderata) si gradul III (grava) 160/100 Stabilirea metodei terapeutice in functie de gradul de HTA si grupul de risc LOT= leziuni ale organelor tinta. BCV= boli cardiovasculare. Principiile farmacoterapiei antihipertensive sunt: 7 Masuri nefarmacologice Masuri nefarmacologice (reevaluare dupa 1 an) Farmacoterapie Masuri nefarmacologice Masuri nefarmacologice (reevaluare dupa 1 an) Farmacoterapie

C ( cu LOT, BCV, sau/ si diabet zaharat, cu/ fara alti factori de risc) Farmacoterapie Farmacoterapie Farmacoterapie

Initierea farmacoterapiei cu doze eficace minime ( in scopul reducerii efectelor adverse, ale primei doze); dozele pot fi crescute treptat pana la atingerea efectului dorit ( in cazurile in care antihipertensivul este eficace si bine tolerat);

Farmacoterapia combinata ( cu doua sau trei antihipertensive in doze mici) este de preferat monoterapiei cu doze eficace mari, in scopul reducerii incidentei si intensitatii reactiilor adverse. Triterapia este recomandata cu doze reduse la jumatate din dozele standard. In acest scop, pot fi avantajoase produsele comerciale continand combinatii fixe in

doze mici. 1 Produsele cu efect de lunga durata ( 1 doza/ 24 ore) sunt indicate pentru avantajele de reducere a fluctuatiilor TA si de cresterea compliantei. 3.3 Scheme farmacoterapeutice 1. HTA de hotar Initial se recomanda masuri nefarmacologice: - suprimarea fumatului; - limitarea consumului de alcool( max/zi: 30 ml la barbati si 15 ml la femei); - regim hiposodat (sub 40 mmol= 2,3 g sodium, adica sub 6 grame de NaCl/zi), prin suprimarea adaosului de sare la alimente; - aport corespunzator de potasiu (90mmol/zi), magneziu si potasiu; - dieta echilibrata: saraca in grasimi saturate si colesterol (carne grasa, untura, unt, smantana) si bogata in vegetale (legume, fructe) si peste; - scaderea greutatii la obezi, prin regim hipocaloric (sarac in grasimi animale, dulciuri, fainoase si bogat in grasimi si fructe); - exercitii fizice (30-45 min/zi, mers rapid pe jos sau pe bicicleta, inot; exclus exercitiul isometric ca ridicare de greutati, deoarece poate creste TA); - reducerea stresului. In ineficienta masurilor nefarmacologice (daca dupa 4 saptamani, nu scade TA min, sub 90 mmHg), se incepe tratamentul cu antihipertensive.

Atentie: in cazul pacintilor hipertensivi din grupul C de risc, se instituie de la inceput tratament farmacologic. 2. Farmacoterapia in trepte (etape) a HTA functie de forma si gradul HTA In HTA forme moderate si severe este obligatorie instituirea farmacoterapiei cu antihipertensive. In aceste forme, absenta farmacoterapiei prezita riscul aparitiei complicatiilor hipertensive (insuficienta cardiaca, hipertrofie ventriculara stanga, infarct miocardic acut, accidente vasculare cerebrale, insuficienta renala progresiva). Farmacoterapia HTA este instituita in trepte (etape): a) Etapa 1-a: monoterapie - de prima alegere: diuretice (preferate la varstnici) sau beta- blocante; - de alternative, functie de bolnav si patologia asociata: blocante ale canalelor de calciu (tip nifedipina), alfa 1- adrnolitice (tip prazosin), centrale (clonidina, reserpina), inhibitori ai enzimei de conversie (tip captopril sau enalapril). b) Etapa a 2-a: asociere de doua antihipertensive - de prima alegere: diuretic + beta- blocant, diuretic + IECA, diuretic + alfa- adrenolitic, diuretic + clonidina; - de alternativa, functie de bolnav si patologia asociata: blocante ale canalelor de calciu + clonidina. c) Etapa a 3-a: asociere a trei antihipertensive - de prima alegere: asocierea unui vasodilatator musculotrop (tip dihidralazina); - de alternative, functie de bolnav: alta asociere, de exemplu la un pacient cu tonus simpatic crescut se adauga un al doilea simpatolitic (alfa- metildopa). Functie de forma (gradul) de HTA, schema farmacologica se incepe cu o anumita treapta si anume: HTA usoara (ce nu cedeaza la masurile nefarmacologice) se trateaza cu monoterapie; HTA moderata se trateaza cu asociere de doua antihipertensive; HTA severa se trateaza cu asociere de trei antihipertensive.

Durata fiecarei etape este de 4- 6 saptamani. Dozele mici de la inceput sunt crescute gradat (in limita zonei posologice terapeutice si tolerabilitatii), pana la obtinerea eficacitatii clinice, caz in care se continua tratamentul cu schema respective. In caz de ineficienta se schimba antihipertensivul sau se trece la treapta superioara. Tratamentul HTA este de durata (luni, ani, viata). 3. Farmacoterapia HTA, la varstnici Monoterapia: - de prima alegere: diuretic tiazidic sau furosemid (in disfunctie renala); - de alternative, functie de polipatologie: de exemplu clonidina (in caz de contraindicatii ale diureticelor in general si diureticelor tiazide: hipovolemie, adenim de prostate, guta, diabet, hipercolesterolemie), nifedipina (in cardiopatie ischemica), beta- adrenolitice (in aritmii cardiace), IEC (in insuficienta cardiaca). In HTA sistolica izolata (140/<90), la vastnici: - de electie: diuretice; - de alternative: blocante ale canalelor de calciu. La vastnici este posibila si HTA oscilanta, cu modificari bruste tensionale (favorizate de ateroscleroza). 4. Farmacoterapia in crize si urgente hipertensive Urgentele hipertensive sunt: edemul pulmonar acut, encefalopatia hipertensiva, AVC cu hemoragie intracraniana, edemul cerebral, hipertensiunea severa postoperatorie (chirurgie vasculara), feocromocitom, eclampsia, disecti de aorta. Urgentele hipertensive este periculoasa reducerea brutala a HTA astfel se indica reducerea TA sistolice cu 25% si TA diastolice la minim 100mmHg. Farmacoterapia parenterala a urgentelor hipertensive cuprinde unul din urmatoarele antihipertensive: furosemid, nitroprusiat, diazoxid, trimetafan.

10

5. Individualizarea farmacoterapiei antihipertensive, functie de patologia asociata Individualizarea schemelor generale de farmacologie antihipertensiva se face functie de bolnav si de potoligia asociata la HTA. Astfel: Hipertensivi cu insuficienta cardiaca (IC) de electie: diuretice, IECA (scad postsarcina, au affect cardio- protector si previn hipertrofia ventriculului stang), beta- blocante; contraindicate: blocantele canalelor de calciu (BCC), de tip verapamil si diltiaze, (efect deprimant cardiac); sunt acceptate BCC de tip nifedipina (deprimarea cardiaca este mai redusa). Hipertensivi post infarct miocardic: de electie: beta- blocante, IECA; contraindicate (dupa IM repetate): blocantele canalelor de calciu de tip verapamil si diltiazem. Hipertensivi cu boala CV (IC) sau post IM, cu risc inalt: de electie: IECA (consens bazat pe evidente). de preferat: beta- blocante, blocante ale canalelor de calciu. de preferat: beta- blocante, blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil si diltiazem. Hipertensivi cu bloc AV (grad 2 si 3) Contraindicate: beta- blocante. de preferat:beta- blocante sau blocante ale canalelor de calciu; De evitat: diuretice antialdosteronice (induc hiperpotasemie). Contraindicate: metildopa. de electie: BCC tip nifedipina (slab bronhodilatatoare); contraindicate: beta- adrenolitice neselective (favorizeaza constrictia prin blocarea receptorilor beta- 2). 11 Hipertensivi cu insuficienta renala: Hipertensivi cu angina pectorala Hipertensivi cu fiblilatie atriala:

Hipertensivi cu afectiuni hepatice: Hipertensivi cu astm bronsic si BPOC:

Hipertensivi cu dislipidemii de preferat: alfa- adrenolitice (cresc HDL cu rol antiaterogen, scad LDL si VLDL cu rol aterogen), reserpina, vasodilatatoare musculotrope de tip hidralazina (scad colesterolemia pe o durata de luni si ani, dupa intreruperea tratamentului) si BCC ( nu influenteaza metabolismul lipidic, dar au efect antiaterogen); de evitat: diuretice tiazide de ansa (cresc LDL, colesterolul total si trigliceridele); beta- adrenolitice (scad HDL, cresc trigliceridele); alfametildopa (scade HDL).

Hipertensivi cu boala reumatismala: Exista doua alternative: se incearca evitarea tratamentului cu antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene (in special indometacin), deoarece produc retentie hidrosalina; se recomanda tratament antireumatic nefarmacologic (fizioterapie, hidroterapie); se asociaza obligatoriu la farmacoterapia antiheipertensiva un diuretic (contracareaza retentia hidrosalina).

Hipertensivi cu guta: contraindicate: diuretice tiazidice (produc hiperuricemie).

6. Farmacotoxicologie

12

Hipotensiunea ortostatica reprezinta un efect secundar ce poate sa apara frecvent la tratamentul cu antihipertensive. Cauza aparitiei hipotensiunii ortostatice: La schimbarea pozitiei de decubit (culcat) cu pozitia de ortostatism (in picioare), TA este mentinuta in limite normale prin mecanismul reflex simpatic ce produce vasoconstrictie periferica. Daca mecanismul reflex vasoconstrictor nu intervine prompt se instaleaza hipotensiunea ortostatica manifestata prin ameteala si chiar sincopa. Efectul rebound este un efect advers ce poate sa apara la intreruperea brusca a unui tratament indelungat si cu doze mici de antihipertensive, in special simpatolitice (clonidina, beta-adrenolitice). Se manifesta prin HTA exacerbata, tahicardie, palpitatii, tremor, anxietate, transpiratii. Efectul rebound cedeaza la reluarea tratamentului cu antihipertensiv respective. Precautie: oprirea tratamentului nu se face brusc, ci prin reducerea treptata a dozelor. De retinut: alfa- 1 adrenoliticele (tip prazosin) si neurosimpatoliticele (reserpina) nu induc efect rebound datorita duratei lugi de actiune dupa intreruperea tratamentului (8- 24 ore si respective cca 2 saptamani)

CAPITOLUL 3. Medicamente antihipertensive

13

3.1 Clasificarea substantelor medicamentoase antihipertensive Substantele medicamentoase antihipertensive sunt foarte numeroase si variate atat structural cat si din punct de vedere al mecanismului de actiune. Se pot clasifica dupa mecanismul de actiune in: - Substante medicamentoase cu actiune vasculara periferica; - Substante medicamentoase cu actiune inhihitoare asupra sistemului nervos vegetativ adrenergic; - Substante medicamentoase cu actiune asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron; - Substante medicamentoase cu actiune diuretica. 3.2 Substante medicamentoase cu actiune vasculara periferica Substantele medicamentoase din aceasta clasa, dupa efectul pe care il produc, se clasifica in: - Substante medicamentoase relaxante ale musculaturii vaselor (vasodilatatoare musculotrope); - Agonisti ai canalelor de potasiu; - Substame medicamentoase blocante ale canalelor de calciu (inhibitori calcici).

3.2.1 Substante medicamentoase relaxante ale musculaturii vaselor

14

NITROPRUSIATUL DE SODIU

Na2[Fe(CN)<NO] Actiune si indicatii. Nitroprusiatul de sodiu are o actiune vasodilatatoare foarte putemica, datorata gruparii nitrozo (NO) din structura lui. In trecut, a fost folosita in anestezie pentru mentinerea unei hipotensiuni controlate. Astazi, se utilizeaza ca medicatie de urgenta in crizele de HTA, cand se administreza exclusiv in perfuzie i. v.. si sub strict control specializat. La utilizari repetate pot apare efecte toxice, datorita formarii anionului cian (CN'). In aceste situatii sea administreaza ca antidot tiosulfat de sodiu sau doze mari de hidroxiconalamina. Specialitati: NITRIDE fiole a 50 mg/2 ml. Posologie: in perfuzie i.v.: in urgente hipertensiv se ajusteaza astfel ca presiunea diastolica sa se mentina la valori cu 30- 40% mici decat cele initiate; in insuficienta cardiaca se incepe cu doze 10- 15 ug/minut crescand cu 10-15 ug/minut la fiecare 10-15 minute, pana la doza de 100-200 ug/minut. Tratamentul se continua cel mult 72 ore.

MINOXIDIL

15

2,4-Diamino-6-piperidinopirimidine-3-oxid Actiune si indicatii. Minoxidilul este un vasodilatator direct ce necesita o activare metabolica pentru a prezenta efect antihipertensiv. Este convertit, in ficat, sub influenta enzimei sulfotransferaza la minoxidil-sulfat. Proprietatile antihipertensive se datoresc scaderii rezistentei vasculare arteriolare. Actiunea vasodilatatoare este datorata unei actiuni directe pe musculatura neteda arteriolara, si se pare ca nu are efect asupra sistemu nervos central sau asupra sistemului nervos adrenergic. Minoxidilul poate fi folosit in formele grave de HTA care nu pot fi controlate cu alte antihipertensive. Reactii adverse: mai frecvent au fost inregistrate retentie hidrosalina si tahicardie reflexa, Acestea pot fi reduse prin asocierea cu un diuretic si un beta- blocant.

3.2.2. Substante medicamentoase blocante ale canalelor de calciu

16

Conceptul de antagonist al calciului a fost introdus in anul 1965 de Fleckenstein in Germania si independent de Godfraind in Belgia. Sunt cuprinse sub aceasta denumire substante medicamentoase care actioneaza prin diminuarea intrarii calciului in celule. Calciul reprezinta mesagerul final al contractiei musculare, cresterea nivelului sau in citoplasma declanseaza activarea mecanismului contractil. Dar el este implicat si in activarea altor mecanisme celulare cum sunt: exocitoza, reglarea permeabilitatii membranelor fata de alti ioni, agregarea plachetara, etc. Cunoasterea rolului calciului in functiile celulare la nivelul muschiului inimii si a vaselor sanguine este necesara pentru a intelege efectele farmacologice si terapeutice ale medicamentelor care interfereaza cu calciul, in special a antagonistilor calcici. Reglarea concentratiei ionilor de calciu intracelular la nivelul miocardului sj a vaselor sanguine se face prin mecanisme diferite, fiind modulata de neurotransmitatori sau diferiti hormoni. Schimbul de ioni de calciu se realizeaza prin canalele de calciu membranare, care se deschid prin variatia potentialului de membrana si activarea receptorilor membranari. Sunt cunoscute trei tipuri de canale de calciu voltaj-dependente: canale lente (cu inactivare intarziata), canale tranzitorii si canale cu inactivare medie (nici lente, nici tranzitorii). La nivel cardiac se gasesc numai primele doua tipuri. Toti antagonisti de calciu utilizati in terapie interactioneaza numai cu canalele lente. Inhibitorii calcici au ca raspuns farmacologic inhibarea mecanismului contractil. Un inhibitor al intrarii calciului poate fi definit ca o substanta care actioneaza la nivelul membranei celulare, blocand cresterea permeabilitatii membranei pentru calciu fie prin depolarizarea membranei, fie prin activarea receptorilor. Variatia sensibilitatii miocardului sau a vaselor sanguine la un inhibitor calcic depinde pe de o parte de proportia relativa dintre calciul intra- si extracelular mobilizat pentru contractie, iar pe de alta parte, de afinitatea canalelor de calciu pentru inhibitorul respectiv. Substantele medicamentoase anticalcice au dovedit o selectivitate tisulara care sta la baza unei specificitati terapeutice. Ca un exemplu de specificitate a unor blocante ale canalelor de calciu, pentru tesuturi, sunt semnificative urmatoarele cazuri:

17

Nifedipina: muschi netezi vasculari > miocard >>>>tesut nodal. Verapamil: tesut nodal >> miocard = vase Diltiazem: coronare > miocard = tesut nodal Clasificarea inhibitorilor calcici: A. Antagonisti selectivi ai canalelor lente de calciu: a. b. c. a. b. c. Derivati de dihidro-piridine Derivati de aril-alchil-amine Derivati de benzo-tiazepina Derivati de difenilpiperazina Derivati de arilalchil-amina Derivati cu alte structuri NIFEDIPINA

B. Antagonisti neselectivi pentru canalele nespecifice lente:

Este un antagonist selectiv al canalalor de calciu, derivat de dihidro-piridine. Actiune si indicatii: Nifedipina actioneaza direct asupra canalelor calciu voltaj dependente (care se deschid cand membrana se depolarizeaza) determinand blocarea canalului si prin urmare diminuarea intensitatii raspunsului celular dependent de calciu. Efectele generale la nivelul aparatului cardiovascular rezultate prin blocarea intrarii calciului in celula sunt: scaderea inotropismului vasodilatatie coronariana si periferica bradicardie

Nifedipina poate fi utilizata cu rezultate bune in edemul pulmonar de altitudine scazand hipertensiunea pulmonara, iar edemul cedeaza treptat. 18

Principalele indicatii terapeutice pentru nifedipina cat si pentru alte dihidropiridine sunt: Angina pectorala in toate formele clinice: vasospastica, cronica stabila si angina instabila. Mecanismul efectului antianginos este complex. DHP produc reducerea consumului de oxigen al miocardului si ameliorarea circulatiei coronariene. Eficacitatea in tratamentul pacientilor cu angina cronica stabila este similara cu a beta-blocantelor. Beneficiul terapeutic se traduce prin scaderea consumului de nitroglicerina si intarzierea crizei dureroase la efort. Sunt prescrise mai ales in angina insotita de HTA si/sau de arteriopatie periferica. In angina instabila DHP se administreaza mai ales in asociere cu nitrati sau beta-blocante. Nifedipina in monoterapie agraveaza uneori durerile anginoase, probabil prin fenomenul de furt de oxigen". Infarctul miocardic-preventie secundara post infarct. Unele efecte cardiovasculare ale DHP cum ar fi reducerea tensiunii muschiului neted vascular sj efectul cardioprotector ofera bazele stiintifice ale utilizarii lor in preventia complicatiilor secundare infarctului miocardic acut. In urma unor studii clinice controlate pe termen lung beneficiul terapeutic nu s-a confirmat in totalitate, iar in cazul nifedipinei, se apreciaza ca administrarea dupa un infarct miocardic poate duce la cresterea mortalitatii. Hipertensiunea arteriala DHP au capacitatea de a reduce semnificativ presiunea arteriala in toate etapele bolii hipertensive. Se folosesc mai ales in asociere cu alte antihipertensive: diuretice, betablocante, IEGA, alfa-blocante. DHP sunt avantajoase la bolnavii hipertensivi cu angina pectorala, boli vasculare periferice, astm bronsic sau boala obstructive pulmonara, hipercolesterolemie, diabet zaharat. Prezinta un avantaj si pentru tratamentul HTA la varstnici prin faptul ca nu scad activitatea cerebrala. De asemenea la bolnavii hipertensivi cu insuficienta renala cronica pot irnbunatati circulatea si functia rinichiului. In tratamentul HTA se prefera compusii cu actiune de lunga durata,cei cu actiune rapida si de scurta durata trebuie evitati.

19

Contraindicatii: deoarece s-au constatat efecte teratogene la animale, administrarea nifedipinei este contraindicate in sarcina si alaptare. Sunt contraindicate in insificienta hepatica si renala sevara. Specialitati: NIFEDIPIN drajeuri retard a 20 mg, ADALAT drajeuri a 30 mg.

VERAPAMIL

Actiune si indicatii. Actiunea verapamilului este asemanatoare nifedipinei fata de care prezinta insa anumite particularitati. Actiunea la nivelul miocardului este mai accentuata, efectul inotrop negativ mai intens, in timp ce efectul coronarodilatator este mai putin evident. Indicatii: Angina pectorala, recomandat la unii pacienti ca medicament de prima alegere. Aritmii: tahicardia paroxistica supraventriculara, fibrilatia atriala, flutter atrial. Hipertensiune arteriala usoara si medie, in doze de 200-400 mg/zi. Efectul obtinut este echivalent cu cel obtinut cu propranolol sau hidralazina fata de care are avantajul de a nu produce bronhoconstrictic sau retentie de lichide. Verapamilul, pe langa utilizarea in afectiuni cardiovasculare are o potentiala aplicare in terapia antitumorala, atunci cand se instaleaza rezistenta la chimioterapice Tot datorita proprietatilor inhibitoare asupra glicoproteinei- P, verapamilul a imbunatatit profilul terapeutic al medicamentelor antiepileptice in cazul pacientilor a caror episoade epileptice nu au putut fi controlate. Contraindicatii: Verapamilul este contraindicat in bradicardie, hipotensiune, accidente vasculare acute. Nu se administreaza in primul trimestru de sarcina.

20

Totodata este contraindicata administrarea i.v. in: bloc atrioventricular, insuficienta cardiaca manifests, soc cardiogen. Reactii adverse si precautii. Verapamilul este foarte bine tolerat in administrarea orala. Rar pot sa apara: eritem, vertij, constipatie, bradicardie, insuficienta cardiaca, edeme. Administrat in perfuzie, prea rapida, poate cauza bloc atrio-ventricular s,i extrasistole. In caz de hipotensiune severa se poate administra gluconat de calciu i.v. sau atropina i.v., iar in cazuri extreme se administreaza dopamina in perfuzie. Specialitati: ISOPTIN drajeuri a 40 mg, 80 mg, ISOPTIN SR comprimate retard 240 mg; VERAPAMIL comprimate filmate a 40 mg, 80 mg 120 mg: fiole a 5 mg/2 ml.

DILTIAZEM

Actiune si indicatii. Actiunea farmacologica a diltiazemului este mai apropiata de a verapamilului, decat de a nifedipinei. Alaturi de verapamil constitue clasa a IV-a de antiaritmice. Totusi efectul deprimant cardiac este mai redus comparativ cu al verapamilului. in timp ce efectul vasodilatator este mai puternic. Prezinta selectivitate la nivelul coronarelor. Diltiazemul este indicat in terapia de durata a bolilor coronariene deoarece are efecte secundare mai reduse decat alti compusi. Avantajele terapiei cu diltiazem sunt datorate urmatoarelor constatari: scaderea TA are loc fara sa se produca tahicardie reflexa, la pacientii cu TA normala, valorile acesteia, nu sunt influentate prea mult cand este indicat ca antianginos, - nu influenteaza metabolismul glucidelor si lipidelor.

21

Reactii adverse. Diltiazemul poate provoca bradicardie sinusala sau bloc atrioventricular. Alte efecte nedorite ce pot insoti terapia cu diltiazem sunt: edeme, cefalee, ameteli, greata. Contraindicatii. Principalele contraindicatii ale diltiazemului sunt blocul atrioventricular, insuficienta ventriculara stanga. insuficienta cardiaca congestiva. Nu se va administra in timpul sarcinii si alaptarii. Se impune prudenta in cazul conducatorilor auto, datorita influentei negative asupra activitatilor care necesita atentie sporita, mai ales la inceputul tratamentului. Nu este recomandat consumul bauturilor alcoolice pe parcursul administrarii diltiazemului. Specialitati: DILTIAZEM comprimate a 30 mg si 60 mg. Precautii: creste sensibilitatea la radiatii solare.

3.3. Substante medicamentoase cu actiune asupra sistemului nervos vegetative adrenergic.

22

3.3.1 Antihipertensive centrale CLONIDINA

Actiune si indicatii. Clonidina are actiune antihipertensiva prin mecanism central. Actioneaza prin stimularea receptorilor presinaptici la nivel cerebral, astfel inhiba eliberarea de noradrenaline in sinapsa si diminua tonusul vascular.. Efectul antihipertensiv dupa administrare parenterals este bifazic: dupa o hipertensiune de scurta durata ce rezulta dintr-o actiune de stimulare a receptorilor - adrenergici periferici se instaleaza o diminuare a TA de durata, rezultata din efectul central agonist 2 presinaptic. In paralel apare bradicardie si diminuarea trecatoare a debitului cardiac. La administrarea orala nu se observa faza de hipertensiune. Actiunea sa vasoconstrictoare, din prima faza, poate fi cauza sindomului Raynaud, observat la debutul tratamentului, in administrarea orala. Clonidina este indicata in HTA esentiala, in toate fazele, precum si in hipertensiunea secundara. In crize hipertensive se administreaza parenteral. Se utilizeaza si in anesteziologie si neuropsihiatrie. Totodata este indicata in tratamentul de fond al migrenelor, glaucom, hipersudoratie, deficit al secretiei hormonulni de cresterii, bufeuri vasomotorii din menopauza. Reactii adverse: uscaciunea gurii, sedare, somnolenta, hipotensiune ortostatica. tulburari sexuale. Contraindicatii: psihoze depresive grave, sarcina, alaptare, tulburari de circulatie (boala Raynaud). Precautii: la intreruperea brusca a tratamentului cu doze mai mari de 1 mg/zi poate apare sindromul de abstinenta cu cresteri bruste ale TA. Nu se asociaza cu deprimante SNC, alcool, barbiturice, benzodiazepine).

23

Specialitati: CLONIDINA comprimate a 100 si 150 mg clorhidrat de clonidina. Sub forma de tosilat actiunea clonidinei este prelungita. MOXONIDINA

Indicatii: Hipertensiunea arteriala esentiala in special pentru pacientii cu tonus simpatic marit, astm bronsic, diabet zaharat, dislipidemii, toleranta scazuta la alte antihipertensive. Reactii adverse: uscaciunea gurii, oboseala, cefalee, ameteala, tulburai de somn, senzatie de slabiciune in membrele inferioare. In general acest fenomene dispar in cateva saptamani dupa inceperea tratamentului. Contraindicatii: tulburari de conducere sino-atriale si atrioventricular bradicardie, aritmii maligne, insuficienta cardiaca severa, angina pectorala, boli hepatice grave, insuficienta renala. Nu se administreaza in caz de epilepsie, boala Parkinson, sindrom Raynaud, glaucom, stari depresive, sarcina si la copii sub 16 ani. Specialitati: PHYSIOTENS comprimate filmate a 0.2 mg: 0.3 mg: 0.4 mg.

METILDOPA

24

Indicatii: Hipertensiune moderata sau severa (in asocieri). Este bine tolerate de hipertensivii cu insuficienta renala, cand se asociaza cu furosemid. Poate fi administrata si femeii insarcinate si pacientilor varstnici. Reactii adverse: somnolenta, stare depresiva, uscaciunea gurii, greata, voma, colita acuta, congestie nazala. Poate produce si reactii alergice: ulceratii, exeme, febra. De asemenea pot sa apara leucopenie si anemie hemolitica. Contraindicatii: boala hepatica active, hipersensibilitate, anemie hemolitica, insuficienta renala. Specialitati: DOPEGYT comprimate a 250 mg

3.3.2. Alfa- adrenolitice

25

PRAZOSINUL

Actiune si indicatii: prin blocarea selectiva a receptorilor alfa 1- adrenergici postsinaptici din musculature neteda vasculara se produce scaderea presiunii arteriale. Nu produce tahicardie si nici nu influenteaza nivelui reninei plasmatice. La bolnavii cu hiperplazie de prostate produce prin blocarea receptorilor adrenergici din tesutul glandular si capsular al prostatei o ameliorare a simptomelor si fluxului urinar. Este indicat in HTA insotita de diabet, guta, aritmii. In insuficienta ventriculara stanga se poate administra pacientilor care nu mai raspund la tratamentul cu diuretice si cardiotonice. Prazosinul si derivatii sai ( Tamsulosin, Terazosin, Alfuzosin) sunt indicate in tratamentul symptomatic al obstructiei urinare cauzate de adenoma benign de prostate. Reactii adverse: hipotensiune ortostatica accentuate putand ajunge pana la sincopa, in principal la prima doza sau la cresterea posologiei. S-au inregistrat somnolenta, astenie, cefalee, ameteli, retentie hidrosalina. Specialitati: MINIPRES gelule a 1mg, 2 mg,

3.3.3. Beta- adrenolitice ( beta- blocante)

26

Beta-blocantele sunt substante care actioneaza antagonist, competitiv reversibil pe receptorii beta-adrenergici. Ele au afinitate pentru receptoni beta pe care-i vor ocupa, blocand accesul agonistilor endogeni. Gradul de blocare receptorilor va depinde de afinitatea betablocantelor fata de receptori, dar si concentratiile relative ale agonistilor endogeni respectiv a antagonistilor. Principalele efecte ale beta-blocantelor sunt determinate de repartitia receptorilor beta la nivelul organelor si tesuturilor: Natura tesuturilor sj celulelor Inima Vase Bronhii Uter Tub digestiv Pancreas Ochi Limfocite Tipul receptorilor beta-1 alfa si beta-2 beta-2 beta-2 beta-2 beta-2 alfa si beta-2 beta-2

In procesele metabolice de tipul glicogenolizei respectiv lipolizei sunt implicati receptorii beta. Beta-adrenoliticele pot fi: beta-blocante neselective, care blocheaza atat receptorii beta 1 cat si receptorii beta 2 adrenergici. beta-blocante cardioselective cu actiune blocanta preponderent asupra receptorilor beta 1 din miocard. Clasificarea beta-blocantelor se poate face in functie de cardioselectivitatea lor, prezenta sau absenta actiunii simpatomimetice intrinseci (ASI) dar si in functie de hidrofilia respectiv lipofilia lor: Beta blocante cardioselactive ASI + Lipofile Acebutolol Hidrofile Celiprolol Lipofile Metoprolol Betaxolol Bisoprolol ASI Hidrofile Atenolol

27

Beta blocante noncardioselactive ASI + ASI Lipofile Hidrofile Lioofile Hidrofile Pindolol Carleolol Propranolol Nadolol Sotalol Oxprenolol Timolol Labetalol Beta blocantele care prezinta actiune simpatomimetica intrinseca (ASI +) sunt mai putin bradicardizante, iar cele cardioselective au o afinitate superioara pe recetorii beta-1. Compusii lipofili, spre deosebire de cei hidrofili, strabat mai usor membranele biologice, sunt bine absorbiti la nivel digestiv si sufera efectul primului pasaj hepatic. Totodata difuzeaza la nivel SNC ceea ce explica efectele secundare de la nivel central. Actiune si indicatii: Beta-blocantele reprezinta o clasa de medicamente de o valoare terapeutica remarcabila, datorita unei game largi de efecte, unele care erau de asteptat datorita mecanismului de actiune si altele obsevate pe parcurs. Cel mai important este efectul cardioprotector ce se relizeaza prin reducerea crizelor de angina pectorala, a incidentei si extinderii infarctului miocardic. Acest efect se explicaprin blocarea receptorilor beta 1 cardiaci, stimulii cardiaci fiind redusi, volumul total de sange pompat intr-un anumit timp este mai mic si consumul de oxigen este scazut. Dintre beta-blocantele care si-au dovedit eficacitatea mortalitatii post infarct si reducerea riscului de recidiva amintim: dintre cele neselective propranololul, timololul si sotalolul, iar dintre cele cardioselective atenololul si metoprololul. Ultimele se administreaza la inceput oral, in general pe o perioada lunga de timp. Asocierea cu trombolitice i.v. in primele ore dupa infarct le creste eficienta. In angina pectorala principalele beta-blocante utilizate sunt propranololul, atenololul, metoprololul si celelalte cardioselective mai recent introduse in terapie. Efectul antihipertensiv se poate explica prin mai multe mecanisme posibile: diminuarea tonusului simpatic periferic scaderea debitului cardiac inhibarea eliberarii de renina la nivel renal

28

Toate beta-blocantele utilizate in doze bine stabilite sunt eficiente in tratamentul HTA esentiale. Pentru efectul antihipertensiv se recomanda reprezentantiicare au activitate simpaticomimetica intrinseca. Se pot asocia cu nifedipina sau cu diuretice hidroclorotiazida sau indapamid. Reactii adverse: hipotensiune. bronhospasm la astmatici, bradicardie, tulburari ischemice periferice, hipoglicemie la diabetici, astenie cu oboseal, ameteli, dureri de cap, tulburari ale somnului cu vise si cosmaruri. Mai rar apar efecte alergice cutanate (au fost semnalate cateva cazuri de lupus eritematos), simptome de natura psihica (depresii. halucinatii). Contraindicatii: beta-blocantele nu se administreaza in insuficienta cardiaca necompensata si nici in astm bronsic, cu exceptia beta blocantelor cardioselective. Nu se injecteaza intravenos in infarct miocardic pentru ca pot duce la exitus. De asemenea sunt contraindicate in insuficienta renala, cord pulmonar, bradicardie severa, sindrom Raynaud. Intreruperea tratamentului nu se va face brusc deoarece apar efecte de tip "rebound" putand duce la infarct miocardic. Nu se recomanda la conducatorii auto, lucratorii la inaltime datorita pericolelor de accident Trebuie cunoscute interactiunile cu alte medicaente pentru a evita asocierile nepotrivite. Digitalicele pot antrena o bradicardie excesiva, in timp ce unele AINS pot reduce efectul antihipertensiv al beta-blocantelor.

3.4. Substante medicamentoase cu actiune asupra sistemului renina- angiotensinaaldosteron Substantele medicamentoase apartinand acestei clase de medicame sunt relativ noi. Primele cercetari in acest domeniu au inceput in 1965 prin identificarea enzimei de conversie a angiotensinei. Primul medicament din seria Inhibitorilor Enzimei de Conversie a

29

Angiotensinei (IECA) a fost Captoprilul sintetizat in 1977 si introdus in terapie in 1980, urmat de Enalapril in 1986. Astazi se cunosc peste 50 de compusi. Pentru a intelege modul de actiune al substantelor medicamentoase aceasta clasa este necesara cunoasterea rolului biologic al sistemului angiotensina-aldosteron, care este cunoscut ca element cheie in reglarea presiunii arteriale si a homeostaziei hidro-electrolitice. Dupa cum se observa este vorba de o cascada proteolitica in care agiotensinogenul este clivat la renina pentru a forma decapeptida Angiotensina I, inactiva bologici dar care este clivata de o metalo-proteaza (Enzima de Conversie a Angiotensinei = ECA) la octapeptida Angiotensina II. Angiotensina II este un hormon cu proprietati hipertensive puternice, pe de o parte prin cresterea secretiei de aldosteron care produce retentie de sodium si apa, iar pe de aha parte prin efectele vasoconstrictoare si cresterea rezistentei periferice. In paralel se poate vorbi de o participare a enzimei de conversie si intr-o alta serie de transformari enzimatice. ECA poate scinda bradikinina in peptide inactive, ea fiind identica cu kininaza II. Bradikinina produce o arteriolodilatatie atat direct cat si prin secretia altor mediatori ca PG1, PGE2 si EDRE (factor de relaxare derivat de endoteliu). La nivelul endoteliului vascular bradikinina endogena acumulata intr-o anumita cantitate, va antrena si cresterea concentratiei de NO (oxid nitric) prin activarea unei NO-sintetaze. Mo de NO patrund in celulele musculaturii vasculare, stimuleaza producerea guanilat-ciclaza care va transforma GTP in GMP ciclic, responsabil de relaxarea musculaturii, cu vasodilatatie. In schema de mai jos sunt prezentate transformarile pe care le sufera pe de o parte angiotensinogenul, iar pe de alta bradikinina:

30

In diversele etape ale transformarilor prezentate in schema de mai sus, substantele medicamentoase apartinand diverselor clase de antihipertensive, pot interveni in moduri diferite: 1. La nivelul reninei, enzima cu o mare specificitate a carei concentratie in plasma este dependenta de factori hemodinamici si neuro-hormonali, ar putea interveni pe de o parte medicamentele beta-blocante si antihipertensivele centrale de tipul clonidinei, iar pe de aha parte unele substante cu structura peptidica denumite inhibitori ai reninei (IR). Este vorba de unii compusi cu structura peptidica liniara sau ciclica care au fost obtinuti si investigate avand o putemica actiune inhibitoare a reninei, dar care nu pot fi utilizati ca medicamente datorita biodisponibiiitatii orale reduse si complexitatii structural greu de obtinut. In schimb a fost introdus in terapia antihipertensiva aliskirenul primul inhibitor al reninei cu structura nonpeptidica. Acesta este activ pe cale orala si nu a prezentat reactiile adverse specifice clasei. Inhibarea pimei etape a sistemului renina-angiotensina-aldosteron nu are si efectele de degradare ale bradikiniei, ceea ce ar explica lipsa efectelor de tipul edemului angioneurotic sau al tusei.

31

2. Inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). 3. Utilizarea unor antagonisti ai receptorilor angiotensinei II. 4. Utilizarea diureticelor. 5. Contracararea vasoconstrictiei prin substante medicamentoase vasodilatatoare, betablocante, sau antihipertensive centrale. 3.4.1 Inhibitori ai enzimei de conversie ( IECA) Primele substante sintetizate din aceasta clasa au fost captoprilul si enalaprilatul, comercializat sub forma pro-medicamentului enalapril.

CAPTOPRIL

ENALAPRIL

Actiune si indicatii. Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei prezinta un efect antihipertensiv datorita diminuarii concentratiei plasmatice de AngiotensinaII, care este un putemic vasoconstrictor, concomitent cu cresterea concentratiei de bradikinina, care are proprietati vasodilatatoare. In aceste conditii are loc o scadere a tensiunii arteriale sistolice si diastolice, ce se instaleaza treptat. Au capacitatea de a scadea rezistenta periferica totala, arteriala si venoasa, fara a modifica debitul si frecventa cardiaca; cresc debitul sanguin renal si pot sa amelioreze debitul sanguin cerebral. Influenteaza echilibrul hidro-electrolitic prin cresterea nivelului de renina plasmatics si scaderea nivelului plasmatic de aldosteron ceea ce are ca si consecinta o crestere a excretiei de Na si apa si cresterea kaliemiei. Se pare ca produc si o scadere a secretiei hormonului antidiuretic implicat in cresterea TA prin retentie de apa ji prin vasoconstriqie.

32

Aceste actiuni le recomanda in forme diferite de hipertensiune arteriala: severa, moderata sau rezistenta la alte medicamente, precum si in hipertensiunea renovasculara. Ele pot fi utilizate ca antihipertensive de prima alegere chiar la persoanele in varsta, iar marele lor avantaj este acela ca pot fi asociate cu cea rnai mare parte a medicamentelor antihipertensive: beta-blocante, antagonisti ai canalelor de calciu, diuretice. In monoterapie sunt mai putin eficienti decat medicamentele beta-blocante sau cele diuretice, dar au avantajul ca pot fi administrate la pacientii cu diabet si neuropatie. Sunt date clinice care semnaleaza efecte favorabile la asocierea cu diuretice, in preventia accidentelo vascular cerebrale la pacientii cu HTA asociata cu diabet zaharat. Reactii adverse: cea mai mare parte a efectelor adverse se datoresc faptului ca ECA este o proteaza larg raspandita in organism si lipsita de specificitate Reactiile adverse inregistrate mai frecvent sunt: tuse seaca, bronhospasm, tulburari de gust sau de vedere, reactii cutanate, hipotensiune, adesea severa, mai ales dupa prima administrare. Efectele nedorite, mai rar inregistrate, sunt: edem angioneurotic, neutropenic, agranulocitoza si efecte renale (insuficienta renala), tulburari de somn, de memorie, vertij. Contraindicatii: in perioada de sarcina, alaptare si la bolnavii cu ascita. Prudenta la bolnavii in varsta, cei imunodeprimati sau cu insuficienta renala. Interactiuni medicamentose: asocierea cu diuretice economisitoare de potasiu creste riscul hiperkaliemiei, iar administrarea concomitenta cu saruri de litiu creste toxicitatea celor din urma. Posologie:Cu exceptia captoprilului care se administreaza in general de 3 ori pe zi, toti ceilalti compusi se prescriu in doza unica, la nevoie se divizeaza in 2 prize. Pentru a evita hipotensiunea, uneori marcata, tratamentul se incepe cu doze mici, care pot fi crescute la nevoie.

33

3.4.2. Antagonistii receptorilor angiotensinei II Cu toate ca IECA au fost lansati cu mare succes pe piata medicamentului, unele efecte secundare grave (angioedemul, tusea seaca, etc.) explicate prin lipsa specificitatii ECA, au determinat in ultimi ani cresterea interesului pentru o alta generatie de medicamente antihipertensive si anume a antagonistilor ne-peptidici ai receptorilor angiotensinei II (ARA II). Numeroase studii farmacologice au confirmat existenta a doua subtipuri de receptori ai angiotensinei II. Receptorii AT1 sunt responsabili de vasoconstrictie, eliberare de aldosteron si de catecolamine, secretie de vasopresina si corticosteroizi. Acest tip de receptori au o distribute mare in cele mai multe tesuturi (creier. rinichi, miocard, tesut vasclar etc.). Receptorii AT2 sunt prezenti in tesutul fetal, uter, in unele zone ale creierului, in tesutul medulosuprarenal, iar rolul lor este inca neprecizat. Se considers ca sunt implicati in functia renala, crestere, vindecarea ranilor, etc. Mai jos sunt prezentate principalele efecte care apar prin actiunea angiotensinei II la nivelul receptorilor: ANGIOTENSIN A II

Vasoconstrictie Hipertrofie vasculara Hipertrofie miocardica Arginin vasopresina Productia de aldosteron Eliberarea de noradrenalina Retentia de sodiu

Vasodilatatie Proliferare endoteliala

Antagonistii selectivi pentru AT1 prezinta cea mai mare importanta terapeutica in medicatia antihipertensiva.

34

In ultimii ani s-au obtinut si studiat si antagonistii ne-peptidici AT2-selectivi, precum si asa numitii antagonisti echilibrati ai AT1 si AT2. Din punct de vedere structural antagonistii ne-peptidici ai receptorilor angiotensinei II sunt compusi heterociclici cu o mare varietate structurala. Prima serie de compusi sintetizati au fost derivati ai acidului 1-benzimidazol-5acetic. Pornind de la acestia s-a ajuns la primul compus activ si in experimentul clinic, denumit losartan, considerat prototipul noii clase de antagonisti ai receptorilor angiotensinei II introdus in terapie in 1995. Desi au fost efectuate investigatii clinice pe un numar mare de compusi cu structuri variate, pana in prezent au fost introdusi in terapie 7 reprezentanti. Indicatii: Se utilizeaza in tratamentul hipertensiunii arteriale in monoterapie, fie in asociere cu alte antihipertensive. Cel mai frecvent se asociaza cu hidroclorotiazida in acelasi preparat. La hipertensivii cu insuficienta cardiaca acest grup de medicamente se poate asocia cu antagonisti ai aldosteronului, iar la cei cu nefroppatie diabetica cu IECA. La pacientii cu diabet zaharat si nefropatie s-au evidentiat proprietati renoprotectoare cu incetinirea progresiei afectiunii renale. Reactii adverse: Se apreciaza ca medicamentele din aceasta clasa sunt bine tolerate si efectele nedorite sunt mai reduse comparativ cu ale IECA sau alte antihipertensive. O explicate ar fi faptul ca nu potenteaza activitatea bradikininei. Tusea apare in procent mult mai mic iar alte efecte in sfera ORL por fi: congestia nazala sau sinuzite. Sunt citate ca posibile: diare, greturi, dureri abdominale, mialgii si artralgii, astenie. insomnie, vertij sj eruptii cutanate. Precautii la administrare se impun in cazul bolnavilor cu insuficienta renala si hepatica precum si in starile cu depletie sodata si/sau volemica si in cazul tratamentului concomitant cu diuretice economisitoare de potasiu sau cu suplimentatoare de potasiu. Contraindicatii: nu se administreaza la femei in perioada de sarcina si alaptare si nici la bolnavii cu stenoza arterei renale.

35

3.5. Substante medicamentoase cu actiune diuretica Sunt substante care au capacitatea de a creste excretia apei si a electrolitilor prin rinichi. Sunt indicate in: Edeme cu etiologii diverse: o edeme cardiace, cirotice, gravidice o edeme de origine endocrina (hormonale) o edeme de natura iatrogena, care apar ca urmare a administrarii unor medicamente ca: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, fenilbutazona, antagonisti ai canalelor lentc de calciu, etc. Hipertensiune arteriala usoara si medie cand se pot utiliza in monoterapie sau in terapia Restabilirea echilibrului hidrosalin normal al organismului. Eliminarea unor substante toxice ingerate, atunci cand acestea se pot elimina pe cale In sportul de performanta diureticele se utilizeaza in doua scopuri: o pe de o parte se urmareste eliminarea unei cantitati mari de apa pentru scaderea ponderala, necesara anumitor categorii de sportivi. o pe de alta parte diureticele se folosesc cu scopul grabirii eliminarii unor substante doping, pentru a nu fi depistate la un eventual control. De aceea diureticele sunt urmarite in controlul antidoping alaturi de excitantele SNC, beta-blocante, adrenomimetice, hormoni, etc. Clasificarea substantelor medicamentoase diuretice reprezinta o problema, deorece din punct de vedere al modului de actiune mecanismele biochimice implicate nu sunt suficient de bine elucidate, structurile chimice sunt foarte variate, iar o clasificare pe baza locului de actiune este limitata de faptul ca o aceasi substanta poate sa actioneze la diferite niveluri ale tractului urinar. combinata.

urinara.

36

O clasificare a diureticelor dupa criteriul eficacitatii le grupeaza in: Diuretice foarte eficiente: derivati ai acidului fenoxiacelic: ACID ETACRINIC, INDACRINONA; derivati ai acidului sulfamido-5-benzoic: FUROSEMID; amino-3-pirazolinone-5: MUZOLIM1NA; tiazolidinone: ETOZOLINA. tiazide, dihidrotiazide si analogi structurali: CLOP AMID, INDAPAMID; derivati ai acidului fenoxiacetic si analogi:HIDROCLOROTIAZIDA. xantine:TEOBROMINA, CAFEINA, TEOFILINA; agenti osmotici: MANITOL, ISOSORBID; inhibitori ai anhidrazei carbonice: ACETAZOLAMINA; cu eliminare redusa de potasiu: SPIRONOLACTONA. HIDROCLOROTIAZIDA Diuretice cu eficacitate slaba:

Diuretice cu eficacitate medie:

Actiune si indicatii: Hidroclorotiazida este un diuretic saluretic de intensitate moderata, efect ce apare prin inhibarea reabsorbtiei clorurii de sodiu in primul segment al tubului distal. Creste excretia ionilor de NA, CI, K si Mg, iar excretia ionului de Ca scade. Urina este acida si poate sa fie izotonica. Ca urmare la nivel plasmatic pot apare urmatoarele modificari: hipovolemie, hiponatremie, hipokaliemie, alcaloza hipocloremica si hiperuricemie. Efectul diuretic apare dupa 2 ore, este maxim la 4 ore si dureaza 8-12 ore.

37

Este indicata in edeme diverse, insuficienta cardiaca congestive, hipertensiune arteriala, singur sau asociat, ca medicatie adjuvanta in diabetul insipid, cand are proprietatea de a concentra urina. Se poate asocia cu beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie si alte grupe de antihypertensive, precum si cu diureticele economisitoare de K. Reactii adverse: Acestea sunt in cea mai mare parte datorate modificarilor metabolice amintite. Hipokaliemia se poate manifesta prin crampe musculare, aritmii cardiace, constipatie. Deficitul de magneziu constituie un factor de risc coronarian, care poate conduce si la aparitia aritmiilor cu extrasistole ventriculare. Alcaloza metabolica hipocloremica poate conduce la bolnavii cu insuficienta hepatica pana la coma hepatica. Hiperuricemia apare numai dupa tratamente de lunga durata, iar la nevoie se poate asocia cu un medicament uricolitic. La diabetici poate favoriza hiperglicemie. Prezenta gruparilor sulfamidice poate declansa trombocitopenie precum si manifestari alergice cutanate: roseata si fotosensibilitate. Contraindicatii. Cele absolute sunt reprezentate de insuficienta renala grava, encefalopatia hepatica si hipersensibilitatea la sulfamide, iar cele relative se refera la sarcina, ciroza, diabet zaharat si hiperuricemie. Specialitati. NEFR1X comprimate a 25 mg. FUROSEMID

Actiune si indicatii. Furosemid este un diuretic foarte putemic cu actiune prompta si energica. Creste excretia ionilor de CI, Na, K , Mg, Ca si favorizeaza retentia de bicarbonat si de acid uric. Urina va fi acida, izotonica sau hipertonica. Dupa administrarea orala latenta este de 20 minute, natriureza este marcata dupa 60 minute si efectul dureaza 4-6 ore.

38

Dupa injectare i.v. latenta este de 5-10 minute, efectul este maxim dupa 30 minute si dureaza 3 ore. Este indicat in special in edeme pulmonare dar si in edeme hepatice, renale, cerebrale si gravidice care nu raspund la alte diuretice; potenteaza medicatia antihipertensiva. Efectele secundare. contraindicatiile si precautiile la utilizare sunt asemanatoare cu cele ale hidroclorotiazidei. Specialitati. FUROSEMID fiole a 20 mg 2 ml, comprimate a 40 mg INDAPAMID

Actiune si indicatii: Desi indapamidul este clasificat ca un diuretic, mecanismul principal de scadere a TA se datoreste unui efect direct asupra vaselor. Se considera ca efectul vasodilatator este consecinta blocarii ionilor de calciu in musculatura peretilor vasculari. Indapamidul este indicat in tratamentul hipertensiunii areriale la varstnici, asigurand o cardioprotectie optima, atat in monoterapie cat si in asocieri. Indapamidul se mai utilizeaza si in tratamentul edemelor associate cu insuficienta cardiaca congestiva. Reactii adverse: au fost semnalate cefalee, stari de ameteala, dureri musculare, sindrom gripal, dureri abdominale, stari dispeptice, greata. diaree sau constipatie. La nivel respirator sau inregistrat tuse, rinite, laringite. faringite, sinusite Contraindicatii: nu se va administra in accidente vasculare recente si afectiuni hepatice grave. Specialitati: TERTENSIF comprimate filamate a 2.5 mg si TERTENSIF SR 1.5 mg drajeuri.

CONCLUZII

39

 Hipertensiunea arteriala (HTA) este una din cauzele care mentin afectiunile cardiace pe primul loc, in privinta morbiditatii si mortalitatii. Din pacate de obicei debuteaza si evolueaza insidios, fara a putea fi diagnosticata precoce (silent disease). Pentru evaluarea pacientului hipertensiv sunt importante atat identificarea cauzelor hipertensiunii, a stadiului acestuia cat si a prezentei sau absentei altor afectiuni concomitente Recomandarea unui stil de viata sanatos, care sa urmareasca renuntarea la fumat, scaderea in greutate, unele restrictii in dieta (reducerea clorurii de sodium), consumul moderat de alcool si desfasurarea unei activitati fizice corespunzatoare , vor avea un rol preventiv, dar si de imbunatatire a rezultatelor tratamentului medicamentos Tratamentul antihipertensiv ridica unele dificultati, pe de o parte fiind necesar pe termen lung (nedefinit), iar pe de alta parte efectele secundare pot fi uneori foarte numeroase si grave. Medicamentele antihipertensive scad valorile tensiunii arteriale, crescute in HTA, catre cele fiziologice. In tratamentul hipertensiunii initial se recomanda masuri nefarmacologice (suprimarea fumatului, limitarea consumului de alcool, regim hiposodat, exercitii fizice, reducerea stresului) In ineficienta masurilor nefarmacologice (daca dupa 4 saptamani, nu scade TA min, sub 90 mmHg), se incepe tratamentul cu antihipertensive. Initierea farmacoterapiei se face cu doze eficace minime ( in scopul reducerii efectelor adverse, ale primei doze); dozele pot fi crescute treptat pana la atingerea efectului dorit ( in cazurile in care antihipertensivul este eficace si bine tolerat); Farmacoterapia combinata ( cu doua sau trei antihipertensive in doze mici) este de preferat monoterapiei cu doze eficace mari, in scopul reducerii incidentei si intensitatii reactiilor adverse. Triterapia este recomandata cu doze reduse la jumatate din dozele standard.

40

 Oprirea tratamentului antihipertertensiv nu se face brusc, ci prin reducerea treptata a dozelor. Substantele medicamentoase antihipertensive sunt foarte numeroase si variate atat structural cat si din punct de vedere al mecanismului de actiune. Se pot clasifica dupa mecanismul de actiune in substante medicamentoase cu actiune vasculara periferica, cu actiune inhihitoare asupra sistemului nervos vegetativ adrenergic, cu actiune asupra sistemului renina-angiotensina-aldosteron si cu actiune diuretica. Tratamentul HTA este de durata (luni, ani, viata).

BIBLIOGRAFIE

41

1. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Editura Medical 2005 Bucureti, 2005; 2. Agentia Nationala a Medicamentului, Nomenclatorul Produselor Medicamentoase de Uz Uman 2004, Ed. Medicala, Bucuresti, 2004; 3. Ana Muresan, Mariana Palage, Medicatia in bolile cardiovasculare, Editura Medicala Universitara Iului Hatieganu, Cluj Napoca, 2005; 4. Dorobantu M, Zbenghe S., Hipertensiunea arteriala, ghid pentru practica medicala, Editura Metropol, Bucuresti, 2000; 5. Capalneanu R., Orientari terapeutice in tratamentul hipertensiunii arteriale- Rolul farmacistului in asistenta bolnavului hipertensiv, Editura Medicala Universitara Iului Hatieganu, Cluj- Napoca, 2004; 6. Danila Ghe., Vademecum medicamentorul- Editura Polirom, Iasi, 1999; conversie al angiotensinei, Farmacia, 1998. 8. Krum H., Beta- blockers in Heart Failure. The new wave of clinical trials. Drugs, 1999; 9. Scholz H., Some historical aspects of the development of cardiovascular drug, Z. Karmiol, 2002; 10. Zotta V., Chimie farmaceutica, Editura Medicala Bucuresti, 1985; 11. Farmacopeea Romana, Editia a X- a Medicala, Bucuresti, 1993. 7. Muresan Ana, Palage Mariana, Actualitati in domenul inhibitorilor esnzimei de

42