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4) MODIFICAO MOLECULAR

Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida como MODELO ou PROTTIPO e da sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam CONGNERES, HOMLOGOS OU ANLOGOS estruturais do frmaco matriz. OBJETIVOS: Descobrir o grupamento farmacofrico essencial (caracterstica da molcula que confere ao farmacolgica ao medicamento). Obter frmacos que apresentem propriedades mais desejveis que o prottipo em: potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de aplicao, estabilidade e custo do manejo.

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PROCESSOS GERAIS
1) DISJUNO, DISSECO, SIMPLIFICAO ou DISSOCIAO MOLECULAR.
(1865) BENZOCANA (1890)

TETRACANA (1931) PROCANA (1906)

(1865)

EXEMPLO 1: a benzocana, procana, e tetracana (anestsicos locais), cujo prottipo a cocana.


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O H

H O

ESTRADIOL (1933)

DIETILESTILBESTROL (1938)

EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrgeno), cujo prottipo o estradiol.

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PROCESSOS GERAIS
2) CONJUNO

ou ASSOCIAO MOLECULAR:

2.1) ADIO MOLECULAR


O N

N H

O N

N C l N

DIFENIDRAMINA

+
O N O N N C l N H

DIMENIDRINATO Exemplo: dimenidrinato (antihistamnico): associao de difenidramina e 8-cloroteofilina.

8-CLOROTEOFILINA

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2.2) REPLICAO MOLECULAR

ACETILCOLINA

SUCCINILCOLINA

Exemplo: succinilcolina (bloqueador neuromuscular): associao de duas molculas de acetilcolina.

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2.3) HIBRIDAO MOLECULAR

O O
CIDO SALICLICO

NH

OH ACETAMINOSSALOL

Exemplo: acetaminossalol (analgsico): associao de cido saliclico e paracetamol.

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PROCESSOS ESPECIAIS
a) Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade da molcula 1) Fechamento ou abertura do anel;

O H

H O
ESTRADIOL (1933) DIETILESTILBESTROL (1938)

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2) Formao de homlogos mais altos ou mais baixos

tiopental barbital

fenobarbital

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3) Introduo de ligaes duplas

Nalorfina

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4) Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos Exemplo: - Adrenrgicos

Propanolol - Antagonista Isoprenalina - Agonista

Exemplo: Dopaminrgicos

Clorpromazina- Antagonista

Exemplo: H 1 - histaminrgicos

Histamina - Agonista Difenidramina- Antagonista PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com

Isomeria ptica: est associada ao comportamento das substncias submetidas a um feixe de luz polarizada obtida quando a luz natural, no-polarizada, atravessa um polarizador.

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5) Introduo de centros opticamente ativos

A D (-) isoprenalina cerca de 50 a 8000 vezes mais ativa como broncodilatadora do que seu ismero.

A (+) muscarina apresenta atividade 700 vezes maior do que seu ismero.

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b) Alterao de propriedades fsicas e qumicas atravs da introduo de novos grupos ou substituio de determinados grupamentos por grupos diferentes. 1) Substituio isostrica;

H O N N N N

ANTI HISTAMNICOS

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O NH2 S N O NH2

O S N O

N N

SULFAS BACTERIANAS

O N N S O

ANALGSICOS

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2) Mudana de posio ou orientao de determinados grupos;


COOH OH OH COOH OH COOH

3) Introduo de grupos alquilantes;

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Os agentes alquilantes so antineoplsicos pioneiros pois, em 1942, o agente alquilante tipo mostarda nitrogenada, meclorometamina, foi utilizado com sucesso para induzir remisso tumoral transitria em um paciente portador de linfoma; este acontecimento marcou o incio da era moderna de quimioterapia do cncer. Os agentes alquilantes so, tambm, os antineoplsicos mais estudados e considerados os agentes antitumorais mais usados na atualidade. Eles so capazes de formar ligaes interfilamentares com o DNA e necessitam ser metabolizados pelas fosfamidases (enzimas microssomais hepticas), para que seus metablitos possam exercer o efeito alquilante celular. O principal stio de alquilao no DNA a posio N7 da guanina, porm outras bases podem ser menos extensivamente alquiladas, como a adenina nas posies N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no O6, assim como grupos fosfatos e protenas associadas ao DNA. Dentro desta classe tm-se os frmacos Mecloretamina (Mustargen) e Clorambucil (Leukeran), alm da ciclofosfamida (Cytoxan), a Isofosfamida e o melfalam (Alkeran).

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Nitrossurias So agentes antitumorais que precisam ser biotransformados nos seus derivados alquilantes por decomposio no enzimtica. Formam diferentes adutos de alquilao com o DNA, porm a formao da ligao cruzada interfilamentar entre a posio N1 da deoxiguanosina e N3 da deoxicitosina a responsvel pela atividade citotxica. Tambm alquilam o RNA e inibem a auto-reparao do DNA. As nitrossurias utilizadas clinicamente so a Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) e Semustina (metil-CCNU). Estes agentes antineoplsicos so altamente lipossolveis, tornando-os teis no tratamento de tumores cerebrais.

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Alquilsulfonatos So agentes alquilantes derivados dos steres alcanossulfnicos. Muitos destes compostos so ativos sobre numerosas clulas cancerosas, porm o mecanismo exato pelo qual exercem seu efeito citotxico no est totalmente elucidado.

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Complexos de coordenao de platina Os antineoplsicos formados por compostos de coordenao com platina, como a cisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil, ou Platinol) e carboplatina (CBDCA, Paraplatin), alquilam o DNA. O mecanismo de ao est relacionado com a inibio seletiva da sntese do DNA. As propriedades citotxicas destes compostos, assim como de numerosos anlogos, tm sido atribudas sua habilidade de formar ligaes cruzadas do tipo interfilamentares como tambm intrafilamentares. Mais recentemente, temse dado particular nfase capacidade da cisplatina em provocar mutaes no DNA e alterar a ligao DNA-protena. Os complexos de platina parecem ter efeito sinrgico com outros agentes antitumorais.

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4) Modificaes visando inibio ou promoo de estados eletrnicos diversos.

Exemplo: 2-acetiloxi- N,N,N-trietiletanomnio (colinrgico) cujo prottipo a acetilcolina (colinrgico) modificao molecular com alterao do estado eletrnico. O O + N+ N O O 2-ACETILOXI- N,N,N-TRIETILETANOMNIO

ACETILCOLINA

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Exemplo: Carbacol (colinrgico) cujo prottipo a acetilcolina (colinrgico) modificao molecular com alterao do estado eletrnico.

O N O N O

O NH2

ACETILCOLINA EXPLORAO DE EFEITOS COLATERAIS ENSAIOS DE PRODUTOS INTERMEDIRIOS

CARBACOL

ANLOGOS, PR-FRMACOS E LATENCIAO DE FRMACOS


OBJETIVOS: Melhoria da absoro, distribuio, metabolismo e excreo; Prolongamento de ao; Aumento da estabilidade; Auxilio a formulao farmacutica e Diminuio de toxicidade e efeitos colaterais.

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Exemplo: Benzoato de estradiol (estrgeno) cujo prottipo a estradiol associao molecular


OH H H HO H O O H H H OH

ESTRADIOL

BACAMPICILINA

Exemplo: Bacampicilina (antibitico) cujo prottipo a ampicilina (antibitico) associao molecular


NH N O N COOH O S O NH N N O O O S

AMPICILINA BENZOATO DE ESTRADIOL

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FRMACOS OBTIDOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL Inibidores de enzimas: inseticidas organofosforados e carbamatos - MALATION

Inibidores de proteases

Antimetablitos: Alopurinol: antimetablito da hipoxantina

Metildopa: inibidor da dopadescarboxilase, enzima envolvida na biossntese de norepinefrina.

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Agentes alquilantes: Fenoxibenzamina: bloqueador adrenrgico

Cl

Antdotos:
Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase

N OH

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