Gastroenterol.

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SIMPOSIO: PATOLOGA HEPTICA DE MANEJO AMBULATORIO

Ascitis y peritonitis bacteriana espontnea. Avances en la patogenia y tratamiento

Rosa M. Prez A.(1) ADVANCES IN THE PATHOGENESIS AND TREATMENT OF ASCITES AND SPONTANEOUS BACTERIAL PERITONITIS

Introduccin La mayora de las complicaciones de la cirrosis heptica derivan de la aparicin de hipertensin portal. En la fisiopatologa de este fenmeno estn involucrados por un lado, la existencia de un aumento de la resistencia vascular intraheptica (secundaria a la presencia de tractos fibrosos en el hgado), portal y colateral, que constituira el fenmeno inicial, y por otro, la existencia de un aumento del flujo sanguneo que llega al hgado, que en estos pacientes est aumentado por la vasodilatacin esplcnica y sistmica y por la hipervolemia que presentan, consecuencia del fenmeno inicial (Figura 1). Para que aparezcan las complicaciones de la hipertensin portal es preciso que el gradiente de presin portal sea superior a 10 mmHg. Por debajo de ese nivel la hipertensin portal es subclnica (cirrosis compensada) y abarca la mayor parte de los pacientes cirrticos. Por encima de 10 mmHg aparece circulacin colateral porto-sistmica para descomprimir el sistema venoso portal, y se desarrollan varices, y por encima de 12 mmHg las varices pueden sangrar y puede aparecer ascitis. Este concepto es sumamente importante, pues lleva implcito que si se logra impedir que la presin portal aumente por encima de los valores umbral descritos no aparecern las complicaciones de la hipertensin portal, y que si se logra reducir el gradiente de presin portal de forma significativa disminuir el riesgo de aparicin de dichas complicaciones.
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Ascitis El desarrollo de ascitis suele ser el primer signo de descompensacin en la mayora de pacientes cirrticos y se asocia a un mal pronstico, con una probabilidad de sobrevida a los cinco aos inferior al 50%. Patogenia Aunque la patogenia de la ascitis no est todava totalmente aclarada, la teora ms recientemente aceptada es la siguiente (Figura 2). La existencia de una hipertensin portal sinusoidal sera el primer evento que condicionar la aparicin de una vasodilatacin arterial sistmica principalmente localizada en el territorio esplcnico. Esta vasodilatacin determinar dos tipos de eventos. El primero se relaciona con el aumento secundario del influjo en la microcirculacin esplcnica, que condiciona un incremento en la formacin de linfa a travs de un aumento de la presin capilar y de la permeabilidad esplcnica. El segundo se relaciona con la aparicin de una hipovolemia efectiva y el consiguiente descenso de la presin arterial, lo que determina la activacin de los sistemas vasopresores y retenedores de sodio y agua a nivel renal: Renina-angiotensinaaldosterona (SRAA), nervioso simptico (SNS) y hormona antidiurtica (ADH). Ambos eventos actuando simultneamente conducen a la formacin continua de ascitis. Aunque se han propuesto numerosos agentes vasodilatadores como responsables de la

Departamento de Gastroenterologa, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Catlica de Chile.

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Figura 1. Factores hemodinmicos en la fisiopatologa de la hipertensin portal.

Figura 2. Patogenia de la ascitis.

vasodilatacin esplcnica, el ms importante parece ser el xido ntrico (NO). La primera y ms frecuente alteracin es la disminucin de la capacidad renal para excretar sodio, est demostrado que precede a la formacin de ascitis. En los pacientes con un filtrado glomerular normal, que son la mayora, esta alteracin es secundaria a un aumento en la reabsorcin tubular proximal y distal de sodio secundaria a la activacin de los sistemas SRAA y SNS. En los pacientes con un filtrado glomerular disminuido la retencin de sodio viene determinada por un descenso del sodio filtrado y el aumento de la reabsorcin de sodio en el tbulo proximal. ltimamente existen evidencias de la existencia en estos sujetos de mecanismos intrarrenales relacionados con la retencin de sodio, como la alteracin de la perfusin renal y el aumento de la sntesis de endotelinas, potentes vasoconstrictores producidos por el endotelio vascular. Evaluacin del paciente con ascitis Debe efectuarse tras 3 4 das de dieta hiposdica (2 gr Na/da) y sin diurticos y tiene dos objetivos: 1) establecer el tratamiento ms apropiado del sndrome asctico-edematoso y 2) establecer el pronstico inmediato y a medio plazo y la indicacin de trasplante heptico. Esta evaluacin comprende: a) Pruebas de funcin heptica, incluyendo albmina plasmtica y tasa de protrombina, con el objeto de establecer el estado evolutivo de la enfermedad y su pronstico; b) Pruebas de funGastroenterol. latinoam 2008; Vol 19, N 2: 86-92

cin renal, que deben incluir BUN, niveles plasmticos de creatinina, electrolitos plasmticos y excrecin urinaria de electrolitos en 24 horas; c) Paracentesis exploradora, con el objeto de confirmar que se trata de una ascitis por hipertensin portal (gradiente albmina srica-albmina en lquido asctico > 1) y descartar la existencia de una peritonitis bacteriana espontnea. Por lo tanto, el examen del lquido asctico debe incluir recuento celular, concentracin total de protenas y de albmina, glucosa y LDH. La paracentesis exploradora debe repetirse de forma rutinaria en cada hospitalizacin; d) Ecografa abdominal, con el objetivo de descartar la existencia de un carcinoma hepatocelular sobreaadido y de una trombosis portal. Tratamiento Tenemos la posibilidad de actuar a nivel de los distintos eventos fisiopatolgicos de la ascitis que acontecen secuencialmente (Figura 3). a) Restriccin de sodio y diurticos Con los diurticos y la restriccin de sodio actuamos sobre la retencin renal de sodio. El 90% de los pacientes responde a este tratamiento, pero no est exento de complicaciones (insuficiencia renal, trastornos electrolticos, hiponatremia dilucional etc), y entre un 5 y un 10% de cirrticos sin insuficiencia renal presentan una ascitis refractaria al tratamiento diurtico, porcentaje que es ms elevado en los pacientes con insuficiencia renal. El diur87

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Se considera respuesta diurtica insatisfactoria cuando la prdida de peso es inferior a 200 gr/da despus de tres das de tratamiento. Se considera respuesta diurtica excesiva que obliga a reducir la dosis de diurticos cuando la prdida de peso es superior a 500 gr/da en ausencia de edema perifrico o superior a 1 kg/da en los pacientes con edema perifrico. b) Paracentesis evacuadora Todos los estudios prospectivos controlados comparando el tratamiento diurtico con la paracentesis evacuadora, tanto en sesiones repetidas como total, asociada a la expansin de la volemia han demostrado que el ltimo procedimiento es ms eficaz que los diurticos en cuanto a la remisin de la ascitis, implica una hospitalizacin ms corta con una disminucin significativa del costo (puede realizarse de forma ambulatoria) y se asocia a menor incidencia de complicaciones, tales como deterioro de la funcin renal, hiponatremia dilucional y encefalopata heptica. La probabilidad de rehospitalizacin y de sobrevida es igual con ambos procedimientos. Existen dos aspectos importantes que deben discutirse de forma especial con respecto a la paracentesis teraputica: El primero sera en qu casos debe indicarse, y el segundo cmo prevenir la disfuncin circulatoria postparacentesis?. Con respecto a las indicaciones de la paracentesis teraputica, la primera es la ascitis a tensin (grado 3). La segunda indicacin es la ascitis refractaria al tratamiento diurtico. Es bien conocido que la extraccin de un volumen importante de ascitis se asocia al desarrollo de disfuncin circulatoria, caracterizada por una mayor disminucin del volumen plasmtico efectivo secundario a una mayor vasodilatacin esplcnica. Esta alteracin postparacentesis se asocia a un reacmulo ms rpido de la ascitis, el 20% de estos pacientes desarrollan insuficiencia renal y/o hiponatremia dilucional y por ltimo no es reversible espontneamente y se asocia a una menor supervivencia. El nico mtodo eficaz para prevenir la disfuncin circulatoria postparacentesis es la administracin de expansores del volumen
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Figura 3. Ascitis. Tratamiento.

tico de eleccin es la espironolactona. Nunca debe administrarse furosemida de forma aislada. En la prctica clnica generalmente se asocian ambos tipos de diurticos. En general se recomienda la siguiente pauta: - Ascitis grado 1: Escasa y slo detectable por ecografa. Dieta hiposdica (2 gr/da) y espironolactona 50 100 mg/da. - Ascitis grado 2: El volumen de ascitis oscila entre 3 y 6 litros y es detectable clnicamente. Se recomienda espironolactona aislada si la excrecin urinaria de sodio es superior a 10 mEq/da. Si la excrecin urinaria de sodio es inferior a 10 mEq/da y el BUN es normal debe asociarse furosemida (40 mg/da) y espironolactona (100 mg/da). Los pacientes con niveles plasmticos de creatinina y/o BUN iguales o superiores a 1,2 mg/dl y 25 mg/dl, respectivamente, deben recibir furosemida (80 mg/da) y espironolactona (200 mg/da) desde el inicio. Al inicio del tratamiento diurtico los pacientes deben reevaluarse cada 5 das ajustando la dosis segn la respuesta (estimada por la evolucin del peso corporal, diuresis de 24 h, permetro abdominal y excrecin urinaria de sodio). Debe controlarse inicialmente cada 5 das BUN, creatinina y electrolitos plasmticos hasta alcanzar la dosis de diurticos adecuada con el objetivo de detectar tempranamente la aparicin de una insuficiencia renal por diurticos y de Trastornos Electrolticos. - Ascitis grado 3: Ascitis a tensin. El volumen de ascitis es de alrededor de 10 L. El tratamiento ideal es la paracentesis total asociada a tratamiento diurtico de mantenimiento.
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plasmtico, y de todos ellos la albmina es el de eleccin, en dosis de 6-8 gr/L de ascitis extrada (mitad durante la paracentesis y la otra mitad 6 horas despus). Tras la paracentesis evacuadora el paciente siempre debe seguir con tratamiento diurtico para prevenir o retrasar al mximo su reaparicin. c) Otras alternativas Entre un 10 y 20% de los pacientes cirrticos presentan una ascitis refractaria al tratamiento diurtico. Segn el Club Internacional de la Ascitis se considera que la ascitis es refractaria cuando no puede eliminarse con el tratamiento diurtico habitual o cuando su reaparicin tras una paracentesis evacuadora no puede prevenirse con diurticos. Esta definicin incluye dos subtipos diferentes: "Ascitis resistente a los diurticos" y "ascitis intratable con diurticos". La ascitis resistente a los diurticos es la que no responde a la restriccin de sodio (50 mEq/d) y a la mxima dosis de diurticos (furosemida 160 mg/d y espironolactona 400 mg/d) administrada un mnimo de 7 das, o aqulla que recurre tempranamente a pesar del tratamiento diurtico. Se considera recurrencia temprana la reaparicin de ascitis de moderada a tensa dentro de las 4 semanas tras su remisin. Se considera falta de respuesta al tratamiento diurtico cuando la prdida de peso diaria es inferior a 200 g/d y la excrecin urinaria de sodio es inferior a 50 mEq/d durante los 4 ltimos das de la dosis mxima de diurticos. La ascitis intratable con diurticos es la que no puede ser eliminada o recurre tempranamente debido a que el desarrollo de complicaciones secundarias a los diurticos impide alcanzar una dosis eficaz. En el manejo de la ascitis refractaria cabe destacar 3 alternativas: La paracentesis evacuadora asociada a expansin plasmtica con albmina, la derivacin porto-sistmica transyugular intraheptica (TIPS) y el trasplante heptico. La paracentesis evacuadora asociada a albmina constituye la primera alternativa en el manejo de la ascitis refractaria. Con respecto al TIPS se trata de una derivacin porto-sistmica transyugular intraheGastroenterol. latinoam 2008; Vol 19, N 2: 86-92

ptica que se coloca mediante tcnicas de radiologa intervencionista (Figura 4). Determina un descenso importante del gradiente de presin portal y secundariamente una reduccin de la actividad de los sistemas vasopresores y antinatriurticos normalmente activados en los pacientes cirrticos con ascitis. Como consecuencia se produce un incremento de la excrecin de sodio y reduccin del volumen de la ascitis y de los requerimientos diurticos. Sin embargo, el procedimiento se asocia a una elevada prevalencia de efectos adversos y complicaciones, tales como obstruccin frecuente (hasta 30% el primer ao), encefalopata heptica y una mortalidad elevada en los pacientes Child C. Los nicos estudios controlados publicados hasta el momento demostraron que el TIPS es claramente superior a la paracentesis evacuadora en el tratamiento de ascitis refractaria, con resultados discordantes con respecto a la supervivencia y con una mayor prevalencia de encefalopata heptica, lo que asociado a la alta frecuencia de disfuncin del TIPS (obstruccin) y a su elevado costo obliga, por el momento, a reservar

Figura 4. Derivacin porto-sistmica transyugular intraheptica. TIPS.

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su indicacin a pacientes seleccionados candidatos a trasplante heptico en los que la paracentesis evacuadora no sea eficaz. En conclusin, cundo estar indicado el TIPS en la ascitis refractaria?: Cuando la frecuencia de las paracentesis evacuadoras sea superior a una al mes y el paciente presente una funcin heptica aceptable. Finalmente, la ltima alternativa es el trasplante heptico. El conocimiento de la historia natural de cirrosis heptica ha permitido reconocer que la aparicin de ascitis se asocia a una probabilidad de supervivencia del 50% al primer ao. Por lo tanto, la indicacin de trasplante heptico debe realizarse tempranamente tras el primer episodio de ascitis, sin esperar a que aparezcan las otras complicaciones descritas. Resumiendo el tratamiento de la ascitis: a) Indicaciones del tratamiento diurtico: 1. Ascitis leve (grado 1) o moderada (grado 2). 2. Ascitis a tensin con compartimentalizacin por adherencias, donde la paracentesis evacuadora no es eficaz. 3. Slo edema sin ascitis. 4. Prevencin de la recurrencia de ascitis tras la paracentesis evacuadora. b) Indicaciones de la paracentesis total + albmina EV (6-8 gr/L) 1. Ascitis a tensin. 2. Ascitis refractaria. c) Indicaciones del TIPS Ascitis refractaria cuando la paracentesis sea ineficaz en presencia de una buena funcin heptica y como puente al trasplante heptico. d) Indicaciones del trasplante heptico 1. Tras el primer episodio de ascitis. 2. Ascitis refractaria. Peritonitis bacteriana espontnea (PBE) La PBE es la infeccin del lquido asctico (LA) que se produce en ausencia de un foco infeccioso intraabdominal. La prevalencia de PBE en pacientes cirr90

ticos que ingresan en el hospital oscila entre el 10 y el 30%. La mortalidad de esta complicacin es de alrededor del 20% y la recurrencia tras un primer episodio de PBE de un 75% anual. La PBE es un factor predictivo de elevada mortalidad a mediano plazo, por lo constituye indicacin de trasplante heptico. La forma de presentacin clnica de la PBE es muy variable, pudiendo cursar como un cuadro tpico de peritonitis, con un deterioro de la funcin heptica encefalopata heptica (EH), con un deterioro de la funcin renal o puede ser totalmente asintomtica diagnosticada a raz de una paracentesis rutinaria. En el 70% de las PBE los grmenes responsables son aerobios Gram-negativos (principalmente Escherichia coli). En el 20% de los casos son cocos gram-positivos y en el 10% enterococos. Diagnstico Se basa en la realizacin de un recuento diferencial y examen citoqumico del LA y de un cultivo del mismo obtenido a travs de una paracentesis exploradora. Cundo debe realizarse una paracentesis exploradora?: 1) En todos los pacientes cirrticos con ascitis que ingresan en el hospital. 2) Siempre que un paciente con ascitis presente: Signos o sntomas de peritonitis. Signos de infeccin sistmica. EH o deterioro funcin renal. Hemorragia digestiva. El diagnstico de PBE se basa fundamentalmente en el recuento de polimorfonucleares (PMN) en el LA. Un recuento de PMN igual o superior a 250/l, siempre que predominen los PMN, implica un diagnstico altamente probable de PBE y debe iniciarse tratamiento antibitico emprico sin esperar el resultado microbiolgico. Un recuento de PMN inferior a 250/l descarta la PBE. Con la inoculacin de una cantidad mnima de 10 ml de LA en 2 frascos de hemocultivo (aerobio y anaerobio) en la cabecera del paciente y remisin sin demora al laboratorio de microbiologa la frecuencia de cultivos de LA (+) oscila entre el 50 y el 70%. La mayora de las peritonitis bacterianas en
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los pacientes cirrticos con ascitis son espontneas. Sin embargo, el diagnstico diferencial con la peritonitis bacteriana secundaria (PBS) es muy importante, puesto que la intervencin quirrgica en un paciente con PBE puede deteriorarlo gravemente, mientras que la PBS no suele solucionarse sin un procedimiento quirrgico. La sospecha de PBS se basa en las caractersticas del LA y en la ausencia de respuesta al tratamiento antibitico inicial. Debe sospecharse la existencia de una PBS cuando coexisten en el examen del LA 2 o ms de los siguientes parmetros: [glucosa] < 50 mg/dL [protenas] > 10 gr/L [LDH] > LDH plasma o Varios grmenes en cultivo LA, tincin de Gram LA o en ambos Ascitis polimicrobiana. Tratamiento Comprende tres aspectos: El control hemodinmico, la prevencin de complicaciones y el tratamiento antibitico emprico. a) Prevencin de complicaciones: La PBE se asocia con frecuencia a deterioro de la funcin heptica y renal. Un 30% de los pacientes con PBE presentan un deterioro de la funcin renal. Este deterioro es un factor predictivo de elevada mortalidad. La administracin IV de albmina, 1,5 g/kg el primer da y 1 g/kg el tercer da, previene el deterioro de la funcin renal y mejora la supervivencia intrahospitalaria en estos pacientes. Se recomienda su uso en aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal: niveles basales de BUN > 30 mg/dl y/o creatinina plasmtica > 1 mg/dl o niveles sricos de bilirrubina > 4 mg/dl. Es aconsejable adems evitar maniobras que favorezcan el deterioro de la funcin renal: Frmacos nefrotxicos, diurticos, paracentesis evacuadora. b) Tratamiento antibitico emprico Debe iniciarse de forma inmediata ante un recuento de PMN en el LA igual o superior a 250/l aunque no se conozca el germen responsable. El antibitico de eleccin es la cefotaxima a dosis de 2g/12 h durante un mnimo
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de 5 das. Otras alternativas eficaces son: Ceftazidina, Cefonicid, Ceftriaxona y Amoxicilina-ac clavulnico. Los pacientes con PBE no complicada (sin hemorragia digestiva alta, leo, insuficiencia renal ni encefalopata heptica) y que no reciban quinolonas como profilaxis pueden tratarse con quinolonas por VO: norfloxacino 400 mg/12 h o ciprofloxacino 500 mg/12 h. En los pacientes que desarrollan una PBE recibiendo quinolonas como profilaxis no debe modificarse la estrategia teraputica emprica descrita inicialmente, a excepcin de las quinolonas. En estos casos la amoxicilina-cido clavulnico puede ser una alternativa. La duracin del tratamiento antibitico debe ser de 5 das como mnimo, siempre y cuando hayan desaparecido los signos y sntomas locales y sistmicos de infeccin. No existe consenso sobre la necesidad de establecer la duracin del tratamiento antibitico en funcin de la normalizacin del recuento de PMN en el LA, aunque es una medida parece razonable y ampliamente utilizada. El tratamiento antibitico emprico consigue la resolucin de la infeccin en el 90% de los casos. Se considera que la infeccin se ha resuelto cuando han desaparecido todos los signos locales y sistmicos asociados a la misma, el recuento de PMN en el LA es inferior a 250/l, el hemograma se ha normalizado y se ha negativizado el cultivo del LA en el caso de que hubiera sido positivo. En los pacientes en los que no se resuelve la infeccin la mortalidad es muy elevada aunque se modifique el tratamiento antibitico adecuadamente. La nica forma de mejorar la supervivencia en estos pacientes es detectar el fallo de tratamiento de forma precoz mediante una evaluacin clnica peridica y una paracentesis de control 48 h despus de iniciado el tratamiento antibitico para determinar el recuento de PMN. Ante un fracaso del tratamiento antibitico debe: 1. Descartarse una PBS. 2. Modificarse el tratamiento antibitico segn antibiograma si existe o empricamente si no existe, siempre considerando la posibilidad de una PBS.
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Profilaxis La PBE es un factor predictivo de elevada mortalidad a mediano plazo y una indicacin de trasplante heptico. Existen metaanlisis que han demostrado que realizar profilaxis de esta complicacin tiene una buena relacin costobeneficio y mejora la supervivencia retrasando la indicacin de trasplante heptico. Debemos distinguir dos subgrupos de pacientes: Aqullos con ascitis sin antecedentes de PBE, en los que se realizar profilaxis primaria, y aqullos con antecedentes de PBE, en los que se realizar profilaxis secundaria de un nuevo episodio de PBE. La profilaxis primaria estar claramente indicada slo en aqullos pacientes con elevado riesgo de presentar un primer episodio de PBE: - Pacientes cirrticos con hemorragia digestiva (con y sin ascitis). - Presencia de una concentracin de protenas en el LA < 10 gr/L en pacientes con hospitalizaciones prolongados o en presencia de una bilirrubina superior a 3 mg/dL y/o un recuento de plaquetas inferior a 90.000/ l. - Pacientes con una concentracin de protenas en LA < 10 gr/L en lista de espera para trasplante heptico. La profilaxis secundaria est indicada en todos los pacientes que hayan presentado un episodio previo de PBE. Qu antibiticos deben emplearse en cada caso? En los pacientes con hemorragia digestiva los antibiticos de eleccin son el norfloxacino 400 mg/12 h por VO o SNG o cefotaxima, ciprofloxacino o amoxicilina-ac clavulnico por va IV durante 7 das. Siempre debe realizarse una paracentesis exploradora antes del inicio de la profilaxis antibitica por el elevado riesgo de que estos pacientes ya tengan una PBE en el momento de la hospitalizacin. En los pacientes con una concentracin de

protenas en el LA < 10 gr/ l en las situaciones antes descritas el antibitico de eleccin es el norfloxacino VO a dosis de 400 mg/da de forma permanente mientras exista ascitis. Otras alternativas son el ciprofloxacino 750 mg/ semana VO y el trimetoprim-sulfametoxazol doble concentracin VO 5 das /semana. Cabe destacar que slo existe un estudio que evale la eficacia de los dos ltimos antibiticos y con un escaso nmero de pacientes. Finalmente, despus de un episodio de PBE se recomienda hacer profilaxis continuada con norfloxacino 400 mg/da VO mientras el paciente presente ascitis. Para resumir el apartado de la PBE debemos hacer hincapi en tres aspectos importantes: 1. Todo paciente cirrtico con ascitis debe ser sometido a una paracentesis exploradora aunque no tenga signos de infeccin. 2. Todo paciente que haya presentado un episodio de PBE debe evaluarse para trasplante heptico. 3. Existen metaanlisis que demuestran que la profilaxis de la PBE se asocia a una mejora de la supervivencia y presenta una buena relacin costo-beneficio si se aplica en pacientes con riesgo elevado de infeccin: Bibliografas
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Correspondencia a: Dr. Rosa M. Prez Ayuso E-mail: rperezed.puc.cl

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