UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTO DE CINCIAS FARMACUTICAS

ATIVOS ANTIENVELHECIMENTO DE USO TPICO

AMANDA CARLA QUINTAS DE MEDEIROS VIEIRA

RECIFE 2010

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTO DE CINCIAS FARMACUTICAS

ATIVOS ANTIENVELHECIMENTO DE USO TPICO

Monografia apresentada Faculdade de Cincias Farmacuticas como requisito parcial obteno do ttulo de graduado em Cincias Farmacuticas.

ALUNA: AMANDA CARLA QUINTAS DE MEDEIROS VIEIRA ORIENTADORA: MAGALY ANDREZA MARQUES DE LYRA

Recife, 2010

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTO DE CINCIAS FARMACUTICAS

Recife, 19 de julho de 2010.

Monografia de concluso de curso a ser defendida em 19 de julho de 2010 e cuja Banca Examinadora foi constituda pelos seguintes profissionais:

PRESIDENTE E EXAMINADOR INTERNO: Silvana Cabral Maggi (Universidade Federal de Pernambuco)

Assinatura: ____________________________ Nota:_______ EXAMINADOR EXTERNO: Andr Santos da Silva. (Universidade Federal de Pernambuco)

Assinatura:____________________________ Nota:_______

EXAMINADOR EXTERNO: Leandro de Albuquerque Medeiros (Farmcia Roval de Manipulao)

Assinatura:____________________________ Nota:_______

Mdia:______

Universidade Federal de Pernambuco Centro de Cincias da Sade Departamento de Cincias Farmacuticas Monografia de Concluso do Curso de Farmcia

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

REITOR Prof. Dr. Amaro Henrique Pessoa Lins

VICE-REITOR Prof. Dr. Gilson Edmar Gonalves e Silva

DIRETOR DO CENTRO DE CINCIAS DA SADE Prof. Dr. Jos Thadeu Pinheiro

VICE-DIRETOR DO CENTRO DE CINCIAS DA SADE Prof. Dr. Mrio Antnio de Andrade Coelho Gueiros

CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CINCIAS FARMACUTICAS Prof. Dr. Dalci Jos Brondani

VICE-CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CINCIAS FARMACUTICAS Prof. Dr. Antnio Rodolfo de Faria

COORDENADOR DO CURSO DE FARMCIA Prof. Eliana Lafayette Arajo

VICE-COORDENADOR DO CURSO DE FARMCIA Prof. Dr. Jos Gildo de Lima

AGRADECIMENTOS

Agradeo...

...primeiramente a Deus, que est comigo em todos os passos desta longa caminhada chamada vida;

...aos meus pais, Antnio e Jaciara, e ao meu irmo, Caio, por estarem sempre me apoiando em todas as fases da vida, atravs de palavras, pacincia, carinho, dedicao e investimento, buscando sempre o meu sucesso pessoal e profissional;

...aos meus colegas pesquisadores do Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos (LTM) - em especial minha orientadora, Magaly Andreza Marques de Lyra, pesquisadora mestranda Lariza Darlene Santos Alves e s professoras Rosali Maria Ferreira da Silva e Mnica Roca de La Felts - que estiveram sempre dispostos quando precisei e que contriburam (e contribuem) muito para meu aprendizado e amadurecimento tcnico-cientfico, bem como ao Professor Pedro Rolim, cedendo o espao do laboratrio e o acervo em livros para a concluso deste trabalho;

... Leandro Medeiros, que sem dvida expandiu meus horizontes para a vida profissional, e contribuiu com muita fora, contedo e pacincia;

...s minhas amigas, tanto de faculdade como de infncia, que me apoiaram atravs de vibraes positivas e compreenso durante todo este percurso.

Agir, eis a inteligncia verdadeira. Serei o que quiser. Mas tenho que querer o que for. O xito est em ter xito, e no em ter condies de xito. Condies de palcio tem qualquer terra larga, mas onde estar o palcio se no o fizerem ali? (Fernando Pessoa)

SUMRIO Pgina LISTA DE FIGURAS...........................................................................VIII LISTA DE TABELAS.............................................................................IX LISTA DE QUADROS..............................................................................X LISTA DE ABREVIATURAS................................................................XI RESUMO..................................................................................................13 ABSTRACT..............................................................................................14

1.0 INTRODUO..............................................................................15 2.0 OBJETIVOS.......................................................................................17 2.1 Objetivos Gerais.......................................................................17 2.2 Objetivos Especficos...............................................................17 3.0 REVISO DA LITERATURA.........................................................18 3.1 A Pele.......................................................................................18 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 Epiderme.................................................................18 Derme.....................................................................21 Hipoderme..............................................................23 Anexos Epidrmicos................................................23

3.2 Classificaes da Pele...............................................................24 3.3 Envelhecimento Cutneo..........................................................27 3.3.1 Envelhecimento Intrnseco......................................28 3.3.1.1 Fatores que interferem no envelhecimento intrnseco................................................................28 3.3.2 Envelhecimento Extrnseco.....................................33 3.3.2.1 Fatores que interferem no envelhecimento extrnseco....................................................35 4.0 METODOLOGIA..............................................................................39 5.0 RESULTADOS E DISCUSSO.......................................................40 5.1 Cosmticos Antienvelhecimento..............................................40 5.1.1 Segurana e Eficcia dos Cosmticos Antienvelhecimento.................................................42 5.2 Ativos Antienvelhecimento......................................................46 5.2.1 Antioxidantes..........................................................46 5.2.1.1 Vitaminas tpicas........................................49

5.2.1.2 Bioflavonides.............................................53 5.2.2 5.2.3 Renovadores Celulares Qumicos...........................55 Ativos Pr-Lifting...................................................59 5.2.3.1 Ativos formadores de filme.........................59 5.2.3.2 Ativos injection free....................................60 5.2.4 5.2.5 5.2.6 5.2.7 5.2.8 5.2.9 Ativos Antimetaloproteinases de Matriz.................64 Ativos Dermorelax..................................................65 Silcios Orgnicos...................................................66 Fatores de Crescimento..........................................68 Neurocosmticos.....................................................71 Outros Ativos Antienvelhecimento..........................71

6.0 CONCLUSO....................................................................................75 7.0 REFERNCIAS.................................................................................76

LISTA DE FIGURAS Pgina Figura 1 A estrutura da pele........................................................................................04 Figura 2 - Estrutura celular da epiderme........................................................................05 Figura 3 - Esquema celular e estrutural da derme..........................................................07 Figura 4 - Colgeno em tripla hlice..............................................................................08 Figura 5A Estrutura do colgeno.................................................................................08 Figura 5B Estrutura da elastina...................................................................................08 Figura 6 - (A) Cadeia transportadora de eltrons e fosforilao oxidativa normal; (B): Formao de espcies reativas de oxignio.....................................................................16 Figura 7 - Esquema da sobrecarga de compostos geradores de RL frente aos sistema antioxidante endgeno.....................................................................................................17 Figura 8 Esquema da sntese dos componentes da matriz celular a partir dos fibroblastos e sua interferncia hormonal........................................................................20 Figura 9 - Envelhecimento extrnseco x intrnseco - diferena entre a pele do dorso das mos, rea continuamente exposta ao sol, e a pele das coxas, sempre protegida por roupas...............................................................................................................................21 Figura 10 - Efeito do extrato de fumo em vrias concentraes (0, 0.1, 10 e 25 l/ml sob a biossntese de colgeno em humanos.....................................................................25 Figura 11 Estrutura qumica da ubiquinona................................................................34 Figura 12 Estrutura qumica da Idebenona..................................................................35 Figura 13 - A Estrutura qumica do cido -lipico. B Estrutura qumica do cido -lipico reduzido..................................................................................................36 Figura 14 - Estrutura qumica do cido ascrbico..........................................................37 Figura 15 - Estruturas moleculares das vitaminas que compe o complexo B com interesse antienvelhecimento no uso de formulaes

tpicas..............................................................................................................................38 Figura 16 - Estrutura qumica do Retinol.......................................................................39 Figura 17A - Estrutura qumica da vitamina E...............................................................39 Figura 17B - Estrutura qumica do -tocoferol..............................................................40 Figura 18 - Principais polifenis encontrados no Ch Verde. Em destaque, a molcula EGCG..............................................................................................................................42 Figura 19 - Estrutura qumica do cido gliclico (A) e do cido ltico (B), principais AHAs utilizados na cosmetologia.................................................................44

Figura 20 - Estrutura qumica do DMAE.......................................................................49 Figura 21 - Representao do Efeito lifting sobre a pele................................................50 Figura 22 - Imagem topogrfica da pele, representando esquerda a pele antes do uso de ANTARCTICINE e, direita, aps seu uso por trinta dias, demonstrando seu efeito tensor (lifting)..................................................................................................................51 Figura 23 - Mecanismo de ao ilustrativo do Epiderfill............................................51 Figura 24 - A ao do Silcio Orgnico na estrutura drmica enfatizando sua ligao com molculas de glicosaminoglicanos e proteoglicanos...............................................55 Figura 25 - Mecanismo de ao do Comipheroline........................................................61

LISTA DE TABELAS

Pgina

Tabela 1 - Principais Alfa e Poli-Hidroxicidos Utilizados em Manipulao................46 Tabela 2 - Fases da cicatrizao cutnea........................................................................57 Tabela 3 - Fatores de crescimento com aplicabilidade antienvelhecimento...................58

LISTA DE QUADROS Pgina Quadro 1: Grau de risco de cremes de beleza................................................................44

LISTA DE ABREVIATURAS

ABPM: Antioxidantes de baixo peso molecular AHAs: Alfa-hidroxicidos AO: Antioxidantes AntiMMP: Antimetaloproteinases de Matriz CATEC: Cmara Tcnica de Cosmticos COLIPA: The European Cosmetic Toiletry and Perfumary Association CoQ10: Coenzima Q 10 DNA: DesoxirriboNucleic Acid EGCG:(-) 3 Galato de Epigalocatequina ERN: Espcies Reativas de Nitrognio EROS: Espcies Reativas de Oxignio FC: Fator de Crescimento FDA: Food and Drug Administration FPS: Fator de Proteo Solar FTC: Fator Transformador do Envelhecimento GAGs: Glucosaminoglicanas IL1: Interleucina 1 IL6: Interleucina 6 MEC: Matriz Extra Celular MERCOSUL: Mercado Comum do Sul MMP: Metaloproteinases de matriz NF-kB: Fator de Transcrio Nuclear NGF: Fator de Crescimento de Nervos NFk-B: Nuclear Factor Kappa Beta PHAs: Poli-hidroxicidos RDC: Resoluo da Diretoria Colegiada RL: Radicais Livres RNAm: Messenger Ribonucleic Acid TGF-: Fator de Crescimento TNF: Fator de Necrose Tumoral UV: Ultra violeta UVA: Ultra violeta A UVB: Ultra violeta B

RESUMO

Devido ao aumento na expectativa de vida, a preocupao com o envelhecimento vem se tornando mais visvel, uma vez que suas caractersticas se pronunciam diretamente no aspecto da pele. Este trabalho objetivou revisar a literatura de cosmticos anti-envelhecimento de uso tpico, analisando os aspectos tcnicoscientficos, atravs da pesquisa bibliogrfica realizada em artigos indexados nas diversas bases de dados cientficos como Pub Med, Scielo, Bireme, Scopus, Google acadmico e Science direct, assim como em livros, dissertaes, teses, como tambm publicaes de rgos oficiais (ANVISA e CATEC) e sites de fornecedores de insumos cosmticos. O processo do envelhecimento cutneo provocado por dois grupos de fatores: os fatores intrnsecos (genticos, variao hormonal e, sobretudo, produo de radicais livres) e os fatores extrnsecos (fotoexposio e tabagismo), onde os dois promovem, em diferentes intensidades, alterao do gene p53, formao de radicais livres e disfuno do fibroblasto, proporcionando desorganizao da matriz extracelular, com reduo na sntese normal e aumento da sntese alterada de colgeno e elastina. Conseqentemente, a pele perde o tnus, a textura e a capacidade de regenerao, adquire rugas e torna-se flcida, com presena de manchas. Os ativos cosmticos antienvelhecimento propem a melhora do aspecto e da qualidade da pele durante o processo de envelhecimento, sendo necessria, portanto, sua utilizao ainda no incio do processo, para retardar ao mximo o aparecimento dos sinais tpicos desta fase da vida. Para este fim, h disponvel no mercado uma srie de ativos, divididos em classes tais como: antioxidantes, renovadores celulares, pr-lifting, antimetaloproteinases de matriz, dermorelax, silcio orgnico, fatores de crescimento e neurocosmticos. Devido grande variedade de fatores capazes de influenciar o envelhecimento, torna-se necessria a utilizao de mais de um mecanismo de ao para evit-lo, sendo a fotoproteo um adjuvante imprescindvel no cuidado cosmtico contra este processo.

Palavras-chave: pele; envelhecimento; cosmticos.

ABSTRACT

Due to the increase in life expectancy, the concern with aging is becoming more visible, since their characteristics are pronounced directly on the skin's appearance. This study aimed to review the literature of cosmetic anti-aging topical, analyzing the technical and scientific, through literature search was undertaken several articles indexed in scientific databases such as Pub Med, SciELO, BIREME, Scopus, Google scholar and Science direct as well as in books, dissertations, theses, as well as publications of official bodies (ANVISA and catechisms) sites and cosmetic input suppliers. The process of skin aging is caused by two groups of factors: intrinsic (genetic, hormonal changes and especially the production of free radicals) and extrinsic factors (sun exposure and smoking), where the two advancing at different intensities, change p53, formation of free radicals and dysfunction of fibroblasts, providing disorganization of the extracellular matrix, with reduction in the normal synthesis and increased synthesis of collagen and elastin amended. Therefore, the skin loses its tone, texture and regenerative capacity, acquire wrinkles and becomes flaccid, with presence of spots. Anti-aging cosmetics propose that these processes occur in order to improve the appearance and quality of the skin, requiring, therefore, their use still early in the process to delay the onset of the most typical signs of this phase of life. To this end, there is available on the market a number of inputs, divided into classes such as antioxidants, renovators cellular pro-lifting, antimetaloproteinases matrix, dermorelax, organic silicon, growth factors and neurocosmticos. Due to various influences that promote aging, it becomes necessary to use more than one mechanism of action to avoid it being an adjunct to sunscreen essential in cosmetic care against this process.

Key-Words: Skin; Aging; Cosmetics.

1. INTRODUO

A temtica do envelhecimento vem ganhando maior destaque em diferentes campos, em virtude do aumento da expectativa de vida, com conseqente aumento da populao em idade avanada (MAIA, 2008). No processo do envelhecimento, o corpo sofre alteraes fisiolgicas naturais (envelhecimento intrnseco) (BORELLI, 2007) ao passo em que se expe s agresses externas (envelhecimento extrnseco) (WLASCHEK et. al., 2001), provocando alteraes cumulativas que se espelham primeira e diretamente no aspecto cutneo, tornando a pele mais fina e sensvel, com presena de manchas, rugas, aspereza, reduo da elasticidade e clulas mortas (GIACOMINI & REIN, 2004). Portanto, sabendo-se que a pele um rgo importante para o psiquismo do indivduo (PADILHA, 1991), influenciando diretamente nas suas atividades pessoais e profissionais (STOCKDALE, 1991; PACHECO, 2006), e que expressa de maneira visvel os sinais do envelhecimento, torna-se constante a preocupao do homem com a aparncia, fato que se observa desde a antiguidade, levando-o s prticas cosmticas (PADILHA, 1991). Segundo a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), cosmticos so preparaes constitudas por substncias naturais ou sintticas, de uso externo nas diversas partes do corpo humano [...], com o objetivo exclusivo ou principal de limplas, perfum-las, alterar sua aparncia e/ou corrigir odores corporais e/ou proteg-las ou mant-las em bom estado (BRASIL, 2005 A). O Brasil ocupa hoje a terceira posio em relao ao mercado mundial de cosmticos, obtendo um crescimento mdio de 10,5% nos ltimos 14 anos, variando de maneira crescente no faturamento de 4,9 bilhes em 1996 para 24,9 bilhes em 2009, apontando o aumento na expectativa de vida como um fator importante contribuinte para estes resultados (ABIHPEC, 2010). As preparaes cosmticas vm sofrendo vrias modificaes de carter funcional, que interferem em sua concepo e aplicabilidade. Atualmente, percebemos que no s embeleza a pele, mas promete rejuvenesc-la (PALCIOS, 2006), propondo obter melhoras e no a reverso dos aspectos da idade (RIBEIRO, 2006), caracterizando os cosmticos antienvelhecimento. A busca de novos compostos para prevenir ou atenuar o envelhecimento uma prioridade da investigao em curso sobre cosmticos ativos (RUIZ et al, 2010). O

mercado hoje dispe de vrias alternativas, como ativos antioxidantes (BOGDAN & BAUMANN, 2009), renovadores celulares, pr-lifting, antimetaloproteinases de matriz (VANZIN & CAMARGO, 2008), dermorelax (RIBEIRO, 2006), silcio orgnico (HERREROS et. al., 2007), fatores de crescimento (MEHTA & FITZPATRICK, 2007) e neurocosmticos (NEVES, 2008), que prometem atenuar e/ou retardar os sinais da idade. Devido interferncia direta no bem-estar e na vida profissional do indivduo, ao grande nmero de promessas do mercado e variedade de ativos disponveis agindo atravs de diferentes mecanismos de ao e promovendo efeitos de diferentes intensidades, faz-se necessrio compreender quais so estes mecanismos, de forma a esclarecer sua atuao no organismo, bem como seus efeitos benficos, sua segurana e eficcia e sua aplicabilidade farmacotcnica.

2. OBJETIVOS

2.1. Objetivo Geral

Revisar a literatura de ativos cosmticos antienvelhecimento de uso tpico, analisando os aspectos tcnicos-cientficos.

2.2 Objetivos Especficos

1) 2) 3)

Revisar a literatura de pele e envelhecimento cutneo; Revisar a literatura de cosmticos antienvelhecimento; Abordar as classes de ativos cosmticos antienvelhecimento de uso

tpico, mencionando seus provveis mecanismos de ao e seus aspectos farmacotcnicos.

3. REVISO DA LITERATURA

3.1 A Pele

A pele (figura 1) a primeira barreira de proteo contra agentes mecnicos, fsicos, qumicos e biolgicos, na qual exerce a funo de impedir a entrada de molculas indesejadas do meio externo e controlar a perda de gua, eletrlitos e outros constituintes endgenos (AULTON, 2005; GOODMAN, 2006). Desempenha tambm papel na formao de vitamina D, termorregulao, sensibilidade dor, alterao de temperatura, presso e tato (PORTAL EDUCAO, 2009). Histologicamente, a pele composta por epiderme, derme e hipoderme (BORELLI, 2007; JUNQUEIRA & CARNEIRO, 2004).

Figura 1 - Estrutura da pele (BEAR et al., 2002).

3.1.1 Epiderme

A epiderme (Figura 2) possui cinco camadas de epitlio pavimentoso estratificado queratinizado, em diferentes fases de diferenciao celular, nas quais sofrem alteraes conforme passam de uma camada a outra durante o seu processo de maturao, at serem eliminadas (HARRIS, 2003):

Camada basal, camada mais interna, possuindo clulas com capacidade de

diviso rpida; Camada espinhosa, na qual a mais espessa, onde ocorre sntese de queratina,

contm o maior nmero de clulas de Langerhans (BACHA & WOOD, 1990; BANKS, 1992), estruturas chaves do sistema ativo de defesa imune, na qual protege a clula de ataques externos (PAULY & PAULY, 1996), e onde ocorre a diviso celular e migrao ascendente para produzirem o estrato crneo (AULTON, 2005); Camada granular, cuja estrutura possui clulas contendo grnulos hialinos de

queratina (VANZIN & CAMARGO, 2008); Camada lcida, constituda por camadas de clulas pavimentosas, translcidas e

anucleadas (BARCHA & WOOD, 1990; BANKS, 1992). Camada crnea, constituda de clulas mortas, tornando-se quase impermevel e

densa (VANZIN & CAMARGO, 2008). crucialmente importante no controle da absoro percutnea de frmacos e outros produtos qumicos, contribuindo para o passo limitante da absoro transdrmica (AULTON, 2005; GOODMAN, 2006).

A epiderme ainda aloja outros tipos celulares, como os melancitos, que possuem o pigmento melanina (vermelho, marrom ou amarelo), responsvel pela cor da pele e proteo dos raios ultravioletas (BANKS, 1992; BRAGULLA et al, 2004) e as clulas nervosas, nas quais constituem o tecido nervoso cutneo, formado por uma rede complexa, com diferentes estruturas especializadas (LANGRAND et. al., 2006).

Figura 2 Estrutura celular da Epiderme (Adaptado de: TOXICOLOGIA, 2010).

O sistema nervoso cutneo

Numerosas terminaes nervosas, livres ou conectadas a estruturas particulares, situam-se em regies muito superficiais como na juno derme-epiderme ou na epiderme (LANGRAND et. al., 2006). Por isso, a pele rea de atividade neuroendcrina importante (SLOMINSKY, 2000), onde as terminaes nervosas produzem neuromediadores que se integram numa comunicao celular com as clulas do tecido hspede (LANGRAND et. al., 2006). Esta estrutura nervosa se comunica com as clulas imunes, queratincitos, melancitos, clulas de Merkel e as clulas hbridas situadas na camada basal, havendo, portanto, comunicao celular com numerosas funes biolgicas, tais como na resposta inflamatria e imune (SCHOLZEN et. al., 1998; ROSSI & JOHANSSON, 1998), na pigmentao (HARA et. al., 1996), na renovao epidrmica (SCHALLREUTER et. al., 1995), no crescimento piloso (PAUS et al., 1997) e na cicatrizao (SCHOLZEN et. al., 1998). Ou seja, atua tanto na funo sensorial drmica (ZYLKA et. al. 2005), quanto na preservao da homeostase neuroendcrina (LANGRAND et. al., 2006). Entretanto, sua preservao depende do aporte em fatores de crescimento denominados de neutrotrficos. As neutrotrofinas podem ser destacadas como uma famlia particular de protenas. Entre estas, o Fator de Crescimento de Nervos (NGF) tem papel importante (LANGRAND et. al., 2006). Tal aporte essencialmente assegurado pelos queratincitos, no compartimento epidrmico, nos quais produzem um conjunto de neurotrofinas (MARCONI et. al., 2003) e beta-endorfinas. Os prprios queratincitos possuem receptores para estas molculas, provocando um efeito de feed back positivo. As beta-endorfinas influenciam na migrao, na diferenciao e na produo de citocinas (IN COSMETO, 2004), alm de estimular a expresso do receptor TGF-beta, sugerindo seu controle na dor e na cicatrizao (IN COSMETO, 2003). Alm dos queratincitos, as clulas de Merkel, localizadas no estrato basal, contm grnulos que se acredita estarem relacionados com os grnulos ricos em catecolaminas do tecido nervoso. A base da clula de Merkel est em contato com a terminao de uma fibra nervosa que so entremeadas na camada basal, responsveis pela percepo da presso (ZANELLA, 2005).

3.1.2 Derme

A derme (Figura 3) contm duas subcamadas, denominadas papilar (camada mais superficial) e reticular (camada mais profunda). composta por clulas neuronais, contemplando os corpsculos de Meisser e os corpsculos de Pacini, responsveis pela percepo do toque e pela sensao de presso, respectivamente; clulas musculares, nas quais compem o msculo liso; e os fibroblastos e matriz extracelular (MEC), nos quais funcionam para suportar a derme e ligar-se hipoderme, alm de promover flexibilidade, manter a homeostase e ser responsvel pela produo de melanina (PRISTA et. al., 1992; SCOTTI et. al., 2001; DUTHIE & KATZ, 2002).

Figura 3: Esquema celular e estrutural da derme.

A matriz extracelular

A MEC sintetizada pelos fibroblastos e consiste em uma rede complexa de fibras proticas formada basicamente por colgeno e fibras elsticas submersas em outro tipo de protena, os glicosaminoglicanos (WEBB & CALHOUN, 1954; ADDOR, 2007). Segundo Kono et. al. (1990), o tecido conjuntivo da derme atua como alicerce estrutural para epiderme e delineiam as mudanas na aparncia externa. O colgeno (Figura 5A) a principal protena fibrosa encontrada na MEC e a mais abundante no organismo, essencial para pele, cartilagem e revestimento de rgos. Todas as molculas de colgeno consistem em trs cadeias polipeptdicas formando uma estrutura de tripla hlice caracterstica (FIGURA 4). Os diferentes tipos de colgeno se distinguem pela habilidade de suas regies helicoidais e no helicoidais se associarem em fibrilas, formando folhas, ou de se ligarem com diferentes tipos de colgeno. Dentre os sete tipos de colgenos conhecidos, somente os colgenos de tipo I

e III (molculas de colgeno fibroso) esto presentes na derme. So secretados para a matriz extracelular na forma de pr-colgeno, onde se polimerizam na prpria MEC para formar colgeno, mantendo sua estrutura a partir de ligaes covalentes entre as triplas hlices (PORTAL EDUCAO, 2009).

Figura 4 Colgeno em tripla hlice. Fonte: PORTAL EDUCAO, 2009.

O tipo I, caracterstico da vida embrionria, rapidamente substitudo pelo tipo III que, desde o nascimento se encontra em concentrao dupla em relao ao tipo I. Em torno de 40 e 50 anos, o tipo III de trs a quatro vezes mais freqente que o tipo I na derme (BARGONI, 1982).

Figura 5A Estrutura do colgeno (HEALTHLINE, 2010)

Figura 5B Estrutura da elastina (BIOSCIENCE, 2010)

A elastina (Figura 5B) consiste em uma protena fibrosa, hidrfila, que forma com o colgeno a estrutura protica fibrosa do tecido conjuntivo (FRANCES, 1979). Essas molculas so secretadas no espao extracelular e agrupam-se em fibras elsticas localizadas prximo membrana plasmtica, conferindo propriedades de estiramento e retrao elstica. sintetizada na forma de tropoelastina, e tambm sofre polimerizao na MEC para transformar-se em elastina (PORTAL EDUCAO, 2009). Sua propriedade elstica ocorre a partir do estabelecimento de ligaes proticas cruzadas

desta com molculas de glicoprotenas, especialmente demosina e isodemosina, formando um copolmero de estrutura microfibrilar e de elastina (FRANCES, 1979). Os glicosaminoglicanos contemplam vrias molculas de polissacardeos, como o cido hialurnico, o condroitinossulfato, sulfato de heparano e o sulfato de dermatano. (JUNQUEIRA & CARNEIRO, 2004). Devido a sua hidrofilicidade, estas molculas mantm o ambiente em sua volta hidratado, e essa hidratao essencial para a pele, pois mantm o colgeno e a elastina flexveis (MURAD, 2006).

3.1.3 Hipoderme

A hipoderme est fortemente ligada derme por fibras de colgeno e elastina. essencialmente composta por clulas especializadas em armazenar gordura,

denominadas de adipcitos (FICHER & DATTA et al, 2000). Constitui a camada mais espessa da pele, responsvel pelo deslizamento da pele sobre as estruturas nas quais se apia. Esta camada possui dois propsitos principais: fornecer isolamento trmico para o corpo e fornecer alimento para as duas camadas superiores (derme e epiderme) (SKIN-SCIENCE, 2010). Confere proteo, absoro de impacto, estoque de energia e flexibilidade (PORTAL EDUCAO, 2009).

3.1.4 Anexos Epidrmicos

Dentre as estruturas anexas da pele (glndulas e plos), as glndulas sebceas e sudorparas tm influncia decisiva na aparncia da pele humana (AUSIELLO & GOLDMAN, 2005). As glndulas sebceas produzem o sebo, substncia oleosa constituda de lipdeos, triglicerdeos, cidos graxos livres, colesterol e steres de colesterol, e as glndulas sudorparas consistem em microtubos enrolados que se abrem superfcie da pele atravs de um poro, com a finalidade de recolher lquidos dos capilares sanguneos e das clulas vizinhas e elimin-lo na superfcie da pele, produzindo, portanto, uma secreo popularmente conhecida como suor (COSTA, 2006). Estas secrees (sebo e suor) so lanadas sobre a pele formando uma emulso epicutnea, tambm chamada de manto hidro-lipdico, na qual responsvel pela proteo da pele envolvendo partculas ou substncias agressivas que atingem a pele, alm de evitar ou minimizar a desidratao ou ressecamento excessivo da pele, com

conseqente reduo na proliferao de microorganismos (AGACHE et al., 1994; COSTA 2006).

3.2 Classificaes Da Pele

A pele pode ser classificada pela avaliao de parmetros-chave, como fotosensibilidade, nvel de produo de sebo e capacidade de desenvolver caractersticas relacionadas ao envelhecimento, que por tais diferenas fisiolgicas requer uma ao cosmetolgica diferenciada. Devido complexidade da classificao de Leslie Baumann, na qual preconiza 16 tipos de pele (PINTO et al, 2007), sero considerados neste trabalho apenas a classificao de Fitzpatrick, Goglau e Helena Rubinstein, que parecem ser de grande relevncia para o assunto tratado.

Classificao de Fitzpatrick

Fitzpatrik , em 1975, classificou os tipos de pele de acordo com sua interao com os raios ultravioleta, quantidade de melanina disponvel e o potencial de pigmentao ps exposio solar. De acordo com esta classificao, obtiveram-se seis diferentes tipos de pele: Fottipo I Cor branca; Sempre queima, mas nunca bronzeia. Apresenta

grande sensibilidade ao sol. Fottipo II Cor branca; Geralmente queima, bronzeia menos que o normal. sensvel ao sol. Fottipo III Cor branca; Queima moderadamente, bronzeia moderadamente e sua sensibilidade ao sol considerada normal. Fottipo IV Cor moreno claro; Raramente queima, bronzeia bastante e sua sensibilidade ao sol tambm considerada normal. Fottipo V Cor moreno escuro; Raramente queima, bronzeia muito fcil. Apresenta-se pouco sensvel ao sol. Fottipo VI Cor negra; Nunca queima, pele totalmente pigmentada. Insensvel ao sol.

A classificao de Fitzpatrick classifica o potencial de pigmentao ps exposio solar, que de maneira indireta classifica os tipos de pele nos quais contm

sistema de defesa natural mais ou menos marcantes contra a ao dos raios ultravioleta, principal estimulador do envelhecimento. Expressa tambm a maior ou menor probabilidade de haver pigmentao ps-inflamatria, como, por exemplo, aps o uso de peelings, cirurgia e acne. De acordo com a classificao, quanto maior a pigmentao natural da pele (maior o fottipo), maior a probabilidade de hiperpigmentao aps essas interferncias (SAMPAIO & CARDOSO, 2000; MAIA & PROENA, 1995).

Classificao de Goglau

Richard Goglau, em 1990, objetivou classificar o nvel de enrugamento da pele (MOREIRA-GONZALEZ & ZINS, 2006) a partir da avaliao da idade biolgica, obtendo assim quatro tipos de pele. Apesar da classificao, no se pode esconder a vulnerabilidade s variaes intrnsecas e extrnsecas, alm da interferncia pessoal de influncia cultural e regional, como por exemplo o uso de maquiagem (VANZIN & CAMARGO, 2008). I. Leve Idade mdia: 28 a 35 anos; Apresenta rugas mnimas, sem queratoses1, poucas cicatrizes de acne, poucas alteraes pigmentares. Uso de pouca maquiagem. II. Moderada Idade mdia: 35 a 50 anos; Incio de rugas e queratose. Uso de maquiagem. III. Avanada Idade mdia: 50 a 65 anos; Apresenta queratose actnica2, telangiectasias3, cicatrizes moderadas. Uso freqente de maquiagem. IV. Grave Idade mdia: 60 ou mais; Apresenta queratose actnica, cncer de pele. Possui rugas e cicatrizes aparentes. Uso de maquiagem pesada (pancakes) (ZINS & MOREIRA-GONZALEZ, 2006).

Queratose: espessamento da camada crnea, consistncia endurecida e colorao esbranquiasa, amarelada ou pardacenta. 2 Queratose actnica: um dos tipos de queratose, ocorrida devido exposio ao sol. Apresenta-se na forma de pequenas feridas na pele. 3 Telangiectasias: modificao da rede capilar, caracterizada por multiplicao, anomalia de estrutura e dilatao dos vasos. Apresenta caracterstica visual tipo teia de aranha, e normalmente os danos provocados so apenas estticos.

Classificao de Helena Rubenstein

Helena Rubenstein, no sculo XX, desenvolveu um sistema que caracteriza a pele em quatro tipos, de acordo com o seu grau de oleosidade (CORAZZA, 2006). Esta classificao apresenta elevada importncia para a indstria cosmtica, pois o nvel de oleosidade da pele interfere na permeabilidade do ativo e na escolha do veculo cosmtico.

Pele normal: Apresenta aspecto liso, sedoso, equilbrio do manto hidro-lipdico e umidade natural (PEYREFITTE, 1998). Apresenta-se sempre fresca e com os poros fechados, sem cravos, espinhas ou leses. No ocorre descamao e nem produz oleosidade excessiva (CUNHA, 2004).

Pele seca: Ocorre devido a insuficincia de secreo sebcea, apresentando-se lustruosa, opaca, spera, com fina descamao (AGACHE et al., 1994), e com aspecto acinzentado, resultante da concentrao dos capilares com acmulo de clulas mortas, o que dificulta que a secreo sebcea chegue superfcie da pele de maneira normal (ARNOLD, et al,. 1994). Apresenta finas linhas de expresso ao redor dos olhos, boca, sinais de desidratao no rosto, manchas e repuxamento, devido insuficincia do manto hidro-lipdico (CUNHA, 2006).

Pele oleosa: Ocorre pela eliminao de quantidades mais que suficiente de gorduras que, juntamente com o suor, formam uma pelcula que cobre e protege a camada crnea, contribuindo para sua coeso, lubrificao e proteo. Apresentase como uma pele brilhante, espessa, poros dilatados principalmente nas regies central da faze, nariz, bochechas e queixo (CUNHA 2004).

Pele mista: Apresenta regies secas nas laterais e oleosas na zona T (testa, nariz e queixo), a regio da bochecha mais secas, ocorrendo espinhas e manchas ocasionais. Possui aparncia brilhosa e poros dilatados, com presena de comedes obstruindo-os, quando analisada a regio T, porm nas outras regies possui aparncia de pele normal ou seca (CUNHA, 2006).

3.3

Envelhecimento Cutneo

O envelhecimento um processo biolgico complexo contnuo, que se caracteriza por alteraes celulares e moleculares, com diminuio progressiva da capacidade de homeostase do organismo, senescncia e/ou morte celular (BAGATIN, 2008). O processo do envelhecimento inicia-se a partir dos 20 anos, quando a taxa de produo celular diminui e os mecanismos de defesa do nosso organismo perdem a efetividade natural. Em torno de 40 anos, ocorre reduo no ritmo de renovao celular e perda da capacidade de reteno de gua, agregando-se aos efeitos cumulativos externos, como exposio solar, estresse, poluio, ingesto alcolica e fumo, alm de, nas mulheres, ocorrerem mudanas hormonais que geram uma srie de reaes bioqumicas (ALMEIDA & BATISTA, 2005). Neste processo, a primeira clula afetada o fibroblasto e a diminuio de sua funo causa desorganizao da matriz extracelular, principalmente pelo

comprometimento da sntese e da atividade de protenas importantes, que garantem elasticidade e resistncia pele, como a elastina e o colgeno (SCOTTI & VELASCO, 2003). Tal comprometimento gera colgeno alterado, ou seja, menos solvel e compacto, com formao de ligaes cruzadas entre as macromolculas e perda de proteoglucanas entre as quais se encontra imergido (MARGALEF ESTEVE, 1994; WEST, 1994). O tecido elstico, que anteriormente possua grande elasticidade e insolubilidade (MARGALEF ESTEVE, 1994), comea a sofrer degradao

(aumentando progressivamente com a idade) (WEST, 1994) com conseqente alterao na sua conformao devido a sua lise, perdendo a elasticidade (CONTENTAUDONNEAU, et. al., 1999). Neste perodo, surgem visivelmente as caractersticas do envelhecimento que, sob a tica cosmetolgica, caracterizado pelo aparecimento de rugas, flacidez, manchas, diminuio da capacidade de regenerao dos tecidos, perda do tnus, perda do brilho e aumento da fragilidade capilar (VANZIN & CAMARGO, 2008). Dois grupos de fatores promovem o processo do envelhecimento cutneo. O primeiro grupo inclui os fatores genticos e cronolgicos para a gradual mudana no fentipo, denominado envelhecimento intrnseco; e o segundo grupo assume as intervenes da exposio repetitiva s influncias danosas externas, denominado

envelhecimento extrnseco (PODDA & GRUNDMANN-KOLLMANN, 2001; BOUKAMP, 2001; FISHER, 2002).

3.3.1 Envelhecimento cutneo intrnseco

O envelhecimento fisiolgico (intrnseco) traz importantes modificaes ao nvel da pele e do tecido subcutneo (MILANO, 2003), sendo provocado por fatores genticos e provenientes de mutaes espontneas, variao hormonal e, sobretudo, a produo de radicais livres, gerando ressecamento da pele, leve atrofia, perda da elasticidade, transparncia, fragilidade e surgimento rugas finas (BORELLI, 2007). A nvel celular, este se inicia a partir do encurtamento e ruptura dos telmeros, (KOSMODAKI, 2004), processo natural que leva morte celular, seguido de vestgios do prprio metabolismo celular normal, ao nvel das mitocndrias, no qual gera continuamente as espcies reativas de oxignio (EROS) (BARGATIN, 2008).

3.3.1.1 Fatores Que Provocam o Envelhecimento Intrnseco

Encurtamento e ruptura dos telmeros

Os telmeros so pares de bases repetidas de DNA nas pores finais dos cromossomos que no se replicam nas mitoses, ou seja, sofrem um encurtamento progressivo, que culmina com a sua ruptura (KOSMODAKI, 2004). Isto ocorre de maneira natural durante o perodo de vida programado para cada tipo celular. A enzima telomerase, que uma polimerase do DNA, permite a replicao dos telmeros, porm s est presente em alguns tipos celulares, como as clulas germinativas e malignas, promotora da capacidade proliferativa dessas clulas, no estando presente, por exemplo, nos fibroblastos que, portanto, possui um perodo de vida limitado (BOUKAMP, 2005).

Produo de radicais livres

Os radicais livres (RL) so espcies qumicas constitudas de um tomo ou associao dos mesmos, possuindo um eltron desemparelhado em sua rbita mais externa (PUGLIESE, 1996), tornando estas molculas altamente instveis, capazes de ligar-se a outros eltrons de outras molculas (MARGALEF-ESTEVE, 1993; Dos

SANTOS GUERRA & FANAN, 1994; HIRATA, 2004). A fonte endgena de RL est relacionada reaes metablicas, como por exemplo, a reao de oxignio na mitocndria (HIRATA, 2004). A principal fonte metablica de RL a molcula de oxignio (WICKENS 2001; BUCHLI, 2002; SAMPAIO & RIVITTI, 2001; PVOA & PVOA FILHO, 1995), tornando a mitocndria a maior fonte geradora destas molculas reativas, onde ocorre a reduo seqencial do oxignio (Figura 6) para produzir gua (HIRATA, 2004). So nestas reaes seqenciais onde ocorrem as reaes em aproximadamente 5% das molculas de oxignio para tornarem-se RL (BUCHLI, 2002; SAMPAIO & RIVITTI, 2001; PVOA, 1995; PVOA FILHO, 1995), alm da perda de aproximadamente 1 a 2% dos eltrons utilizados na cadeia transportadora de eltrons, os quais tambm favorecem a produo destas molculas (LENINGHER, 2002).

Figura 6 (A)Cadeia transportadora de eltrons e fosforilao oxidativa normal; (B): Formao de espcies reativas de oxignio pela perda de eltrons durante o seu transporte na mitocndria (1 a 2% dos eltrons transportados) (Adaptado de: HIRATA, 2004; BIOLOGIACESARESEZAR, 2010).

Alm das mitocndrias, outra fonte endgena de RL inclui enzimas que podem indiretamente produzir espcies reativas, como a xantina oxidase na converso de xantina a cido rico, na qual promove tambm a converso de oxignio a radicais superxidos durante o processo. Outras fontes de danos oxidativos podem incluir processos isqumicos e ps-isqumicos, os quais podem levar a uma superproduo de espcies reativas de oxignio (EROs) (HIRATA, 2004). Os RL atacam as clulas na poro superficial da epiderme degradando os fibroblastos da derme e podendo, inclusive, lesar a cadeia de DNA, protenas, carboidratos, lipdeos e as membranas celulares na poro mais profunda da epiderme,

causando at mesmo cncer nos casos mais graves (BUCHLI, 2002; PVOA FILHO, 1995). Uma vez ocorrido o ataque, ocorre a gerao de outras molculas reativas, que atacam novamente novas clulas e molculas, desencadeando, portanto, uma reao em cadeia severamente danosa ao organismo (YOUNGSON, 1995). Em termos gerais, o dano provocado pelos RL apresenta reaes de oxidao, e os ataques dessas molculas sobre o tecido so conhecidos como estresse oxidativo (CHORILLI, 2007), no qual gera uma disparidade entre a quantidade de EROs e o sistema antioxidante do organismo (endgeno), sobrecarregando-o e tornando-o incapaz de reativas (De OLIVEIRA, 2002). Alm da produo exagerada de RL, o estresse oxidativo tambm pode resultar da diminuio de antioxidantes, deficincia de antioxidantes na alimentao ou dieta rica em componentes que possam aumentar os nveis de RL, exposio elevada ao O2, presena de toxinas que so metabolizadas e produzem EROs e espcies reativas de nitrognio (ERN) ou ativao excessiva de sistemas naturais de ERO e ERN (por exemplo, ativao inapropriada de clulas de fagocitose em doenas inflamatrias crnicas, como artrite reumatide e colites ulcerativas) (HALLIWELL & neutralizar as molculas

GUITTERIDGE, 2000). Ou seja, o estresse oxidativo gerado por qualquer aspecto que cause desequilbrio entre os nveis de ROS e antioxidantes naturais (Figura 7).

Figura 7: Esquema da sobrecarga de compostos geradores de RL frente aos sistema antioxidante endgeno.

Sistema antioxidante endgeno

Antioxidantes (AO) so substncias que, mesmo presentes em baixas concentraes em relao ao substrato oxidante, poderiam atrasar ou inibir o processo de oxidao (SIES, 1993).

Na epiderme humana, h diversos mecanismos disponveis para controlar o acmulo de EROs (Figura 8) (SILVEIRA, 2007). A neutralizao dos RL pode ser realizada por molculas ditas protetoras, ou anti-radicais livres (PUGLIESE, 1996), por ctions de hidrognio produzidos durante o processo de respirao celular que podem levar acidose e morte celular se no for neutralizado (De OLIVEIRA, 2002) e vitaminas e agentes quelantes de ons metlicos, formando dois grupos de antioxidantes endgenos: 1) os antioxidantes enzimticos e 2) os antioxidantes de baixo peso molecular (ABPM) (PODDA, 2001;WICKENS, 2001; YAMAMOTO, 2001).

Sistema Enzimtico O grupo enzimtico contm um nmero limitado de protenas e inclui enzimas

da superxido dismutase, junto com a catalase, a glutationa peroxidase, e a tirosinase, que detoxificam os radicais perxido, perxido de hidrognio,

hidroperxidos lipdicos e superxidos, respectivamente: Superxidos dismutases Possui a funo de transformar o radical livre superxido, no qual ataca enzimas e a membrana celular (PUGLIESE, 1996), em perxido de hidrognio4, que mais tarde se decompe, atravs de outras enzimas (catalase e glutation peroxidase) em gua e em oxignio (PVOA FILHO, 1995; YOUNGSON, 1995). Catalases/Peroxidades - Reduzem o perxido de hidrognio, formado, por exemplo, em processos inflamatrios cutneos, em gua e oxignio (PUGLIESE, 1996; MARGALEF ESTEVE, 1993). Glutationa peroxidases: reduzem o perxido de hidrognio, hidroperxido e cidos graxos peroxidados (RIBEIRO, 2006). Tirosinase: Apresenta-se como um dos mais importantes sistemas de defesa para a eliminao dos RL, pois esta enzima capaz de utilizar superxido para produzir melanina (PERLUIGI et al, 2003).

O perxido de hidrognio no um oxidante potente, mas pode se tornar perigoso por se difundir rpido atravs das membranas celulares e nucleares e por poder ser convertido facilmente, na presena de ferro II, em radical hidroxila, um potente oxidante que pode reagir diretamente com quase todos os componentes do corpo, como o DNA, protenas, enzimas, carboidratos e lipdeos (PUGLIESE, 1996).

Sistema antioxidante de baixo peso molecular (ABPM)

O grupo dos captadores no enzimticos inclui carotenides, vitamina C hidrossolvel (cido ascrbico), vitamina E lipossolvel (alfa-tocoferol), ubiquinol10 (coenzima Q10) e outras substncias como cistena, cido rico e glutationa, alm de substncias quelantes de ons metlicos, para prevenir a reao de Fenton5. Os ABPM podem ser sintetizados endogenamente, ser restos metablicos, ou advir da alimentao. Esto presentes nos organismos em nmero e concentrao muito maior que os antioxidantes enzimticos (GANDRA et al, 2004), sendo capazes de prevenir o dano oxidativo por interaes diretas e indiretas com as ERO. Enquanto que o mecanismo indireto envolve a quelao de metais de transio, as molculas que agem diretamente doam um eltron ao radical oxignio, estabilizando-o. Agindo desse modo, eles podem captar o radical, prevenindo o ataque ao alvo biolgico (PODDA, 2001; SOUSSELIER, 1998; WICKENS, 2001; YAMAMOTO, 2001). Na pele humana, muitos ABPM esto presentes vitamina E, ubiquinol-10, glutationa, vitamina C e cido rico e alguns desses so detectveis em concentraes relevantes mesmo no estrato crneo. Apesar de estarem em altas concentraes, especialmente na epiderme (MAMBRO & FONSECA, 2007), se o estresse oxidativo subjugar a pele, a concentrao pode decair juntamente com um aumento na formao de componentes celulares oxidados (PODDA, 2001), havendo assim a necessidade de repor quantidades suficientes destas molculas na pele, utilizando cosmticos antioxidantes, por exemplo.

Variao hormonal

Devido a presena de receptores estrognicos nos fibroblastos (HASSELQUIST et. al., 1979), seu abrupto decrscimo ocorrido na menopausa bloqueia o estmulo provocado a essas clulas de sintetizar os componentes da matriz extracelular (SCHIMIDT, 1990). Este estmulo responsvel pela ativao da citocina TGF- (I e II), a qual responsvel pela produo de determinadas protenas que amplificam a resposta substncia (feed back positivo), estimulando ainda mais os fibroblastos a produzirem os componentes da matriz extracelular (VANZIN & CAMARGO, 2008) (Figura 8).

Reao de feton: Produo de espcies reativas de oxignio na presena de on metlico +2 Fe (VANZIN & CAMARGO, 2008).

Figura 8: Esquema da sntese dos componentes da matriz celular a partir dos fibroblastos e sua interferncia hormonal.

Os efeitos cutneos causados pela queda da concentrao plasmtica desses hormnios so secura, atrofia, aparecimento de rugas, diminuio da capacidade de cicatrizao, vasodilatao transitria (ondas de calor) e flacidez (HAIDER, 2004), havendo perda de 30% de fibras de colgeno nos primeiros cinco anos, e perda de 2,1% por ano aps o estabelecimento da menopausa (BRINCAT, 1987); ocorre atrofia tanto da epiderme quanto da derme por alterao de queratincitos e distribuio de fibras de colgeno e elastina (YOUN, 2003).

3.3.2 Envelhecimento Cutneo Extrnseco

Sobrepondo-se ao processo inato, o envelhecimento extrnseco (Figura 9), ou fotoenvelhecimento (BAGATIN, 2008; RIBEIRO, 2006; VANZIN & CAMARGO, 2008), est relacionado exposio aos danos ambientais, como as expresses faciais repetitivas, a ao da gravidade, as posies de dormir (XING-HUA et. al., 2008) e, sobretudo, o fumo e as radiaes solares (BAGATIN, 2008), sendo este ltimo responsvel por 90% das mudanas que ocorrem na pele (ZOUBOULIS & BOSCHNAKOW, 2001).

Figura 9 - Envelhecimento extrnseco x intrnseco - diferena entre a pele do dorso das mos, rea continuamente exposta ao sol, e a pele das coxas, sempre protegida por roupas (Fonte: DERMATOLOGIA, 2010).

A fotoexposio leva intensificao da produo dos radicais livres, sobrecarregando os sistemas naturais de proteo, caracterizando o estresse oxidativo. Este, por sua vez, causa mutaes genticas no DNA, defeitos e alteraes funcionais das protenas e peroxidao dos lipdeos das membranas celulares, influindo na sua permeabilidade, com alteraes no transporte e nas sinalizaes transmembranas (BARGATIN, 2008). Os efeitos drmicos e epidrmicos decorrentes destas mutaes genticas consistem na mutao do gene p53, supressor de tumor, que quando modificado tornase indutor de tumores, aumentando a susceptibilidade ao desenvolvimento de cncer, e na degradao e diminuio da sntese de colgeno e da matriz celular, devido a ativao de receptores para os fatores de crescimento e citocinas na superfcie dos queratincitos e fibroblastos, resultando em induo apoptose e estmulo dos genes de transcrio das metaloproteinases de matriz, que tambm so secretados por estas clulas (MURPHY, 2001). O fotoenvelhecimento, portanto, nada mais que a superposio dos efeitos biolgicos da radiao ultravioleta A e B (UVA e UVB) sobre o envelhecimento intrnseco (FISHER et al, 2002), gerando conseqncias mais severas (MONTAGNER & COSTA, 2009). O efeito solar imediato sobre a pele a hiperpigmentao cutnea com atraso na formao de nova melanina, o qual um efeito reversvel. A exposio solar prolongada e recorrente implica alteraes definitivas na quantidade e distribuio de melanina na pele. A deposio de material amorfo na derme no lugar do tecido conectivo o principal elemento na diferenciao do envelhecimento cronolgico e

fotoenvelhecimento (LANDAU, 2007). A longo prazo, o envelhecimento extrnseco caracterizado por rugas profundas, pele espessada, amarelada, pigmentao irregular, atrofia, com telangiectasias e leses

pr-malignas, sendo um processo cumulativo, dependente da relao entre o fototipo (classificao de Fitzpatrick) e a exposio radiao solar (MONTAGNER & COSTA, 2009), correspondendo a 85% das rugas presentes na pele envelhecida (BAGATIN, 2008).

3.3.2.1 Fatores que interferem no envelhecimento extrnseco

Radiao ultravioleta

A radiao ultravioleta (UV) penetra na pele e, de acordo com o comprimento de onda, interage com as diferentes clulas localizadas nas diferentes camadas. A radiao UVA atinge indiretamente a molcula de DNA, atravs da gerao de EROS que atuam na ativao de fatores envolvidos na transcrio do DNA, resultando em mutaes, e a radiao UVB possui ao direta sob a molcula de DNA, danificando-a (MONTAGNER & COSTA, 2009). A radiao UVA responsvel por quase todas as caractersticas visveis relacionadas ao fotoenvelhecimento, desencadeando dois processos: induo de metaloproteinases da matriz (MMP) e mutao mitocondrial (WANG & BI, 2006). A mutao mitocondrial um mecanismo ainda no esclarecido

(MONTAGNER & COSTA, 2009). J a induo das metaloproteinases de matriz referente s EROS formadas pelas radiaes UVA (e em pequena quantidade, pela UVB), que ativam quinases nas quais aumentam a expresso e ativam fatores de transcrio, como a ativao da protena 1 (AP-1) e o fator de transcrio nuclear (NFkB) (LANDAU, 2007), sendo a primeira responsvel pela sntese de enzimas desintegradoras de matriz (metaloproteinases)(FISHER, 2002), e o segundo pela atrao de neutrfilos e colagenases, devido ao estmulo de citocinas inflamatrias (IL1, LL6, TNF) (REELFS et. al., 2004). As metaloproteinases tipo 1 (MMP1) cliva os colgenos tipo I e tipo III da pele, preparando-os para serem degradados pelas MMP3 e MMP9 (LANDAU, 2007; MOON et al., 2008). A atrao das citocinas inflamatrias com conseqente atrao de neutrfilos e colagenases tambm esto associados a degradao do colgeno (REELFS et. al. 2004). Alm da degradao do colgeno, a radiao tambm promove reduo de sua sntese: devido induo da transcrio do fator AP-1 e diminuio dos receptores do fator de crescimento (TGF-) tipo II (QUAN et. al., 2004), gerando reduo da

expresso do gene dos protocolgenos tipo I e III, que culmina na formao diminuda e/ou alterada de colgeno I (MONTAGNER & COSTA, 2009). O colgeno alterado reduz a sntese de colgeno novo (FLIGIEL et. al., 2003), e provoca pouca adeso dos fibroblastos estas molculas alteradas, diminuindo mais uma vez a neocolagnese (VARANI, 2004). A molcula ainda sofre reao de glicao, qual forma ligao cruzada com a glicose e ribose (MEERWALDT, 2005; PAGEON, 2007), impedindo que este desempenhe o seu papel normal. As mudanas qualiquantitativas das protenas da matriz extracelular resultam na perda da capacidade de retrao e do poder tensor (WLASCHEK et al, 2001; VIGLIOGLIA & RUBIN, 1991), queda na concentrao das fibras e comprometimento do sistema de defesa (MEERWALDT, 2005; PAGEON, 2007). A radiao UVB absorvida pelas molculas de DNA, promovendo uma ao direta sob essas molculas (STEGE et. al., 2000), formando fotoprodutos e provocando a mutao do gene p53, ambos relacionados com o desenvolvimento de tumores (SVOBODOVA, 2006).

Sistemas naturais de proteo radiao UV Como defesa estas agresses, o organismo dispe de trs formas naturais de proteo contra a radiao ultravioleta: a melanina, o cido urocnico e o espessamento do estrato crneo (GARCIA, 2001). A melanina atua absorvendo as radiaes e transformando-as em calor (decomposio trmica), captando a energia e neutralizando os radicais livres originados pela radiao (MOURA,1996). A quantidade de melanina presente em um indivduo est intimamente ligada raa, produo de melanina e exposio ao sol, podendo a pele negra oferecer uma proteo de dez a quinze vezes maiores que a pele branca (GARCIA, 2001). O cido urocnico secretado pelo suor na medida em que o aquecimento da pele provoca a transpirao. Suas propriedades absorventes se situam na regio UVB, oferecendo, portanto, maior proteo contra o desenvolvimento de eritremas que contra o fotoenvelhecimento. Sua ao perde a potncia na medida em que o suor dilui sua concentrao (PRISTA et al., 1992; GARCIA, 2001). Em resposta exposio solar, o estrato crneo sofre um espessamento (24 a 36 horas aps irradiao) devido maior presena de queratina, que absorve parte da radiao incidente, impedindo que esta alcance as camadas mais profundas da pele,

onde poderia causar efeitos danosos e irreversveis, tornando-a mais espessa e menos permevel s radiaes (GARCIA, 2001).

Tabagismo

O mecanismo pelo qual o fumo provoca o envelhecimento da pele complexo. Sabe-se que este provocado pela vasoconstrico vascular, gerando diminuio do fluxo sanguneo e hipxia tissular significativa, gerando leso das fibras elsticas e diminuio da sntese de colgeno, alm de atuar no sistema nervoso simptico, que tambm causa vasoconstrico, e provocar aumento da atividade plasmtica da elastase, causando formao defeituosa da elastina, tornando a pele mais espessa e mais fragmentada (SUEHARA et. al., 2006). Outros estudos mostraram que a ocorre tambm estimulao de leuccitos, nos quais promovem a liberao de ons superxidos, causando leso tissular, diretamente pela peroxidao lipdica ou indiretamente pela inativao das enzimas que, em circunstncias normais, protegeriam o tecido da ao proteoltica. Desta forma, os nveis sricos e cutneos destas substncias so baixos (BRIDGES et. al., 1990; FRANCS, 1998), mais um motivo para a sobressada dos radicais livres. Dentre as mais de 4.000 substncias txicas contidas na fumaa do cigarro, a nicotina a responsvel pelos efeitos cutneos, por ser a mais nociva, sendo um nico cigarro capaz de provocar vasoconstrico cutnea por mais de noventa minutos (KRUG & WUNSCHEN et. al., 2004; SUEHARA et. al., 2006; PORTAL EDUCAO, 2009). Os fumantes possuem um aumento de cinco vezes na probabilidade de desenvolver rugas faciais em comparao aos no-fumantes, alm de outros aspectos clnicos, tais como pele seca, atrfica e rugas profundas (BAGATIN, 2009). Segundo estudo realizado por CAMPOS (2001), o efeito da nicotina sob retalhos cutneos de ratos provocou vrias alteraes, como: microabcesso, processo inflamatrio agudo, processo inflamatrio crnico, neoformao conjuntiva,

neoformao vascular e edema. Segundo KRUG (2004), h ainda a ativao de enzimas e reaes da cascata de inflamao, alterando a formao e a preservao de colgeno, atingindo at 40,1% na reduo da sntese de colgeno (YIN, 2000) (Figura 10).

Figura 10 Efeito do extrato de fumo em vrias concentraes (0, 0.1, 10 e 25 l/ml sob a biossntese de colgeno em humanos. Fonte: YIN, 2000.

4. METODOLOGIA

Realizou-se uma pesquisa bibliogrfica na busca de dados e informaes em artigos indexados nas diversas bases de dados cientficos como Pub Med, Scielo, Bireme, Scopus, Google acadmico e Science direct, assim como em livros, dissertaes, teses, como tambm publicaes de rgos oficiais (ANVISA e CATEC) e sites de fornecedores de insumos cosmticos. A pesquisa de artigos foi realizada na lngua portuguesa, inglesa e espanhola, utilizando os seguintes descritores: pele, cosmticos, envelhecimento.

5.

RESULTADOS E DISCUSSO

5.1

Cosmticos Antienvelhecimento

Cuidados Prvios

O uso de cosmticos antienvelhecimento deve proceder de uma srie de cuidados preparativos que fornecem pele envelhecida e/ou descuidada condies para a eficcia da ao dos ativos antienvelhecimento. Antes do uso de qualquer formulao cosmtica destinada a diversas prevenes, em primeiro lugar deve estar a limpeza estratgica da pele, que deve ser levado em considerao o tipo de pele do usurio, sendo realizada com sabonetes e/ou esfoliantes, seguido dos tnicos, hidratao e fotoproteo, restaurando o bom funcionamento dos tecidos (VANZIN & CAMARGO, 2008).

Hidratao

A intensidade e o grau de hidratao do estrato crneo esto intimamente ligados a sua funo protetora (AZULAY & AZULAY, 1999; ROSSI & VERGANINI, 1997, SADICK et. al., 2009), sendo de fundamental importncia para a manuteno das atividades fsico-qumicas de flexibilidade e elasticidade (GASSENMEIER, 1999; ROSSI & VERGNANINI, 1997). Quando a gua satura a pele, o tecido intumesce, amolece e desenruga, aumentando sua permeabilidade de modo considervel, tornando a hidratao um dos mais importantes fatores para aumentar a velocidade de penetrao da maioria das substncias que permeiam a pele, por aumentar suas propriedades difusionais (ALTON, 2005). O aumento da hidratao da pele pode ser obtido com o uso de produtos tpicos, que atuam atravs de trs mecanismos de ao principais: Ocluso Atua impedindo a perda de gua transepidermal, atravs da

1.

formao de um filme protetor formado por ingredientes lipdicos ou polimricos (PRISTA et. al., 1992).

2.

Umectao Atua atravs da aplicao de substncias higroscpicas , Hidratao ativa Oferecida por ingredientes intracelulares com

que retm gua na superfcie da pele; 3.

capacidade higroscpica ou atravs da ao na estrutura celular, como os alfahidroxicidos. (PEYREFITTE et. al., 1998; ROSSI & VERGNANINI, 1997, DRAELOS, 1999)

Em geral, os produtos destinados a promover a hidratao da pele so as emulses (cremes ou loes), cuja fase oleosa promove a ocluso e a fase aquosa possui ingredientes higroscpicos que proporcionam a umectao da epiderme (ROSSI & VERGNANINI, 1997, DRAELOS, 1999), sendo a propriedade oclusiva decrescida quanto menor for a carga oleosa da preparao, ou seja, pomadas lipoflicas apresentam maior poder oclusivo que cremes A/O e cremes O/A, nesta ordem (AULTON, 2005).

Fotoproteo

O prximo passo aps a preparao da pele para obter preveno e melhoras eficazes a partir da ao cosmtica a fotoproteo, evitando a formao dos radicais livres (BAGATIN, 2008). A conscientizao do uso dirio do filtro solar alvo de campanhas da Sociedade Brasileira de Dermatologia e, sem duvida, o principal caminho para evitar os efeitos danosos da radiao, no s no retardo da instalao do fotoenvelhecimento, mas, principalmente, na preveno do seu efeito mais temido: o cncer da pele (MONTAGNER & COSTA, 2009). Os filtros solares so substncias qumicas com propriedades de absorver, refletir e dispersar a radiao que incide sobre a pele (KIRCHHOFF, 1995). No Brasil, os filtros ultravioletas permitidos para cosmticos, com as mximas concentraes autorizadas, esto listados na Resoluo RDC n 161 de 11 de setembro de 2001 (BRASIL, 2001 A). Os filtros solares podem ser divididos em duas categorias principais: filtros orgnicos e filtros inorgnicos (RANGEL & CORRA, 2002). Tambm podem ser classificados em dois grandes grupos: filtros qumicos ou absorventes e filtros fsicos ou bloqueadores. Os filtros qumicos atuam absorvendo a radiao UV e emitindo-a geralmente na regio do infravermelho, promovendo a sensao de calor. Os filtros fsicos so compostos inorgnicos capazes de refletir ou absorver a radiao UV

(ROSEN, 2003). Independente do meio, estes filtros solares objetivam impedir e/ou diminuir o alcance das radiaes sobre a pele. Por contribuir significativamente na preveno do fotoenvelhecimento, alguns produtos antienvelhecimento trazem em si filtros solares, indicando-o rtulo. Porm, para comercializar produtos com este adicional, necessrio comprov-lo, atravs de testes que variam de acordo com o grau de propaganda exibido no produto, indicados abaixo (NEVES, 2008): - Deve-se seguir as normas da FDA (Food and Drug Administration) 1993 e da COLIPA (The European Cosmetic Toiletry and Perfumary Association) 1994, a fim de se determinar o FPS em cosmticos; - Deve-se quantificar a proteo UVA nos produtos cosmticos, a menos que haja no rtulo apenas contm proteo UVA, onde, neste caso, s exigido que haja a incorporao de filtros solares incorporados na formulao; - Produtos que possuam contm filtro solar, e no especifiquem seu FPS devem comprovar no mnimo FPS 2, com ensaios realizados in vivo ou in vitro, ou por trabalhos cientficos; - Produtos que contenham agentes de proteo UV cuja finalidade proteger o produto (sem ao sob a pele) no necessrio a comprovao de eficcia.

A Fotoproteo pode melhorar e at mesmo inverter a alteraes macroscpicas na aparncia e na qualidade da pele, sendo capaz de reduzir a aspereza, o aparecimento de rugas finas, corrigir a despigmentao e melhorar o aspecto geral da pele (SADICK, et. al. 2009).

5.1.1 Segurana e Eficcia dos Cosmticos Antienvelhecimento

Aps estes cuidados prvios, deve-se ento iniciar o uso de ativos antienvelhecimento propriamente dito, nos quais devem promover estes efeitos sem interferir nos processos normais do metabolismo celular, devendo apenas colaborar para que estes processos ocorram de forma a melhorar o aspecto e a qualidade da pele (GOMES & GABRIEL, 2006). Portanto, estes produtos devem ser utilizados ainda no incio do processo, para retardar ao mximo o aparecimento dos sinais tpicos desta fase da vida (RIBEIRO, 2006). Na prtica, os produtos cosmticos so raramente associados a danos srios sade. Entretanto, estes produtos so geralmente utilizados extensivamente durante um

longo perodo da vida do consumidor, promovendo efeitos a longo prazo, tornando-se necessrio maiores estudos abordando sua segurana e eficcia (CHORILLI et. al., 2009).

Segurana

A legislao vigente, atravs da Resoluo n 79 de 2000, determinou normas e procedimentos para registro de cosmticos, estabelecendo que estes devem passar por processos de avaliao de risco para fazer valer o direito do consumidor e, principalmente, garantir a sade da populao. A mesma legislao ainda classifica os grupos de cosmticos segundo a probabilidade de promover efeitos colaterais, sendo os cosmticos antienvelhecimento (anti-rugas) classificados como grau de risco 2, ou seja, so produtos com risco em potencial (Quadro 1) (BRASIL, 2000; BRASIL, 2005 B).

Quadro 1: Grau de risco de cremes de beleza.

Fonte: BRASIL, 2000.

Alguns testes in vitro e in vivo podem ser realizados para se observar a segurana destes produtos. Os ensaios biolgicos consistem em testes de sensibilidade da pele, irritao ocular, fototoxicidade e teste adjuvante de Freud; porm, trazem consigo uma discusso entre os pesquisadores sobre a real necessidade e a falta de bom senso na utilizao de animais experimentais (FILIPE & GOMES, 2006), gerando a tentativa de validao de alguns testes toxicolgicos in vitro para determinao do potencial txico de ingredientes presentes nos produtos cosmticos. Entretanto, os

relatos da literatura mostram que tais metodologias no alcanam 100% de confiabilidade (CHORILLI et, al., 2009).

Teste de irritao da pele: Consiste na avaliao da formao de eritrema

e/ou edema. Os testes in vivo so realizados em de coelhos albinos com a pele tricotomizada (BRASIL, 2002 A), e os testes in vitro consistem nos testes de irritao eltrica transcutnea (TER) e de pele humana reconstituda (EPSKIN TM) (CHORILLI et. al., 2009).

Teste de irritao ocular: O teste de irritao ocular importante para

produtos cosmticos, uma vez que pode ocorrer a introduo acidental de cosmticos no olho. O teste visa avaliar os efeitos tanto da irritao de substncias na conjuntiva, na crnea e na ris de olhos de coelhos albinos, quanto formao de eritema e espessura das plpebras, abrangendo edema, lacrimejamento e opacidade. Apesar de bastante criticado, o teste ainda aceito por algumas agncias regulatrias mundiais (YAN et al., 2007; VINARDELL & MITIANS, 2008; NIGAN, 2009). O teste in vivo consiste na exposio dos olhos do animal substncia-teste, e os testes in vitro so denominados de teste de membrana crio-alantide do ovo de galinha (HET-CAM), e ensaio de permeabilidade e opacidade corneal bovina (BCOP) (CHORILLI et. al., 2009).

Fototoxicidade: A fototoxicidade uma reao aguda, que pode ser

induzida por um simples tratamento com uma substncia qumica e concomitante exposio radiao ultravioleta ou visvel (LIEBSCH & SPIELMANN, 2002), tornando-se de grande importncia a preveno desta intercorrncia.

Teste adjuvante completo de Freud (TACF): Possui a finalidade de

detectar substncias com caractersticas alergnicas (PINTO et. al., 2003). O teste in vivo faz uso de cobaias expostas substncia-teste, com avaliao da presena de alergia ou no, e os testes in vitro utilizam mastcitos primrios, imunoglobulinas e anticorpos, a fim de verificar a liberao ou no de histamina (CHORILLI et. al., 2009).

Devido s questes polticas e sociais, a COLIPA (Associao Europia de Cosmticos) lanou uma diretriz orientadora abolindo os testes em animais (Asociacin Espahola de Toxicologa, 2006). Entretanto, para os pases do Mercosul, incluindo o Brasil, os ensaios biolgicos podem ser realizados em animais, porm sempre levando

em considerao os princpios ticos, a reduo do nmero de animais nos experimentos e a no existncia de mtodos alternativos vlidos (BRASIL, 2002 A). Neste contexto, os testes in vitro surgem como uma promissora tentativa de substituio dos ensaios biolgicos, alm de conferir maior facilidade de acesso, estimulando as empresas e os desenvolvimentos acadmicos a realizarem o maior nmero de testes possveis antes de lanar um novo produto cosmtico. Considerando que a ausncia de risco existe segundo a literatura consultada, no caso da utilizao de ativos j estudados, os testes pr-clnicos no precisam ser repetidos. O responsvel por um produto cosmtico deve possuir a literatura para comprovao e empregar os recursos tcnicos e cientficos suficientemente capazes de reduzir possveis danos aos usurios, ou seja (BRASIL, 2002 A): Formulando o produto com ingredientes referenciados que sejam os mais

seguros possveis; Deixando uma margem de segurana entre o nvel de risco e o nvel de

uso do produto; Informando o consumidor, da maneira mais clara possvel, a fim de evitar

o uso incorreto do produto; Seguindo as Boas Prticas de Fabricao e Controle.

Eficcia

A comprovao da eficcia destes produtos de suma importncia para o mercado consumidor, que deseja ver concretizado o apelo de venda que o impulsiona para o ato da compra (GONALVES & CAMPOS, 2009). Didaticamente, os testes de eficcia so divididos em trs tipos: 1) Instrumental, que uma avaliao objetiva, realizada por meio de

equipamentos, avaliando-se, neste caso, a eficcia do ativo e/ou do produto; 2) Especialista, quando se tem a avaliao e o aval de um profissional

especialista na rea de pele; 3) Consumidor, no qual o prprio consumidor avalia a eficcia e a

qualidade cosmtica em condies normais de uso. Na avaliao da ao cosmtica antienvelhecimento, as tcnicas indicadas so as de topografia digital e profilometria, nas quais avaliam a reduo da intensidade das linhas de expresso e rugas. Em se tratando de cosmticos antienvelhecimento com atividade antioxidante, so utilizadas tcnicas in vitro, baseados em modelos

eletroqumicos, ou modernos mtodos in vivo, baseados na ressonncia eletrnica paramagntica (NEVES, 2008).

5.2

Ativos Antienvelhecimento

5.2.1 Antioxidantes

A aplicao tpica de antioxidantes (AO) na forma de cosmticos pode diminuir os danos causados por RL ou EROS por proteger o sistema de defesa endgeno (enzimtico e no-enzimtico) (Di MAMBRO et al, 2005), incrementar a concentrao natural dessas molculas (BOGDAN & BAUMANN, 2009), e/ou seqestrar os radicais formados (Di MAMBRO et al., 2005), diminuindo ou bloqueando as reaes de oxidao (SCOTTI et. al., 2007). A maioria dos compostos utilizados na indstria cosmtica com este objetivo atua de maneira sinrgica (BOGDAN & BAUMANN, 2009), tanto melhorando o mecanismo de defesa da pele e atuando em diferentes tipos de EROS, como fornecendo uma diferena na permeao cutnea, uma vez que os antioxidantes possuem diferentes velocidades de permeao, fatores que possibilitam a proteo das diferentes camadas da pele, aumentando a eficcia de formulaes tpicas (MAMBRO & FONSCECA, 2007). A aplicao tpica de AO reduz tambm outros danos oxidativos induzidos pela radiao UV, como a hiperpigmentao e a melanognese (SILVEIRA, 2007), alm de aumentar a dose mnima necessria para provocar hiperpigmentao e de diminuir a severidade de fotodermatites, induzidos por UVA (BOGDAN & BAUMANN, 2009). Porm, essa proteo ser mais eficaz se ocorrer penetrao destas substncias em camadas mais profundas do estrato crneo (SCOTTI et. al., 2007), exigindo molculas ativas estveis, como em formas tecnolgicas encapsuladas e complexadas (VANZIN & CAMARGO, 2008). Os cosmticos AO atuam, portanto, devolvendo molculas constituntes do sistema ABPM e/ou fornecendo pele, atravs de diferentes formas farmacuticas e sistemas de liberao, molculas tanto quanto ou ainda mais potentes que o sistema ABPM contra a ao dos RL, cujos mecanismos de ao so semelhantes.

Coenzima Q10

A ubiquinona (CoQ10) (figura 11) uma substncia lipoflica, encontrada em altos nveis na epiderme, na qual tambm reduz os radicais livres (RIGO & GUTERRES, 2002). Seus nveis na pele comeam a diminuir aps os 35 anos devido perda da habilidade do organismo em sintetizar esta coenzima a partir da alimentao (HOJEROV, 2000). Entretanto, diversos estudos demonstram que a reposio tpica desta molcula ocorre de maneira proporcional concentrao empregada e ao tempo de contato com a sobre a pele (HOPPE et al, 1999; SCALORI, 1990). Portanto, devido diminuio da capacidade em sintetiz-la e a sua facilidade de permeao, h hoje no mercado diversos produtos cosmticos que propem a reposio desta coenzima.

Figura 11 Estrutura qumica da Ubiquinona

Seu mecanismo de ao envolve a reduo dos nveis de oxidao celular, sendo efetiva contra o estresse oxidativo mediada por raios UVA, por proteger o DNA dos danos oxidativos e suprimir a produo de colgeno pelos fibroblastos (BAUMANN & BOGDAN, 2009; RIBEIRO, 2006). Por razes de estabilidade, seu insumo est disponvel vinculado atravs de diferentes tecnologias farmacuticas, como na forma de lipossomas, complexos de incluso com ciclodextrinas e em soluo em leo (Squalane), sendo dificilmente utilizada na forma de p (RIBEIRO, 2006).

Idebenona

A idebenona (Figura 12) um anlogo da coenzima Q10 sinttica, na qual penetra com maior facilidade na pele devido ao seu menor peso molecular (BOGDAN & BAUMANN, 2009) e sua alta lipossolubilidade (LAGUENS et. al., 2008),

conferindo uma potncia antioxidante no s maior que seu anlogo como tambm maior que a ao da vitamina E, da vitamina C e do cido lipico (MCDANIEL et. al., 2005).

Figura 12 Estrutura qumica da idebenona.

cido -lipico

Encontrado em todas as clulas do organismo, o cido -lipico (Figura 13) possui elevado poder antioxidante, sendo capaz de potencializar os efeitos antioxidantes de outras vitaminas, como o cido ascrbico. Possui ao antiinflamatria, por inibir a ativao do fator NFk-B (Nuclear Factor Kappa Beta) que induz a produo de citocinas e a quimiotaxia, mediadores da resposta inflamatria. Esta molcula apresenta caractersticas hidro e lipossolveis, influenciando o metabolismo celular na eliminao de resduos txicos. Auxilia tambm na recuperao de leses, na absoro de nutrientes e na quelao de metais de transio, alm de impedir e/ou reverter as reaes entre o colgeno e a glicose (reao de glicao) (SCOTTI et. al., 2007).

Figura 13: A Estrutura qumica do cido -lipico. B Estrutura qumica do cido -lipico reduzido.

5.2.1.1 Vitaminas tpicas

Os benefcios das vitaminas para a sade j foram estabelecidos h muito tempo. Entretanto, seu uso tpico pode ser considerado recente, devido crena de que no poderiam penetrar na pele. Porm, com o aumento dos conhecimentos, significativos progressos foram obtidos quanto a ao das vitaminas veiculadas em frmulas tpicas As vitaminas so indicadas topicamente para o tratamento de doenas de pele, especialmente com ao preventiva, para retardar ou evitar certas alteraes degenerativas associadas ao processo de envelhecimento, como a pele seca e descamativa, e a formao de rugas (CAMPOS, 2006).

Vitamina C

O cido ascrbico (vitamina C) (figura 14) neutraliza com eficincia espcies de oxignio reativos, inclusive o nion superxido, oxignio singleto (oxignio em estado excitado) e o radical hidroxila. um dos AO mais presentes no sangue e em outros fluidos teciduais, havendo cinco vezes mais cido ascrbico na epiderme que na derme, notando-se que aps a exposio solar seus nveis se esgotam nas duas camadas, demonstrando sua influncia nos mecanismos de defesa da pele (PINELLI, 2005). Este composto possui trs funes muito importantes para o organismo: 1) age como antioxidante devido a presena de um grupo altamente redutor, a redutona, atuando em uma srie de reaes bioqumicas (VANZIN & CAMARGO, 2008); 2) atua como co-fator na sntese de colgeno I e III e glicosaminoglicanos (GONALVES, 2001; LUPO, 2001), por aumentar os nveis de RNA-m destes colgenos, aumentar as enzimas de converso e inibir as metaloproteinases matriciais do tipo I na derme humana; e 3) como clareador, uma vez que inibe, por competio, a oxidao da tirosina, evitando assim a sntese de melanina (VANZIN & CAMARGO, 2008).

Figura 14 Estrutura qumica do cido ascrbico

Complexo vitamnico B

O complexo B (Figura 15) um conjunto de vitaminas hidrossolveis, nas quais atuam como co-fator em vrios sistemas enzimticos. Testes demonstraram que a pele pode absorver vitaminas do complexo B, e que estas exercem, portanto, ao a nvel cutneo. Estes resultados favorecem o interesse da Cosmetologia em utilizar estas vitaminas para melhorar a qualidade da superfcie da pele, diminuindo a rugosidade e promovendo maciez, bom aspecto e toque sedoso (CAMPOS, 2006). Vitamina B1: Alguns extratos contendo vitamina B1 so utilizados na

preparao de cosmticos para aumentar a espessura da camada celular basal, melhorando as caractersticas da pele (CAMPOS, 2006). Vitamina B2: uma das componentes do sistema enzimtico que catalisa

as reaes de xido-reduo tecidulares. Sua deficincia pode casar intensa estimulao das glndulas sebceas, notada particularmente nas dobras nasolabiais, nariz e testa (CAMPOS, 2006) Vitamina B3: Utilizada devido suas propriedades anti-inflamatrias,

melhora na funo dos queratincitos e eficincia na diminuio da perda de gua transepidermal, devido ao estmulo na sntese de ceramidas, que normalmente tem seus nveis diminudos no processo de envelhecimento (LUPO, 2001). Vitamina B5: Tambm chamada de pantenol, a vitamina B5 um dos

componentes essenciais da co-enzima A, participa da sntese de colesterol, esterides e cidos graxos. indicado para uso cutneo devido ao seu efeito hidratante e a sua propriedade estimulante da proliferao celular e de reparao tecidual (CAMPOS, 2006).

Figura 15 Estruturas moleculares das vitaminas que compe o complexo B com interesse antienvelhecimento no uso de formulaes tpicas

Vitamina A

A vitamina A pode ser apresentada em uso cosmtico na forma de lcool (retinol) (Figura 16), aldedo (retinal) e ter (palmitato de retinila e acetato de retinila), sendo as formas steres mais estveis que o retinol livre (LUPO, 2001). O cido retinico, comumente prescrito por dermatologistas no combate acne ou como tratamento rejuvenescedor, no pode ser utilizado em cosmticos. Mesmo o palmitato de retinila deve ser utilizado em uma concentrao mxima de 10.000 UI de vitamina por 1g de produto acabado (BRASIL, 2002 B). Esta vitamina contribui para que a pele permanea macia e lisa, e melhora suas propriedades de barreira perda dgua. Estas propriedades fazem com que a vitamina A seja utilizada no tratamento de problemas ambientais sazonais como a desidratao, aquecimento e poluio. til para promover maior elasticidade cutnea, evitar a peroxidao lipdica, e para reduzir a rugosidade da pele aps exposio UV. O envelhecimento prematuro pode ser aliviado pelo tratamento cosmtico com aplicaes regulares de palmitato de retinila, promovendo aspecto geral de rejuvenescimento da pele (CAMPOS, 2006).

Figura 16: Estrutura qumica do Retinol

Vitamina E

A vitamina E (Figura 17 A), ou sua forma de maior potncia, o -tocoferol (Figura 17 B), doa eltrons diretamente aos RL (IDSON, 1994), estabilizando as membranas biolgicas (ZHAI & MAIBACH, 2002) e reduzindo, conseqentemente, a formao de rugas (LUPO, 2001). A estabilizao da membrana se d graas a sua caracterstica anfiptica, devido a presena de uma cadeia isopropenide lateral, onde os fosfolipdeos se interagem membrana celular, com uma face em contato com a gua e outra lipdica, e pode, desta forma, captar o eltron excedente dos radicais livres, oxidando-se e protegendo a membrana celular (SCOTTI et. al., 2007).

Figura 17 A Estrutura qumica da vitamina E

Figura 17 B Estrutura qumica do -tocoferol

A vitamina encontrada em grande quantidade nos lipdeos (BUCHLI, 2002; MAIA et. al., 2001; HALLIWELL & GUITTERIDGE, 2000; PVOA FILHO, 1995; YOUNGSON, 1995), e parece desempenhar uma atividade protetora mais especfica para algumas molculas (como os cidos graxos), impedindo sua oxidao por retardo do catabolismo celular. Seu dficit, portanto, pode causar acelerao do catabolismo de

cidos graxos, devido ao aumento do consumo de oxignio nas clulas, processos estes que culminam no envelhecimento celular (CAMPOS, 2006). Portanto, a ao AO do -tocoferol se d tanto por neutralizao das formas radicalares, inibindo conseqentemente a peroxidao lipdica, como por inibio direta da peroxidao lipdica (OKIGAMI, 2001). Aps neutralizar os RL, o -tocoferol tornase -tocoferoxil, podendo, na presena de ubiquinol, se reconstituir sua forma fenlica e retornar ao seu potencial antioxidante (SCOTTI et. al., 2007). Quando utilizada em produtos para cuidados da pele, a vitamina E protege contra a radiao UV, apresentando sinergismo de efeitos quando associada s vitaminas A e C, e reduz o aparecimento de linhas faciais finas e de rugas, ajudando a retardar o progresso do envelhecimento da pele (CAMPOS, 2006). A molcula tambm impede ou minimiza os danos provocados pelos RL associados a doenas especficas, incluindo o cncer, artrite e catarata (MORRISSEY et al., 1994; HEINONEN et al., 1998).

5.2.1.2

Bioflavonides

Entre os antioxidantes presentes nos vegetais, os mais ativos e freqentemente encontrados so os compostos fenlicos, tais como os flavonides. As propriedades benficas destes compostos podem ser atribudas sua capacidade de seqestrar os radicais livres (DECKER, 1997), atuando assim como AO por inativar estas molculas tanto nos compartimentos celulares lipoflicos como nos hidroflicos, sendo capazes de doar tomos de hidrognio e portanto inibir as reaes em cadeia provocadas pelos RL (HARTMAN & SHANKEL, 1990). Estes compostos podem desempenhar um importante papel na absoro e neutralizao de radicais livres, quelando o oxignio triplete e singlete ou decompondo perxidos (ZHENG & WANG, 2001; SIMO, 1985). Os polifenis so cada vez mais utilizados em formulaes cosmticas para a pele envelhecida ou como preveno do envelhecimento. Os flavonides do ch verde, uva, folha de oliva, Ginkgo biloba, Cardo mariano e soja despertam interesse especial para a aplicao em cosmticos (RIBEIRO, 2006).

- Ginkgo biloba:

Trata-se de uma planta rica em flavonides (quercetina, ginkgetina, isoginkgetina e derivados, e kaempferol) e terpenos (ginkgolideos e bilobalide), na qual pode aumentar a atividade das enzimas superxido dismutase e catalase na epiderme, alm de poder induzir a proliferao de fibroblastos in vitro (RIGO & GUTERRES, 2002; DRAELOS, 2001).

- Camellia sinensis L.:

Popularmente chamada de ch verde ou green tea, possui polifenis conhecidos como epicatequinas ou derivados de epicatequinas, sendo a principal a EGCG ((-) 3 Galato de Epigalocatequina) (Figura 17), por ser mais potente, mais abundante e tambm a mais estudada (ELMETS et al., 2001).

Figura 18: Principais polifenis encontrados no Ch Verde. Em destaque, a molcula EGCG (Adaptado de: LAMARO & FIALHO, 2009).

A nvel molecular, a EGCG: a) possui efeitos anti-apoptticos nos queratincitos irradiados por UVB, provavelmente porque aumenta a expresso de molculas controladoras da apoptose, como a Bcl-2, e diminui a expresso de molculas indutoras da apoptose, como a protena Bax (CHUNG et. al., 2003); b) protege contra a imunossupresso induzida por radiao UV, por diminuir a IL-10 e aumentar a IL-12,

que so seus mediadores, culminando na sntese de enzimas reparadoras do DNA devido ao aumento da IL-12 (MEERAN et. al., 2006); c) bloqueia a infiltrao de linfcitos induzidos pela radiao, reduzindo o processo inflamatrio (KATIYAR et. al.,1999); d) suprime metaloproteinases responsveis pela degradao do colgeno induzida pelo fotodano (VAYALIL, et. al., 2004; XING-HUA, 2008), sugerindo potente efeito antienvelhecimento, e d) possui efeito protetor ao estresse oxidativo e envelhecimento, por atenuar os nveis de perxido de hidrognio e proteger os declnios naturais decorrentes da idade (RIETVELD & WISEMAN, 2003). Ou seja, o tratamento com EGCG reduz os danos UV induzidos na pele como aspereza, diminuio dos nveis de colgeno e oxidao de fibroblastos (PRADO et al., 2005; VAYALIL et al., 2004). Os polifenis do ch verde podem assim ser substncias teis para a preveno ao envelhecimento prematuro induzido por radiao solar (VAYALIL et al., 2004).

5.2.2

Renovadores Celulares Qumicos

Os renovadores celulares (esfoliantes) cosmticos atuam por um mecanismo qumico ou fsico (mecnico), removendo parte da pele e induzindo uma subseqente reepitelizao, que leva a melhora da queratose actnica, hiperpigmentao e rugas finas, alm de alterar a permeao cutnea (RIBEIRO, 2006), tornando-se um dos primeiros passos no tratamento antienvelhecimento, por auxiliar, sobretudo, a atuao de outros cosmticos utilizados posteriormente (VANZIN & CAMARGO, 2008). Os produtos esfoliantes cosmticos agem basicamente nas primeiras camadas da epiderme, no podendo atingir a epiderme vivel e a derme. So utilizados desde tcnicas caseiras de esfoliao, tais como as buchas vegetais e o sal, at as enzimas de frutas, passando pelos diversos tipos de cidos (RIBEIRO, 2006). A esfoliao qumica consiste na aplicao de um ou mais agentes esfoliantes qumicos na pele, resultando da destruio de pores da epiderme e regenerao de novos tecidos (ASHCAR, 2004), podendo ser classificada em trs tipos (BRASIL, 2002 B; ARROYO & IRIBARREN, 1989): a) Esfoliao superficial, na qual atua apenas na epiderme; b) esfoliao mdia, na qual atua at o nvel das papilas drmicas e c) esfoliao profunda, atuando at a derme reticular. Entretanto, produtos cosmticos se restringem esfoliao superficial (RIBEIRO, 2006). Os renovadores celulares qumicos so apresentados como cidos orgnicos, denominados hidroxicidos. Seu mecanismo de ao consiste em diminuir a coeso

entre as clulas da epiderme, favorecendo o seu desprendimento para o meio (VANZIN & CAMARGO, 2008). H aproximadamente trs dcadas, Van Scott e Yu descobriram os hidroxicidos, cujas molculas possuam grupamentos hidroxila em suas posies alfa ou beta, nos quais promoviam efeitos especficos no fenmeno da hiperqueratinizao, quando aplicados topicamente. Este efeito foi clinicamente expresso com uma descamao do estrato crneo, retirando as camadas em excesso, promovendo efeitos benficos no tratamento de ictioses, pele seca, queratoses, verrugas e hiperqueratose folicular, incluindo a acne (YU & SCOTT, 2005); Algumas destas molculas, alm de promover atividade esfoliante, conferem outras propriedades, como a sntese de componentes da matriz extracelular, aumento da biossntese de glucosaminoglicanos, colgeno e melhora na qualidade das fibras elsticas (DITRE, et al, 1996; GREEN et al, 2009) determinando um ativo com vrias atividades importantes, o que confere economia e menor interao entre as substncias da formulao (VANZIN & CAMARGO, 2008). - Alfa-hidroxicidos (AHAs) Os AHAs (Figura 18) constituem uma categoria de cidos orgnicos nos quais apresentam um grupo carboxila terminal com um grupamento hidroxila ligado ao C- e uma cadeia carbnica de comprimento varivel (GREEN et al, 2009). Estas molculas so naturalmente encontradas em frutas, cana-de-acar e iogurte (FDA, 2010; HERMITTE, 1992), e incluem o cido gliclico, ltico, mlico, tartrico e ctrico, sendo os mais freqentemente utilizados em cosmticos o cido gliclico e o cido ltico (Tabela 1) (HERMITTE, 1992; GREEN, 2009).

Figura 19: Estrutura qumica do cido gliclico (A) e do cido ltico (B), principais AHAs utilizados na cosmetologia.

Seu efeito esfoliante deve-se a alterao do pH da pele devido a aplicao do cido, provocando o desprendimento das ligaes de queratina. Concentraes em torno

de 10% de AHAs na formulao consegue atingir a profundidade de 10 a 20 camadas celulares (VANZIN & CAMARGO, 2008), sendo necessrio cautela na manipulao com estes cidos, uma vez que concentraes elevadas podem influenciar diretamente na fisiologia da pele (SCOTTI, 2003). Alm do efeito esfoliante, os AHAs induzem a sntese de mucopolissacardeos e colgeno na pele fotodanificada, impedem, parcialmente, a atrofia epidrmica, mudanas citolgicas e diminuio na sntese de glicosaminoglicanos. De uma maneira geral, os AHA melhoram o aspecto da pele envelhecida como rugas, aspereza ao toque, manchas hiperpigmentadas e lividez (DITRE,1996; RIDGE,1990; STILLER, 1996). Muitos produtos de aplicao tpica possuem um ou mais AHAs como componentes principais de tais formulaes (VAN SCOTT & YU, 1997). Embora a melhora dos aspectos do envelhecimento com o tratamento com AHA seja de fato reconhecido, seu efeito a longo prazo no est claramente evidenciado, uma vez que a pele tem a capacidade de adaptar-se a tratamentos, com uma reao de acomodao estes novos estmulos, ou seja, sua utilizao aumenta a renovao celular quando comeam a ser utilizados, porm seu uso contnuo resulta em aumentos menos eficazes (SMITH, 1995). Segundo o Parecer Tcnico n 7, de 28 de setembro de 2001 (atualizado em 16/2/2006), publicado pela CATEC (Cmara Tcnica de Cosmticos diviso da ANVISA responsvel pela regulamentao de produtos cosmticos), formulaes cosmticas contendo AHAs dever ter sua concentrao mxima permitida de 10%, com pH da formulao maior que 3,5, sendo os produtos cujos pH ficam entre 3,5-5,0 classificados como cosmticos de grau de risco 2, e os produtos cujos pH ficam acima de 5,0, classificados como cosmticos de grau de risco 1 (BRASIL, 2006). - Poli-hidroxicidos (PHAs) Assim como os AHAs, os PHAs (Tabela 2) so cidos carboxlicos que possuem grupamento hidroxila, sendo os representantes mais comuns o cido glucnico e o cido lactobinico(BARQUET, 2006). Diferenciam-se quanto ao nmero de grupamentos hidroxila ligados molcula (GREEN, 2009) e permeao cutnea, sendo os AHAs mais rapidamente penetrantes devido ao baixo peso molecular de suas molculas, e conseqentemente mais agressivos, originando efeitos colaterais mais comumente que os PHAs, que possuem molculas maiores e so liberados na pele de maneira controlada (VANZIN & CAMARGO, 2008; BARQUET, 2006). Alm disso,

so melhores hidratantes em comparao ao AHAs devido ao maior nmero de grupamentos hidroxila que atraem e fixam a gua na pele (Literatura Gluconolactona PharmaSpecial). A galactose presente no cido lactobinico utilizada no metabolismo da pele humana de trs formas: durante a sntese de proteoglicanas; durante a sntese de prcolgeno e, como um componente de glicoprotenas que contribuem para a migrao celular (GREEN et al, 2001).

Tabela 1: Principais Alfa e Poli-Hidroxicidos Utilizados em Manipulao Nome PM Propriedades ALFAHIDROXICIDOS % de uso

cido orgnico extrado da cana-de-acar. cido Gliclico 76,05 Devido a seu baixo peso molecular considerado um esfoliante mais indicado agressivo, em peles sendo mais 2-10% (uso dirio).

preferencialmente

resistentes e de baixos fototipos. cido Ltico 90,08 Obtido pela fermentao da lactose, um AHA com excelente propriedade hidratante. cido orgnico obtido por biotecnologia, presente em alguns frutos, como ma e laranja. Obtido da hidrlise do extrato de amndoa amarga. Por apresentar o peso molecular maior que o cido gliclico, considerado um esfoliante mais cido Mandlico 192, 10 seguro e indicado para tratamento de peles sensveis e de alto fototipo. Molcula similar a de alguns antibiticos, e atribui-se a isto propriedades antisptica, sendo indicado para os tratamentos 2-10% (uso dirio). 2-10% (uso dirio) 5-10% (uso dirio).

cido Ctrico

159,60

esfoliantes e anti-spticos de peles acnicas. POLIHIDROXICIDOS Nome PM Propriedades % de uso

Poli-hidroxicido resultante da juno da cido Lactinobinico Alto gluconolactona com uma molcula de galactose. Esta associalo permite maior poder de hidratao e, principalmente a sntese de glicosaminoglicanas e de colgeno. Poli-hidroxicido biocompatvel com a Gluconolactona Alto pele, acelera a renovao celular de maneira mais suave que os AHAs. Gluconolactona 2-15% 2-10%

comprovadamente antioxidante e no induz a fotossensibilizao da pele. Especialmente indicado para o tratamento esfoliante de peles acnicas e sensveis.

Adaptado de: VANZIN & CAMARGO, 2008.

5.2.3

Ativos Pr-Lifting

Ativos pr-lifting so substncias que, atravs de mecanismos de ao especficos, tem por objetivo aumentar a firmeza e a elasticidade da pele, favorecendo uma pele mais hidratada, com superfcie cutnea mais homognea e rugas menos profundas ou visveis. Os principais ativos comercializados com a finalidade de aumentar a firmeza da pele com reduo da profundidade das rugas foram divididos em trs grandes grupos: substncias que realizam o popular efeito cinderela (ativos formadores de filme com efeito tensor imediato); os ativos injection free (efeito de preenchimento de dentro para fora) e os ativos inibidores das metaloproteinases de matriz (antiMMP), que pela ao que exercem, proporcionam o aumento da permanncia dos componentes da MEC (VANZIN & CAMARGO, 2008).

5.2.3.1

Ativos Formadores de Filme

Esta categoria rene ativos que formam um filme sobre a pele conforme ocorre a secagem do veculo, desenvolvendo a sensao de repuxamento (efeito adesivo), e tambm a sensao de pele mais fina e lisa. Possuem ao temporria, e o ativo perde a ao quando ocorre sudorese e secreo sebcea na pele, devido a sua hidratao. Por isto, estes ativos devem ser incorporados em bases tipo gel ou veculos do tipo oil free. Os ativos tensores de origem protica so incompatveis com a associao de substncias cidas (VANZIN & CAMARGO, 2008).

- Easylift:

Tensor imediato, constitudo por um polissacardeo naturalmente produzido por um microorganismo e obtido por fermentao e pela Goma Accia, obtida a partir da

Acacia Senegal, agindo sinergicamente. Forma um filme polimrico sobre a pele altamente aderente, elstico, resistente e contnuo, de sensorial muito agradvel, diminuindo a profundidade das rugas. Seu efeito dura at 4h, e sua concentrao usual de 2-3% (Literatura Easylift Soliance).

- Liftiline:

Composto por fraes especiais de protenas do trigo. So protenas de alto peso molecular formadoras de filme protico no-oclusivo sobre a pele. Apresentou efeito tensor imediato em 69% dos voluntrios avaliados em um teste de eficcia. Sua concentrao usual varia de 3-5% (Literatura Liftline Silab).

- Tensine:

Extrado das protenas da semente do trigo (Triticum sp), tensine forma sobre a pele um filme, resistente, altamente aderente, elstico e contnuo, capaz de diminuir o nmero e a profundidade das rugas por algumas horas (aproximadamente 6 horas), tornando a pele mais radiante e viosa (Informativo Tcnico Frmula da Vila). indicado para reestruturao e amaciamento da superfcie de qualquer tipo de pele. O efeito tensor quase imediato, podendo ser percebido aps 1h de sua aplicao, e sua concentrao usual varia de 3-10% (Literatura Tensine Silab).

- PephaTight:

Prope efeito tensor imediato e firmador a longo prazo. Est envolvido na proteo das clulas contra os danos causados pelo stress oxidativo e na formao de colgeno tipo I (VIAFARMA, 2006).

5.2.3.2

Ativos Injection Free

Outra classe de ativos pr-lifting so os ativos que promovem contrao muscular, alm de promoverem o aumento da produo da matriz extracelular (aumento dos nveis de colgeno tipo I e IV e elastina), promovendo conseqente aumento da

espessura da derme e fixao de gua, resultando em uma pele mais firme, com superfcie mais lisa e uniforme, hidratada e, principalmente, mais saudvel (VANZIN & CAMARGO, 2008).

DMAE

O DMAE (figura 20) surgiu como novo ingrediente nos cuidados cosmticos da pele (BARAN & MAIBACH, 2005) entre os anos 1999 e 2002 (ROCHA-JUNIOR et. al., 2007) aps um grupo de mdicos americanos perceberem que pacientes geritricos nos quais administravam DMAE via oral apresentavam melhora na textura e na firmeza da pele.

Figura 20: Estrutura qumica do DMAE.

Numerosos estudos foram conduzidos para apoiar a segurana e a eficcia do composto em formulaes tpicas, obtendo-se aumento da firmeza da pele, melhora da aparncia de rugas finas e melhora da superfcie da pele em geral (BARAN & MAIBACH, 2005), sendo aprovado o seu uso na FDA (PERRICONE, 2001; UHODA, et. al., 2002) e na ANVISA, conforme RDC 178 de junho de 2002. Segundo o trabalho de ROCHA-JUNIOR e colaboradores (2007), o DMAE age nas camadas da derme como percussor da colina, aumentando assim a liberao de acetilcolina (Ach), facilitando, portanto, a neurotransmisso visualizada pelo aumento da amplitude da resposta contrtil, promovendo assim a sensao de repuxamento da pele (efeito lifting) (Figura 21). A face apresenta-se notavelmente mais rgida e com significativa diminuio de rugas aps quinze minutos e dois meses do uso do produto, respectivamente (BARAN & MAIBACH, 2005), podendo ocorrer o aparecimento de leve irritao cutnea durante as primeiras quatro semanas de seu uso tpico (COLE et al., 2002).

Figura 21: Representao do Efeito lifting sobre a pele. (Adaptado de: NUMERIANO, 2010).

Antarcticine

ANTARCTICINE

uma

glicoprotena

obtida

partir

da

Pseudoalteromonas antarctica sp., bactria com origem na Antrtida, que possui a funo de proteger a integridade da bactria nativa induzindo mudanas morfolgicas nos cristais de gelo a fim de reduzir os danos crioscpicos (GARCA-ATN, 2006). Devido a estas propriedades, esta molcula tem sido aplicada aos cosmticos, no qual desenvolveu outras funes antienvelhecimento importantes, como aumento da coeso das clulas da camada basal e espinhosa (CENTERCHEM, 2003), aumento da formao do colgeno tipo I e IV em 128% e 81%, respectivamente, e de elastina, em 31% aps seu uso por quinze dias, segundo estudo realizado por GARCA-ATN (2006), alm de promover preveno da aspereza e proteo da pele contra o frio excessivo, apresentando, portanto, atividade anti-rugas significativa (CENTERCHEM, 2003). A anlise topogrfica da pele (Figura 22) pode oferecer macroscopicamente o resultado do reforo do colgeno e da elastina, a partir da administrao tpica de uma emulso O/A contendo 5% da glicoprotena, diminuindo em at 50% a profundidade das rugas em alguns casos (GARGA-ATN, 2006). Apesar de presentes na literatura estudos tanto in vitro quanto in vivo, no est enunciado o mecanismo de ao desta molcula, ficando sua eficcia restritamente elucidada atravs dos resultados obtidos em tais estudos.

Figura 22: Imagem topogrfica da pele, representando esquerda a pele antes do uso de ANTARCTICINE e, direita, aps seu uso por trinta dias, demonstrando seu efeito tensor (lifting) (Literatura Antarcticine - Galena/Lipotec).

- Epiderfill

O epiderfill um cido hialurnico de baixo peso molecular, que prope o preenchimento instantneo das rugas atravs da hidratao. O ativo encontra-se desidratado, e transportado em nanosferas capazes de carreg-lo at a camada basal da epiderme. Por possuir grande poder de atrao da gua, ele se reidrata, como se fosse uma esponja, intumescendo as clulas e promovendo o preenchimento instantneo das rugas (Figura 23) (VIAFARMA, 2006), com durao de 6 a 8 horas.

Figura 23: Mecanismo de ao ilustrativo do Epiderfill (MIDELT, 2010).

Devido ao mecanismo de ao do ativo, a associao com demais ativos antiaging hidrossolveis, ou mesmo veculos ricos em gua livre (como os gis), inativam o seu efeito, dando aos veculos 100% siliconados a indicao para a incorporao do Epiderfill, que usado na concentrao de 5% (VANZIN & CAMARGO, 2008).

Pro-collasyl:

Promove ao na matriz celular, contra a tendncia natural da perda de nutrientes que ocorre no processo do envelhecimento. O ativo intensifica a biosntese de colgeno, sendo capaz de reestruturar e regenerar o tecido cutneo, resultando na reduo dos sinais visveis do envelhecimento, principalmente pela sinergia dos trs ingredientes bsicos que o compe: silanetriol, colgeno marinho e peptdeos de arroz. O Silanetriol estimula as citoquinas, mensageiras da comunicao celular da pele, ou seja, faz com que haja uma multiplicao de renovao celular (efeito plat); o colgeno marinho, ligado aos peptdeos de arroz, atua como agentes nutrientes da pele, melhorando sua textura e hidratao, permitindo que o ativo proporcione um efeito fsico superficial e imediato sobre a camada epidrmica. utilizado em uma concentrao de 1 a 5%, com um pH de 4,0 a 7,0 (Literatura Pro-collasyl Vital Especialidades).

5.2.4

Ativos Antimetaloproteinases de matriz (Anti-MMPS)

As metaloproteinases de matriz so enzimas induzidas pela exposio radiao UVA, nas quais promovem a degradao dos componentes da matriz extracelular (MEC) (MONTAGNER & COSTA, 2009), como j mencionado anteriormente. Os ativos cosmticos desta classe tm por objetivo preservar a MEC por um perodo de tempo maior, e com isso retardar o aparecimento de rugas, flacidez e microcapilares dilatados, melhorando a aparncia geral da pele envelhecida ou retardando o envelhecimento cutneo (RIBEIRO, 2006). Como exemplo, tem-se o MDI-Complex, com atividade inibidora das metaloproteinases tipo 2, 9 e 12 (ATRIUM, 2003) nas quais degradam a rede de colgeno da pele (VIAFARMA, 2006), o Iris Iso, no qual inibe as atividades das enzimas colagenase e elastase e o Raffermine, com ao anti-elastase (VANZIN & CAMARGO, 2008).

5.2.5

Ativos Dermorelax

Um dos fatores que parecem levar a formao de rugas a excessiva estimulao das fibras musculares na face que puxam a pele para dentro, induzindo a formao de ondulaes e, conseqentemente, rugas. Portanto, esta classe de ativos atua diminuindo diretamente a ao do msculo sobre a pele ou atenuando a atividade dos neurnios que inervam o local, impedindo a formao dessas ondulaes, e conseqentemente, de rugas (RIBEIRO, 2006). Como exemplo desta classe de cosmticos antienvelhecimento, ser abordado neste trabalho dois ativos, denominados Argireline e Vialox Powder.

Argireline

Argireline (acetyl hexapeptide 3) foi o primeiro peptdeo utilizado com inteno de mimetizar o Botox (toxina botulnica, de ao invasiva, com finalidade de bloquear a contrao muscular), de maneira no-invasiva e com a maior reduo possvel dos seus efeitos txicos (GARCA-ATN, 2006; RUIZ et. al., 2010). Seu mecanismo de ao consiste na inibio da liberao de catecolaminas por desestabilizao do complexo SNARE, que regula a captura e fuso de vesculas contendo acetilcolina com a membrana dos receptores nas sinapses (BLANES-MIRA et al.,2002). Argireline um hexapeptdeo formado pelas protenas sinaptobrevina (VAMP), sintaxina (STXN) e SNAP-25, essenciais para a liberao de

neurotransmissores responsveis pela contrao muscular (LIPHAM, 2004). Na formao do complexo o acetil hexapeptdeo-3 compete com o peptdeo SNAP-25 (GARCA-ATN, 2006), desestabilizando a formao do complexo SNARE e inibindo a liberao de neurotransmissores (BLANES-MIRA et al., 2002). A concentrao cosmtica usual de Argireline compreende entre 3 e 10%, e seu pH para estabilidade entre 5,0 e 7,0. A associao com sais de DMAE e cidos orgnicos incompatvel (VANZIN & CAMARGO, 2008).

Vialox Powder

O vialox powder (Pentapeptide 3) um relaxante muscular (RIBEIRO,2006) que atua de forma similar a tubocurarina6, de maneira segura e no-invasiva (VANZIN & CAMARGO, 2008), que atua na membrana ps-sinptica como antagonista dos receptores de acetilcolina, bloqueando a liberao de Na+ na membrana ps-sinptica e inibe a contrao muscular (VIAFARMA, 2006).

Deepaline PVB

O deepaline PVB um biovetor de origem natural vegetal que atua nas duas principais causas da formao das rugas: contrao muscular e desorganizao da matriz drmica, com ao mecnica rpida e ao biolgica a mdio e longo prazo. Promove inibio da captao de acetilcolina pelo seu receptor, impedindo assim a liberao de clcio e a contrao muscular. Alm do seu efeito miorrelaxante, o deepaline PVB redefine a epiderme atravs da reestruturao do metabolismo dos queratincitos, assegurando a renovao epidrmica. utilizado nas concentraes de 0,5 a 3,0%, podendo ser incorporado em cremes, loes, sruns, gis-creme e maquiagem (Literatura Deg).

5.2.6

Silcios Orgnicos

O silcio orgnico desempenha um papel essencial na sade humana. Dentre as diversas intervenes, como na regulao do metabolismo dos ossos e cartilagens, este oligoelemento tambm interfere no metabolismo do tecido conjuntivo, onde uma de suas principais funes a sntese de colgeno do tipo I (REFITT et. al., 2003). Na pele, o silcio desempenha importante funo na estrutura drmica atravs de ligaes com glicosaminoglicanos, determinando a formao estrutural (Figura 24) (TANAKA & MIYAZAKI, 2000), alm de desempenhar um papel essencial na neutralizao dos radicais livres e de mimetizar as aes dos fatores de crescimento celular. O silcio orgnico ainda possui o poder de manter a gua ligada ao cido
6

Tubocurarina: ativo invasivo que induz um bloqueio neuromuscular por tornar a membrana subsinptica menos sensvel ao despolarizante da ACh e cuja interrupo na transmisso do impulso nervoso ocorre quando o neurotransmissor no pode mais originar um potencial de placa terminal, de amplitude suficiente para deflagrar a resposta propagada (DALE et. al., 1936).

hialurnico e s proteoglicanas, tornando-se de extrema importncia no processo do envelhecimento, por permitir a ligao da gua s estruturas drmicas (Literatura Exsynutriment Biotec).

Figura 24: A ao do Silcio Orgnico na estrutura drmica enfatizando sua ligao com molculas de glicosaminoglicanos e proteoglicanos (Fonte: BERRA et al, 1988).

Durante o processo do envelhecimento, ocorre reduo no teor de silcio corpreo, conduzindo assim uma desestruturao do tecido conjuntivo (Vital Especialidades). A reposio de silcio no tecido drmico feita na forma de silcio orgnico, ou Silanol, devido a comprovao da forma biologicamente ativa e biodisponvel (VANZIN & CAMARGO, 2008).

Algisium C:

Promove ao regenerativa dos fibroblastos, previne a perda da elasticidade dos tecidos, possui ao anti-radicais livres, auxilia na recuperao da defesa natural da pele pela exposio aos raios UV. utilizado em concentraes de 3,0 a 6,0%, em um pH de 4,5 a 6,5.

Ascorbilasane C:

Constitui na combinao do silcio orgnico com a vitamina C pura, o que garante uma ao antioxidante e biodisponibilidade duradoura da pele, pois o insumo, quando utilizado em produtos tpicos, promove um efeito reservatrio, permanecendo no tecido por aproximadamente quatro dias. Em estudos realizados, reduziu em 60% a quantidade de rugas faciais e aumentou em 40% a hidratao da pele e a firmeza

tecidual. indicado para incorporao em gis, sruns, cremes, loes, gis-cremes, entre outros, em uma concentrao de 2,0 a 4,0%, com um pH de 4,0 a 7,0 (Literatura Ascorbilasane C Vital Especialidades).

5.2.7

Fatores de Crescimento

Fatores de crescimento so protenas reguladoras das vias de sinalizao, derivadas de macrfagos, queratincitos e fibroblastos, nas quais medeiam tanto entre quanto dentro das clulas (FITZPATRICK & ROSTAN, 2003). Estas molculas atuam em vrios processos fisiolgicos, destacando-se o processo de cicatrizao, promovendo a reepitelizao do tecido drmico com conseqente remodelagem, a partir da substituio das estruturas desorganizadas do colgeno tipo III e elastina por molculas mais resistentes e estruturadas, proporcionando, portanto, fora e resistncia derme (METHA & FITZPATRICK, 2007). Neste mbito, as citocinas (molculas envolvidas na resposta imune da fagocitose) e os fatores de crescimento que induzem a sntese dos componentes da matriz extracelular so as molculas mais importantes no processo de cicatrizao (RICHARD & FITZPATRICK, 2005). O processo de cicatrizao comumente dividido em quatro fases que descrevem as respostas fisiolgicas leso, denominadas: 1) Hemostasia; 2) Inflamao; 3) Proliferao e 4) Remodelao (Tabela 3).

Tabela 2: Fases da cicatrizao cutnea. Fase Hemostasia Inflamao Atividade Infiltrao de neutrfilos, plaquetas, e protenas plasmticas

na ferida iniciando a vasoconstrico; Liberao de fatores da coagulao pelas plaquetas,

iniciando-se a coagulao; Liberao de outros fatores de crescimento e citocinas pelas

plaquetas, atraindo os neutrfilos; Ao de macrfagos, moncitos e outras clulas necessrias

para a cicatrizao cutnea. Neutrfilos iniciam a fagocitose e atraem macrfagos; Macrfagos continuam a fagocitose e a liberao de fatores

de crescimento e citocinas adicionais, que atraem fibroblastos para o local,

promove a angiognese e estimulam o crescimento dos queratincitos. Proliferao organizada; Remodelagem Fibras de colgeno adicionais anexam matriz e so Sntese de colgeno a partir dos fibroblastos; Formao de matriz a partir do colgeno novo. As fibras de colgeno so remodeladas em forma de matriz

montadas em um novo tecido; Ocorre contrao da ferida e fortalecimento do tecido.

Fonte: RICHARD & FITZPATRICK, 2005.

Alguns dos mecanismos bioqumicos do envelhecimento intrnseco e extrnseco so semelhantes aos mecanismos de cicatrizao. O processo de cicatrizao e a exposio radiao UV induz inflamao atravs de vrias vias, incluindo a ativao de NF-Kb, mediada por TNF- e interleucinas (YAMAMOTO & GAYNOR, 2001). Logo, o processo inflamatrio resulta em gerao de EROs e enzimas proteolticas, resultando na degradao da MEC (MEHTA & FITZPATRICK, 2007). O fotodano da pele semelhante a uma ferida crnica, onde o processo inflamatrio provoca a gerao de EROs e enzimas proteolticas, resultando na degradao da matriz extracelular (MEHTA & FITZPATRICK, 2007). A similaridade entre os dois eventos ocorre at o processo de proliferao, pois o fotodano cutneo no consegue avanar para o estgio de reepitelizao ou complet-lo (RICHARD & FITZPATRICK, 2005). Assim como a cicatrizao, para uma recuperao aperfeioada da pele na sua forma ntegra necessrio um equilbrio entre o processo inflamatrio e a participao dos fatores de crescimento e citocinas, como o TGF-, TNF-, PDGF, IL1, IL-6 e IL-10 (EMING et. al., 2007). O mecanismo de ao mais coerente para o tratamento do fotoenvelhecimento atravs da administrao de fatores de crescimento a remoo da pele danificada com concomitante promoo do crescimento saudvel de novas camadas teciduais (RICHARD & FITZPATRICK, 2005). Este efeito tambm pode ser alcanado atravs da utilizao de cidos, microdermoabrases e aplicaes de laser (ROSS & SAJBEN, 2000), nos quais promovem pequenos ferimentos que iniciam o processo de cicatrizao e, conseqentemente, a liberao de fatores de crescimento (NAUGHTON et. al., 2001). Os riscos relacionados aplicao tpica destas molculas no foram comprovados, alm do potencial alergnico em indivduos hipersensveis a estas substncias. Devido ao tamanho da molcula protica, elas no so absorvidas, garantindo ao superficial em termos de profundidade dos tecidos. Porm, algumas

teorias foram levantadas sobre o potencial dos fatores de crescimento estimular o desenvolvimento de melanomas (LAZAR-MOLNAR et. al. 2000). Vrios produtos cosmticos contendo um nico fator de crescimento humano ou uma combinao de mltiplos fatores de crescimento so comercializados para o rejuvenescimento da pele (Tabela 4), com resultados promissores (GOLD & GOLDMAN, 2007; FITZPATRICK & ROSTAN, 2003). A concentrao usual em produtos cosmticos varia entre 1 e 3% (Literatura Fatores de Crescimento PharmaSpecial). Os fatores de crescimento disponveis no mercado abordados neste trabalho esto resumidos na tabela 4:

Tabela 4: Fatores de crescimento com aplicabilidade antienvelhecimento. FC** Tipo Primeiras Clulasalvo e seus Efeitos FC Epidermal Aumento da mitose de queratincitos e fibroblastos. Reduz e previne linhas e rugas pela Efeitos Antienvelhecimento

ativao de novas clulas na pele; Desenvolve a uniformidade no tom da pele; Elimina cicatrizes e manchas da pele,

EGF

recuperando sua aparncia jovial. Aumento da mitose FGF- FC Fibroblstico cido dos fibroblastos e FC FGF- Fibroblstico Bsico Aumento da mitose dos fibroblastos e Aumento da mitose IGF-1 FC Insulnico de fibroblastos e FTC- 3 Cicatrizante.
** FC: Fatores de Crescimento ***FTC: Fator Transformador de Crescimento

Melhora da elasticidade da pele; Induz sntese de colgeno e elastina;

induo angiognese.

Reduz e previne linhas e rugas pela

ativao de novas clulas da pele; Repara cicatrizes e escoriaes,

induo angiognese.

rejuvenescendo a pele; Melhora a elasticidade da pele. Melhora a aparncia de rugas e linhas de

expresso; Aumenta produo de colgeno e elastina; Reduz manchas avermelhadas. Induo de proliferao, crescimento e

clulas endoteliais.

TGF (3)

diferenciao celular; Ao sobre o colgeno e a elastina.

Fonte: Adaptado de METHA & FITZPATRICK, 2007; Literatura Fatores de Crescimento PharmaSpecial.

5.2.8

Neurocosmticos

Parte importante da rede nervosa cutnea muito exposta ao estresse do meio ambiente ou substncias txicas que se difundem na pele. Partindo deste raciocnio, a estrutura nervosa cutnea se mantm vulnervel estas agresses, porm da mesma maneira, provvel que muitas substncias cosmticas possam alcanar estas terminaes (LANGRAND et. al., 2006). Alm disso, a incapacidade de regenerao do tecido nervoso faz com que suas funes se percam, principalmente com o envelhecimento (NEVES, 2008). Por isso, torna-se mais uma vez necessrio incrementar substncias que preservem por mais tempo este sistema. Os neurocosmticos atuam, portanto, tanto estimulando a liberao de betaendorfinas pelas clulas cutneas, promovendo ao anti-estresse, relaxamento e sensao de bem-estar da pele, por proteger a sua rea neuronal do estresse ambiental e da neurodegenerao, quanto no combate hipersensibilidade da pele e proteo rede neural, mantendo a integridade do tecido cutneo. Esta ao se daria por ativos neuropeptdeos que mimetizam o NGF, um fator de crescimento presente na pele que induz a proliferao, diferenciao e sobrevivncia neuronal, ou mimetizando a ao da endorfina, promovendo modulao do humor, analgesia endgena, melhora da performance geral do organismo e sensao de bemestar (NEVES, 2008).

Happybelle - PE:

um extrato de Vitex agnus castus, a pimenta dos monges, rico em substncias chamadas fitoendorfinas, complexadas com ciclodextrinas, no qual encontra-se encapsulado em lipossomas (Figura 20). Estas fitoendorfinas so precursoras de endorfina, propondo melhora global da pele fotoenvelhecida, com hidratao, suavizao de rugas e bem-estar (Literatura Happybelle- PE da galena). Como o emprego de hormnios em cosmticos no permitido perante a legislao vigente, utilizam-se precursores de origem vegetal que estimulam a produo de endorfina na pele (VANZIN & CAMARGO, 2008).

Endorphin:

Composto por polifenis do cacau e por extrato da flor de Tephrosia purpurea, este ativo prope aumentar a liberao de beta-endorfinas por clulas cutneas, promovendo ao anti-estresse, relaxamento e sensao de bem-estar da pele, podendo combater a hipersensibilidade cutnea e at promover a ao anestsica local, atravs da ao sinrgica de seus componentes (GROSS & KNEBEL, 1999; NEVES, 2008). Endorphin pode ser associado a diferentes veculos dermocosmticos e a demais ativos antienvelhecimento, em uma concentrao de 3-8%.

Neuroxyl:

Consiste

em

uma

associao

de

neuropeptdeos

com

propriedades

neuroprotetoras e neutrotficas resistentes ao proteoltica, capaz de penetrar na derme. Apresenta estrutura anloga aos neuromediadores expressados na pele (como o NGF) e capaz de atingir receptores especficos da membrana da clula neuronal. Possui ao antioxidante na qual prope a ao neuroprotetora. Neuroxyl, portanto, confere pele as mesmas propriedades do NGF, como atividade citoestimulante (IN COSMETO, 1995), proteo dos queratincitos e melancitos da apoptose induzida pela radiao UV (HIDALGO,2002; IN COSMETO, 2004), reequilibra a funo imunolgica, recupera a funo jovial do tecido e controla o processo de pigmentao cutnea e hidratao (NEVES, 2008). Neuroxyl compatvel com a maioria dos veculos cosmticos, necessitando de pH neutro para sua estabilidade. utilizado na concentrao de 1-3% (VANZIN & CAMARGO, 2008).

5.2.9

Outros Ativos Antienvelhecimento

Enteline 2:

Consiste em uma frao de peptdeos isolados da alga marinha Enteromorpha compressa, com o objetivo de diminuir as respostas irritativas e alrgicas, as alteraes na funo de barreira e a informao neurossensorial exagerada, caractersticas estas pertinentes pele seca. O ativo prope bloquear a ao dos neuromediadores da

inflamao no incio do processo, proporcionando suavidade na pele, reduo de descamaes, eritremas e irritaes cutneas, controle dos neurotransmissores e conforto pele sensvel (INFORMATIVO DEG, 2006).

Comipheroline:

Trata-se de uma oleoresina extrada de uma rvore indiana chamada Commiphora mukul, na qual atua como antienvelhecimento atravs de um efeito mecnico simples na hipoderme: aumenta a reserva de triglicerdeos ajudando a manter o tnus da pele (Figura 24). utilizado para formulaes antienvelhecimento na concentrao de 0,2 a 0,6% (Literatura Soliance).

Figura 25: Mecanismo de ao do Comipheroline (Fonte: Literatura Soliance).

Linefactor:

Age mimetizando a funo das GAGs (Glicosaminoglicanas), protegendo e mantendo os nveis de FGF-2 (Fibroblast Growth Factor). Com isto haver estmulo multiplicao celular, a sntese do colgeno e das GAGs, em particular as sulfatadas.

Linefactor redensifica a pele e mais eficaz que a Vitamina C, sendo utilizado nas concentraes de 1-3% em pH final de 5,0 a 7,0 (Literatura Linefactor Midlet).

6. CONCLUSO

O envelhecimento cutneo um processo multifatorial, exigindo mais de um mecanismo para evit-lo. Devido a isto, o mercado oferece diversas opes, com diferentes aes e aplicabilidade, onde se torna acessvel o cuidado cosmtico para os diferentes graus de envelhecimento e os diferentes tipos de pele, atravs das indicaes de seus veculos. O auxlio do fotoprotetor de extrema relevncia por bloquear o principal causador do processo degenerativo cutneo. A higienizao da pele e a esfoliao so fatores importantes para a devida penetrao do ativo. A ao cosmtica destes ativos se resume em evitar e reduzir tanto os danos quanto os efeitos provocados pelo envelhecimento cutneo, no sendo funo destes a reverso de tais efeitos. Devido a isto, importante que o indivduo faa uso destas substncias no incio do processo, a fim de obter atuao maximizada.

7. REFERNCIAS

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