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Consiste em tomar uma substncia qumica bem determinada e de ao biolgica conhecida como MODELO ou PROTTIPO e da sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam CONGNERES, HOMLOGOS OU ANLOGOS estruturais do frmaco matriz. OBJETIVOS: Descobrir o grupamento farmacofrico essencial (caracterstica da molcula que confere ao farmacolgica ao medicamento). Obter frmacos que apresentem propriedades mais desejveis que o prottipo em: potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de aplicao, estabilidade e custo do manejo.
PROCESSOS GERAIS
1) DISJUNO, DISSECO, SIMPLIFICAO ou DISSOCIAO MOLECULAR.
(1865) BENZOCANA (1890)
(1865)
O H
H O
ESTRADIOL (1933)
DIETILESTILBESTROL (1938)
PROCESSOS GERAIS
2) CONJUNO
ou ASSOCIAO MOLECULAR:
N H
O N
N C l N
DIFENIDRAMINA
+
O N O N N C l N H
8-CLOROTEOFILINA
ACETILCOLINA
SUCCINILCOLINA
O O
CIDO SALICLICO
NH
OH ACETAMINOSSALOL
PROCESSOS ESPECIAIS
a) Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade da molcula 1) Fechamento ou abertura do anel;
O H
H O
ESTRADIOL (1933) DIETILESTILBESTROL (1938)
tiopental barbital
fenobarbital
Nalorfina
Exemplo: Dopaminrgicos
Clorpromazina- Antagonista
Exemplo: H 1 - histaminrgicos
Histamina - Agonista Difenidramina- Antagonista PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com
Isomeria ptica: est associada ao comportamento das substncias submetidas a um feixe de luz polarizada obtida quando a luz natural, no-polarizada, atravessa um polarizador.
A D (-) isoprenalina cerca de 50 a 8000 vezes mais ativa como broncodilatadora do que seu ismero.
A (+) muscarina apresenta atividade 700 vezes maior do que seu ismero.
b) Alterao de propriedades fsicas e qumicas atravs da introduo de novos grupos ou substituio de determinados grupamentos por grupos diferentes. 1) Substituio isostrica;
H O N N N N
ANTI HISTAMNICOS
O NH2 S N O NH2
O S N O
N N
SULFAS BACTERIANAS
O N N S O
ANALGSICOS
Os agentes alquilantes so antineoplsicos pioneiros pois, em 1942, o agente alquilante tipo mostarda nitrogenada, meclorometamina, foi utilizado com sucesso para induzir remisso tumoral transitria em um paciente portador de linfoma; este acontecimento marcou o incio da era moderna de quimioterapia do cncer. Os agentes alquilantes so, tambm, os antineoplsicos mais estudados e considerados os agentes antitumorais mais usados na atualidade. Eles so capazes de formar ligaes interfilamentares com o DNA e necessitam ser metabolizados pelas fosfamidases (enzimas microssomais hepticas), para que seus metablitos possam exercer o efeito alquilante celular. O principal stio de alquilao no DNA a posio N7 da guanina, porm outras bases podem ser menos extensivamente alquiladas, como a adenina nas posies N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no O6, assim como grupos fosfatos e protenas associadas ao DNA. Dentro desta classe tm-se os frmacos Mecloretamina (Mustargen) e Clorambucil (Leukeran), alm da ciclofosfamida (Cytoxan), a Isofosfamida e o melfalam (Alkeran).
Nitrossurias So agentes antitumorais que precisam ser biotransformados nos seus derivados alquilantes por decomposio no enzimtica. Formam diferentes adutos de alquilao com o DNA, porm a formao da ligao cruzada interfilamentar entre a posio N1 da deoxiguanosina e N3 da deoxicitosina a responsvel pela atividade citotxica. Tambm alquilam o RNA e inibem a auto-reparao do DNA. As nitrossurias utilizadas clinicamente so a Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) e Semustina (metil-CCNU). Estes agentes antineoplsicos so altamente lipossolveis, tornando-os teis no tratamento de tumores cerebrais.
Alquilsulfonatos So agentes alquilantes derivados dos steres alcanossulfnicos. Muitos destes compostos so ativos sobre numerosas clulas cancerosas, porm o mecanismo exato pelo qual exercem seu efeito citotxico no est totalmente elucidado.
Complexos de coordenao de platina Os antineoplsicos formados por compostos de coordenao com platina, como a cisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil, ou Platinol) e carboplatina (CBDCA, Paraplatin), alquilam o DNA. O mecanismo de ao est relacionado com a inibio seletiva da sntese do DNA. As propriedades citotxicas destes compostos, assim como de numerosos anlogos, tm sido atribudas sua habilidade de formar ligaes cruzadas do tipo interfilamentares como tambm intrafilamentares. Mais recentemente, temse dado particular nfase capacidade da cisplatina em provocar mutaes no DNA e alterar a ligao DNA-protena. Os complexos de platina parecem ter efeito sinrgico com outros agentes antitumorais.
Exemplo: 2-acetiloxi- N,N,N-trietiletanomnio (colinrgico) cujo prottipo a acetilcolina (colinrgico) modificao molecular com alterao do estado eletrnico. O O + N+ N O O 2-ACETILOXI- N,N,N-TRIETILETANOMNIO
ACETILCOLINA
Exemplo: Carbacol (colinrgico) cujo prottipo a acetilcolina (colinrgico) modificao molecular com alterao do estado eletrnico.
O N O N O
O NH2
CARBACOL
ESTRADIOL
BACAMPICILINA
FRMACOS OBTIDOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL Inibidores de enzimas: inseticidas organofosforados e carbamatos - MALATION
Inibidores de proteases
Cl
Antdotos:
Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase
N OH