05 Diagnostico Patologico Informe Final Preconsenso

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Actualizaciones en Diagnstico Patolgico en Cncer de Mama
Autores: Dra. Leonor Moyano, Departamento y Servicio de Anatoma Patolgica Hospital Clnico Universidad de Chile; Dra. Laura Carreo, Servicio de Anatoma Patolgica Hospital Clnico Universidad de Chile; Dra. Valeria Cornejo, Servicio de Anatoma Patolgica Hospital San Borja Arriarn; Dr. Arturo Espinoza, Citolab; Dr. Pablo Matamala, Servicio de Anatoma Patolgica Clnica Las Condes; Dra. Vernica Sanhueza, Departamento de Anatoma Patolgica Hospital Clnico Universidad de Chile.
Informe elaborado con asesora metodolgica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda. Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodlogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodloga adjunta, Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografa, Matas Goyenechea.
CONTENIDO
Contenido.................................................................................................................................................................................................... 2 Introduccin .............................................................................................................................................................................................. 4 Objetivos Especficos ............................................................................................................................................................................. 4 Metodologa y Resultados de la Bsqueda de la Literatura ................................................................................................... 5 Sntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 6 1. Existen variaciones en las normas de manipulacin de las muestras de la patologa mamaria con respecto a los consensos 1999 y 2003? (Con respecto a la mama, a la axila y al linfonodo centinela) .......... 6 2. Existen variaciones en las normas de procesamiento de muestras de mama y linfonodos en anatoma patolgica con respecto a los Consensos 1999 y 2003? (De la mama, de la axila, del linfonodo centinela). 7 2.1 2.2 2.3 De la mama ......................................................................................................................................................................... 8 De la axila ............................................................................................................................................................................ 9 Del linfonodo centinela ................................................................................................................................................. 9
3. Se han desarrollado nuevas clasificaciones y definiciones con impacto clnico de las neoplasias epiteliales mamarias desde los consensos anteriores? .................................................................................................... 11 3.1 3.2 3.3 3.4 Desde el punto de vista histolgico........................................................................................................................ 11 De las lesiones precursoras....................................................................................................................................... 12 Existen nuevos criterios y mtodos diagnsticos de invasin estromal? ............................................ 15 Existen nuevos criterios y mtodos diagnsticos en linfonodos centinela? ....................................... 15
4. Son adecuados y suficientes los Protocolos de Informe Anatomopatolgicos presentados en los Consensos 1999 y 2003? ............................................................................................................................................................... 17 4.1 4.2 Qu debe incluir el informe para contribuir en el manejo clnico? ........................................................ 17 Es posible y qu condiciones se requieren para realizar un informe on line?................................... 17
5. Existen variaciones con respecto a los factores pronsticos patolgicos de uso clnico en cncer de mama? ................................................................................................................................................................................................... 20 5.1 Factores pronsticos morfolgicos ........................................................................................................................ 20 2

5.2 5.3 Factores pronstico inmunohistoqumicos ........................................................................................................ 23 Factores pronstico moleculares............................................................................................................................ 24
6. Es posible establecer indicadores de calidad anatomopatolgica en el diagnstico de cncer de mama? ................................................................................................................................................................................................... 27 6.1 6.2 6.3 6.4 Correlacin biopsia core biopsia definitiva .................................................................................................... 28 Correlacin del diagnstico intraoperatorio ..................................................................................................... 28 Distribucin relativa de diagnstico respecto al total de diagnsticos. ................................................. 29 Control de calidad de factores pronsticos. ....................................................................................................... 29
Tablas Resumen de la Literatura .................................................................................................................................................... 31 1. Variaciones en las Normas de Manipulacin de las Muestras de la patologa mamaria con respecto a los Consensos 1999 y 2003 .......................................................................................................................................................... 31 2. 3. 4. 5. 6. Normas de procesamiento de muestras de mama y linfonodos en anatoma patolgica......................... 32 Nuevas clasificaciones y definiciones con impacto clnico de las neoplasias epiteliales mamarias..... 46 Protocolos de Informe Anatomopatolgicos ............................................................................................................... 64 Variaciones con respecto a los factores pronsticos patolgicos de uso clnico en cncer de mama . 76 Indicadores de calidad anatomopatolgica en el diagnstico de cncer de mama ..................................... 95
Referencias ............................................................................................................................................................................................ 107 Anexo 1: Solicitud de Biopsia ........................................................................................................................................................ 110 Anexo 2: Protocolo de Informe ..................................................................................................................................................... 112
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009 INTRODUCCIN

En el rea de la Anatoma Patolgica en cncer de mama ha habido importantes avances en los ltimos aos especialmente respecto a los Consensos de Mama realizados en nuestro pas en 1999 en que se incluy el captulo de la anatoma patolgica y el del 2003 en que se mantuvieron los criterios presentados en el consenso anterior. Debido al gran desarrollo de los mtodos diagnsticos, como son el estudio con nuevos marcadores inmunohistoqumicos y las tcnicas moleculares, se ha derivado a una clasificacin molecular de esta enfermedad basada en la expresin de receptores hormonales, factores de proliferacin y expresin de oncogenes que ha motivado la descripcin de nuevos factores pronsticos. En la etapificacin, la tcnica de estudio del linfonodo centinela se ha impuesto como la modalidad de evaluar la axila para predecir el estado de los linfonodos y ha sido ampliamente desarrollada en distintos centros con diversas tcnicas de estudio. El manejo anatomopatolgico de estas muestras no ha sido estandarizado lo que resulta fundamental para comparar los resultados. En este documento se aborda especialmente la actualizacin del manejo estandarizado de las muestras, la metodologa de estudio, el anlisis histopatolgico con los nuevos criterios diagnsticos desarrollados, las clasificaciones ms aceptadas y los marcadores y estudios complementarios de uso relevante; todos elementos necesarios para definir diagnstico, pronstico y tratamiento de la paciente con cncer de mama al nivel del estado del arte y adaptado a la realidad nacional. Se plantea adems una introduccin al tema del control de calidad de los servicios tema relevante a la luz de la futura acreditacin de laboratorios y profesionales.
OBJETIVOS ESPECFICOS
1. Determinar si existen variaciones en el manejo de las muestras en anatoma patolgica, tanto de la mama, de la axila y del linfonodo centinela. 2. Determinar si existen variaciones en el procesamiento de las muestras por anatoma patolgica, tanto de la mama, de la axila y del linfonodo centinela. 2.1 Describir las tcnicas ms eficaces con el fin de estandarizar procedimientos a nivel nacional. 3. Establecer, desde el punto de vista histopatolgico, si se han desarrollado nuevas clasificaciones, criterios diagnsticos y definiciones que tengan impacto clnico. 3.1 Establecer definiciones precisas. 3.2 Definir criterios de corte uniformes. 3.3 Describir la reproducibilidad de los diagnsticos. 3.4 Describir la sensibilidad y VPP de los marcadores. 4. Establecer un protocolo de informe anatomopatolgico completo, reproducible y estandarizado orientado a contribuir en el manejo clnico y la construccin de bases de datos. 5. Establecer los factores pronsticos morfolgicos, inmunohistoqumicos y moleculares, en uso actualmente y los que se encuentran en estudio.

6. Establecer indicadores bsicos de calidad de los Servicios de Anatoma especficamente respecto al cncer de mama: 6.1 En la correlacin biopsia percutnea biopsia diferida. 6.2 En la correlacin del diagnstico intraoperatorio diagnstico diferido. 6.3 Con respecto a la distribucin relativa de los diagnsticos con respecto al total de diagnsticos. 6.4 Con el control de calidad de los factores pronsticos.
METODOLOGA Y RESULTADOS DE LA BSQUEDA DE LA LITERATURA

Se consultaron las siguientes bases de datos bibliogrficas universales: Medline, Lilacs, adems de un buscador de amplio espectro como Google para obtener los full text de algunos artculos no disponibles en los anteriores; sitios Web institucionales y pginas web de Revistas biomdicas on line. Se buscaron artculos de los ltimos 10 aos, en humanos, en espaol e ingls. Se encontr un total de 104 artculos, siendo previamente eliminados aquellos a los que no se tuvo acceso al fulltext. De estos artculos se eliminaron 33 por no responder las preguntas realizadas o no corresponder al tema a tratar. Uno de los artculos se elimin por ser un estudio de muy pocos casos. Se seleccion un metanlisis y algunos artculos de literatura gris por considerar que aportaba importantes avances que debern ser estudiados a futuro.
SNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

1. EXISTEN VARIACIONES EN LAS NORMAS DE MANIPULACIN DE LAS MUESTRAS DE LA PATOLOGA MAMARIA CON RESPECTO A LOS CONSENSOS 1999 Y 2003? (CON RESPECTO A LA MAMA, A LA AXILA Y AL LINFONODO CENTINELA)
Sntesis de la evidencia: Se seleccion y revis 4 artculos publicados, correspondientes a estudios descriptivos y recomendaciones de expertos en el tema. A partir de ellos se agregan en este consenso algunas nuevas recomendaciones respecto a la fijacin de las muestras (Collins, Ridolfi, NHSBSP) y la solicitud de examen. En el manejo de la patologa mamaria se reconocen las biopsias: 1. Percutneas ya sea con pistola o por vaco. 2. Tumorectoma por lesin benigna excepcional y limitada a escasas lesiones con diagnstico preoperatorio. 3. Reseccin por microcalcificaciones. 4. Mastectoma parcial como ciruga mnima ante una lesin maligna. 5. Mastectoma total. 6. Biopsia incisional, de uso excepcional. 7. Biopsia de piel mamaria (carcinoma inflamatorio, Paget, etc.). 8. Linfadenectoma mediante vaciamiento axilar o biopsia de ganglio centinela (Espinoza 1999). A estas cabe incorporar: 9. La ampliacin de mrgenes y 10. La diseccin axilar diferida. La metodologa de trabajo con las muestras fue ampliamente expuesta en los consensos anteriores. Debido al aumento de pesquiza de lesiones en estadios precoces en especial de lesiones no palpables cabe recalcar que todas las piezas quirrgicas de mastectoma parcial deben estar orientadas con hilos en 3 de sus bordes para el estudio de los mrgenes quirurgicos. Tambin se debe marcar con hilos, los nuevos mrgenes de las ampliaciones para poder emitir un informe preciso topogrfico en milmetros. La forma de sealizar puede ser estandarizada en cada institucin o en caso contrario debe consignarse en la solicitud de examen. Respecto a los plazos para la toma de muestras adecuadas de tejido, se acepta que se dispone de 40 minutos mximo despus de extrada la pieza para la toma de tejido fresco para PCR manteniendo la integridad del ADN ARN, aunque es mejor lo mas precozmente posible En condiciones ideales, la pieza es primero teida, luego se realizan unos cortes estandarizados para mejorar la fijacin del tejido y se procede a la fijacin. Una falla en este nivel con resultado de falta o retraso de fijacin del tejido llevar a la prdida de detalles como grado histolgico y nuclear, recuento de mitosis inferior, subdiagnstico de invasin vascular y una medicin de receptores hormonales falsamente negativa (NHSBSP, 2005).

La fijacin debe ser hecha precozmente en formalina tamponada o neutra al 10% a la luz de la necesidad de preservar la antigenicidad de los tejidos para estudios de factores pronsticos inmunohistoqumicos y moleculares. Esto significa que una vez recolectada las muestras frescas para biopsia intraoperatoria o para estudios moleculares estas se fijen de inmediato. El tiempo mximo de fijacin se establece en la informacin tcnica de los laboratorios y en general no debe exceder 75 horas (Collins, 2005; Ridolfi, 2000; NHSBSP, 2005). Respecto a la manipulacin de la axila y del linfonodo no hay cambios sustantivos en las recomendaciones a las establecidas en los consensos anteriores en el envelo de las muestras. La solicitud de examen debe incluir datos clnicos completos como ha sido descrito previamente, a los cuales se debe agregar: hora de toma de muestra y/o ciruga y si se acompaa la pieza o no de las placas mamogrficas como datos tiles para el control de calidad. Nivel de evidencia III-IV. Recomendaciones: 1. Utilizar un protocolo estandarizado de solicitud de biopsia con la totalidad de los datos solicitados (vase anexo 1). 2. Identificar de rutina 3 de los bordes de las piezas, a fin de identificar los mrgenes comprometidos consignndolo en la solicitud o segn protocolo institucional. Referir la mamografa o mamografa de la pieza operatoria junto con la muestra para orientar el estudio macroscpico. 3. Procurar tomar muestra de tejido fresco congelado segn protocolo o con preservantes para estudios moleculares si se cuenta con los medios. 4. Fijar precozmente los tejidos y mantenerlos idealmente entre 6 a 24 horas en formalina tamponada o neutra, a fin de preservar la ptima antigenicidad de stos. Inicio de la fijacin, lo ms precoz posible. Plazo para estudios moleculares en tejido fijado en formalina, 75 horas (FISH-HER2). 5. El envo de las muestras al laboratorio debe ser segn el protocolo ya estandarizado de manejo de muestras con riesgo biolgico. 6. En el laboratorio se insiste en procurar primero teir mrgenes en forma estandarizada y hacer cortes en las muestras para facilitar la fijacin del tejido. Adems de todas las etapas del proceso antes descritas.
2. EXISTEN VARIACIONES EN LAS NORMAS DE PROCESAMIENTO DE MUESTRAS DE MAMA Y LINFONODOS EN ANATOMA PATOLGICA CON RESPECTO A LOS CONSENSOS 1999 Y 2003? (DE LA MAMA, DE LA AXILA, DEL LINFONODO CENTINELA)
Sntesis de la evidencia: La revisin de la literatura en torno a este tema incluy 31 publicaciones, principalmente estudios de cohorte, investigaciones de pruebas diagnsticas retrospectivas con gold estndar y algunos estudios descriptivos.

Nivel de evidencia II-III Se identific adems una revisin sistemtica y meta-anlisis de estudios de pruebas diagnsticas sobre la utilidad de la citologa por aposicin. Nivel de evidencia I Los hallazgos principales de la revisin fueron los siguientes:
2.1
DE LA MAMA
En biopsias percutneas y resecciones por lesiones benignas se mantienen las indicaciones de procesamiento, avalado en las guas clnicas vigentes ms utilizadas en las referencias, incluyendo todo el tejido, hasta tres cilindros por bloque y estudiados con HE en cortes seriados (NHSBSP, 2005; Martin, 2007; Espinoza, 1999). En las piezas quirrgicas para estudio de microcalcificaciones, distorsiones arquitecturales sospechosas o con diagnstico de cncer, se hace hincapi en la identificacin con tintas de colores para dirigir el estudio de bordes, ya que varios estudios han demostrado que la presencia o ausencia de bordes positivos es uno de los factores independientes ms importante para predecir la recidiva local (Di Saverio, 2008; Sigal- Zafrani 2004; Rashtian, 2008; Bijker, 2001; Fisher, 1995; Schnitt, 2008). Sin embargo, un estudio retrospectivo, reciente, pero de pocos casos no demuestra diferencia significativa en la recurrencia local en pacientes con mrgenes positivos aislados (VNPI 0.98) y atribuye esto al rol del amplio uso de radioterapia, lo que requiere mas estudios para poder establecer el verdadero margen de seguridad (MacAusland, 2007). Espesor de los cortes necesarios para el estudio de las piezas debe realizarse con amplio acuerdo, cada 2 mm para detectar como mnimo, todas las lesiones consideradas invasoras. Se define invasin a aquellos focos de compromiso estromal por un tumor maligno de ms de dos milmetros. Los carcinomas microinvasores se definen como los menores de 2 mm o aquellos que tienen hasta 3 focos con invasin menor a 1 mm. En este grupo no se ha demostrado diferencia pronstica con el CDIS (NHSBSP, 2005; WHO, 2003; Sigal-Zafrani, 2004). Para la medicin histolgica del CDIS tres estudios en que se pretendi evaluar el tamao del CDIS, multiplicando por el nmero de bloques comprometidos multiplicado por el factor 0,3 (correspondiente al espesor aproximado estndar de tejido incluido en una inclusin), demostr que se subestima el tamao en un promedio de 33% y al multiplicar por 0,4 se aproxima mejor a las curvas estndares (Dadmanesh, 2009; Grin, 2009; Silver, 1998). El volumen de muestra a someter a proceso para estudio histolgico existe acuerdo en que las piezas de hasta 3 cm deben ser estudiadas en forma completa. Piezas mayores deben incluir un mnimo de 3 cortes del tumor, uno que incluya el dimetro mayor de la neoplasia y los mrgenes para medir en ella el tamao tumoral (T patolgico) y cortes de los bordes para establecer la distancia al borde ms prximo y la extensin de compromiso si lo hubiese (NHSBSP, 2005). Contar con las placas mamogrficas permite incluir cortes de los extremos de la lesin mamogrfica y tejido vecino para no subestimar el tamao de la lesin al no incluir pequeas lesiones sin traduccin macroscpica (NHSBSP, 2005).

La biopsia intraoperatoria mantiene sus indicaciones principalmente para el estudio de bordes y confirmacin diagnstica en casos seleccionados de lesiones reconocibles a la macroscopa.
2.2
DE LA AXILA
Existe gran diversidad en el manejo de los linfonodos y se aceptan dos tcnicas como adecuadas para definir el estado de los linfonodos axilares en pacientes con cncer de mama. La diseccin axilar baja de los niveles 1 y 2 (Gold Standard), y la tcnica de linfonodo centinela (LC) (Cserni, 2004b). De la axila: El estado de los linfonodos axilares es predictor de sobrevida en pacientes portadores de cncer de mama. Se deben disecar los linfonodos cuidadosamente de la grasa axilar y estudiar todos los linfonodos encontrados segn los procedimientos ya descritos. El estudio histolgico mnimo es con un corte teido con HE para contar el nmero de linfonodos comprometidos por metstasis y el compromiso capsular, protocolos de investigacin realizan cortes seriados, niveles y tinciones complementarias (Tew, 2005).
2.3
DEL LINFONODO CENTINELA
La tcnica del Linfonodo Centinela validada puede reemplazar la diseccin axilar. Numerosos estudios han demostrado que el LC puede predecir el estado de los linfonodos axilares. Con esta tcnica se puede detectar sobre el 92% de los linfonodos centinelas. Su valor predictivo negativo vara de 89 a 100% (Nason, 2000). Una revisin de 21 artculos demostr que 60% de las pacientes con Linfonodo Centinela positivo, no presentan otra lesin residual en linfonodos no centinelas (Weaver, 2005). Un estudio retrospectivo demostr que el 97% de los linfonodos centinela positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos centinela remitidos a estudio y un nmero mayor disminuye la sensibilidad de la tcnica (Dabbs, 2004). El metodo de estudio anatomopatolgico del linfonodo centinela no ha logrado uniformidad en diferentes centros y existen diversos protocolos. El mejor estudio an no ha sido establecido (Cserni, 2004). Las guas mas utilizadas actualmente recomiendan disecar de la grasa los linfonodos, numerar identificar y describir aquellos que estn teidos de azul y medirlos. Para reconocer las lesiones reconocidas con valor predictivo bien establecido, es necesario detectar todas las lesiones mayores a 2 mm, consideradas metstasis genuinas. Para esto resulta racional realizar un estudio mnimo que se ha definido como el anlisis de cortes del o los linfonodos identificados, cada 2 mm; incluirlos en bloques de parafina y analizar un slo corte de la superficie del bloque y teirla con HE (Cserni, 2004, NBOCC, 2001, Dabbs, 2004). Sobre la sensibilidad del mtodo, una revisin de 21 artculos encontr que el 25% de las pacientes con axila clnicamente negativa presenta linfonodos positivos con este examen de rutina, lo que puede aumentar a 27-28% si el examen es exhaustivo (mltiples cortes seriados) y aumenta en un 19 a 15% si se realiza inmunohistoqumica y otro

porcentaje si se realiza PCR, llegando a una tasa de deteccin de 40% con todos los mtodos combinados (Weaver, 2005). Sin embargo, el impacto de la presencia de micrometstasis y submicrometstasis se encuentra en estudio en protocolos prospectivos. Estas investigaciones complementan el estudio mnimo descrito con estudio de niveles cada 250 micras y mediante citoqueratina por IHQ cada 750 micras (Cserni, 2004; Breslin, 2000; Amin, 2005; Lara, 2003). Un estudio prospectivo sobre 94 cirugas de Linfonodo Centinela, demostr que 16/23 pacientes con Linfonodo Centinela positivo tenan metstasis en linfonodos no centinelas (Al, 2008, Kister, 1966). El tamao de la metstasis en el linfonodo centinela, se correlaciona directamente con tener ms linfonodos positivos en la axila (Cserni, 2004). Las nuevas indicaciones de la tcnica se analizan extensamente en el captulo correspondiente. Pero los patlogos debern adecuarse a los artefactos que se deriven de ellas como realizar el anlisis en pacientes con tratamiento neoadjuvante pues segn algunos autores no se afectara la deteccin del linfonodo centinela (Nason, 2000; Breslin, 2000), con una sensibilidad y VPN del 91%, una Especificidad y VPP de 100% (Schwartz, 2003). Tambin en casos de pacientes con CDIS que se tratarn con mastectoma, CDIS de gran volumen y CDIS de alto grado con necrosis, adems para pacientes mayores de 60 aos e historia de carcinoma lobulillar in situ o carcinoma lobulillar por su mayor riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante y no est claro su uso en mastectoma profilctica. (NBOCC, 2008; NHSBSP, 2005; Zavagno, 2005; Boughey, 2006). El mtodo de estudio intraoperatorio del Linfonodo Centinela tambin es controversial. En un estudio prospectivo se encontr una especificidad y valor predictivo positivo de 100% y un valor predictivo negativo del 90% (Al, 2008). Con respecto a la citologa por aposicin intraoperatoria del Linfonodo Centinela, un metaanlisis, un estudio prospectivo y un estudio retrospectivo han reportado una Sensibilidad que vara entre 42,7%, 53% y 63% respectivamente; con una especificidad de 94% concluyendo que sta tcnica es costo-efectiva y recomendable para el estudio del linfonodo centinela, sin causar el deterioro del tejido de una biopsia sometida a congelacin (Tew, 2005; Jeruss, 2006; Creager, 2002). Recomendaciones: 1. Las piezas de hasta 3 cm deben ser estudiadas en forma completa. 2. Piezas mayores deben incluir un mnimo de 3 cortes del tumor, uno que incluya el dimetro mayor de la neoplasia y los mrgenes para medir en la lmina el tamao tumoral y la distancia a todos los bordes. 3. Los cortes de las piezas deben realizarse cada 2 mm, a fin de diagnosticar cada foco de invasin. 4. Es deseable contar con la mamografa durante el proceso para realizar cortes que incluyan el tejido de los extremos de la imagen sospechosa para evitar la subestimacin del tamao tumoral. 5. El estudio del Linfonodo Centinela es una tcnica validada para estudiar el compromiso de la axila y evitar la morbilidad de la diseccin axilar. 6. El estudio mnimo de un lifonodo centinela propuesto es la evaluacin diferida del o los linfonodos, completo, cortados cada 2 mm y estudiado con un HE de cada una de esas superficies.
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7. El estudio exhaustivo corresponde a los cortes rutinarios con HE mas niveles cada 250 micras e inmunohistoqumica con pancitoqueratina cada 750 micras. 8. El estudio intraoperatorio ms recomendable es la citologa por impronta contempornea.El uso de citologa intraoperatoria es una tcnica de alto valor predictivo en manos experimentadas, similar al de un corte por congelacin, evitando la posible prdida de tejido. Sin embargo, este mtodo requiere de entrenamiento y experiencia. 9. En nuestro medio el uso de la biopsia intraoperatoria es ampliamente difundida para evitar una segunda ciruga (hasta en un 60% de los casos). Si se opta por mantener este procedimiento se debe procurar utilizar el mnimo de tejido por los artefactos que produce esta tcnica disminiyendo la sensibilidad de la tecnica. 10. El uso de inmunohistoqumica y PCR se encuentra todava en evaluacin por lo que an no es posible recomendar su uso rutinario.
3. SE HAN DESARROLLADO NUEVAS CLASIFICACIONES Y DEFINICIONES CON IMPACTO CLNICO DE LAS NEOPLASIAS EPITELIALES MAMARIAS DESDE LOS CONSENSOS ANTERIORES?
Sntesis de la evidencia: La revisin de la literatura en torno a este tema incluy 35 publicaciones, principalmente estudios de cohorte y series de casos retrospectivos y algunas revisiones de literatura y recomendaciones de expertos. Nivel de evidencia II-III
3.1
DESDE EL PUNTO DE VISTA HISTOLGICO
Clasificacin desde el punto de vista histolgico: para estos efectos se utiliza la Clasificacin Histolgica para tumores Invasores de Mama publicada en la edicin 2003 de Blue Books de la WHO (WHO, 2003). Clasificacin molecular del Cancer de mama. Las tcnicas moleculares mediante microarrays y RTPCR dieron a luz un primer trabajo prospectivo basado en la expresin gnica de 1753 genes en 84 muestras de mama. ste reconoci dos grandes grupos de cncer de mama: los receptor de estrgeno positivo que incluye a los llamados de tipo Luminal A y Luminal B y el segundo gran grupo los receptor de estrgenos negativo que incluye a los de tipo basal y HER2 +. Los tumores RE negativos estn asociados a genes de mayor agresividad, ya sea por mutacin genes de proliferacin y/o sobreexpresin de oncogenes (Perou, 2000). A partir de ese estudio, numerosas investigaciones en la que destaca un estudio de cohorte de 85 individuos donde se analiza la sobrevida de los grupos propuestos demostr diferencia estadsticamente significativa en la sobrevida, teniendo los grupos de tipo basal y HER2 + menor sobrevida global y perodo libre de enfermedad (p=0,01) (Sorlie, 2001). La evidencia posterior ha sido consistente. Los mayores desafos al diagnstico histolgico apuntan en dos reas:
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a) Lograr una mejor reproducibilidad diagnstica intraobservador e interobservador. b) Reconocer los patrones histolgicos asociados a los grupos de alto riesgo. a) Se ha estudiado la reproducibilidad diagnstica en sus diversos criterios, un estudio colaborativo internacional revela un acuerdo interobservador sobre el tipo histolgico de un 35-95% k=0,3-1, siendo mayor para los tipos carcinoma mucinoso 96%, tubular 78,7% y lobulillar 78%. La mayor discordancia por subdiagnstico ocurre en carcinoma medular y metaplsico. El acuerdo sobre el grado de diferenciacin es de 61,4 -87,8% k=0,50,7. La permeacin linftica logra acuerdo interobservador de 90,9%. Bordes circunscritos 50,9%. Patrn sincicial 61,2%. Infiltrado linfoide 73,8-80% k=0,6 (Longacre, 2006). De acuerdo a la clasificacin propuesta por Perou y Sorlie, los grupos con menor sobrevida y perodo libre de enfermedad corresponden a los carcinomas de tipo basal y HER2 +. Dos estudios retrospectivos dirigidos a detectar por criterios morfolgicos e inmunohistoqumicos los carcinoma triple negativo o de tipo basal, han demostrado que estos corresponden a tumores grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo (p=0,0001), con necrosis geogrfica (p=0,0003) e infiltrado linfoide (p=0,01). Los marcadores inmunohistoqumicos RE y HER2 son negativos en el 100% de los casos y EGFR resulta positivo en el 72% de los casos. Estos tumores expresan las citoqueratinas de tipo basal 5/6, 8/18; p=0,0001 (Livasy, 2006; Ross, 2008). Para reconocer estadios precoces de tumores triple negativo dos estudios observacionales retrospectivos demostraron que en los pocos casos de carcinoma de tipo basal en que se encuentra un componente in situ, ste tiene un fenotipo similar al invasor. El 100% expresa citoqueratinas basales y/o EGFR +. Los autores sugieren que el crecimiento acelerado de este grupo de tumores puede explicar la baja frecuencia de hallazgo de lesiones precursoras (Bryan, 2006; Dabbs, 2006). Los estudios basados en RT-PCR multigenes han sido diseados para describir el riesgo individual de cada paciente con cncer y no uno de tipo relativo poblacional. Los ms difundidos son: OncotypeDX que describe la expresin de 21 genes en microarray y permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 aos de pacientes axila negativa RE positivos, clasificndolos en 3 grupos segn su escore. Los de RS bajo 17, los de RS intermedio 18-30 y los de alto riesgo >30. Este examen fue validado en el trial NSABP-14 en 668 casos en que el 6.8% de las pacientes con RS bajo recurrieron vs 30.5% de las de alto RS. No ha sido presentado a aprobacin de la FDA. El segundo mtodo ms conocido es Mammaprint, este es el primer ensayo aprobado por la FDA para pacientes mayores de 61 aos RE positivo o negativo con axila negativa. Requiere tejido fresco recolectado en una solucin preservante de RNA) y se evalan 70 genes crticos en la proliferacin, invasin, metstasis, integridad estromal y angiognesis. TRANSBIG ha reconocido un grupo de bajo riesgo que presenta una probabilidad de estar libre de enfermedad a 5 aos >90% y en aquellas de alto riesgo una mayor tasa de metstasis (Ross, 2008). Ambas tcnicas estn siendo validadas en estudios prospectivos.
3.2
DE LAS LESIONES PRECURSORAS
La OMS describe como lesiones precursoras a la neoplasia lobulillar, las lesiones proliferativas intraductales, el carcinoma microinvasor y las neoplasias papilares intraductales.
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a) Con respecto a la neoplasia lobulillar, se define como un marcador pronstico de baja frecuencia (0,5 a 3,9%; 1,2 % en la serie de Liberman) que en forma aislada o pura rara vez se encuentra asociado a carcinoma invasor. Sin embargo, aquellas asociadas a otras lesiones precursoras presentaron un riesgo de 25% (Jacobs, 2002). Ya sea utilizando la clasificacin tradicional de HLA, CLIS clsico y pleomrfico o la propuesta por Tavassoli LIN 1, LIN 2 y LIN 3 completamente equivalentes. La variante pleomrfica o LIN 3 se asemeja fenotpica y genotpicamente al CDIS de alto grado (Honrado, 2005). Un estudio restrospectivo demuestra que existe un riesgo de malignidad en ausencia de discordancia diagnstica clnico radiolgica de 11%, y las microcalcificaciones se identificaron en la forma aislada en un solo caso (Menon, 2008). Un estudio de revisin conducente a guas recomienda reseccin quirrgica cuando se encuentra CLIS en biopsia percutnea slo si: - Hay discordancia clnico radiolgica - Ante la presencia de otra lesin histolgica de riesgo en la biopsia. - Dificultad para distinguir entre CDIS y CLIS en que E-Cadherina puede ser de utilidad para diferenciar, ya que el CLIS es E-Caderina negativo. (Jacobs, 2002) b) Atipia plana (AP): se define esta como una lesin intraductal de una a 5 capas de clulas levemente atpicas, ya sean cuboidales o columnares, micropapilares sin eje conectivo y con distensin variable de la unidad tubulolobulillar (WHO, 2003). Esta se detecta cada vez ms frecuentemente asociada a microcalcificaciones mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, as como de neoplasia lobulillar y carcinoma tubular. Existe un acuerdo global para el diagnstico de AP excelente de 91,8% (84-96%), k= 0,83 (OMalley, 2006). c) Hiperplasia ductal atpica se define como una lesin proliferativa intraductal en que coexisten patrones de hiperplasia ductal usual y carcinoma ductal in situ de bajo grado. El criterio cuantitativo aplicado como lmite superior corresponde a un tamao 2 mm y tiene un RR 4-5 veces mayor al de la poblacin de referencia. No hay diferencias respecto a lo definido por Tavassoli en 1990, en que la presencia de HDA aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante en forma significativa en un trabajo con 10 aos de seguimiento (p=0,03). Un trabajo de revisin demostr que existe subdiagnstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en muestras tomadas en forma percutnea segn la tcnica utilizada con pistola14/MM14/MM11 respectivamente. El rango de subdiagnstico vara de 33 -87% de en la literatura y Lieberman estableci un subdiagnstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs. 5% cuando era una masa. Tambin reconoce que el riesgo es mayor a mayor nmero de focos en la biopsia con un riesgo global de 36.2%, Si dos o menos focos el riesgo es 0; con 3 a 4 focos 50% y 86.7% con 4 o ms focos (Jacobs, 2002). d) Carcinoma ductal in situ, es una lesin neoplsica intraductal caracterizada por un aumento de la proliferacin epitelial con leve a marcada atipia celular que puede progresar a cncer invasor y que se caracteriza por una distensin de las unidades tubulares de ms de 2 mm con clulas de bajo grado nuclear. Tambin se define como cualquier lesin intraductal con clulas atpicas de grado nuclear 2 3. Puede estar acompaada o no de necrosis y microcalcificaciones.
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La frecuencia de multicentricidad vara desde 9 a 75% en la literatura. Un estudio demostr enfermedad residual en un 67% de las pacientes en las que se realiz mastectoma parcial y total posterior (Rosner, 1990). La clasificacin de los carcinomas ductales in situ, es muy variada y existen clasificaciones desde diversos criterios. Dos estudios abordan la reproducibilidad diagnstica en las diferentes clasificaciones, demostrando que el acuerdo entre patlogos fue bajo para la clasificacin arquitectural (k= 0,35 a 0,44). El mejor acuerdo se logr con la clasificacin de Van Nuys (k=0,46 a 0,66) (Sloane, 1998; Bethwaite, 1998). La clasificacin de Van Nuys en tres grupos divide las lesiones en Alto grado; No alto grado con necrosis; y No alto grado sin necrosis en que se define necrosis como la presencia de 5 clulas picnticas en un foco de CDIS (Bethwaite, 1998). Un estudio retrospectivo, demuestra diferencias significativas en el riesgo de recurrencia segn grado de Van Nuys desde 0; 21,5; 32,1% para grado bajo, intermedio y alto (p=0,002). Actualmente 3 trials prospectivos en fase III que apoyan el uso de radioterapia en ciruga conservadora, usaron el ndice de Van Nuys en su protocolo (Gilleard, 2008). El acuerdo para el diagnstico de comedonecrosis es bajo k=0,34. Un estudio de cohorte con imgenes digitales, morfometra y uso de un software especializado, demostr consistencia en un 89,7%- 97,4% para el diagnstico de grado nuclear con un p=0,01 mejorando ostensiblemente la reproducibilidad diagnstica, pero con un procedimiento engorroso y de alto costo (Chapman, 2007; Mariuzzi, 2002). Se ha llegado a reconocer que las vas de progresin del CDIS tendran un patrn bimodal que apoya la teora de Ellis. Un estudio descriptivo cuantitativo por morfometra de ncleo y una revisin por panel de expertos demuestra dos vas para el desarrollo de carcinoma ductal in situ y tambin la no progresin de algunos casos por la no evolucin de los clones celulares (Mariuzzi, 2002; Kuerer, 2009; Harris, 2000). Los hallazgos del examen patolgico han demostrado como factores de riesgo de recurrencia local, metstasis y muerte al patrn histolgico slido y cribiforme (OR= 2,67 y 2,69 respectivamente; p=0,02); los mrgenes comprometidos (OR: 2,07; p=0,0008). El grado histolgico pobremente diferenciado tuvo mayor riesgo de recurrencia local de tipo infiltrante y metstasis a distancia (Bijker, 2001). Un estudio de cohorte retrospectivo de 102 pacientes con CDIS y seguimiento de 10 aos no demuestra diferencia en sobrevida o recurrencia local al detectar micrometstasis en linfonodos estudiados exhaustivamente (Lara, 2003). La expresin de factores pronsticos como los receptores de estrgenos y HER2 en CDIS estea en evaluacin. El 100% de los CDIS de bajo grado e intermedio fueron RE+ y slo el 40% de los de alto grado (P=0,001). No se ha establecido si las pacientes RE+, HER2+ tienen peor respuesta a Tamoxifeno (Collins, 2005). El uso de nuevos marcadores es un desafo constante. Un estudio de cohorte retrospectivo
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demuestra que el uso de Ciclina D1 se asocia inversamente al riesgo de recurrencia local y perodo libre de enfermedad en CDIS con patrn difuso. Demostrando un 18% y 32% de recurrencia local en casos de alta expresin vs los de baja expresin de ciclina. Adems en el grupo difuso comparando alta y baja expresin hubo diferencia significativa en el perodo libre de enfermedad p=0.0007. El grupo de baja expresin y patrn difuso mostr el intervalo ms corto libre de enfermedad y la mayor tasa de recurrencia 8/15 (53%) p=0.001 (Jirstrom, 2003). Sin embargo una revisin de literatura comunica expresin de Ciclina D1 en un 42 y 48% de CDIS de bajo y alto grado respectivamente (Harris, 2000), por lo que se requieren mayores estudios. e) Carcinoma microinvasor, es definido como el carcinoma con un nico foco de invasin de 2 mm o hasta 3 focos de invasin 1 mm. En dos estudios retrospectivos no demostraron diferencias significativas en pacientes con respecto a los pacientes con CDIS (Rosner, 1990; Silver, 1998). f) Neoplasia papilar intraductal. Definida como aquellas lesiones con proyecciones epiteliales intraductales con ejes conectivos y presencia variable de clulas mioepiteliales y/o atipia. Los papilomas con atpia representan el 0.16 1.6% de las biopsias. El RR de pacientes con papilomas con atipia es de 7,5. De estas pacientes 13.7% presentaron HDA o CLIS asociado. En todos estos trabajos hacen referencia a la serie de Liberman de 1077 casos en que 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia. No hay acuerdo en la decisin quirrgica. Algunos grupos recomiendan operar todas las lesiones papilares (Jacobs, 2002; Martin, 2007).
3.3 EXISTEN NUEVOS CRITERIOS Y MTODOS DIAGNSTICOS DE INVASIN ESTROMAL?

El diagnstico y los criterios para hablar de invasin estromal se perfeccionan en forma permanente y se han desarrollado nuevas tcnicas inmunohistoqumicas para determinarla. Se estableci con mayor sensibilidad a la Citoqueratina 34E12, el p63 ya sea en forma individual o como cctel, en dos estudios iniciales para demostrar invasin estromal en cncer de prstata, rgano que comparte caractersticas histolgicas con la mama al detectar ms del 90% de las clulas mioepiteliales (Zhou, 2003; Shah, 2004). Trabajos lo reproducen en mama y se ha demostrado que el 100% de las lesiones benignas de la mama expresan una banda continua, nuclear de p63 y que menos del 1% de las clulas mioepiteliales no expresa p63, adems de un 4% de los CDI nos, expresaron p63 en focos escamosos y adenoideoqusticos, tumores asociados al fenotipo de tipo basal (Werling, 2003; Barbareschi, 2001).
3.4 EXISTEN NUEVOS CRITERIOS Y MTODOS DIAGNSTICOS EN LINFONODOS CENTINELA?

Los nuevos criterios y mtodos diagnsticos en linfonodos centinela dependen estrechamente de las definiciones de lesiones con impacto clnico. Se considera que existen 3 tipos de compromiso de los linfonodos por clulas tumorales:1.- Las metstasis que son aquellas lesiones > 2 mm y permiten catalogar el estadio axilar, tradicionalmente en N1, N2 o N3, segn el nmero de linfonodos comprometidos. 2.- Las micrometstasis; aquellas que miden entre 0,2 y 2 mm,
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habitualmente detectadas por immunohistoqumica. No modifican el estadio clnico y se consignan como pN0(i). 3.- Las submicrometstasis son clulas aisladas o pequeos grupos de clulas neoplsicas de < 0,2 mm, generalmente detectadas por IHQ y se consignan como pTic. Las dos ltimas categoras sin significado clnico establecido y est en estudio en protocolos bien diseados, actualmente en curso (Martin, 2007; NBOCC, 2008; NHSBSP, 2005; WHO, 2003). Una presentacin a congreso de 50 casos de pN0(i+) demuestra que existe una gran diversidad en el grado de compromiso del linfonodo en este grupo que vara de 1 a 90 clulas. 21/46 tenan otro linfonodo estudiado y de stos un 4/21 (19%) pacientes tenan otros linfonodos positivos. Este estudio preliminar sugiere que este grupo puede representar mayor riesgo de mayor compromiso axilar (Amn, 2007). Esto se ha presentado en posteriores informes preliminares contradictorios. Existe bastante acuerdo en que el uso de niveles y de Inmunohistoqumica slo se reserva para protocolos de estudio (Martin, 2007; NBOCC, 2008; NHSBSP, 2005; WHO, 2003). La tcnica del LC se considera un mtodo alternativo adecuado a la diseccin axilar para la etapificacin de la axila que disminuye la morbilidad con nivel II de evidencia, avalado en 6 protocolos de estudio prospectivo (NOBCC, 2008). La preguntas pendientes sobre su exactitud persiste en estudio en tumores grandes y multifocales, en el uso de neoadyuvancia, esclarecer el significado de las micrometstasis, el mtodo ptimo de estudio patolgico y el rol y mtodo de estudio intraoperatorio (NOBCC, 2008). Recomendaciones: 1. Utilizar la clasificacin propuesta por la WHO como gua, pues permite determinar factores pronsticos clsicos y orientar a los tipos asociados a alto riesgo gentico. 2. Es necesario uniformar la aplicacin de los criterios histolgicos a fin de obtener diagnsticos reproducibles y as disminuir la variabilidad diagnstica inter e intraobservador. Esto puede lograrse con capacitacin continua y evaluacin de controles positivos ya sea en lminas histolgicas u otros medios visuales. No se recomienda el uso de tcnicas morfomtricas con fines clnicos, por ser poco aplicables a la realidad local. 3. Los cnceres de mama genticos son infrecuentes y el estudio gentico es de alto costo y limitado acceso, por lo que se recomienda en nuestro medio orientar el estudio a casos seleccionados en base a criterios clnicos y patolgicos. De los patolgicos considerar tumores grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo, necrosis geogrfica y con infiltrado linfocitario, marcadores inmunohistoqumicos RE y HER2 negativos y EGFR positivo adems de la expresin de citoqueratinasde tipo basal 5/6 y 8/18. 4. Se recomienda consignar todas las lesiones precursoras, por el aumento en el riesgo relativo de desarrollar carcinoma invasor respecto a la poblacin general, haciendo mencin del nmero de focos y la extensin de lesiones proliferativas intraductales como: CDIS, HDA, atipia plana, neoplasias papilares intraductales, especialmente atpicas, carcinoma microinvasor y CLIS pleomrfico. La neoplasia lobulillar de tipo HLA y CLIS es considerada un marcador pronstico, y se recomienda tratar en caso de discordancia clnico radiolgico, cuando se detecta en biopsia percutnea, en caso de que exista otra lesin de riesgo en la biopsia y cuando exista dificultad diagnstica entre CDIS y CLIS. En biopsia quirrgica la presencia de neoplasia lobulillar en los bordes, no requiere ampliacin de mrgenes como en las otras lesiones precursoras.
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5. En CDIS se debe consignar el tipo histolgico, grado nuclear, presencia o ausencia de necrosis, tamao de la lesin, distancia de los mrgenes al CDIS. Se define la necrosis como 5 clulas picnticas en un foco de CDIS. 6. No existe evidencia suficiente para establecer el uso de Ciclina D1 y HER2 en CDIS. 7. Se mantiene la definicin de microinvasin como el carcinoma con un nico foco de invasin a 2 mm o hasta 3 focos de invasin a 1 mm. 8. En caso de duda diagnstica de invasin estromal, puede confirmarse mediante el uso de marcadores inmunohistoqumicos para clulas mioepiteliales, demostrando mayor sensibilidad p63 slo o en conjunto con otros marcadores. Otros marcadores tiles son el CD10 y la Calponina. 9. Los estudios moleculares describen dos grandes grupos de cncer de mama: los RE + (luminal A y B) y los Reeceptores de estrgenos negativos (Tipo basal y HER2 +). Esta clasificacin debe ser considerada por el valor pronstico asociado a cada uno de estos subtipos. Los carcinomas triple negativo o de tipo basal tienen peor pronstico, y estn asociados a los siguientes criterios morfolgicos: tumores grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo, necrosis geogrfica, RE y HER2 negativos y expresin de EFGR. 10. Se recomienda utilizar en cncer de mama precoz uno de los dos mtodos ms difundidos de expresin gnica: Oncotype DX, que utiliza material incluido en parafina o Mammaprint con tejido recolectado fresco. Este ltimo aprobado por la FDA. A pesar de que estos mtodos no se encuentran disponibles en nuestro pas es posible acceder a ellos a distancia. 11. Con respecto a los linfonodos, se recomienda utilizar el concepto de metstasis para todas las lesiones > de 2 mm, para catalogar los estadios como N1, N2 o N3 segn el nmero de linfonodos comprometidos. Las micrometstasis (pN0i), aquellas entre 0,2 y 2 mm, y submicrometstasis (pTic) que corresponden a la presencia de clulas aisladas o en pequeos grupos y que son detectadas a menudo por estudio inmunohistoqumico y que se estima que no modifican el estadio clnico.
4. SON ADECUADOS Y SUFICIENTES LOS PROTOCOLOS DE INFORME ANATOMOPATOLGICOS PRESENTADOS EN LOS CONSENSOS 1999 Y 2003? 4.1 QU DEBE INCLUIR EL INFORME PARA CONTRIBUIR EN EL MANEJO CLNICO? 4.2 ES POSIBLE Y QU CONDICIONES SE REQUIEREN PARA REALIZAR UN INFORME ON LINE?
Sntesis de la evidencia: La revisin de la literatura en torno a este tema incluy 19 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagnsticas retrospectivas. Nivel de evidencia II-III. Los hallazgos principales de la revisin fueron los siguientes:
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En los protocolos de informe no hay grandes diferencias con respecto a lo presentado por Espinoza et al en el Consenso de 1999. Sin embargo, en una patologa con clasificaciones en constante estudio y protocolos de estudio dismiles, cabra establecer realizar informes ms universales con datos completos y criterios estandarizados, ojal cuantitativos o semicuantitativos, que permitan reconstruir nuevos estndares de diagnstico y pronstico, para que sean tiles en la toma de decisiones a travs del tiempo. Tres grandes guas basadas en protocolos prospectivos (Martin, 2007; NHSBP, 2005; y NBOOC, 2008) presentan extensos modelos de informe que incluyen parmetros para consignar lesiones precursoras, carcinomas infiltrantes, estudio de linfonodos y factores pronsticos. El informe debe incluir examen macroscpico completo, descripcin histolgica, ya sea descriptiva o a modo de listado, y diagnstico. Sobre las lesiones precursoras, se reconoce la necesidad de informar aquellas con evidencia de riesgo aumentado de desarrollar cncer de mama, como se mencion en la pregunta 2. El tamao de las lesiones microscpicas se debe estimar a partir de la medicin de las lesiones en las lminas de HE. Dos estudios de rendimiento de pruebas diagnsticas, concluyen que el mtodo de bloque para la estimacin del tamao tumoral multiplicndolo x 0,3, subestima el tamao de la lesin en un 72% de los casos, siendo esta medicin un 30 a 33% menos que el tamao real. Ambos estudios sugieren utilizar 0,4 como factor de multiplicacin (Grin, 2009; Danmanesh, 2009). El grado nuclear del CDIS demuestra asociacin estadsticamente significativa con el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante. En un estudio de cohorte el 49% de las pacientes presenta ms de un grado nuclear en la lesin. Existe baja reproducibilidad interobservador en la estimacin del grado nuclear. La mayora de los estudios favorece el entrenamiento en base a definiciones claras y controles de calidad para mejorar el acuerdo diagnstico (Harris, 2000; Lester, 2009; Longacre, 2006) Un estudio de cohorte propone un anlisis cuantitativo con tcnicas morfomtricas digitales para precisar este parmetro (Chapman, 2007). Los mrgenes, consignarlos en milmetros y extensin. Adems de predecir el riesgo de recurrencia local, permitira disear trabajos a fin de establecer el margen de seguridad quirrgica, independientemente del beneficio establecido por la radioterapia en toda mastectoma parcial por cncer de mama (Di Saverio, 2008). Consignar la presencia de necrosis en CDIS en forma confiable y reproducible. Esta est definida como 5 ncleos picnticos agrupados. Su presencia aumenta el riesgo de recidiva local (Rashtian, 2008). Adems permite reproducir los Criterios de Van Nuys para CDIS que actualmente es la clasificacin con mayor reproducibilidad interobservador (Bethwaite, 1998). Dos estudios de revisin presentan dos protocolos en forma de listado para el CDIS (Lester, 2009; Lester 2009b). La Hiperplasia Ductal Atpica con un RR reconocido de 4 a 5 veces mayor al de la poblacin general, una revisin narrativa de artculos bien formulados, sugiere mayor riesgo a mayor nmero de focos detectados en la biopsia con 0% si se identifican menos de dos focos, 50% con 3 a 4 y 86,7% con 4 o ms focos, por lo que parece ser un punto a considerar en el informe (Jacobs, 2002).
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Consignar CLIS en el margen de cirugas conservadoras podra no ser recomendable, pues la presencia de CLIS en el margen de una mastectoma parcial, no demostr diferencia de sobrevida ni recurrencia local en un estudio retrospectivo con 3,6 aos promedio de seguimiento, en cambio puede aumentar el sobretratamiento de las pacientes (Ben-David, 2006). En el informe de carcinoma infiltrante, no hay diferencias. Sin embargo, cada vez tiene ms relevancia en informe del tamao de la lesin (medida en milmetros o centmetros) para distinguir carcinoma mnimamente invasor, microinvasor e infiltrante (WHO, 2003). Consignar la presencia de permeacin linftica, en un estudio de cohorte retrospectivo se demostr una disminucin de 77 a 33% de la sobrevida en aquellas pacientes con metstasis linftica axilar si presentaban permeacin linftica. Este parmetro es utilizado en los nanogramas de mayor uso en la actualidad (Kister, 1966). En los receptores hormonales se consigna el porcentaje de clulas e intensidad de la tincin nuclear, como fue descrito en el Consenso 1999 (Espinoza, 1999). El HER2 ha presentado una evolucin el los criterios de informe. Un estudio en anillo de concordancia entre laboratorios y un estudio de pruebas diagnsticas establece que el HER2 se debe consignar como Negativo si la tincin de membrana es 0-1+, Equivoco si es 2+ y Positivo si resulta 3+. El criterio de corte utilizado para distinguir entre 2+ y 3+ en los 3 protocolos es de un 10% de las clulas teidas con tincin de membrana intensa y completa. La tincin 3+ ha demostrado 98% de concordancia de la inmunohistoqumica con la comprobacin de amplificacin del gen mediante FISH o CISH. La reproducibilidad de los diagnsticos interlaboratorio alcanza el 80% en forma global y 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. La tincin HER2 2+ o equvoca, ha demostrado amplificacin en un 36% de los casos, por lo que recomiendan confirmacin por FISH en los casos 2+ (Dowset, 2007; Ridolfi, 2000). Este algoritmo de tratamiento ha sido adoptado por las Guas Norteamericanas y del Reino Unido entre otras (Martin 2007, NHSBP, 2005). Hay propuestas de elevar el punto de corte a 30% de las clulas, pero se requeriran estudios que demuestren una significativa mejora del VPP. El informe de HER2 en CDIS se encuentra en investigacin para predecir carcinoma de alto riesgo y su posible rol en una resistencia a Tamoxifeno (Collins, 2005). Con respecto a protocolos on line con fines clnicos y no de investigacin, no se recopil literatura. Sin embargo resulta evidente que existiendo listas de criterios uniformes, es posible generar bases de datos y estas son factibles de compartir en una red cerrada o abierta para mejorar programas epidemiolgicos y de seguimiento. Tambin para estudios colaborativos, resguardando siempre los derechos de confidencialidad del paciente y la legislacin vigente. Las dos guas ms utilizadas por este grupo de trabajo (Martin, 2007; NBOOC, 2008) y los protocolos UK (NHSBP, 2005) presentan los criterios utilizados en grupos de referencia reconocidos y de investigacin. No hay informacin publicada a nivel nacional. Recomendaciones:
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1. Se recomienda utilizar un protocolo de informe estandarizado que incluya antecedentes clnicos completos, examen macroscpico, informe histolgico, tcnicas complementarias y diagnstico (Ver anexo 2). 2. Se recomienda consignar el mtodo de estimacin de tamao. En nuestro medio se utiliza mas frecuentemente el mtodo del bloque con el factor de multiplicacin 0,3, y la recomendacin propuesta es utilizar el factor de multiplicacin 0,4 por el neumero de bloques susecivos, comprometidos. 3. Respecto a los mrgenes en CDIS se recomienda consignar, adems de la distancia al borde en milmetros, la extensin del compromiso de ste, tambin en milmetros. 4. Con respecto a los factores pronsticos inmunohistoqumicos, es recomendable realizar estudios hormonales en todas las lesiones infiltrantes, CDIS y metstasis, siguiendo estrictamente los protocolos recomendados por el fabricante. Consignar el resultado en porcentaje de clulas e intensidad de tincin nuclear. Se recomienda dentro de lo posible, la seleccin de un bloque que incluya tejido tumoral y tejido sano como control interno. 5. Con respecto a HER2 se debe realizar estrictamente la tcnica recomendada por el fabricante. Utilizar reactivos aprobados por la FDA, o con validacin interna por el laboratorio. Se debe consignar como Negativo si la tincin de membrana es 0-1+, Equivoco si es 2+ y Positivo si resulta 3+. El criterio de corte utilizado para distinguir entre 2+ y 3+ es el 10% de las clulas teidas con tincin de membrana intensa y completa. La proposicin de establecer el punto de corte en 30% no ha sido an validada y los trials en curso utilizan el 10%. 6. Se recomienda el estudio con FISH a los casos HER2 equvocos (2+), pues permite detectar hasta un 36% de casos que amplifican la mutacin. La correlacin entre positivos y negativos es del 98 a 100%. Por lo que realizar FISH a casos 3+ bien evaluados solo descartara a un 2% de las pacientes del tratamiento con Trastuzumab. La tcnica inmunohistoqumica se recomienda realizar siempre antes del uso de FISH para la seleccin de pacientes. 7. No se encontr literatura que permita hacer referencia a los protocolos on-line. Las instituciones utilizan protocolos cerrados.
5. EXISTEN VARIACIONES CON RESPECTO A LOS FACTORES PRONSTICOS PATOLGICOS DE USO CLNICO EN CNCER DE MAMA?
Sntesis de la evidencia: La revisin de la literatura en torno a este tema incluy 34 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagnsticas retrospectivas. Nivel de evidencia II-III Los hallazgos principales de la revisin fueron los siguientes:
5.1
FACTORES PRONSTICOS MORFOLGICOS
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Las tcnicas moleculares dieron a luz un primer trabajo prospectivo mediante microarrays y RTPCR sobre la expresin gnica de 1753 genes en 84 muestras de mama. A partir de este estudio se describieron dos grandes grupos de cncer de mama. Los receptor de estrgeno positivo (Luminal A y Luminal B) y los receptor de estrgenos negativo (de tipo basal y HER2 +). El segundo grupo asociado a genes de mayor agresividad, ya sea de proliferacin y sobreexpresin de oncogenes. (Perou, 2000). Posteriormente numerosos estudios en el que destaca uno de cohorte de 85 individuos, analiza la sobrevida de los tipos propuestos y demostraron diferencia estadstica en la sobrevida (p=0,01), teniendo los grupos de tipo basal y HER2 + menor sobrevida global y perodo libre de enfermedad (Sorlie, 2001). Dos estudios de revisin, un estudio retrospectivo y uno analtico transversal dirigidos a detectar, por criterios morfolgicos e inmunohistoqumicos, cnceres triple negativo o de tipo basal, han demostrado que estos corresponden a tumores con grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo (p=0,0001), necrosis geogrfica (p=0,0003) e infiltrado linfoide (p=0,01). Los RE y HER2 son negativos en el 100% de los casos; EGFR es positivo en el 72% de los casos y expresan citoqueratinas de tipo basal, 5/6 y 8/18; p=0,0001 (Honrado, 2005; Ross, 2008; Livasy, 2006; Eerola, 2004). Dos estudios observacionales retrospectivos demostraron que en los pocos casos de carcinoma de tipo basal en que se demuestra un componente in situ, ste tiene un fenotipo similar al invasor. El 100% expresaban citoqueratinas basales y/o EGFR + (Bryan, 2006; Dabbs, 2006). Por lo tanto el estudio morfolgico basado en la clasificacin histolgica de la WHO sera til para la bsqueda de criterios pronsticos. Se mantienen como factores pronsticos morfolgicos en general a los propios del estadio patolgico (tamao, grado histolgico, permeacin linftica, compromiso de bordes quirrgicos, estado de linfonodos y metstasis). Se menciona a continuacin las nuevas consideraciones: Tamao: se mantienen las indicaciones para la estimacin de T patolgico. Salvo a la observavin de un estudio transversal analtico que demostr que el uso del dimetro mayor del tumor infiltrante de la actual clasificacin TNM subestima el riesgo de metstasis en pacientes con carcinoma multifocal y multicntrico (OR: 2,8; p=0,0001) y que utilizando el dimetro combinado, esto es, la suma del dimetro de los tumores, la razn entre los grupos se hace mas comparable. OR:1,4; p=0,13 (Andea, 2002). Sobre los mrgenes quirrgicos en un estudio de cohorte se demuestra que la distancia del margen del tumor es estadsticamente significativa para el riesgo de recurrencia local, siendo de un 16% cuando si el margen es de 2 mm, y un 2% cuando el margen es de 2,1 a 10 mm (p=0,035) (Rashtian, 2008). Una revisin narrativa establece que el tamao de las metstasis del linfonodo centinela predice el riesgo de tener ms linfonodos positivos en la axila: siendo de un 12 a 14% en LC con clulas tumorales aisladas, 20 a 35% en las micrometstasis y 50% en las macrometstasis. Histricamente en linfonodo centinela negativo, se acepta un 10% de falsos negativos producto solamente debido a una limitacin de la tcnica. Un estudio experimental original realizado en cadveres, demostr la existencia del sistema colector profundo de vasos linfticos que drena hacia la mamaria interna, dando sustento anatmico
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a la hiptesis planteada sobre la causa del porcentaje de falsos negativos en los linfonodos axilares debido a la existencia de una posible red interconectada (Suami, 2007). Se reconoce como lesiones precursoras con riesgo aumentado de desarrollar cncer infiltrante a las siguientes entidades: a) Hiperplasia ductal atpica (RR 4,5; hasta RR 9,7 si hay historia familiar). La presencia de adenosis esclerosante asociada a HDA parece aumentar el riesgo de 4,2 a 17% (Tavassoli, 1990). b) Neoplasia lobulillar; es considerada un marcador de riesgo con una frecuencia de multicentricidad de 85% y bilateralidad de 35% (Zagouri, 2007). El riesgo de malignidad en la mama residual en ausencia de discordancia diagnstica entre la biopsia percutnea y las imgenes es de 11% (Menon, 2008; Jacobs, 2003). Un estudio prospectivo recomienda la tcnica del linfonodo centinela en casos de mastectoma profilctica en aquellos pacientes con mayor riesgo de desarrollar cncer: antecedentes de NL infiltrante (9,7%, p=0,0002) o CLIS (7,7%, p=0,008) (Boughey, 2006). c) CLIS con un RR 5-10 (Ben-David, 2006; Zagouri, 2007). d) Neoplasias papilares atpicas con un RR 7,5 en la misma mama. e) Cicatriz radiada le corresponde un RR 2 considerado bajo (Una revisin de expertos no reconoce a la cicatriz radiada como una lesin maligna con RR 2; sin embargo si son mayores de 0,6 cm se encuentra frecuentemente asociada a CDIS y aumentan un 30% el riesgo (Jacobs, 2002). f) Atipia plana (se considera precursor de CDIS de bajo grado, neoplasia lobulillar y carcinoma tubular (OMalley, 2006). g) CDIS: Se mantienen de los estudios clsicos los riesgos relativos considerados para el CDIS (RR 8-10). 50% de las pacientes portadoras desarrolla cncer invasor. El tipo arquitectural sera relevante pues el carcinoma tipo comedocarcinoma progresa ms frecuentemente y ms rpido a carcinoma invasor (Zagouri, 2007). Un estudio descriptivo cuantitativo morfomtrico demuestra patrn bimodal de desarrollo de CDIS (Mariuzzi, 2002). El tamao del CDIS es un predictor de recurrencia local. Se utiliza para determinar terapia conservadora o agresiva. (Dadmanesh, 2009; Grin, 2009) Dos estudios retrospectivos y una revisin de literatura, cataloga a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de CDIS de alto grado, alto grado con necrosis y distorsin arquitectural (Zavagno, 2005; Bijker, 2001; Harris, 2000). Otro estudio retrospectivo de 259 pacientes, utilizando los criterios de Van Nuys, demostr que el periodo libre de enfermedad a 10 aos fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs 83% en VNPI alto (p<0,05) (Di Saverio, 2008). En otro estudio retrospectivo, las pacientes de VNPI recurrieron en un 32,1%, a diferencia de las VNPI bajo que no presentaron recurrencia (p=0,002) (Gilleard, 2008). En cambio un estudio de pocos casos establece que el VNPI requiere mayor seguimiento para asegurar su valor pronstico (MacAusland, 2007). En paciente tratadas con RT el tipo histolgico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metstasis a distancia del CDIS comparado con los bien diferenciados (HR 6,65, p=0,01) (Bijker, 2001). Un estudio retrospectivo demostr que el efecto de la radioterapia en CDIS era mayor en ausencia de necrosis (p=0,068) (Ringberg, 2007).
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Un estudio retrospectivo de CDIS de alto grado, demuestra que el 6% de los CDIS de alto grado son de tipo triple negativo, demostrando fenotipo de tipo basal (Bryan, 2006). Esto reafirma que los CDIS de alto grado tienen mal pronstico. Una serie de casos retrospectiva de 38 casos de CDIS con microinvasin, concluye que el carcinoma microinvasor representa un grupo de buen pronstico, ya que ninguno desarrolla recurrencia ni metstasis. Los trials prospectivos estn en desarrollo (Silver, 1998). En CDIS un estudio retrospectivo de cohorte demostr micrometstasis en los linfonodos axilares en 13% de pacientes con CDIS. Sin embargo este hallazgo no alter su sobrevida, con un seguimiento de 19 aos (Lara, 2003).
5.2
FACTORES PRONSTICO INMUNOHISTOQUMICOS
Una recomendacin ASCO 2007 con nivel de evidencia I, recomienda que deben usarse en cncer invasor y metstasis para establecer pronstico y tratamiento, los siguientes marcadores inmunohistoqumicos: Receptores de estrgenos, progesterona y HER2 (Harris, 2007). El mtodo inmunohistoqumico es considerado el ptimo para la medicin de receptores hormonales en general. El score en medicin de receptores hormonales incluye porcentaje de clulas e intensidad con mtodo semicuantitativo o cuantitativo. En pacientes con CDIS que son candidatas a terapia hormonal, los datos son insuficientes para recomendar la medicin de rutina de RE y RP (Harris, 2007). Una revisin de 161 artculos (Zigouri, 2007), determin que la mama normal expresa RE+ en 7% de las clulas, mientras que las lesiones precursoras a medida que aumentan de riesgo aumentan la expresin de RE (especialmente alfa) y coexpresan Ki67. Este estudio concluye que: RE alfa: agrava el RR=3 HER2, P53, Ki67, Bcl2 y VEGF: agravan el RR en forma no especificada. E-cadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilacin: agravan. p16 y p21: tendran un impacto controversial. Con respecto al CDIS, la gua norteamericana sugiere el beneficio de la terapia endocrina para reducir la recurrencia, un segundo primario y disminuir el riesgo de nuevos eventos en ambas mamas. (Martin 2007, basado en el trial prospectivo NSABP p=0,0009). El HER2, es un marcador pronstico, diagnstico y de respuesta teraputica de tratamiento antitarget, quimioterpicos y hormonales. Ha demostrado utilidad en neoadyuvancia, enfermedad metastsica y en la seleccin de pacientes con indicacin de tratamiento con trastuzumab (Wolf, 2007; Harris, 2007). El mejor mtodo de medicin de HER2 est en evaluacin. El mtodo inmunohistoqumico aprobado por la FDA, con el reactivo Herceptest de Dako, reconoce los status negativo (0-1+), equvoco (2+) y positivo (3+), segn intensidad y porcentaje de tincin celular.
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Un estudio en anillo, donde se comparan la deteccin de HER2 por inmunohistoqumica y FISH, demostr que de los casos equvocos por inmunohistoqumica, con tcnica de FISH en un 80% resultaron negativos y un 16% positivos (Dowsett, 2007). Dos estudios basados en revisiones sistemticas, establecen que HER2 3+ amplifica en el 90% de los casos y HER2 2+ slo en el 24% de los casos (Wolf, 2007; Harris, 2007; Ridolfi, 2000). En laboratorios estandarizados, la concordancia entre positivos y negativos, es entre un 98-100%, por lo que recomiendan amplificacin por FISH o CISH en los casos 2+ (Ridolfi, 2000; Dowsett, 2007). Est estandarizada la tcnica para medir estado de HER2 por FISH en bloques de parafina con tejido fijado en formalina por 6 a 24 hrs en forma ptima. Tiempos mayores de fijacin pueden dar resultados falsos negativos. Se ha demostrado un 28% de HER2 + en CDIS y 12% de coexpresin RE y HER2. Estudios prospectivos son necesarios para determinar su impacto pronstico (Collins, 2005) El uso de inmunohistoqumica previa al uso de FISH reduce la frecuencia de error (Dowsett, 2007). La literatura es consistente en la toma de muestra de tejido fresco antes de 40 minutos, y una fijacin en formalina neutra o tamponada que va entre 6 y 24 hrs., para preservar la antigenicidad ptima (NHSBSP, 2005). Existen datos insuficientes para el uso de marcadores de proliferacin, p53 y Ciclina (Harris, 2007). Un estudio de cohorte retrospectivo demostr que la expresin de Ciclina D1 se asoci inversamente al riesgo de recurrencia local y el periodo libre de enfermedad, en CDIS (p=0,0007) (Jirstrom, 2003). Se puede utilizar el Receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) para detectar carcinomas de tipo basal, expresado en 72% de estos cnceres (Ross, 2008; Livasy, 2006). Con respecto al estudio inmunohistoqumico en el linfonodo centinela, un estudio preliminar presentado en congreso y dos revisiones que derivaron en guas clnicas, no recomiendan el uso de inmunohistoqumica con fines diagnsticos y restringen el uso de este procedimiento para estudios experimentales o protocolos de pesquisa con consentimiento informado, ya que an est en evaluacin en estudios prospectivos el significado de micrometstasis y clulas aisladas en linfonodo centinela (Amin, 2007; Weaver, 2005; NBOCC, 2008).
5.3
FACTORES PRONSTICO MOLECULARES
Un estudio descriptivo que caracteriza la variedad de expresin gnica de 65 piezas quirrgicas, utilizando 1753 genes mediante microarrays, los clasific en 2 grandes grupos: los RE positivo que incluye a los de tipo luminal A y B y los RE negativo que incluye a los de tipo HER2 positivo y de tipo basal. Estos adems expresaban diferenciacin segn queratinas, marcadores mioepiteliales y genes de proliferacin especialmente (Perou, 2000).
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Un estudio de cohorte demostr que los de tipo basal y HER2+ tienen sobrevida global y periodo libre de enfermedad menores (p<0,01) (Sorlie, 2001). Se desprende de estos estudios que los subgrupos tienen propiedades intrnsecas caractersticas: Los de tipo luminal: expresan RE en proporcin diferente en los grupos A, B y C. El grupo luminal C corresponde a un pequeo grupo que expresa HER2/CK9 y 10 y son de comportamiento intermedio entre el grupo luminal y HER2 + (este grupo fue desconocido posteriormente). El grupo de los carcinomas con RE- incluye a los de tipo basal y expresan TP53 y son de peor pronstico y a los carcinomas HER2+ son de pronstico intermedio.
Un estudio de revisin sistemtica concluye que los estudios moleculares apuntan a descubrir el riesgo individual del paciente y no el riesgo relativo de las lesiones (Zagouri, 2007). La recomendacin ASCO 2007 ya establece que pueden utilizarse marcadores de expresin gnica para establecer el pronstico de las pacientes. Ya sea mediante OncotypeDx, que utiliza tejido fijado y predice el riesgo de recurrencia en pacientes con cncer precoz con RE positivos y ganglios negativos. Otro mtodo, el Mammaprint utiliza material fresco. Faltan estudios prospectivos que los validen y se esperan resultados para el 2013 (Harris, 2007). Una revisin de literatura, describe entre otros estos dos test mtodos como los ms utilizados con valor predictivo basados en la deteccin de multigenes por RT-PCR (Ross, 2008): OncotypeDX): test de 21 genes en microarray que permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 aos de pacientes axila negativa RE positivos clasificndolos en 3 grupos RS bajo 17, 18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Este mtodo fue validado en una cohorte del trial NSABP14 en 668 casos demostrando que recurrieron el 6.8% de las pacientes RS bajo comparado con el 30.5% de las de alto RS. Mammaprint: Es el primer ensayo aprobado por la FDA para pacientes mayores de 61 aos, RE positivo o negativo con axila negativa. Requiere de tejido fresco, recolectado precozmente en una solucin preservante de RNA. Evala 70 genes crticos de la proliferacin celular, invasin, metstasis, integridad estromal y angiognesis. El estudio TRANSBIG ha demostrado poder distinguir un grupo de bajo riesgo que presenta una probabilidad de estar libre de enfermedad a 5 aos de >90% de aquellas de alto riesgo con una mayor tasa de metstasis. Este mismo estudio concluye que OncotypeDX y Mammaprint tendran valor predictivo, pronstico y de respuesta a tratamiento pero se requieren ms estudios prospectivos.
Un estudio del impacto de anlisis por RT-PCR de 21 genes en la decisin del tratamiento de cncer precoz concluye que permite seleccionar pacientes de mayor riesgo en estadios precoces, favoreciendo la expectativa de vida y ahorrar en el uso de drogas (Lyman, 2007). Un estudio de casos y controles, utilizando el anlisis gentico con OncotypeDx, determin que el riesgo de muerte por cncer en pacientes tratadas con Tamoxifeno, utilizando los tres grupos de riesgo establecidos por el estudio gnico es: 2,8; 10,7 y 15,5% para riesgo bajo, intermedio y alto. En las pacientes que no fueron tratadas con Tamoxifeno, el riesgo es 6,2 ; 17,8 y 19,9% (p=0,003 y p=0,03) (Habel, 2006).
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Un estudio retrospectivo, que evala el impacto del anlisis gnico con OncotypeDX para establecer el score de recurrencia (RS), cambi el tratamiento finalmente recibido en un 27% de las pacientes con cncer de mama precoz (las que recibieron quimioterapia) (Oratz, 2007). Otro estudio de anlisis multignico por medio de OncotypeDX concluye que la estratificacin de pacientes con cncer precoz por grupos de riesgo es significativa para predecir el riesgo de recurrencia a distancia (Paik, 2004). La baja frecuencia de expresin de BRCA1 y BRCA2, hace necesario seleccionar los pacientes a partir de factores predictivos tradicionales para conducir un anlisis gnico. Un estudio retrospectivo establece que se asocian a mutacin de los genes BRCA1/2 los tumores RPR negativos (p=0,0196) y tumores de alto grado histolgico (p=0,0014) (Eerola, 2004). Ya en el ao 1999, el grupo de Lakhani haba descrito que carcinomas asociados a BRCA1 parecen expresar una alta frecuencia de mutacin de TP53, expresan protena p53 y son RE negativo. Recomendaciones: 1. Se recomienda la clasificacin histolgica de la WHO 2003 de los Tumores de Mama para orientar la bsqueda de criterios pronsticos. 2. Se mantienen como factores pronsticos morfolgicos los propios del estadio patolgico (TNM), grado histolgico y compromiso de bordes. 3. Se recomienda sumar los dimetros de los tumores en cncer multicntrico. 4. Respecto a la distancia del tumor al margen quirrgico no existe consenso en una distancia mnima segura. Sin embargo un margen entre 2,1 y 10 mm disminuye el riesgo de recurrencia local en forma estadsticamente significativa. 5. Se establece el riesgo relativo de las lesiones precursoras como sigue: a. HDA (RR 4,5; hasta RR 9,7 si hay historia familiar). b. CDIS (RR 8-10). c. CLIS (RR 5-10). d. Neoplasias papilares atpicas (RR 7,5 en la misma mama). e. Cicatriz radiada (RR 2). f. Atipia plana (RR no establecido, se estima en 4). 6. En CDIS es recomendable indicar la presencia de necrosis y el grado nuclear, pues se considera que empeoran el pronstico. La presencia de microinvasin y micrometstasis a linfonodo centinela no alter el pronstico en sobrevida, recurrencia ni metstasis. 7. Medir sistemticamente los Receptores de estrgeno y progesterona en: CDIS, carcinoma invasor y en las metstasis. En CDIS se hace referencia al beneficio de la terapia endocrina para reducir la recurrencia, un segundo primario y disminuir el riesgo de nuevos eventos en ambas mamas. 8. Con respecto a HER2 se recomienda medir sistemticamente en cncer invasor y metstasis, pues es un marcador pronstico, diagnstico y de respuesta teraputica de tratamiento anti-target, quimioterpicos y hormonales. Ha demostrado utilidad en neoadyuvancia, enfermedad metastsica y en la seleccin de pacientes con indicacin de Trastuzumab. 9. Se recomienda el uso de EGFR en caso de sospecha de tumor de tipo basal (triple negativo), que se expresa en el 72% de los casos. 10. La expresin de BRCA 1/2 se asocia a cnceres de base gentica. Su baja frecuencia de expresin hace necesario seleccionar los pacientes a partir de factores predictivos tradicionales para conducir un anlisis gnico. Estos tumores se asocian a RPR negativos,
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alto grado histolgico, infiltrado linfoide, bordes expansivos y tipos histolgicos medular, metaplsico y tubulolobulillar. 11. Estudios moleculares por RT-PCR se recomiendan en cncer precoz, para reconocer carcinomas de los grupos de mayor riesgo: tipo basal y HER2 +.
6. ES POSIBLE ESTABLECER INDICADORES DE CALIDAD ANATOMOPATOLGICA EN EL DIAGNSTICO DE CNCER DE MAMA?

Sntesis de la evidencia: La revisin de la literatura en torno a este tema incluy 14 publicaciones, principalmente estudios de cohorte e investigaciones de pruebas diagnsticas retrospectivas. Nivel de evidencia II-III Tambin se identific una revisin sistemtica y metaanlisis de la literatura. Nivel de evidencia I Los hallazgos principales de la revisin fueron los siguientes: El control de calidad de un laboratorio de Anatoma Patologa es muy amplio y se divide a grandes rasgos en fase preanaltica, analtica y postanaltica (Nakhleh, 2005). La etapa preanaltica corresponde en general a la toma de muestra, recepcin, infraestructura, equipamiento, mantencin y capacitacin del personal. Se destaca en esta rea indicadores como: porcentaje de solicitudes completas, grado de cumplimiento de condiciones de bioseguridad, porcentaje de confusin de muestras, porcentaje de de contaminaciones entre otros). Se hace hincapi en tener protocolizados los mecanismos de intervencin en caso de falla, como la comunicacin a los interesados o estudios de ADN en caso de confusin de muestras. La etapa analtica corresponde a la etapa diagnstica propiamente tal en que se controla la concordancia interobservador e intraobservador, correlaciones diagnsticas con los gold estndar o laboratorios de referencia. Existen dos mtodos principales de control con gold estndar, uno corresponde a tener casos comparables como controles positivos y negativos. Un ejemplo es el control de HER2 por IHQ mediante la tcnica de FISH y segundo la evaluacin del laboratorio por centros de referencia o entidades acreditadoras. Ambas no son excluyentes. Otros indicadores de uso habitual son el tiempo de informe, la correlacin de diagnsticos (core- biopsia quirrgica; biopsia rpida- diferida), la distribucin relativa de diagnsticos comparado a la poblacin (frecuencia total o relativa de AP, HDA, CDIS, insuficientes). La fase postanaltica se refiere a la constatacin del fin adecuado de los resultados ya sea en oportunidad, privacidad y control. En gran medida esta se centra en la seguridad con que se conserva el material (lminas, bloques, inclusiones e informes), la recepcin por los centros solicitantes y el sistema de vigilancia de casos de notificacin obligatoria.
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Indicadores de calidad anatomopatolgicos: Hay datos en la literatura del valor predictivo positivo y negativo de las diferentes tcnicas usadas en anatoma patolgica. A continuacin se presentan los indicadores que se consideraron mejor evaluados y representados, para definir indicadores iniciales de control de calidad dentro de un programa de control de cncer en esta rea.
6.1
CORRELACIN BIOPSIA CORE BIOPSIA DEFINITIVA
Un estudio retrospectivo y se corrobor innumerables estudios posteriores que comparando la biopsia core y la biopsia excisional el VVP esperado para carcinoma invasor mediante biopsia percutnea es ptimo y alcanza el 99 a 100% (Usami, 2006). El subdiagnstico de invasin en casos con diagnstico de CDIS hasta en un 36% de los casos. Siendo mayor con biopsia percutnea de tipo core que por vaco. Existe subdiagnstico de lesiones de mayor grado en biopsias percutneas ante el hallazgo de HDA el subdiagnstico de malignidad flucta de 44%, 39% y 19% en muestras obtenidas con pistola14 / MM14 / MM11. El subdiagnstico en general flucta entre 33 -87% (Jacobs, 2002). La concordancia del diagnstico en tejido obtenido mediante biopsia percutnea comparado al de la pieza operatoria referente a RE, RPR y HER2 es de un 95, 88 y 88% respectivamente (K=0,65). En los casos de HER2 positivo la concordancia fue de un 100% (Usami, 2006). Por lo sera indiferente realizarlo en cualquiera de estas muestras.
6.2
CORRELACIN DEL DIAGNSTICO INTRAOPERATORIO
Con respecto al linfonodo centinela un estudio prospectivo demostr que el estudio intraoperatorio de LC, tiene una especificidad del 100%, con un promedio de falsos negativos de un 10% si se realiza un estudio acucioso contemporneo (estudiar el ganglio en su totalidad y con inmunohistoqumica) (Ali, 2008). Una revisin sistemtica y metanlisis que compara la citologa y biopsia intraoperatoria slo con Hematoxilina-Eosina, demuestra una sensibilidad de 76% (65-84%) y los falsos negativos pueden alcanzar a un 35% (Tew, 2005). Un estudio retrospectivo demuestra que la citologa intraoperatoria tiene un VPP de 94% y un VPN de 84% (Creager, 2008). Otro estudio demostr que la sensibilidad y especificidad de la citologa fue 42,7% y 99,3% (Jeruss, 2006). Un metanlisis seala que el estudio de un corte por congelacin es comparable al estudio citolgico por aposicin (Tew, 2008) Las recomendaciones para el uso de ganglio centinela basados en una revisin sistemtica concluye que la citologa o el corte por congelacin tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos mtodos (NBOCC, 2008). Los resultados esperados en LC en caso de neoadyuvancia con un estudio protocolizado tendra tasas de falsos negativos de hasta 10,7% y una sensibilidad de 84.8% (Martin, 2007). Diagnstico de bordes quirrgicos intraoperatorio
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El grado de compromiso de los bordes se correlaciona en forma directa con el volumen residual (p=0,009). Se demostr compromiso variable, en el 65% de las mastectomas parciales. En todas estas pacientes se hizo una nueva reseccin parcial y luego mastectoma total, y se encontr enfermedad residual en el 66% de los casos. El estudio de mrgenes intraoperatorios para favorecer el xito de la ciruga conservadora ha demostrado alto rendimiento. El VPP del borde quirrgico positivo alcanza el 100% (Sigal-Zafrani, 2004).
6.3 DISTRIBUCIN RELATIVA DE DIAGNSTICO RESPECTO AL TOTAL DE DIAGNSTICOS.

Existen estudios de incidencia en la literatura internacional pero no seran del todo comparables. Son mas frecuentes los estudios de reproducibilidad diagnstica. En un estudio colaborativo internacional concluy que existe acuerdo interobservador en: Diagnstico de tipo histolgico: 35-95% (K=0,3-1) Grado de Nottingham (Elston): 61,4-87,8% (K=0,5-0,7) Permeacin linftica el acuerdo: 90,9% Bordes circunscritos: 50,9% Patrn sincicial: 61,2% (Longacre, 2006).
Otro estudio de reproducibilidad diagnstica demostr que el acuerdo global entre patlogos en el diagnstico de Atipia plana fue 91,8% (k=0,83) (OMalley, 2006). Respecto al CDIS, un estudio retrospectivo de 161 casos, demostr un 79% de acuerdo completo en el diagnstico (K=0,486) (Ringberg, 2007). La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeos focos de necrosis en CDIS de bajo grado (Bethwaite, 1998). Un estudio transversal determin que la clasificacin de Van Nuys y Silverstein proporcionan el mayor valor de Kappa (k=0,46 a 0,66), en comparacin a otras clasificaciones como la de Holland y Lagios (Sloane, 1998; Harris, 2000; Bethwaite, 1998). Respecto a la tcnica de linfonodo centinela el estudio diferido alcanza una especificidad y VPP de 100%, el VPN de 90% y una tasa de falsos negativos de 9,9% (Al, 2008). En los casos de tratamiento con neoadyuvancia previa se espera una Sensibilidad de 88%; especificidad de 100%; VPP: 100%; VPN: 90% y una exactitud global de 93% (Breslin, 2000).
6.4
CONTROL DE CALIDAD DE FACTORES PRONSTICOS.
Referente al diagnstico de HER2: - Se espera una concordancia con la referencia de 100% en los casos diagnosticados negativos y positivos (Dowsett, 2007; NHSBSP, 2005) - Segn la literatura y un estudio en anillo la amplificacin de los casos equvocos flucta entre un 15- 20% (Dowsett, 2007) Recomendaciones: 1. Se recomienda utilizar protocolos estandarizados de procedimientos e informe. (ver
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adjunto) 2. Se deben establecer indicadores de calidad de cada una de las fases del laboratorio y hacer control peridico de ellos. 3. El control de calidad de la fase analtica se puede establecer mediante el intercambio de lminas, mtodos visuales de entrenamiento o dos lecturas por caso realizada por especialistas. 4. La centralizacin de los laboratorios con un nmero mnimo de exmenes es discutido an en pases desarrollados por la limitacin del potencial de desarrollo de las instituciones que pueden usar medios de control eficientes. 5. Se requiere mayor desarrollo en este tema
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009 TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA

1. VARIACIONES EN LAS NORMAS DE MANIPULACIN DE LAS MUESTRAS DE LA PATOLOGA MAMARIA CON RESPECTO A LOS CONSENSOS 1999 Y 2003
Identificacin del Artculo Collins, 2005 Descripcin del Artculo Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Lagios - Doble tincin para RE y protena HER2 - Se compar la expresin de RE y HER2 segn grado histolgico. Resultados y Conclusiones 114 casos RE+ (77%) 42 casos HER2+ (28%) -14/114 (12%) de las RE+ sobrexpresaron HER2 - 100% de los CDIS bajo grado e intermedio fueron RE+ y solo el 40% de los de alto grado (p<0,001). - Los 14 casos correspondieron a CDIS de alto grado - La tincin se demostr en las mismas clulas para los dos marcadores. Observacin: Se requiere estudios de seguimiento clnico para determinar Si el 12% de las pacientes nuevas coexpresaran RE/ HER2, se puede estimar el nmero de pacientes que recibiran tratamiento con Tamoxifeno con mala respuesta clnica. Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial inters en los captulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2 -138 casos fueron positivos para ambos marcadores HER2 y FISH (18.4%) -De los 138 positivos: 123 eran 3+ por IHQ y 14 2+ por IHQ - 98% de concordancia IHQ/FISH - 1 caso de los negativos por IHQ amplific. - de los casos equvocos 2+ 36% amplific. Conclusin: Existe excelente correlacin entre FISH e IHQ para HER2 en condiciones estandarizadas. - Recomiendan estudio por FISH para casos IHQ 2+.
12
22 48
Espinoza, 1999 NHSBSP, 2005
54
Ridolfi, 2000
Primer consenso nacional basado en opinin de expertos y revisin de literatura Guas para el reporte de cncer de mama Realizado por patlogos responsables del sistema nacional de control de calidad de UK Revisin de 42 artculos seleccionados Estudio que compara el uso de IHQ y FISH para determinacin de HER-2neu en 750 casos consecutivos de carcinoma infiltrante. - Valores de IHQ: 3+= positivo, 2+=equvoco, 0-1+ = negativo. - Valores de FISH: > 4= amplifica 4= no amplifica
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OBS: - Explicita claramente estandarizacin de la tcnica y condiciones necesarias preanalticas -Usa punto de corte en 10%
2. NORMAS DE PROCESAMIENTO DE MUESTRAS DE MAMA Y LINFONODOS EN ANATOMA PATOLGICA

Identificacin del artculo Al, 2008 Descripcin del articulo Estudio prospectivo de pruebas diagnsticas de 94 cirugas consecutivas por carcinoma infiltrante en que se correlacion el Diagnstico del Linfonodo centinela intraoperatorio con el diferido (gold estndar: estudio formal de disecciones axilares aplicacin fue parcial), Irlanda (2004 - 2006). Muestra: edad promedio 60 aos (35/81), 73 mayores de 50 aos. -Ciruga conservadora: 28 y 66 mastectoma. -T1,T2 y T3: 37,43 y 14 respectivamente -Ductales: 76 y Lobulillares: 18. -G1, G2 y G3: 9, 50 y 35. -RE (+):78 y 12 RE y RP (+). Resultados y conclusiones - Linfonodos obtenidos: 2 promedio (1 a 6). - Positivos: 23. Todos fueron confirmados en la diferida. Especificidad:100% La reseccin axilar con 15,3 linfonodos en promedio demostr 16 pacientes con metstasis en LN no centinelas. En Biopsia diferida se detect 7 (9,9%) metstasis entre los 71 casos negativos en biopsia. intraoperatoria. En los 7 se realiz reseccin axilar en 2 tiempo, y en 2 el LC fue el nico comprometido. - La sensibilidad depende del tamao tumoral en T1=97%, T2=91%, T3=86%. - Falsos negativos tenan menor nmero de LN resecados, Conclusiones: La especificidad y VPP del LC es de un 100%. VPN de 90% Tasa de falsos negativos de 9.9%, indican que el uso de Biopsia intraoperatoria para el anlisis del Linfonodo Centinela es de utilidad. El estudio concluye que el mayor subdiagnstico se produce en la deteccin de micrometstasis y clulas aisladas cuyo significado clnico no est determinado -50 casos en 46 pacientes, edad promedio 56 aos, -rango 1 a 90 clulas. -36% 1clula, 22% mltiples clulas aisladas, 62% nidos -21/46 tenan otro linfonodo estudiado, 19% result + Conclusin: - estudio que demuestra que hay un amplio rango de casos
Amin, 2007
Estudio original, de cohorte de linfonodos pN0(i+), 50 casos -compara nmero de clulas, distribucin, compromiso de otros linfonodos.
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definidos como pN0(i+) -demuestra un % de otros linfonodos + mayor al reportado. OBS. -Las recomendaciones actuales no indican el estudio del linfonodos centinela con fines diagnsticos solo en protocolos de estudio. - Este estudio es un indicador preliminar que indica la necesidad de estudios prospectivos. Incluyeron el 85% de los casos reclutados en el estudio original. Confirmaron el Dg. de CDIS en 90% de los casos Se verific aumento del riesgo de recurrencia local en: - Menores de 40 aos, OR 2.14 p= 0.02; - Deteccin sintomtica del CDIS, OR 1.80 p= 0.008, - Patrn histolgico slido y cribiforme, OR 2.67 y 2.69 respectivamente p= 0.012 - Mrgenes comprometidos OR 2.07 p= 0.0008 - Tratamiento con ciruga exclusiva OR 1.74 p=0.0009 El tipo histolgico no se relacion con el riesgo de recurrencia infiltrante p= 0.63 El tipo histolgico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metstasis a distancia comparado con los CDIS bien diferenciados, HR 6,65 p= 0.01 Conclusiones: Los factores con asociaciones de mayor magnitud (OR ms altos) son Patrn histolgico slido y cribiforme, y edad menor de 40 y pacientes sintomticas al diagnstico. No pudiendo establecer la distancia mnima segura por problemas del diseo del estudio que no exigi contar con la distancia en los reportes de biopsia - El grado histolgico pobremente diferenciado tiene mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metstasis a distancia Observaciones: - El margen histolgico es factor pronstico ms relevante para predecir el R de recurrencia local segn Silverstein et al. - En los casos de bajo grado incluyeron a los clinging carcinomas que actualmente se consideran como atipia plana. - Estudiados por separado los bien diferenciados; los clinging carcinoma no presentaron recurrencia, los micropapilares 7% y los cribiformes 18%. Esto no afecta las conclusiones anteriores. - Se identific cncer en 5% de los casos. 1.8% invasor - No hubo diferencia en el hallazgo de cncer en mama ipsi o
Bijker, 2001
Estudio de cohorte para evaluar factores de riesgo clnicos y morfolgicos, de recurrencia local, metstasis y muerte. La cohorte incluy 863 casos de CDIS tratadas con ciruga conservadora, que se obtuvieron de un ensayo randomizado en 1010 pacientes, en que se compar ciruga con y sin radioterapia. Se realiz anlisis multivariado.
Boughey, 2006
Estudio observacional analtico, retrospectivo, de 436 casos de mastectoma profilctica con linfonodo centinela para
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identificar la frecuencia de carcinoma invasor y factores de riesgo asociados a carcinoma que permita seleccionar pacientes para optimizar la indicacin de LC. Anlisis univariado contralateral - No se encontr cncer en las pacientes portadoras de BRCA1 ni BRCA2 - Demostraron mayor riesgo de carcinoma invasor en las pacientes postmenopusicas (100% fueron postmenopusicas vs. 48% en las pacientes sin carcinoma invasor; p=0.007, Mayores de 60 aos (57% vs. 13%, p=0.008), y con antecedentes de CLI en el tumor (86% vs. 15%; valor p para comparacin entre patologa lobular y ductal: 0.0002) o CLIS (57% vs. 13%, p=0.008). - a diferencia de otros artculos no encontraron mayor riesgo con HDA ni HLA Conclusin: Sera recomendable realizar la tcnica de linfonodo centinela a pacientes mayores de 60 aos e historia de CLIS o LCI por su mayor riesgo de CI y no parecera necesario de rutina en mastectoma profilctica. Se identifico el LC en 43/51 casos (84.3%) con una curva de aprendizaje que alcanz el 94.1%, Se identific al menos un ganglio positivo en 51.2%. En 45.5% de los casos solo el LC fue positivo. Hubo 3 falsos negativos (12%) Estudiados en forma exhaustiva con cortes seriados e IHQ 300 linfonodos negativos se identificaron otros 3 linfonodos positivos y 1 caso de clulas aisladas. S: 88%; E: 100%; VPP: 100%; VPN: 90%; Exactitud global: 93%. Conclusin: La tcnica de LC tiene alta exactitud y permitira determinar el estado axilar. -La citologa intraoperatoria tuvo una sensibilidad de 53% y especificidad de 94%. -La sensibilidad para macrometstasis y micrometstasis fue de 81% y 21% respectivamente. -Hubo diferencia significativa segn grado. La sensibilidad para Grado 1, 2 y 3 fue de 33%, 2, 54% 3, 65% respectivamente. - El VPP fue 94%. -VPN de 84%.
Breslin, 2000
Estudio prospectivo de pruebas diagnsticas de 51 pacientes con CI estadio II o III tratadas con QT adyuvante y se les realizo linfonodo centinela y diseccin axilar para evaluar la sensibilidad de la tcnica y su valor predictivo del estado axilar. El tamao tumoral promedio fue de 5 cm y la edad media 45 aos.
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Creager, 2002
Estudio retrospectivo de pruebas diagnsticas, de citologas por mtodo de impronta de linfonodos centinelas, realizadas como examen intraoperatorio, en 646 de 678 pacientes, para pesquisa de metstasis de carcinoma mamario, entre 1997 y 2001. Se us tincin de HE y Diff-Quik. La edad de los pacientes fue entre 21 y 88 aos (promedio 58 aos). 27% de mastectoma y 73% ciruga conservadora.
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Los resultados se compararon con cortes histolgicos e inmunohistoqumica para AE1/AE3 (gold estndar). Conclusin: La citologa intraoperatoria sera un procedimiento costo efectivo y recomendable por una sensibilidad comparable al estudio intraoperatorio con corte y Muy alto VPP, sin el posible deterioro a la muestra que se atribuye al corte intraoperatorio. Observacin: El costo de la citologa en nuestro medio es muy inferior al de una biopsia. El mejor mtodo no ha sido establecido. Considerando solo detectar las lesiones relevantes (excluyendo clulas aisladas y micrometstasis) Un estudio detallado incluye realizar cortes del linfonodo de 2 mm con un HE y en caso de hacer niveles hacerlos cada 250 um. El uso de IHQ se considera no debe influenciar la toma de decisiones pero en ocasiones permite reconocer metstasis relevantes. Este grupo usa IHQ cada tercer nivel 750 um. No hay estudios prospectivos para evaluar el mejor mtodo. La variabilidad de mtodos impide realizar un anlisis adecuado de resultados. Observacin: No mencionan si el estudio que preconizan los autores es intraoperatorio o no. Para realizarlo en forma intraoperatoria requiere un mnimo de 3 horas de dedicacin exclusiva del equipo completo a la tcnica. 240 centros usaban la tcnica del linfonodo centinela. 40% no realizaba ningn procedimiento intraoperatorio. El 60% restante con algn estudio intraoperatorio, la mayora con cortes por congelacin. El 12% utilizaba un HE por bloque. Pero el 88% de ellos en mltiples cortes de un linfonodo de dimetro mayor y 25% en mltiples niveles. El 71% utilizaba inmunohistoqumica en los casos negativos con HE, 25% en casos dudosos. Los trminos micrometstasis, submicrometstasis y clulas tumorales aisladas eran utilizadas en el 93%, 22%, 71% de los servicios respectivamente. La mayora de las instituciones tienen sus propias guas y algunos pases tienen normas bien reconocidas. Conclusin: Existe considerable diversidad de protocolos en Europa incluso
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Cserni, 2004
Revisin narrativa. Describe mtodos considerados como ms adecuados. Plantea consideraciones necesarias para un buen estudio, basado en hallazgos de la literatura y experiencia propia.
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Cserni, 2004b
Estudio descriptivo transversal evala 382 servicios europeos mediante encuesta para conocer uso y metodologa de linfonodo. Cuestionario enviado por correo o e-mail.
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16 Dabbs, 2004 Estudio retrospectivo para determinar el nmero de linfonodos estudiado por caso y el nmero de linfonodos recomendable para el diagnstico de LC -662 casos y 1576 linfonodos examinados dentro de las instituciones para el estudio del linfonodo centinela. - El rango de linfonodos examinados fue de 1 a 11. promedio total 2,4 y 2,7 por caso. El 97% de los linfonodos centinelas positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos examinados. Conclusin: Recomiendan estudiar slo hasta tres linfonodos con la tcnica de LC. Pues permite reducir los falsos negativos. Definen la tcnica con tincin de HE en mltiples niveles , complementado con immunohistoqumica para queratina, para descartar la ms mnima metstasis El tamao del DCIS es un predictor de recurrencia local y se utiliza para determinar si se utilizar una terapia conservadora o agresiva. Resultados: El mtodo del bloque x 0.3 subestim el tamao en 71 casos (72%) de un 4.5% a un 81.3%, comparado con el mtodo de mapeo que es considerado como estndar. - Utilizando un factor de multiplicacin de 0,4 la concordancia aument y si se usaba un factor de 0,5 hay sobreestimacin y 0.3 subestimacin. Conclusin El mtodo del bloque no es adecuado pues subestima el tamao en un promedio de 33%. Se recomienda 0,4 cm como factor de multiplicacin, si se utiliza este mtodo. Este sera un primer paso en la estandarizacin de la medicin del DCIS. El mtodo de bloques es el ms utilizado en nuestro medio cuando las lesiones se encuentran en ms de una lmina Seran necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clnico (correlacin de las estimaciones con pronstico: enfermedad residual y recurrencia). - tuvieron 21 casos (8%) de recurrencia local 16 de los cuales fueron infiltrantes. Mayor en VNPI alto e intermedio que en el grupo de bajo VNPI. - La recurrencia local aumenta con el tamao, menor distancia al margen y grado histolgico mayor.
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Dadmanesh, 2009
Estudio de rendimiento tcnico de pruebas diagnsticas pretende evaluar el grado de concordancia de dos mtodos de medicin del tamao del DCIS 1. mtodo de mapeo consiste en medir el promedio de tumor en cada lmina multiplicado por el n de bloques contiguos 2. mtodo de bloques mediante el n de bloques comprometidos por DCIS, multiplicado por factor de 0,3 cm. Se utiliz alternativamente el factor 0.35, 0.4 y 0.5 (considerando los posibles espesores del tejido en cada bloque) Se seleccionaron del archivo 98 casos consecutivos de DCIS, que medan hasta 1 cm. Todos fueron estudiados en forma seriada a lo largo de su eje mayor. Luego se calcul el tamao del DCIS utilizando los dos mtodos.
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Di Saverio, 2008
Estudio de cohorte retrospectivo de 259 pacientes diseado originalmente para evaluar valor pronstico de recurrencia local del score de Van Nuys modificado para factores patolgicos. Estandarizaron el estudio con el estudio completo de la pieza
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con una media de 15 bloques. El margen medido con micrmetro al borde teido ms cercano. El periodo libre de enfermedad a 10 aos fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs. 83% VNPI alto P= <0.05 En 32 pacientes tratadas con linfonodo centinela 4 tuvieron micrometstasis, todas ellas con antecedentes de biopsia previa Conclusiones: Segn estos datos las pacientes tratadas con ciruga conservadora se beneficiaran del uso de radioterapia. Las micrometstasis podran deberse solo a la manipulacin de una biopsia previa. El anlisis patolgico debe ser acucioso, estandarizado y reproducible. Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Autor del NSABP B17 reafirma que segn el anlisis de los datos del ensayo el 5% de recurrencia local a 5 aos fue vlido para todos los subgrupos: Tumores menores y mayores de 1cm, mrgenes negativos y cercanos. Conclusin: La radioterapia sera beneficiosa en todos los casos de mastectoma parcial por cncer. Observacin: se establece la variabilidad de mtodos para evaluar tamao y mrgenes El tamao es un predictor de recurrencia local en ciruga conservadora Los tres mtodos usados tienden a subestimar el tamao del DCIS. Los casos con diferencia menor de 1 cm comparado con el mtodo de mltiples cortes seriados fue de 81%, 72% y 50% respectivamente para el mtodo de calcificacin (1), de bloques (2) y un solo corte histolgico(3). Diferencias de ms de 2 cm se observ en el 9%, 8% y 30% respectivamente. El estudio concluye que el mtodo de un solo corte histolgico (3) sera insuficiente y puede usarse cuando el DCIS compromete un
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Espinoza, 1999
Primer consenso nacional basado en opinin de expertos y revisin de literatura Anlisis narrativo. Correspondencia crtica y respuesta del autor del Trial prospectivo NSABP protocolo B17. Anlisis de factores que afectan la recurrencia local en mastectoma parcial con y sin radioterapia. (tamao tumoral y mrgenes)
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Fisher, 1995
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Grin, 2009
Estudio de rendimiento tcnico de pruebas diagnsticas. El objetivo del estudio es comparar la concordancia en la medicin de la extensin del DCIS utilizando varios mtodos. Se revisaron en forma retrospectiva 78 excresis mamarias por DCIS examinadas en mltiples cortes seriados, cada bloque correlacionado con su ubicacin radiogrfica, calculndose la extensin a travs de una reconstruccin tridimensional. La medida obtenida con lo anteriormente descrito se compar con 1- clculo de acuerdo al rea de calcificacin 2- contando el nmero de bloques con DCIS y multiplicndolo por 0,3 cm 3- midiendo la extensin mxima de DCIS en un solo corte
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histolgico. solo corte. Los otros dos mtodos tienen mejores resultados, pero tambin podran subestimar el tamao, influyendo negativamente en la toma de decisiones clnicas. Seran necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clnico (correlacin de las estimaciones con pronstico: enfermedad residual y recurrencia). Sensibilidad y especificidad de Citologa fue 42.7% y 99.3% respectivamente Hubo 2 falsos positivos y 43 falsos negativos. Se necesitaron 14 procedimientos de citologa para evitar una diseccin axilar diferida en pacientes con tumores T1, comparado con 6 en pacientes T3-T4 El uso de citologa por aposicin intraoperatoria fue costo-efectiva en este estudio en evaluacin de metstasis en ganglio centinela de pacientes con axila negativa clnicamente, pero es ms evidente en tumores T3-T4 21% mostr permeacin vascular (IV). 33% tuvieron metstasis linftica histolgica. - La sobrevida global a 10 aos del grupo fue 69%. - Sin IV y linfonodos (-): 77% - Sin IV y linfonodos (+): 61% - Con IV y linfonodos (+): 33% Conclusin: La permeacin vascular parece ser un factor pronstico de sobrevida en pacientes con metstasis ganglionar. La falta de anlisis multivariado del estudio limita la validez de los hallazgos. - 85% de sobrevida libre de enfermedad a 19 aos -15% fallecido de otra causa diferente a cncer de mama - 12% de recurrencia de enfermedad pero ninguna del grupo de las con micrometstasis. -13% presentaron micrometstasis no detectables por HE, ninguna de ellas tuvo recurrencia de la enfermedad. 58% eran CDIS de alto grado y 33% de grado intermedio, ninguna de bajo grado. Conclusin:
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Jeruss, 2006
Estudio de costo-efectividad (anlisis de decisin) sobre el uso de citologa por aposicin intraoperatoria. Incluye estudio prospectivo de pruebas diagnsticas en 342 pacientes sometidos a citologa intraoperatoria, utilizando el estudio diferido convencional del ganglio centinela como gold estndar para la estimacin de S y E de la citologa.
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Kister, 1966
Estudio de cohorte retrospectivo de 328 pacientes con Carcinoma de mama axila negativa clnica (estadio A de antigua clasificacin). Reevaluacin histolgica, anlisis de la permeacin vascular sangunea como factor pronstico de sobrevida en pacientes con y sin metstasis linftica. No se realiz anlisis multivariado.
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Lara, 2003
Estudio de cohorte retrospectiva de 102 pacientes con CDIS N0 sometidos a mastectoma y linfadenectoma axilar, con seguimiento mnimo 10 aos. Objetivo fue reevaluacin histolgica para identificacin de micrometstasis y pronstico asociado. Estudio seriado de linfonodos con HE e inmunohistoqumica; con doble observador
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-La deteccin de micrometstasis en linfonodos de pacientes con CDIS no altera el pronstico - Seguimiento promedio 4.6 aos. - No hubo variacin significativa en el riesgo de recurrencia local entre los diferentes grupos estratificados en el VNPI grupo 1 (p=020), grupo 2 (p=0,19), y margen aislado (p=0,98). - En el grupo 2 95% no presentaron recurrencia a 5 aos, de sos 83% eran de bajo grado de riesgo, y 52.6% eran de grado intermedio. Conclusin: - La distancia al margen quirrgico no sirve en forma aislada para predecir el riesgo de recurrencia. Los diferentes VNPI requieren mayor seguimiento para comprobar su valor pronstico. Linfonodo Centinela : - Indicacin en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectoma total. - tendra indicacin en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfolgicos pronsticos pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histolgico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamao del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeacin vascular linftica. (edad menor de 35, tamao mayor de 5 son criterios clnicos) Marcadores pronsticos de aplicacin clnica Receptores hormonales, HER2, tipificacin gnica. Obtuvieron 31 casos exitosos con un 16% de Falsos negativos. Solo 9 pacientes haban recibido quimioterapia en los que los falsos negativos alcanzaron el 33% Conclusin: Los datos muestran una ligera tendencia a aumentar los FN en LC en pacientes de ms de 60 aos y tumores de ms de 3 cm. Observaciones: Esta es una serie de pocos pacientes, que incluy a 4 cirujanos aun no experimentados segn los estndares de volumen de casos no parece posible afirmar que la alta tasa de Falsos negativos se debi a inexperiencia Respecto al tema de la anatoma patolgica considera en nivel II de
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MacAusland, 2007
Estudio retrospectivo de cohorte, 22 casos CDIS detectados por mamografa tratadas con ciruga exclusiva. - evala con el ndice pronstico de Van Nuys (VNPI) original (grupo 1)y el que incluye edad (grupo 2) y evala la distancia al margen en forma aislada ( grupo 3) el riesgo de recurrencia local en la mama ipsilateral. - control interno de 43% de la muestra con 100% de acuerdo diagnstico. - anlisis multivariado
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Martin, 2007
Revisin narrativa y recomendaciones. Temas no abordados en consenso nacional anterior: especial mencin respecto al uso de linfonodo centinela. Criterios histolgicos y pronstico
2000
Nason, 2000
Estudio retrospectivo de pruebas diagnsticas en 66 pacientes, que evala la frecuencia de falsos negativos de la Bp de linfonodo centinela, y la influencia de la QT preoperatoria y el tamao tumoral sobre sta. 13 con quimioterapia neoadyuvante, biopsia previa en 25 y core en 28.
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NBOCC, 2008
Recomendaciones para el uso de ganglio centinela basados
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en una revisin sistemtica hasta el 2007. evidencia (que en esta gua corresponde a evidencia obtenida de al menos un ensayo aleatorizado bien diseado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoqumica para detectar metstasis. Concluye que la citologa o el corte por congelacin tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos mtodos. Recomienda limitar al mximo la prdida de tejido producto de la congelacin Observaciones: Son temas de resolucin pendiente: - el mtodo de procesamiento diferido mejor. Rol y mtodo de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometstasis y clulas aisladas Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial inters en los captulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2 - 6 recidivas (7,5%) TODAS infiltrantes. Tiempo medio de recurrencia 42 meses CONCLUSIONES: Slo los mrgenes son estadsticamente significativos asociados a recurrencia local. El porcentaje de falla en mrgenes 2 mm fue de 16% vs. 2% en los con margen de 2.1 a 10 mm p=0.035 La edad menor de 60 aos, alto grado nuclear y necrosis son sugerentes de mayor falla local pero no significativos en el grupo con mrgenes menores de 2 mm Los hallazgos apoyan el uso de radioterapia en CDIS y mastectoma con mrgenes cercanos. Destaca los parmetros anatomopatolgicos que influyen y requieren ser estudiados para calificar para este tratamiento hoy (especialmente mrgenes, calcificaciones) Conclusiones: - Se requieren estudios con mayor seguimiento. - Innovaciones son difciles de introducir, las series son poco comparables, y es fundamental el trabajo colaborativo. - Los estudios retrospectivos a pesar de sus desventajas permiten evaluar problemas precisos sin una intervencin clnica.
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NHSBSP, 2005
Guas para el reporte de cncer de mama Realizado por patlogos responsables del sistema nacional de control de calidad de UK Revisin de 42 artculos seleccionados Estudio de cohorte retrospectivo de 80 pacientes con CDIS tratado con mastectoma total Evala el riesgo de recurrencia local segn el compromiso de mrgenes. Compara mrgenes 10 mm; <2 mm vs. 2,1-10 mm. edad (<60 vs. >60), grado nuclear, comedonecrosis, multifocalidad y tipo de mastectoma Seguimiento 61 meses. Anlisis multivariado (regresin de Poisson).
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Rashtian, 2008
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Schnitt, 2008
Revisin narrativa por experto de la evolucin tratamiento conservador del cncer de mama.
del
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Comentario: ofrece bibliografa de inters y recomendable para conocer parte de la historia del manejo del cncer de mama. Se identific el linfonodo centinela en 100% de los casos. 48% de los pacientes tuvieron LC positivo Falsos negativos 1 (9%) Sensibilidad y VPN 91% Especificidad y VPP 100% Conclusin: Se puede realizar la tcnica de LC con alta sensibilidad y especificidad La quimioterapia neoadyuvante no afectara la deteccin del LC - 92% de las pacientes fueron operadas por microcalcificaciones, 8% por masa y 9% por ambas. - 65% de las pacientes operadas presentaron mrgenes + - 52% tuvieron ampliacin y 48% mastectoma - Se encontr residuo en 66% La presencia de tumor residual se correlacion con el estado de los mrgenes iniciales p=0.006 El Tamao del tumor predijo el volumen del volumen residual p=0.02 El grado de compromiso de los bordes inicial se correlaciono en forma directa con el volumen residual p=0.009 Conclusin: A pesar de las altas tasas de residuo en mastectoma parcial la sobrevida global del CDIS justifica la realizacin de ciruga conservadora. Debido al riesgo de recurrencia se debe extremar el cuidado de precisar el estudio de los mrgenes quirrgicos pues permite predecir la presencia y volumen de tumor residual. - 38 casos - Tamao promedio microinvasor = 0.6 Mm (0.25-1.75) - 95% de los casos asociado a un ducto con CDIS inmediato. - Todos los casos fueron N0, con un promedio de 19.3 linfonodos estudiados. - 33 pacientes contaron con seguimiento. Ninguno desarroll recurrencia ni metstasis.
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Schwartz, 2003
Estudio de pruebas diagnsticas retrospectivo de 21 pacientes con CI avanzado Estadios II (mayores de 3 cm) y III. Tratadas con quimioterapia neoadyuvante y tcnica de linfonodo centinela para evaluar sensibilidad y especificidad (Gold estndar: diseccin axilar, realizada en todos los casos).
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Sigal-Zafrani, 2004
Estudio transversal analtico. 89 pacientes con mastectoma parcial por CDIS o CDI con microinvasin (def.: focos infiltrantes menores de 1 mm) con lesiones de menos de 3 cm y sometidos a re-escisin inmediata por mrgenes comprometidos o cercanos, se estudiaron para verificar los mrgenes quirrgicos, grado de compromiso de ellos, volumen de residuo. - Definieron 5 grupos siendo negativo un margen de 2 mm. Grupo 1: a 1 -2 mm de un borde marcado. Grupo 2: a menos de 1 mm sin contacto con el borde. Grupo 3: Contacto focal de menos de 1 mm. Grupo 4: compromiso de 1 a 15 mm de superficie. Grupo 5; compromiso mayor de 15 mm. - El residuo tumoral fue clasificado en: Pequeo: menos de 10 ductos Grande: ms de 10 ductos - Compararon la metodologa con otras series publicadas. Se efectu anlisis univariado para evaluar los factores predictores de Tu residual en la re-excisin.
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Silver, 1998
Serie de casos retrospectiva de 38 casos de CDIS con microinvasin (def.: un foco menor de 2 mm o hasta 3 focos de menos de 1 mm c/u). Se realiz evaluacin del estado axilar y seguimiento clnico.
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Conclusin: El carcinoma microinvasor representa un grupo de buen pronstico Observacin: Es requisito hacer un estudio seriado del tejido y estandarizar el criterio diagnstico (otros estudios lo han definido como un compromiso menor del 10%, o focos menores de 5 mm) 67 Tew, 2005 Revisin sistemtica y meta-anlisis de estudios de pruebas diagnsticas sobre citologa por aposicin, cortes congelados, inmunohistoqumica, en biopsias intraoperatorias, para establecer especificidad, sensibilidad del mtodo. Predictores de sensibilidad y especificidad mediante anlisis de meta regresin. Se analizaron estudios comparativos de biopsia intraoperatoria con citologa por aposicin. Bsqueda amplia hasta junio 2004. 31 estudios fueron seleccionados, de buena calidad metodolgica en general. Se calcul una sensibilidad de 63% para la citologa por aposicin y una especificidad de 99%. La prevalencia de metstasis fue de 34% en estos 31 estudios. La sensibilidad aumenta con el tamao del tumor. Sensibilidad del DG de macrometstasis fue de un 81% y 22% para las micrometstasis. Falsos negativos para micrometstasis 82%. En tres 3 estudios en que se compar la biopsia por congelacin con la citologa, se encontr que la biopsia tiene mejor sensibilidad 76%(65-84%) vs. 62% (53-72%) y similar especificidad ambas con 99%, pero la prdida y deterioro de muestra para biopsias diferida no ha sido valorada. Observacin: La citologa por aposicin es una alternativa de diagnstico intraoperatorio del linfonodo centinela sin causar deterioro del tejido con una sensibilidad de 60% y especificidad de 99% en personal entrenado. (Comparado con el 70% de un corte con HE intraoperatorio) - Procedimiento con valor predictivo y de baja morbilidad - 60% pacientes LC negativo no presentan otra lesin residual en linfonodos no centinela - 25% de las pacientes con axial clnicamente negativa presenta linfonodos positivos en examen de rutina, 27-28% si examen es exhaustivo y un 10-15% mayor si se realizan niveles e IHQ y mayor si PCR - El promedio de deteccin mayor con mtodos combinados es de 40% - La sobrevida disminuye 1% por cada 1 mm de T tumoral - La sobrevida disminuye un 3% por cada linfonodo positivo - Las metstasis menores de 0.2 mm no han demostrado diferencia hasta ahora independientemente de la forma de su deteccin (HE,
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Weaver, 2005
Revisin narrativa por experto de la U de Vermont, USA financiado por Grants del NCI, que aborda la evaluacin anatomopatolgica de los linfonodos centinelas en cncer de mama. 21 artculos de apoyo bibliogrfico
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IHQ) y se sugiere consignar para futuras evaluaciones como pN0(i+). Con fines experimentales - Existe universalidad en el concepto de estudiar los linfonodos en su totalidad en cortes de ms o menos 2 mm que permitiran detectar con un HE prcticamente todas las macrometstasis. Este procedimiento estndar an puede dejar macrometstasis no detectadas, se requeriran cortes cada 200 micrones para detectarlas todas. La IHQ no soluciona este problema pues se requeriran 200 IHQ x LC El tamao de la metstasis del LC predice el riesgo de tener ms linfonodos positivos en la axila, LN negativo 10% por los falsos negativos, 12-14% por las ITC, 20-35% las micrometstasis y 50% las macrometstasis. - La tasa de falsos negativos es de un 25-40% para micrometstasis. Introduce artefactos y pierde material para examen posterior. Conclusin: El estudio convencional es lgico, reproducible y costo efectivo para predecir estado de la axila y la sobrevida. Incluir todo el tejido en parafina en lminas de 2 mm y examinar un corte de la superficie con HE. - Niveles, IHQ y el examen intraoperatorio son tcnicas complementarias ya sea experimentales y/o en que se recomienda consentimiento. Clasificacin de tumores de mama Tumores epiteliales Carcinoma ductal invasor, sin caractersticas especiales Carcinoma lobulillar invasor Carcinoma tubular Carcinoma cribiforme invasor Carcinoma medular Carcinoma mucinoso y tumores relacionados Tumores neuroendocrinos Carcinoma papilar invasor Carcinoma apocrino Carcinomas metaplsticos Carcinoma rico en lpidos Carcinoma secretor Carcinoma oncoctico Carcinoma adenoideo qustico Carcinoma de clulas claras rico en glicgeno Carcinoma sebceo
n/a
WHO, 2003
Clasificacin de tumores de mama convenida por grupos de consenso en Lyon 2002. Revisin de Bibliografa por expertos. From Tavassoli FA, Devilee P, eds World Health Organization Classification of Tumors. Patholy and Genetics.Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2001
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Carcinoma inflamatorio Neoplasia lobulillar Carcinoma lobulillar in situ Lesiones intraductales proliferativas Hiperplasia ductal usual Atipia epitelial plana Hiperplasia ductal atpica Carcinoma ductal in situ Carcinoma microinvasor Neoplasias papilares intraductales Papiloma Papiloma atpico Carcinoma papilar intraductal/intraqustico Adenomas Adenoma tubular Adenoma lactante Adenoma apocrino Adenoma pleomorfo Adenoma ductal Lesiones mioepiteliales Mioepiteliosis Adenosis adenomioepitelial Adenomioepitelioma Mioepitelioma maligno Tumores mesenquimticos Hemangioma Angiomatosis Hemangiopericitoma Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa Miofibroblastoma Fibromatosis (agresiva) Tumor miofibroblstico inflamatorio Lipoma y angiolipoma Tumor de clulas granulares Neurofibroma Schwannoma Angiosarcoma Liposarcoma Rabdomiosarcoma
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Osteosarcoma Leiomioma Leiomiosarcoma Tumores fibroepiteliales Fibroadenoma Tumor Phyllodes Sarcoma estromal periductal, de bajo grado Hamartoma mamario Tumores del pezn Adenoma del pezn Adenoma siringomatoso Enfermedad de Paget del pezn Linfoma Tumores metastsicos De un total de 147 LC. de 102 pacientes, se identific un GC nico,2 y 3 en 61 (59,8%), 37 (36,3%) y 4 (3,9%) respectivamente. Se identific un solo caso de LC positivo (0,98%), correspondiente a una micrometstasis de 0,6 mm cuyo diagnstico primario fue DCIS Micropapilar, G2 con un dimetro de 16 mm Conclusin: Segn estos resultados no se recomendara realizar Biopsia de LC en forma rutinaria en los DCIS, salvo en casos con grandes CDIS, slidos o comedocarcinomas difusos que van a ser mastectomizados. Se hace referencia a otros estudios que catalogan a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de DCIS de gran tamao, alto grado con necrosis y distorsin arquitectural Observacin: La mayora de los casos corresponda a lesiones muy pequeas menores de 1 cm
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Zavagno, 2005
Estudio retrospectivo 5 instituciones entre 1999 y 2004 de 102 pacientes con DCIS a los que se practic Linfonodo centinela Edad media de 59,4 aos (37 a 85). - Tipo histolgico: Comedocarcinoma 41,2%, Cribiforme 15,7%, Slido 16,7%, papilar 6,9%, micro-papilar 5,9% Comedocarcinoma y slido. -Grado tumoral: G1, 2 y 3 de 20,6%, 36,3% y 43,1% - Tamao: 0-5 mm 13,7%, 5-10 mm 39,2%, 10-15 mm 18,6%, 15-20 mm 13,7%, 20-30 mm 9,8% y sobre 30 mm 2%. -Tipo ciruga: Mastectoma parcial vs. total de 72,5% y 27,5%. De los 20/102 pacientes (19,6%) tenan Tu. palpable vs. 82 (80.4%) no palpable.
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3. NUEVAS CLASIFICACIONES Y DEFINICIONES CON IMPACTO CLNICO DE LAS NEOPLASIAS EPITELIALES MAMARIAS
Identificacin del artculo Amin, 2007 Descripcin del articulo Estudio original, de cohorte de linfonodos pN0(i+), 50 casos -compara n de clulas, distribucin, compromiso de otros linfonodos. Resultados y conclusiones -50 casos en 46 pacientes, edad promedio 56 aos, -rango 1 a 90 clulas. -36% 1clula, 22% mltiples clulas aisladas, 62% nidos -21/46 tenan otro linfonodo estudiado, 19% result + Conclusin: - estudio que demuestra que hay un amplio rango de casos definidos como pN0i+ -demuestra un % de otros linfonodos + mayor al reportado. OBS. -Las recomendaciones actuales no indican el estudio del linfonodos centinela con fines diagnsticos solo en protocolos de estudio. - Este estudio es un indicador preliminar que indica la necesidad de estudios prospectivos. - Menos del 1% de las clulas mioepiteliales no expresa P63 nuclear - El 100% de las lesiones benignas demostraron p63 en una banda continua, basal. - No se demostr en clulas mioepiteliales. - Los CI no expresan P63, - 4,6% de los CDI nos, expresaron focalmente p63. (DCI con metaplasia escamosa en el componente escamoso y adenoideoqusticos) Conclusin: - La expresin de P63 es un marcador confiable para discriminar lesiones infiltrantes de benignas. - Una expresin focal se puede demostrar en variantes poco frecuentes. El acuerdo entre patlogos es bajo con la clasificacin arquitectural K=0.44 -La clasificacin con la modificacin citonuclear es mejor, K=0.57 La mayor consistencia interobservador se consigue con la clasificacin de Van Nuys Kappa 0.66 - La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeos focos de necrosis
Barbareschi, 2001
Estudio retrospectivo de casos y controles. Casos: 384; 20 lesiones hiperplsticas, 5 escleroelastticas, 5 fibroadenomas, 3 papilomatosis juvenil, 5 papilomas intraductales, 2 tubular adenomas, 3 adenomioepiteliomas, 6 tumores phyllodes (3 benignos y 3 malignos), 20 DCIS, 10 LCIS, y 300 carcinomas invasores de diferentes tipos histolgicos. Controles pareados de tejido mamario no neoplsico. Expresin de varios clones de P63 y por PCR para discriminar lesiones benignas de malignas
Bethwaite, 1998
Articulo original que evalu Reproducibilidad del diagnstico de CDIS sobre 25 casos por 11 patlogos expertos. - Se us clasificacin arquitectural adaptada por Royers, de Holland y Van Nuys adaptada de Silverstein. - El acuerdo se midi utilizando la estadstica kappa en que 1 representa total acuerdo
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7 Bijker, 2001 Estudio de cohorte para evaluar factores de riesgo clnicos y morfolgicos, de recurrencia local, metstasis y muerte. La cohorte incluy 863 casos de CDIS tratadas con ciruga conservadora, que se obtuvieron de un ensayo randomizado en 1010 pacientes, en que se compar ciruga con y sin radioterapia. Se realiz anlisis multivariado. en CDIS de bajo grado Incluyeron el 85% de los casos reclutados en el estudio original. Confirmaron el Dg. de CDIS en 90% de los casos Se verific aumento del riesgo de recurrencia local en: - Menores de 40 aos, OR 2.14 p= 0.02; - Deteccin sintomtica del CDIS, OR 1.80 p= 0.008, - Patrn histolgico slido y cribiforme, OR 2.67 y 2.69 respectivamente p= 0.012 - Mrgenes comprometidos OR 2.07 p= 0.0008 - Tratamiento con ciruga exclusiva OR 1.74 p=0.0009 El tipo histolgico no se relacion con el riesgo de recurrencia infiltrante p= 0.63 El tipo histolgico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metstasis a distancia comparado con los CDIS bien diferenciados, HR 6,65 p= 0.01 Conclusiones: Los factores con asociaciones de mayor magnitud (OR ms altos) son Patrn histolgico slido y cribiforme, y edad menor de 40 y pacientes sintomticas al diagnstico. No pudiendo establecer la distancia mnima segura por problemas del diseo del estudio que no exigi contar con la distancia en los reportes de biopsia - El grado histolgico pobremente diferenciado tiene mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metstasis a distancia Observaciones: - El margen histolgico es factor pronostico ms relevante para predecir el R de recurrencia local segn Silverstein et al. - En los casos de bajo grado incluyeron a los clinging carcinomas que actualmente se consideran como atipia plana. - Estudiados por separado los bien diferenciados; los clinging carcinoma no presentaron recurrencia, los micropapilares 7% y los cribiformes 18%. Esto no afecta las conclusiones anteriores. - 6% de los casos de CDIS de alto grado fueron triple negativos. De stos, el 100% expresaron CK basales + y/o EGFR + - 42% de los que no eran triple negativo, presentaban este perfil (p=0,04) Conclusin: El nmero de casos es muy bajo para establecer el rol precursor de CDI triple negativo del CDIS de alto grado con fenotipo basal. Observacin:
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Bryan, 2006
Estudio observacional retrospectivo (serie de casos con componente analtico) de 66 casos de CDIS de alto grado. Estudio inmunohistoqumico con RE, RP, HER2, tres tipos de CK basales (CK5/6, CK14 y CK17), EGFR y c-kit (inmunofenotipo conocido del carcinoma invasor basaloide). Para determinar frecuencia de fenotipo triple negativo y la relacin con el CDIS como posible precursor.
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En pocos casos de CDI triple negativo se identifica CDIS. Su velocidad de crecimiento, agresivo puede explicar en la mayora de los casos su desaparicin precoz. 114 casos RE+ (77%) 42 casos HER2+ (28%) -14/114 (12%) de las RE+ sobrexpresaron HER2 - 100% de los CDIS bajo grado e intermedio fueron RE+ y solo el 40% de los de alto grado (p<0,001). - Los 14 casos correspondieron a CDIS de alto grado - La tincin se demostr en las mismas clulas para los dos marcadores. Observacin: Se requiere estudios de seguimiento clnico para determinar Si el 12% de las pacientes nuevas coexpresaran RE/ HER2, se puede estimar el nmero de pacientes que recibiran tratamiento con Tamoxifeno con mala respuesta clnica. Los resultados por morfometra eran consistentes en un 89,7 97,4 cuando se realizaban a partir de imgenes digitales y analizadas por el software. 49% de las pacientes tenan ms de un grado nuclear El anlisis multivariado mostr asociacin estadsticamente significativa con el desarrollo de enfermedad invasora, respecto de: - Contraste p=0.001 - Entropa p=0.001 - Densitometra p=0.004 - Relacin entre pixeles p=0.001 Conclusin: El anlisis cuantitativo del grado nuclear del CDIS puede aportar mejores resultados en la valoracin del riesgo de la enfermedad Observaciones: Es un estudio aislado, laborioso de poca aplicabilidad prctica - El rango de linfonodos examinados fue de 1 a 11. Promedio total 2,4 y 2,7 por caso. El 97% de los linfonodos centinelas positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos examinados. Conclusin: Recomiendan estudiar slo hasta tres linfonodos con la tcnica de LC. Pues permite reducir los falsos negativos.
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Collins, 2005
Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Labios - Doble tincin para RE y protena HER2 - Se compar la expresin de RE y HER2 segn grado histolgico.
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Chapman, 2007
Estudio de cohorte, original que incluye 2 componentes: - Evaluacin de la utilidad del anlisis de imgenes nucleares y heterogeneidad del grado nuclear en CDIS como complemento a la evaluacin histolgica. Imgenes capturadas digitalmente por un observador de 200 ncleos de 80 pacientes. - Anlisis multivariado de factores pronsticos clnicos, patolgicos y de imgenes (morfologa, densitometra y textura) de desarrollo de Cncer invasivo.
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Dabbs, 2004
Estudio retrospectivo para determinar el nmero de linfonodos estudiado por caso y el nmero de linfonodos recomendable para el diagnstico de LC -662 casos y 1576 linfonodos examinados
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Definen la tcnica con tincin de HE en mltiples niveles, complementado con immunohistoqumica para queratina, para descartar la ms mnima metstasis Media de 17 lminas por caso T:0.2 a 3.1 cm x=1.9 11 pacientes con diseccin axilar 5 LC, solo una metstasis de 2 mm 13 con CDIS con P63+ y CK14. Todos los CDIS fueron de grado 3 nuclear y casos con atipia plana. El perfil de inmunotincin fue igual al del componente infiltrante. Expresaron CK5/6 en 15 casos, CK17+, Vimentina + y EGFR+ en grados variables en todos los casos. Solo 2 casos fueron HER2 (2+) el resto negativos y no amplificaron con FISH Conclusin: Se demuestra que la expresin del CDIS y el infiltrante de tipo basal es similar. El CDIS corresponde a grados nucleares altos y a atipia plana La mayora expresan CK5/6,14 y 17 Vimentina y EGFR, pero negativos para RE RP y HER2 Tuvieron 19 recurrencias, 11 invasivas. Las pacientes con VNPI bajo, intermedio y alto presentaron recurrencia de 0; 21.5 y 32.1% (p=0.002) En este estudio la edad no fue un factor significativo por lo que el ndice de VN modificado no fue un predictor de recurrencia. Conclusin: El ndice de Van Nuys predice en forma estadsticamente significativa la recurrencia local Observacin: 3 trials prospectivos en fase III han apoyado el beneficio de la radioterapia en ciruga conservadora en CDIS Se requiere mayor seguimiento y un mayor volumen de pacientes para afirmar el beneficio de seleccionar pacientes que no se sometan a radioterapia - En autopsia el 25% de las mujeres presenta CDIS, segn un estudio Dans - Sin tratamiento 7/10 pacientes desarrollaron un cncer en un intervalo de 9.7 aos. 6 fueron infiltrantes. Riesgo de recurrencia crudo estimado 39% (serie de CDIS de bajo grado dg entre 1940 y 1950, con 20 aos de
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Dabbs, 2006
16 pacientes con cncer de 37 aos o menores y factores pronstico triple negativos entre 2001-2006. Se estudiaron con citoqueratinas, HER2, EGFR, c-kit (mediante score 0-3+, con corte en 10% de las clulas). Adems se realiz Vimentina, actina, P63 y HER2 mediante FISH
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Gilleard, 2008
Estudio de cohorte retrospectivo de 215 pacientes que evala el valor predictivo de recurrencia del ndice de Van Nuys en CDIS tratado con ciruga conservadora. El trabajo pretende discriminar entre grupos de pacientes que se beneficiaran de radioterapia y las que no. Seguimiento de 8 aos. Se realiz anlisis univariado con diversos factores pronsticos incluyendo el ndice de Van Nuys, y anlisis multivariado de los componentes individuales del ndice.
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Harris, 2000
Revisin narrativa de literatura para establecer evidencia del conocimiento sobre patologa bases moleculares en CDIS
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seguimiento). - los sistemas de clasificacin arquitectural ms utilizados han sido los de Holland y el de Lagios. La reproducibilidad ha sido variable entre estudios dependiendo del tipo de clasificacin utilizado. Un estudio en un amplio grupo de patlogos europeos en que se us 5 sistemas de clasificacin mostr un grado razonable de acuerdo interobservadores si se aplican criterios estandarizados. - En la clasificacin de Silverstein en tres grupos a) bajo grado, b) bajo grado con necrosis y c) alto grado con o sin necrosis la recurrencia fue de 4, 11 y 26.5% respectivamente - El trabajo de Sloane del grupo europeo confirm que una clasificacin modificada en tres grados atendiendo a los dos parmetros ms reproducibles (grado nuclear y necrosis) fue la ms reproducible. - El consenso americano europeo defini que se debe consignar: el grado nuclear, necrosis, polaridad, patrn arquitectural, mrgenes, tamao, microcalcificaciones y correlacin con la mamografa. - La observacin inicial sugera que se trata de un grupo de entidades heterogneas. Lo que se ha ido corroborando con los avances moleculares. - 60% de los CDIS son RE+. La tasa de proliferacin de CDIS de alto grado es 10 veces mayor que la de los de bajo grado y RE+ en modelos experimentales. - Se ha demostrado aneuploidia en 24,41 y 69% en CDIS de bajo, intermedio y alto grado. - Amplificacin de HER2 se demuestra en 48% de CDIS vs. 21%CI. 60% si se trata de CDIS de tipo comedocarcinoma. - P53 se encuentra mutada en 33% de CDIS de alto grado. - Ciclina D1 se expresa en forma progresiva en lesiones proliferativas. Mama normal:12%, 25% HDU, 40% en HDA, 42% en CDIS de bajo gado y 48% en CDIS de alto grado - LOH en 11q13 en 35% de CDIS de alto grado y no en los de bajo grado. Conclusin: Los marcadores distinguen dos grupos biolgicos de CDIS: por un lado los Comedocarcinomas 72% presentan baja expresin de RE, alto ndice de proliferacin, P53 mutado, sobrexpresin HER2. Por otra el 100% de los cribiformes y 97% de los micropapilares expresan RE, con bajo ndice de proliferacin, expresin de HER2 y P53 nativo. Los hallazgos moleculares se correlacionan con los sistemas de gradacin disponibles. Observacin:
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Es fundamental unificar criterios diagnsticos para mejorar la reproducibilidad Alrededor del 25% de las familias de alto riesgo son portadores de mutaciones en los genes BRCA1 BRCA2. La Histopatologa asociada a estos cnceres corresponde a BRCA1: mas consistente, carcinoma de alto grado (66-84%). Tipo medular y RE negativo (90%). RP negativos 79% BRCA2: un mayor nmero de trabajos concluye no tener asociacin a tipo morfolgico particular. Otros mencionan carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomrfico. RE negativo 4.8 veces mas que los espordicos. RP negativo 60 a 40%. Conclusin: Pacientes portadoras de un carcinoma de alto grado, de tipo medular y RE y RP negativos tendran mayor probabilidad de tener mutaciones de BRCA1 y aquellas con carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomrfico asociado a Receptores hormonales negativos mutaciones de BRCA2 - Define el volumen de muestra obtenida segn procedimiento (aguja 11, 14 en 18 y 37 mm respectivamente) - Falencias en procedimiento manual, automtico y mammotome (MM) - % de reseccin completa de microcalcificaciones, 7%, 26%, 69% con pistola 14, MM-14, MM-11 respectivamente. - Ventaja del MM en posibilidad de marca postprocedimiento. - Necesidad de biopsia posterior, pistola 14,9%, MM-11 9% - Muestra insuficiente: MM-11/pistola14= 1.7% vs. 4.4% - Discrepancia mamogrfica-patolgica: MM-11/pistola14 = 0.8% vs 3.4% Hiperplasia Ductal atpica (HDA) - RR 4-5 veces al de la poblacin de referencia. - % de subdiagnstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en pistola14/MM14/MM11. - 33 -87% de subdiagnstico. Lieberman: subdiagnstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs 5% masa. - El riesgo es mayor a mayor nmero de focos en la biopsia. 36.2% global, dos o menos foco=0, 3 a 4 focos 50%, 86.7% con 4 o ms focos. Neoplasia lobulillar: - Corresponde al 1.2% de las biopsias en 1315 casos. - Anlisis de datos, 18.3% presentaron carcinoma infiltrante ductal o in situ, 22% CLIS, 7.9% HLA
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Honrado, 2005
Revisin de expertos sobre asociada a cncer hereditario
evidencia
morfolgica
31
Jacobs, 2002
Revisin narrativa de 78 artculos realizada por experto para describir el riesgo de carcinoma de las lesiones nomalignas diagnosticadas en biopsias percutneas.
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Neoplasias papilares: - El RR de pacientes con papilomas con atipia es 7.5 - Representan el 0.16 1.6% de las biopsias. - 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia (serie de Liberman de 1077 casos) - 13.7% presentaron HDA o CLIS Cicatriz radiada: RR=2 Tamao promedio 4 mm Incidencia: 0.1% 0.9% en 405 lesiones no palpables. - con CDIS17.4%. - con CDIS o CI: 18.8% - Relacin al tamao. Si mayor de 6 mm=30%, 2.6% si menores Lesiones Fibroepiteliales: - La hiperplasia atpica intrafibroadenoma tiene menor riesgo e ipsilateral a diferencia de HDA. - Respecto al aumento de celularidad estromal hay pocos estudios de 7 a 9 casos. Lesiones Columnares: - Escasos trabajos especialmente resmenes de congresos. - Serie de 23 casos 30% con CDIS en 4 y CI en 3 - Serie con 1 CDIS de 8 casos Lesiones tipo mucocele: - Representan dificultad para descartar carcinoma mucinoso Conclusiones: HDA: escisin en todo caso de Dg. de HDA en biopsia percutnea Neoplasia lobulillar constituye mayor riesgo de cncer de mama, multicntrico y bilateral no se recomienda biopsia excisional salvo: 1. Discordancia clnico-radiolgica. 2. Coexistencia de otra lesin de riesgo. 3. Dificultad para distinguir de CDIS Neoplasias Papilares: Recomiendan biopsia quirrgica en toda lesin papilar.
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Cicatriz radiada: Recomiendan biopsia quirrgica en toda cicatriz radiada. Lesiones Columnares: Discutido si resecar toda lesin columnar atpica vs aquellas que presentan discordancia clnico-radiolgica
Lesiones Fibroepiteliales: Recomiendan biopsia quirrgica en proliferacin estromal o atipia epitelial.
toda
lesin
fibroepitelial
con
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Jirstrom, 2003
Estudio de cohorte retrospectivo y anlisis de material de biopsia de pacientes con CDIS, tratadas con ciruga conservadora sin radioterapia, con seguimiento clnico. El objetivo fue comparar expresin de protenas reguladoras del ciclo celular (PRCC) y riesgo de recurrencia local (RRL). Anlisis multivariado (regresin de Cox)
Lesiones tipo mucocele: Recomiendan resecar lesiones que demuestran lagos de mucus en la percutnea. - No se demostr asociacin con el patrn de crecimiento y PRCC - Hubo 18% y 32% de recurrencia local en casos de alta expresin vs baja expresin Ciclina (NS) - No hubo diferencia en patrn no difuso con alta y baja expresin de Ciclina D1 respecto a RRL y PLE 11% y 12% p= 0.83 El grupo difuso comparando alta expresin y baja Ciclina D1 tuvo diferencia significativa en el PLE p=0.0007 -El grupo de baja expresin y Patrn difuso mostr el intervalo ms corto libre de enfermedad y la mayor tasa de recurrencia 8/15 (53%) p=0.001 -Slo el 52% de los casos con CDIS pudieron ser muestreados con microarray manual. Conclusin: - La expresin de Ciclina D1 se asocia inversamente al RRL y PLE en CDIS con patrn difuso. - Es posible realizar estudios de CDIS por microdiseccin mejorable si se usa equipos automticos. Observacin: Este trabajo es reproducible en nuestro medio y parece un buen potencial marcador independiente. CDIS representa 64.000 casos nuevos en USA, 20% de los casos - 15 50% de los casos progresan a CI sin tratamiento
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Kuerer, 2009
Revisin por panel de expertos. No hay descripcin explcita de los mtodos.
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- El modelo de vas paralelas a partir de una clula progenitora representa mejor la conducta biolgica del CDIS. (este modelo se reproduce al inyectar clulas de cncer de mama a ratones) - El anlisis gnico del CDIS es casi idntico al del componente infiltrante en un mismo caso. - Los mayores desafos del patlogo es diagnosticar CDIS en biopsias de poco volumen y descartar la presencia de infiltracin. Obtener muestras por microdiseccin para estudios de perfiles gnicos. - Estudio de aspirado o fluido de pezn: tienen baja sensibilidad 8%, 17% respectivamente. La sensibilidad puede ser aumentada con estudios gnicos. Un estudio de 7673 casos seguidos 20 aos, con aspirado anormal presentaron mayor riesgo de carcinoma mostrando utilidad de medios de estudio de pezn por ductoscopa. Inmunoterapia: -Vacuna anti HER2 ( 50% de reduccin) - 85% de sobrevida libre de enfermedad a 19 aos -15% fallecido de otra causa diferente a cncer de mama - 12% de recurrencia de enfermedad pero ninguna del grupo de las con micrometstasis. -13% presentaron micrometstasis no detectables por HE, ninguna de ellas tuvo recurrencia de la enfermedad. 58% eran CDIS de alto grado y 33% de grado intermedio, ninguna de bajo grado. Conclusin: -La deteccin de micrometstasis en linfonodos de pacientes con CDIS no altera el pronstico De la morfologa, el tipo basaloide destaca: grado 3 de Bloom Richardson (p<0,0001), borde expansivo (p=0,0001), necrosis geogrfica (p=0,0003) y la respuesta estromal linfocitaria (p=0,01) De la inmunohistoqumica, destaca: RE y HER2 negativos en el 100% de los casos, vimentina positivo 94% (p<0,0001); EGFR + en el 72% (p<0,0001), CK 8/18 + en el 83% y CK 5/6 + en el 61% (p=0,0001), con infrecuente expresin de marcadores mioepiteliales. Conclusin: estos hallazgos podran ayudar a identificar este subtipo de carcinoma en especimenes clnicos. DG primario y secundario - Acuerdo IO: 35-95% K=0.3-1 - Acuerdo Dg. de tipo histolgico especfico
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Lara, 2003
Estudio de cohorte retrospectiva de 102 pacientes con CDIS - N0 sometidos a mastectoma y linfadenectoma axilar, con seguimiento mnimo 10 aos. Objetivo fue reevaluacin histolgica para identificacin de micrometstasis y pronstico asociado. Estudio seriado de linfonodos con inmunohistoqumica; con doble observador HE e
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Livasy, 2006
Estudio retrospectivo de pruebas diagnsticas que identifica marcadores inmunohistoqumicos y morfolgicos para identificar carcinoma basal en material fijado en formalina e incluido en parafina por medio de microarray de DNA. Panel inmunohistoqumico: actina msculo liso, p63, CD10, CK 8/18, CK 5/15, EGFR, RE, vimentina, RE y HER2
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Longacre, 2006
Estudio colaborativo internacional para evaluar la reproducibilidad, puntos de discrepancia y estrategias de acuerdo en el DG, etapificacin y gradacin del CI de
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mama 13 patlogos evaluaron 35 casos para establecer -DG primario y secundario -grado histolgico -permeacin linftica -bordes circunscritos -patrn sincicial -infiltrado linfoide Carcinoma tubular: 78.7 Carcinoma mucinoso: 96% Carcinoma Lobulillar: 78% La mayor discordancia en el Dg. ocurre en Carcinoma medular y metaplsico Grado de Nottingham (Elston): - Acuerdo: 61.4- 87.8% K= 0.5-07 Grado I: 75-100% (83.3) Grado II: 50-83% (64.6) Grado III: 79-100% (93.3) Permeacin linftica: Acuerdo interobservador 90.9% Mayor acuerdo en permeacin negativa que positiva, 91% vs 55% Bordes circunscritos: Acuerdo interobservador: 50.9% Acuerdo intraobservador: 75% Acuerdo ausencia: 92.6% Patrn sincicial: Acuerdo interobservador: 61.2 % Acuerdo intraobservador: 66.7% Acuerdo ausencia: 96.9% Infiltrado linfoide: Acuerdo Interobservador en score de 4 opciones: 31.4- 58.3% K=0.2-0.4 Acuerdo IO en score binario 73.8-80% K=0.6 Conclusiones: Se obtienen grados de acuerdo moderado a bueno en gradacin de Nottingham, buenos en Dg. histolgico. Especialmente para detectar canceres de alto grado. - Puntos de discordancia se establecen en grado nuclear en que patlogos inexpertos tienden a subvalorar. En el recuento de mitosis que vara segn el procesamiento. La deteccin de cnceres de alto grado para orientar la deteccin de BRCA1 se favorece al consignar los dos tipos de cncer ms frecuentes, crecimiento expansivo y patrn sincicial Observacin: Es de utilidad implantar guas de criterios diagnsticos. Crear bases de consignacin de datos ms completas que las que se disponen Estudiaron un total de 9424 ncleos de 110 casos
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Mariuzzi, 2002
Estudio descriptivo cuantitativo por morfometra de
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ncleos de diversas patologas mamarias. - Establecen una firma nuclear que caracteriza al ncleo normal y patolgico (a partir de 93 parmetros, capturados en forma digital y analizados computacionalmente). - De la diversidad morfolgica infieren patrn de vas bimodal para el desarrollo de cncer (38 normales, 41 CDIS, 31 microinfiltrantes e infiltrantes) -Capturaron imgenes de 6Mpixeles. - Alrededor de la mitad de los CDIS de tipo comedo tenan ms de 3 desviaciones estndar de anormalidad nuclear, los restantes eran similares a los otros CDIS no comedo (avala patrn bimodal) - El patrn bimodal se expresa en hiperplasia vs hiperplasia florida. -La HDA presenta una firma con mayor anormalidad. Conclusiones: -En forma objetiva se puede diferenciar 2 grupos de transformacin nuclear: a) normal-hiperplasia- HDA- CDIS tipo Comedo (lesiones de alto grado) b) normal- hiperplasia CDIS cribiforme y slido- CI (lesiones de bajo grado) - Este modelo apoya la teora de Ellis de las dos vas de progresin del cncer. Tambin explica la opcin de no progresin en algunos casos por la no evolucin de los clones celulares. Linfonodo Centinela : - Indicacin en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectoma total. - tendra indicacin en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfolgicos pronsticos en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histolgico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamao del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeacin vascular linftica. (edad menor de 35, tamao mayor de 5 son criterios clnicos) Marcadores pronsticos de aplicacin clnica: Receptores hormonales, HER2, tipificacin gnica. 15% de los pacientes tuvieron microcalcificaciones , solo 1 en forma aislada en NL 32% de las calcificaciones se observaron en cambios columnares. - riesgo de malignidad en ausencia de discordancia diagnstica 11% Conclusin: El volumen de casos es pequeo y hay posible seleccin de pacientes operadas, sin consignar el criterio de exclusin para las no operadas Recomiendan biopsia quirrgica a pacientes que en core se detecta Neoplasia lobulillar en caso de disrrelacin clnico radiolgica, NL variedad pleomrfica, asociacin a una lesin de mayor riesgo Respecto al tema de la anatoma patolgica considera en nivel II de
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Martin, 2007
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Menon, 2008
Serie de casos retrospectiva de 47 pacientes con neoplasia lobulillar (NL) en biopsia percutnea tipo core. Objetivos: 1. Establecer el riesgo de carcinoma en el sitio de la biopsia, y 2. La localizacin de las calcificaciones en esos casos.
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NBOCC, 2008
Recomendaciones para el uso de ganglio centinela
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basados en una revisin sistemtica hasta el 2007. evidencia (que en esta gua corresponde a evidencia obtenida de al menos un ensayo aleatorizado bien diseado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoqumica para detectar metstasis. Concluye que la citologa o el corte por congelacin tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos mtodos. Recomienda limitar al mximo la prdida de tejido producto de la congelacin Observaciones: Son temas de resolucin pendiente: - el mtodo de procesamiento diferido mejor. Rol y mtodo de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometstasis y clulas aisladas Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial inters en los captulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2 La AP se detecta cada vez ms frecuentemente asociada a microcalcificaciones mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, as como de neoplasia lobulillar y carcinoma tubular Acuerdo global para el dg de Atipia Plana fue excelente: 91.8% (8496%), K 0.83 Conclusin: La atipia plana es una entidad con criterios diagnsticos altamente reproducibles. cae en el rango de acuerdo excelente Es un diagnstico interesante pues a partir de estudios observacionales se deduce que tendra relacin con el desarrollo de carcinomas de bajo grado y neoplasia lobulillar.
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NHSBSP, 2005
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OMalley, 2006
Guas para el reporte de cncer de mama Realizado por patlogos responsables del sistema nacional de control de calidad de UK Revisin de 42 artculos seleccionados Estudio de pruebas diagnsticas que evalu la reproducibilidad intra e interobservador de atipia plana. 8 patlogos expertos confeccionaron un tutorial y una evaluacin en base a imgenes digitales de lesiones mamarias Los instrumentos fueron aplicados a 7 patlogos expertos, interesados y quirrgicos.
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Perou, 2000
Estudio descriptivo. Los autores caracterizan la variedad de expresin gnica
Observacin: constituye un grupo muy seleccionado de patlogos y con imgenes acotadas que no reproducen la realidad de examinar una lamina histolgica. Pero til para entrenamiento y control de calidad. - Dos muestras de un mismo tumor se asemejan ms entre s que a cualquier patrn de expresin gnica. ( pre y post tratamiento o sus
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de 65 piezas quirrgicas de mama (42 individuos). Tipificados, 22 con doble muestra luego de tratamiento con doxorrubicina y 2 con metstasis linftica. Usaron progresivamente una seleccin de 8102, 1753 (22%) genes para clasificar los grupos. Construyeron el DNA a partir de mRNA metstasis) - Obtuvieron dos grandes ramas Con expresin de RE/ sin expresin de RE. - De los RE- dos grupos los HER2+ y los de tipo basal - Los tumores expresan dos tipos de clulas, epiteliales de tipo luminal (CK 8/18+) y basales y/o mioepiteliales (CK5/6/17+) - Los genes de proliferacin se correlacionaron con los ndices mitticos de los tumores - Incidencia tipo basal 15% Conclusin; Se describen 4 grupos de tumores de mama segn su expresin gnica: RE+ de Tipo Luminal, de tipo basal, HER2+, mama normal con su correlacin fenotpica por inmunohistoqumica Observacin: este es el estudio original que posteriormente genera nueva subclasificacin en 5 grupos y el modelo seguramente explicar nuevas subdivisiones de firma gentica -Demostraron enfermedad residual en la mama en el 22/33(67%) de las pacientes. -75% de los carcinomas pobremente diferenciados, 66% de los moderadamente diferenciados y 50% de los bien diferenciados. - No demostraron diferencia de enfermedad residual en los casos detectados clnicamente o por mamografa (p=027) En el seguimiento las pacientes no presentaron recurrencia. Conclusin: La mastectoma total es el tratamiento de eleccin para CDIS por el alto riesgo de enfermedad residual luego de una mastectoma parcial. Observacin: Este artculo es previo al uso de radioterapia en ciruga conservadora que ha probado su beneficio como adyuvante a ciruga conservadora. Sin embargo aplica la constatacin de la multicentricidad y multifocalidad del cncer de mama y la conducta biolgica similar entre CDIS y CDIS con microinvasin Describe caractersticas ms comunes de los canceres descritos por la firma molecular de tipo luminal Ay B, tipo basal y HER2 positivos. Define al Carcinoma de tipo basal tambin llamado triple negativo como un cncer RE, RPR y HER2 negativo, (1% de los casos de alto grado),
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Rosner, 1990
Serie de casos retrospectiva de 36 pacientes con CDIS con microinvasin, 33 de ellas tratadas con mastectoma radical modificada. - Analizaron seriadamente la mama, por cuadrantes - Seguimiento clnico estricto por una media de 48 meses (14-137) Objetivo: Analizar la posibilidad de tratamiento exclusivo con ciruga en estos casos.
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Ross, 2008
Revisin narrativa de literatura de nuevas tcnicas disponibles y en estudio basadas en la expresin gnica. - anlisis de datos, utilidad como pronstico y respuesta a tratamientos
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- validacin por la comunidad y FDA - compara costos expresan queratinas basales, EGFR y c-Kit y peor pronstico -Test predictivos basados en RT-PCR multigenes (OncotypeDX): Describe al test de 21 genes en microarray que permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 aos de pacientes axila negativa RE positivos clasificndolos en 3 grupos RS bajo 17, 18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Validado en el trial NSABP-14 en 668 casos en que 6.8% de las RS bajo recurrieron vs 30.5% de las de alto RS. - Mammaprint: Primer ensayo aprobado por FDA para pacientes mayores de 61 aos RE positivo o negativo axila negativa. Debe realizarse en tejido fresco recolectado en una solucin preservante de RNA. Evala 70 genes crticos en la proliferacin, invasin, metstasis, integridad estromal y angiognesis. TRANSBIG ha reconocido un grupo de bajo riesgo que presenta una probabilidad de estar libre de enfermedad a 5 aos de >90%, Aquellas de alto riesgo una mayor tasa de metstasis. Conclusin: OncotypeDX y Mammaprint tendran valor predictivo y pronstico y de respuesta a tratamiento, han sido comercializados sin estudios prospectivos que lo validen, son los ms aceptados y comercializados, slo Mammaprint ha sido aprobado en fases iniciales. ASCO ha recomendado el uso de oncotypeDX, Mammaprint se realiza en forma centralizada en Europa y se considera bajo investigacin - faltan estudios prospectivos que los validen (se esperan resultados para el 2013) Observacin: Ninguna de estas tcnicas se ha implementada en nuestro medio. Sin embargo el anlisis puede ser realizado en algunos casos con material en bloques de parafina y tambin enviando material fresco. Promedio de clulas basales teidas 34BE12 =92, P63=95, cocktail=97 Intensidad media de tincin (escala de 0 a 4) 34BE12 =2.95, P63=3.14, cocktail=4 p=0.0001 Conclusin: El uso de cocktail de inmunohistoqumica para clulas basales presenta una tincin ms intensa y con menor varianza que P63 sola.
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Shah, 2004
Estudio descriptivo primario sobre marcacin de clulas mioepiteliales. - Seleccin de 34 casos de especmenes de biopsia percutnea y pieza quirrgica - Compara tincin de 2 marcadores y cocktail de ambos.
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Representa una solucin superior costo-efectiva para la discriminacin de lesiones benignas de malignas OBS. Muestra muy pequea - 38 casos - Tamao promedio microinvasor = 0.6 mm (0.25-1.75) - 95% de los casos asociado a un ducto con CDIS inmediato. - Todos los casos fueron N0, con un promedio de 19.3 linfonodos estudiados. - 33 pacientes contaron con seguimiento. Ninguno desarroll recurrencia ni metstasis. Conclusin: El carcinoma microinvasor representa un grupo de buen pronstico Observacin: Es requisito hacer un estudio seriado del tejido y estandarizar el criterio diagnstico (otros estudios lo han definido como un compromiso menor del 10%, o focos menores de 5 mm) 63 Sloane, 1998 Estudio transversal que evala reproducibilidad de 5 clasificaciones (comparando grado arquitectural, grado nuclear, necrosis, comedonecrosis) aplicadas a 33 casos de CDIS logrando sobre 500 categorizaciones por caso. La evaluacin fue realizada observadores expertos. por mltiples (23) La clasificacin de Van Nuys que considera alto grado, bajo grado con necrosis y bajo grado sin necrosis, proporciona el mayor valor de K=0.46 Las otras clasificaciones varan entre 0.35 y 0.37 El peor acuerdo se logra en la constatacin de comedonecrosis. 0.34. Conclusin: La mayor consistencia entre patlogos la otorga la clasificacin en alto y bajo grado con y sin necrosis La agrupacin de caractersticas genticas comunes diferenci al menos 5 grupos Luminal A-B y C, Tipo basal, HER2+, Tipo mama normal Estos grupos tienen sobrevida (p=0.01; anlisis univariado) y propiedades intrnsecas caractersticas - Luminal: expresa RE+, en proporcin diferente A, B y C - Los RE- incluyen los de tipo basal expresan TP53 y son de peor pronstico y los HER2+ de pronostico intermedio. - Los Luminal C corresponden a un pequeo grupo que expresa HER2/CK9 y 10 y se comportan parecido a ese grupo. Este grupo despus fue desconocido.
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Silver, 1998
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Sorlie, 2001
Estadstica de Kappa. Estudio de cohorte que incluye anlisis y diferenciacin de grupos genticos y evala su asociacin con SG y SLR. - Estudia 85 muestras de 84 individuos (ampliacin de Perou, 2000) - Anlisis con microarray con 1753 genes, protocolizado comparado con bases publicadas del genoma humano. - Anlisis de sobrevida univariado de los 5 subgrupos genticos, sobre 49 de los pacientes de la cohorte.
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Conclusin: El estudio de perfil gentico permitira reconocer grupos de tumores de clnica y pronstico diferente. -define criterios diagnsticos de HDU e HDA. - 117 casos de HDU, 2.6% desarrollaron carcinoma, 7.1% tena historia familiar. -82 casos de HDA, 9.8% desarrollaron carcinoma, 15.4% tenan historia familiar. - El intervalo demostrado para desarrollar carcinoma fue de 8.3 aos. - la presencia de adenosis esclerosante asociada a HDA parece aumentar el riesgo de 4.2 a 17% sin Adenosis vs con adenosis Conclusin: La presencia de HDA aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante en forma significativa P=0.03 El anlisis cuantitativo da una sensibilidad de 100%, 93% y 90% a calponina, SMM-HC respectivamente - P63 demostr la mayor especificidad al mioepitelio 100% - Calponina y SMM-HC tieron miofibroblastos y endotelio en un 8% y 76% respectivamente P63 ti clulas epiteliales neoplsicas en un 11% de los casos en general dbil y discontinua. Conclusin: P63 es un marcador sensible y ms especfico para clulas mioepiteliales para detectar su ausencia como criterio diagnstico de invasin estromal Observacin Es superior a los antiguamente reportados S100 y Actina Clasificacin de tumores de mama Tumores epiteliales Carcinoma ductal invasor, sin caractersticas especiales Carcinoma lobulillar invasor Carcinoma tubular Carcinoma cribiforme invasor Carcinoma medular Carcinoma mucinoso y tumores relacionados Tumores neuroendocrinos
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Tavassoli, 1990
Estudio de cohorte retrospectiva de pacientes mayores de 15 aos, revisadas, encuestadas, controladas por 10 aos con diagnstico de Hiperplasia ductal atpica (HDA) e hiperplasia ductal usual (HDU). Compara riesgo de desarrollo de carcinoma en cada grupo utilizando datos crudos.
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Werling, 2003
Estudio transversal que compara la tincin de clulas mioepiteliales, fibroblastos, endoteliales y epiteliales con IHQ para SMM-HC, calponina y P63. - Analizaron 85 casos consultados en 10 meses de 64 biopsias excisionales y 21 percutneas. - Evaluados por dos patlogos discusin de desacuerdos. mediante score y
n/a
WHO, 2003
Clasificacin de tumores de mama convenida por grupos de consenso en Lyon 2002. Revisin de Bibliografa por expertos. From Tavassoli FA, Devilee P, eds World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics.Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2001
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Carcinoma papilar invasor Carcinoma apocrino Carcinomas metaplsticos Carcinoma rico en lpidos Carcinoma secretor Carcinoma oncoctico Carcinoma adenoideo qustico Carcinoma de clulas claras rico en glicgeno Carcinoma sebceo Carcinoma inflamatorio Neoplasia lobulillar Carcinoma lobulillar in situ Lesiones intraductales proliferativas Hiperplasia ductal usual Atipia epitelial plana Hiperplasia ductal atpica Carcinoma ductal in situ Carcinoma microinvasor Neoplasias papilares intraductales Papiloma Papiloma atpico Carcinoma papilar intraductal/intraqustico Adenomas Adenoma tubular Adenoma lactante Adenoma apocrino Adenoma pleomorfo Adenoma ductal Lesiones mioepiteliales Mioepiteliosis Adenosis adenomioepitelial Adenomioepitelioma Mioepitelioma maligno Tumores mesenquimticos Hemangioma Angiomatosis Hemangiopericitoma Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa Miofibroblastoma
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Fibromatosis (agresiva) Tumor miofibroblstico inflamatorio Lipoma y angiolipoma Tumor de clulas granulares Neurofibroma Schwannoma Angiosarcoma Liposarcoma Rabdomiosarcoma Osteosarcoma Leiomioma Leiomiosarcoma Tumores fibroepiteliales Fibroadenoma Tumor Phyllodes Sarcoma estromal periductal, de bajo grado Hamartoma mamario Tumores del pezn Adenoma del pezn Adenoma siringomatoso Enfermedad de Paget del pezn Linfoma Tumores metastsicos - La varianza del cocktail es significativamente menor para CK 34E12 (0.01 vs 0.1559 p=0.0008). la diferencia no es significativa respecto a P63 - La intensidad de tincin es significativamente mayor con el cocktail (p= 0.007) - se pesquis tincin en clulas neoplsicas de CK34E12 en 2.8% vs 0.3% de P63. Conclusin: -Recomiendan el uso de cocktail como tincin de eleccin costo-efectiva para el diagnstico de invasin en cncer de prstata. - La expresin del cocktail es mas comparable a la de CK34E12 Observacin:
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Zhou, 2003
Estudio transversal en 9 pacientes. - Tincin de biopsias de prstata y cuantificacin de la expresin IHQ de marcadores de clulas mioepiteliales en lesiones benignas y malignas. - Comparan P63, CK34E12, y cocktail de ambas
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- La expresin en un pequeo % de carcinomas de marcadores de clulas basales no representara una dificultad diagnstica Porque ocurre en carcinomas pobremente diferenciados. - Los estudios de clulas mioepiteliales en prstata han sido homologables a la patologa mamaria. Sera deseable contar con ensayos clnicos especficos
4. PROTOCOLOS DE INFORME ANATOMOPATOLGICOS

Identificacin del artculo Ben-David, 2006 Descripcin del articulo Estudio de cohorte retrospectivo de 64 pacientes con Ca Mama Estadio 0-II, que presentaban LCIS en los mrgenes o multifocal en ciruga conservadora, entre 1989-2003. Comparado con 121 pacientes de control sin LCIS., pareados por histologa (invasivo/no invasivo), estadio, edad y fecha del diagnstico, para ver qu riesgo significa la presencia del LCIS, luego de la ciruga y Radioterapia. Edad media 59 aos (39-88) en ambos grupos. 100% de las Biopsias fueron revisadas por 1 solo patlogo. Departamento Radioterapia. U. de Michigan. Resultados y conclusiones 1196 pacientes con 1224 Ca de Mama Estados 0-II tratados con ciruga conservadora y RT. 64 pacientes (5%) con LCIS en los bordes y LCIS multifocal v/s 121 pactes control sin LCIS. No hubo diferencias en la presencia de masas, microcalcificaciones, densidad mamaria y tamao del tumor en ambos grupos. No hubo una diferencia en la sobrevida ni en la recurrencia local en ambos grupos con una media de seguimiento de 3,6 aos para grupo con CLIS y 3,9 aos para G. control. 40% de los pacientes alcanzaron un seguimiento mayor a 5 aos. Conclusin: Aunque el CLIS es un factor que aumenta de 5 a 10 veces el riesgo de cncer invasor en pacientes que nunca han tenido la enfermedad, parece no tener este efecto en aquel que ha presentado un CLI primario. Sin embargo este estudio solo tiene menos de 4 aos de seguimiento en promedio y se estima que el riesgo aumentara 1% por ao, por lo tanto se requiere un seguimiento de 10-20 aos, para tener mayor certeza al respecto. El acuerdo entre patlogos es bajo con la clasificacin arquitectural K=0.44 -La clasificacin con la modificacin citonuclear es mejor, K=0.57 La mayor consistencia interobservador se consigue con la clasificacin de Van Nuys Kappa 0.66 - La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeos focos de necrosis en CDIS de bajo grado
Bethwaite, 1998
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12 Collins, 2005 Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Lagios - Doble tincin para RE y protena HER2 - Se compar la expresin de RE y HER2 segn grado histolgico. 114 casos RE+ (77%) 42 casos HER2+ (28%) -14/114 (12%) de las RE+ sobrexpresaron HER2 - 100% de los CDIS bajo grado e intermedio fueron RE+ y solo el 40% de los de alto grado (p<0,001). - Los 14 casos correspondieron a CDIS de alto grado - La tincin se demostr en las mismas clulas para los dos marcadores. Observacin: Se requiere estudios de seguimiento clnico para determinar Si el 12% de las pacientes nuevas coexpresaran RE/ HER2, se puede estimar el nmero de pacientes que recibiran tratamiento con Tamoxifeno con mala respuesta clnica. Los resultados por morfometra eran consistentes en un 89,7 97,4 cuando se realizaban a partir de imgenes digitales y analizadas por el software. 49% de las pacientes tenan mas de un grado nuclear El anlisis multivariado mostr asociacin estadsticamente significativa con el desarrollo de enfermedad invasora, respecto de: - Contraste p=0.001 - Entropa p=0.001 - Densitometra p=0.004 - Relacin entre pixeles p=0.001 Conclusin: El anlisis cuantitativo del grado nuclear del CDIS puede aportar mejores resultados en la valoracin del riesgo de la enfermedad Observaciones: Es un estudio aislado, laborioso de poca aplicabilidad prctica El tamao del DCIS es un predictor de recurrencia local y se utiliza para determinar si se utilizar una terapia conservadora o agresiva. Resultados: El mtodo del bloque x 0.3 subestim el tamao en 71 casos (72%) de un 4.5% a un 81.3%, comparado con el mtodo de mapeo que es considerado como estndar. - Utilizando un factor de multiplicacin de 0,4 la concordancia aument y si se usaba un factor de 0,5 hay sobreestimacin y 0.3 subestimacin. Conclusin El mtodo del bloque no es adecuado pues subestima el tamao en un promedio de 33%.
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Chapman, 2007
Estudio de cohorte, original que incluye 2 componentes: - Evaluacin de la utilidad del anlisis de imgenes nucleares y heterogeneidad del grado nuclear en CDIS como complemento a la evaluacin histolgica. Imgenes capturadas digitalmente por un observador de 200 ncleos de 80 pacientes. - Anlisis multivariado de factores pronsticos clnicos, patolgicos y de imgenes (morfologa, densitometra y textura) de desarrollo de Cncer invasivo.
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Dadmanesh, 2009
Estudio de rendimiento tcnico de pruebas diagnsticas pretende evaluar el grado de concordancia de dos mtodos de medicin del tamao del DCIS 1. mtodo de mapeo consiste en medir el promedio de tumor en cada lmina multiplicado por el n de bloques contiguos 2. mtodo de bloques mediante el n de bloques comprometidos por DCIS, multiplicado por factor de 0,3 cm. Se utiliz alternativamente el factor 0.35, 0.4 y 0.5 (considerando los posibles espesores del
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tejido en cada bloque) Se seleccionaron del archivo 98 casos consecutivos de DCIS, que medan hasta 1 cm. Todos fueron estudiados en forma seriada a lo largo de su eje mayor. Luego se calcul el tamao del DCIS utilizando los dos mtodos. Se recomienda 0,4 cm como factor de multiplicacin, si se utiliza este mtodo. Este sera un primer paso en la estandarizacin de la medicin del DCIS. El mtodo de bloques es el ms utilizado en nuestro medio cuando las lesiones se encuentran en ms de una lmina Seran necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clnico (correlacin de las estimaciones con pronstico: enfermedad residual y recurrencia). - tuvieron 21 casos (8%) de recurrencia local 16 de los cuales fueron infiltrantes. Mayor en VNPI alto e intermedio que en el grupo de bajo VNPI. - La recurrencia local aumenta con el tamao, menor distancia al margen y grado histolgico mayor. El periodo libre de enfermedad a 10 aos fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs 83% VNPI alto P= <0.05 En 32 pacientes tratadas con linfonodo centinela 4 tuvieron micrometstasis, todas ellas con antecedentes de biopsia previa Conclusiones: Segn estos datos las pacientes tratadas con ciruga conservadora se beneficiaran del uso de radioterapia. Las micrometstasis podran deberse solo a la manipulacin de una biopsia previa. El anlisis patolgico debe ser acucioso, estandarizado y reproducible. Inmunohistoqumica: Se consider como Negativo el escore de 0 a 1+, positivo el 3+ y equvoco el 2+, segn intensidad y porcentaje de tincin celular. Completo acuerdo en los 5 centros en 9 de los 20 casos; de los 11 casos restantes ocho los consideraron negativos o equvocos y tres positivos o equvocos. Hubo 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. A 9/ 11 casos equvocos se realiz FISH (en dos no se dispuso de material). 5 de estos resultaron FISH (-) en todos los centros y 1 positivo en todos los centros, los tres restantes tuvieron resultados distintos. Despus del re- test con FISH hubo un 83% de consenso entre los centros. De los equvocos, un 80% se demostr negativo, 16% como positivo y un caso no dio seal. FISH: 80% de concordancia en los cinco centros (16 de 20 casos, 6 positivos y 10 negativos). Comentarios: Se seleccion un mayor porcentaje de casos equvocos que lo habitual (15% en casos de rutina). Variaciones se deben a distinta experiencia en el uso de marcadores y heterogeneidad intratumoral.
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Di Saverio, 2008
Estudio de cohorte retrospectivo de 259 pacientes diseado originalmente para evaluar valor pronstico de recurrencia local del score de Van Nuys modificado para factores patolgicos. Estandarizaron el estudio con el estudio completo de la pieza con una media de 15 bloques. El margen medido con micrmetro al borde teido ms cercano.
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Dowsett, 2007
Estudio en anillo de concordancia entre laboratorios. Estandarizacin de HER2. Se compararon los resultados obtenidos en las pruebas de deteccin de Her2 mediante inmunohistoqumica y FISH entre cinco centros de referencia internacionales (Canad, Blgica, Alemania, Francia, Netherlands), de casos de carcinoma mamario infiltrante. Se realizaron 5 rondas de test en los que se evaluaron un set A de inmunohistoqumica, mediante Herceptest, de acuerdo a las instrucciones de realizacin e interpretacin del fabricante con un total de 20 casos y un set B de FISH con 20 casos. Estos casos eran escogidos en cada ronda por cada uno de los
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centros participantes y luego por un consultor externo. -FISH tiene mejor concordancia 83% por ser un mtodo semi cuantitativo. - El uso de IHQ previo a la realizacin de FISH reduce la frecuencia de error -Se recomienda el uso del algoritmo: Muestra tumoral - Inminohistoqumica 0-1= negativo. 2+ realizar FISH o CISH si amplifica - trastuzumab. 3+ Positivo trastuzumab - El control de calidad se puede establecer mediante la estandarizacin de los procedimientos y en la fase analtica mediante el intercambio de lminas. Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. El tamao es un predictor de recurrencia local en ciruga conservadora Los tres mtodos usados tienden a subestimar el tamao del DCIS. Los casos con diferencia menor de 1 cm comparado con el mtodo de mltiples cortes seriados fue de 81%, 72% y 50% respectivamente para el mtodo de calcificacin (1), de bloques (2) y un solo corte histolgico(3). Diferencias de ms de 2 cm se observ en el 9%, 8% y 30% respectivamente. El estudio concluye que el mtodo de un solo corte histolgico (3) sera insuficiente y puede usarse cuando el DCIS compromete un solo corte. Los otros dos mtodos tienen mejores resultados, pero tambin podran subestimar el tamao, influyendo negativamente en la toma de decisiones clnicas. Seran necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clnico (correlacin de las estimaciones con pronstico: enfermedad residual y recurrencia). Datos insuficientes Ca 15-3 Ca 27.29 Marcadores de proliferacin P53 Catepsina D Ciclina E Anlisis protemico No recomendable CEA Marcadores para micrometstasis en mdula sea Clulas tumorales
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Espinoza, 1999 Grin, 2009
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Harris, 2007
Primer consenso nacional basado en opinin de expertos y revisin de literatura Estudio de rendimiento tcnico de pruebas diagnsticas. El objetivo del estudio es comparar la concordancia en la medicin de la extensin del DCIS utilizando varios mtodos. Se revisaron en forma retrospectiva 78 excresis mamarias por DCIS examinadas en mltiples cortes seriados, cada bloque correlacionado con su ubicacin radiogrfica, calculndose la extensin a travs de una reconstruccin tridimensional. La medida obtenida con lo anteriormente descrito se compar con 1- clculo de acuerdo al rea de calcificacin 2- contando el nmero de bloques con DCIS y multiplicndolo por 0,3 cm 3- midiendo la extensin mxima de DCIS en un solo corte histolgico. Recomendacin ASCO 2007 para el uso de marcadores, basado en una revisin sistemtica de la literatura y panel de expertos.
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circulantes Pueden usarse Uroquinasa activadora del plasmingeno Inhibidor 1 del activador del plamingeno Expresin gnica mediante oncotype Se asocia a invasin, angiognesis y metstasis. Idem
Deben usarse
Expresin gnica mediante mamaprint Expresin gnica mediante Rotterdam signature Expresin gnica mediante Breast cancer gene expression test Receptores de estrgeno y progesterona HER2
Predice riesgo de recurrencia en pacientes RE + y ganglios negativos. Idem Idem
Idem
En cncer invasor y metastsico Para seleccin de pacientes para tto con trastuzumab
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Jacobs, 2002
Revisin narrativa de 78 artculos realizada por experto para describir el riesgo de carcinoma de las lesiones no-malignas diagnosticadas en biopsias percutneas.
Conclusin: Se recomienda con nivel de evidencia I (en esta gua: ensayos aleatorizados individuales de alto poder diseados especficamente para evaluar a utilidad del marcador, o meta-anlisis de estudios bien diseados) el uso de Receptores de Estrgenos, progesterona y HER2. Se han iniciado los estudios con estudio de expresin gnica en material fijado y congelado. - Define el volumen de muestra obtenida segn procedimiento (aguja 11, 14 en 18 y 37 mg respectivamente) - Pitfalls en procedimiento manual, automtico y mammotome (MM) - % de reseccin completa de microcalcificaciones, 7%, 26%, 69% con pistola 14,
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MM-14, MM-11 respectivamente. - Ventaja del MM en posibilidad de marca postprocedimiento. - Necesidad de biopsia posterior, pistola 14,9%, MM-11 9% - Muestra insuficiente: MM-11/pistola14= 1.7% vs 4.4% - Discrepancia mamogrfica-patolgica: MM-11/pistola14 = 0.8% vs 3.4% Hiperplasia Ductal atpica (HDA) - RR 4-5 veces al de la poblacin de referencia. - % de subdiagnstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en pistola14/MM14/MM11. - 33 -87% de subdiagnstico. - Lieberman: subdiagnstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs 5% masa. - El riesgo es mayor a mayor nmero de focos en la biopsia. 36.2% global, dos o menos foco=0, 3 a 4 focos 50%, 86.7% con 4 o ms focos. Neoplasia lobulillar: - Corresponde al 1.2% de las biopsias en 1315 casos. - Anlisis de datos, 18.3% presentaron carcinoma infiltrante ductal o in situ, 22% CLIS, 7.9% HLA Neoplasias papilares: - El RR de pacientes con papilomas con atipia es 7.5 - Representan el 0.16 1.6% de las biopsias. - 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia (serie de Liberman de 1077 casos) - 13.7% presentaron HDA o CLIS Cicatriz radiada: RR=2 Tamao promedio 4 mm Incidencia: 0.1% 0.9% en 405 lesiones no palpables. - con CDIS17.4%. - con CDIS o CI: 18.8% - Relacin al tamao. Si mayor de 6mm=30%, 2.6% si menores Lesiones Fibroepiteliales: - La hiperplasia atpica intrafibroadenoma tiene menor riesgo e ipsilateral a diferencia de HDA. - Respecto al aumento de celularidad estromal hay pocos estudios de 7 a 9 casos.
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Lesiones Columnares: - Escasos trabajos especialmente abstracts. - Serie de 23 casos 30% con CDIS en 4 y CI en 3 - Serie con 1 CDIS de 8 casos Lesiones tipo mucocele: - Representan dificultad para descartar carcinoma mucinoso Conclusiones: HDA: escisin en todo caso de Dg. de HDA en biopsia percutnea Neoplasia lobulillar constituye mayor riesgo de cncer de mama, multicntrico y bilateral no se recomienda biopsia excisional salvo. 1. discordancia clnico-radiolgica. 2.- coexistencia de otra lesin de riesgo. 3. Dificultad para distinguir de CDIS Neoplasias Papilares: Recomiendan biopsia quirrgica en toda lesin papilar. Cicatriz radiada: Recomiendan biopsia quirrgica en toda cicatriz radiada. Lesiones Columnares: Discutido si resecar toda lesin columnar atpica vs aquellas que presentan discordancia clnico-radiolgica Lesiones Fibroepiteliales: Recomiendan biopsia quirrgica en toda lesin fibroepitelial con proliferacin estromal o atipia epitelial. Lesiones tipo mucocele: Recomiendan resecar lesiones que demuestran lagos de mucus en la percutnea. 21% mostr permeacin vascular (IV). 33% tuvieron metstasis linftica histolgica. - La sobrevida global a 10 aos del grupo fue 69%. - Sin IV y linfonodos (-): 77% - Sin IV y linfonodos (+): 61% - Con IV y linfonodos (+): 33% Conclusin: La permeacin vascular parece ser un factor pronstico de sobrevida en pacientes
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Kister, 1966
Estudio de cohorte retrospectivo de 328 pacientes con Carcinoma de mama axila negativa clnica (estadio A de antigua clasificacin). Reevaluacin histolgica, anlisis de la permeacin vascular sangunea como factor pronstico de sobrevida en pacientes con y sin metstasis linftica.
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No se realiz anlisis multivariado. Presentacin del primer protocolo para especmenes con CDIS, hecho por la CAP, con asesora del Breast Cancer Review Panel. Detalle del protocolo para el informe de CDIS (check list) con metstasis ganglionar. La falta de anlisis multivariado del estudio limita la validez de los hallazgos. Protocolo cuenta con 12 elementos a describir en forma de checklist. - 6 para el tipo de espcimen - 5 para caracterizar el diagnstico - 1 para el estadio AJCC 1. Muestra recibida: - Tipo de muestra. - Procedimiento realizado: - Integridad de la muestra - Tamao de la muestra - Ganglios linfticos -Lateralidad 2. Detalle del tumor: - Sitio del tumor (cuadrante) - Tamao del CDIS - N de bloques con CDIS - N de bloques examinados - Tipo histolgico: patrn arquitectural / grado nuclear / necrosis / mrgenes * de los mrgenes: indeterminados (si corresponde) /distancia al ms cercano/ especificar si el compromiso es focal, moderado o extenso. - Efecto del tratamiento neoadyuvante si corresponde: se desconoce si recibi terapia o respuesta incompleta o respuesta completa probable 3. Detalle de los ganglios linfticos: -N de ganglios centinelas examinados - n total de ganglios linfticos examinados -n de ganglios con macrometstasis (> 0,2 cm) - n de ganglios con micrometstasis (>0,2 mm a 0,2 cm) -n de ganglios con clulas neoplsicas aisladas (< o = 0,2 mm) -Tamao de la mayor metstasis (si corresponde) - Extensin extranodal - mtodo de evaluacin del ganglio centinela: HE 1 nivel, HE con niveles, IHQ u otro. 4. TNM 5. Hallazgos patolgicos adicionales. 6. Estudios complementarios: receptores de estrgeno, receptores de progesterona 7. Microcalcificaciones: no, en CDIS, en tejido no neoplsico o en ambos. 8. Historia clnica. DG primario y secundario - Acuerdo IO: 35-95% K=0.3-1 - Acuerdo Dg. de tipo histolgico especfico
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Lester, 2009
38
Lester, 2009b
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Longacre, 2006
Estudio colaborativo internacional para evaluar la reproducibilidad, puntos de discrepancia y estrategias de acuerdo en el DG, etapificacin y
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gradacin del CI de mama 13 patlogos evaluaron establecer -DG primario y secundario -grado histolgico -permeacion linfatica -bordes circunscritos -patrn sicicial -infiltrado linfoide 35 casos para Ca tubular: 78.7 Ca mucinoso: 96% Ca Lobulillar: 78% La mayor discordancia en el Dg. ocurre en Ca medular y metaplsico Grado de Nottingham (Elston): - Acuerdo: 61.4- 87.8% K= 0.5-07 Grado I: 75-100% (83.3) Grado II: 50-83% (64.6) Grado III: 79-100% (93.3) Permeacin linftica: Acuerdo interobservador 90.9% Mayor acuerdo en permeacin negativa que positiva, 91% vs 55% Bordes circunscritos: Acuerdo interobservador: 50.9% Acuerdo intraobservador: 75% Acuerdo ausencia: 92.6% Patrn sincicial: Acuerdo interobservador: 61.2 % Acuerdo intraobservador: 66.7% Acuerdo ausencia: 96.9% Infiltrado linfoide: Acuerdo Interobservador en score de 4 opciones: 31.4- 58.3% K=0.2-0.4 Acuerdo IO en score binario 73.8-80% K=0.6 Conclusiones: Se obtienen grados de acuerdo moderado a bueno en gradacin de Nottingham, buenos en Dg. histolgico. Especialmente para detectar canceres de alto grado. - Puntos de discordancia se establecen en grado nuclear en que patlogos inexpertos tienden a subvalorar. En el recuento de mitosis que vara segn el procesamiento. La deteccin de cnceres de alto grado para orientar la deteccin de BRCA1 se favorece al consignar los dos tipos de cncer ms frecuentes, crecimiento expansivo y patrn sincicial Observacin: Es de utilidad implantar guas de criterios diagnsticos. Crear bases de consignacin de datos ms completas que las que se disponen Linfonodo Centinela : - Indicacin en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectoma total. - tendra indicacin en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8%
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Martin, 2007
Revisin narrativa y recomendaciones. Temas no abordados en consenso nacional anterior: especial mencin respecto al uso de linfonodo centinela.
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Criterios histolgicos y pronstico Se definen Criterios morfolgicos pronsticos pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histolgico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamao del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeacin vascular linftica. (edad menor de 35, tamao mayor de 5 son criterios clnicos) Marcadores pronsticos de aplicacin clnica Receptores hormonales, HER2, tipificacin gnica. Respecto al tema de la anatoma patolgica considera en nivel II de evidencia (que en esta gua corresponde a evidencia obtenida de al menos un ensayo aleatorizado bien diseado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoqumica para detectar metstasis. Concluye que la citologa o el corte por congelacin tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos mtodos. Recomienda limitar al mximo la prdida de tejido producto de la congelacin Observaciones: Son temas de resolucin pendiente: - el mtodo de procesamiento diferido mejor. Rol y mtodo de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometstasis y clulas aisladas Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial inters en los captulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2. - 6 recidivas (7,5%) TODAS infiltrantes. Tiempo medio de recurrencia 42 meses CONCLUSIONES: Slo los mrgenes son estadsticamente significativos asociados a recurrencia local. El porcentaje de falla en mrgenes 2 mm fue de 16% vs 2% en los con margen de 2.1 a 10 mm p=0.035 La edad menor de 60 aos, alto grado nuclear y necrosis son sugerentes de mayor falla local pero no significativos en el grupo con mrgenes menores de 2 mm Los hallazgos apoyan el uso de radioterapia en CDIS y mastectoma con mrgenes cercanos. -138 casos fueron positivos para ambos marcadores HER2 y FISH (18.4%) -De los 138 positivos: 123 eran 3+ por IHQ y 14 2+ por IHQ - 98% de concordancia IHQ/FISH - 1 caso de los negativos por IHQ amplific.
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NBOCC, 2008
Recomendaciones para el uso de ganglio centinela basados en una revisin sistemtica hasta el 2007.
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NHSBSP, 2005
53
Rashtian, 2008
54
Ridolfi, 2000
Guas para el reporte de cncer de mama Realizado por patlogos responsables del sistema nacional de control de calidad de UK Revisin de 42 artculos seleccionados Estudio de cohorte retrospectivo de 80 pacientes con CDIS tratado con mastectoma total Evala el riesgo de recurrencia local segn el compromiso de mrgenes. Compara mrgenes 10 mm; <2 mm vs 2,110 mm. edad (<60 vs >60), grado nuclear, comedonecrosis, multifocalidad y tipo de mastectoma Seguimiento 61 meses. Anlisis multivariado (regresin de Poisson). Estudio que compara el uso de IHQ y FISH para determinacin de HER-2neu en 750 casos consecutivos de carcinoma infiltrante. - Valores de IHQ:
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3+= positivo, 2+=equvoco, 0-1+ = negativo. - Valores de FISH: > 4= amplifica 4= no amplifica - de los casos equvocos 2+ 36% amplific. Conclusin: Existe excelente correlacin entre FISH e IHQ para HER2 en condiciones estandarizadas. - Recomiendan estudio por FISH para casos IHQ 2+. OBS: - Explicita claramente estandarizacin de la tcnica y condiciones necesarias preanalticas -Usa punto de corte en 10% Clasificacin de tumores de mama Tumores epiteliales Carcinoma ductal invasor, sin caractersticas especiales Carcinoma lobulillar invasor Carcinoma tubular Carcinoma cribiforme invasor Carcinoma medular Carcinoma mucinoso y tumores relacionados Tumores neuroendocrinos Carcinoma papilar invasor Carcinoma apocrino Carcinomas metaplsticos Carcinoma rico en lpidos Carcinoma secretor Carcinoma oncoctico Carcinoma adenoideo qustico Carcinoma de clulas claras rico en glicgeno Carcinoma sebceo Carcinoma inflamatorio Neoplasia lobulillar Carcinoma lobulillar in situ Lesiones intraductales proliferativas Hiperplasia ductal usual Atipia epitelial plana Hiperplasia ductal atpica Carcinoma ductal in situ Carcinoma microinvasor Neoplasias papilares intraductales Papiloma Papiloma atpico
n/a
WHO, 2003
Clasificacin de tumores de mama convenida por grupos de consenso en Lyon 2002. Revisin de Bibliografa por expertos. From Tavassoli FA, Devilee P, eds World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics.Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2001
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Carcinoma papilar intraductal/intraqustico Adenomas Adenoma tubular Adenoma lactante Adenoma apocrino Adenoma pleomorfo Adenoma ductal Lesiones mioepiteliales Mioepiteliosis Adenosis adenomioepitelial Adenomioepitelioma Mioepitelioma maligno Tumores mesenquimticos Hemangioma Angiomatosis Hemangiopericitoma Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa Miofibroblastoma Fibromatosis (agresiva) Tumor miofibroblstico inflamatorio Lipoma y angiolipoma Tumor de clulas granulares Neurofibroma Schwannoma Angiosarcoma Liposarcoma Rabdomiosarcoma Osteosarcoma Leiomioma Leiomiosarcoma Tumores fibroepiteliales Fibroadenoma Tumor Phyllodes Sarcoma estromal periductal, de bajo grado Hamartoma mamario Tumores del pezn Adenoma del pezn
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Adenoma siringomatoso Enfermedad de Paget del pezn Linfoma Tumores metastsicos
5. VARIACIONES CON RESPECTO A LOS FACTORES PRONSTICOS PATOLGICOS DE USO CLNICO EN CNCER DE MAMA
Identificacin del artculo Amin, 2007 Descripcin del articulo Estudio original, de cohorte de linfonodos pN0(i+), 50 casos -compara n de clulas, distribucin, compromiso de otros linfonodos. Resultados y conclusiones -50 casos en 46 pacientes, edad promedio 56 aos, -rango 1 a 90 clulas. -36% 1clula, 22% mltiples clulas aisladas, 62% nidos -21/46 tenan otro linfonodo estudiado, 19% result + Conclusin: - estudio que demuestra que hay un amplio rango de casos definidos como pN0i+ -demuestra un % de otros linfonodos + mayor al reportado. OBS. -Las recomendaciones actuales no indican el estudio del linfonodos centinela con fines diagnsticos solo en protocolos de estudio. - Este estudio es un indicador preliminar que indica la necesidad de estudios prospectivos. 3 Andea, 2002 Estudio trasversal analtico de 101 casos (de archivo histolgico reevaluados y clasificados) de carcinoma infiltrante multifocal y multicntrico, con grupo control (adecuado) de 469 casos unifocales de epidemiologa comparable a la poblacin general. - Compara el riesgo de metstasis linftica segn el tamao tumoral de carcinomas infiltrantes unifocales vs multifocales y multicntricos. Se realiz anlisis multivariado controlando por tamao del tumor. El tamao lo estudiaron en dos formas, el dimetro de la lesin mayor (como en la actual La proporcin de metstasis linftica es mayor en el grupo multifocal y multicntrico comparado con el unifocal para cada grupo de T cuando se usa el criterio del dimetro mayor. OR: 2.8 p 0.0001 Utilizando el dimetro combinado la razn entre los grupos se hace comparable. OR: 1.4 p 0.13 Conclusin: Si se suman los dimetros de los tumores en los casos de CI multifocal y multicntrico se estima mejor el riesgo de compromiso linftico de este grupo de pacientes.
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clasificacin TNM) y la suma del dimetro de los tumores. Estudio de cohorte retrospectivo de 64 pacientes con Ca Mama Estadio 0-II, que presentaban LCIS en los mrgenes o multifocal en ciruga conservadora, entre 1989-2003. Comparado con 121 pacientes de control sin LCIS., pareados por histologa (invasivo/no invasivo), estadio, edad y fecha del diagnstico, para ver que riesgo significa la presencia del LCIS, luego de la ciruga y Radioterapia. Edad media 59 aos (39-88) en ambos grupos. 100% de las Biopsias fueron revisadas por 1 solo patlogo. Departamento Radioterapia. U. de Michigan. El uso del dimetro mayor de la actual clasificacin TNM subestima el riesgo de las pacientes con CI multifocal y multicntrico. 1196 pacientes con 1224 Ca de Mama Estados 0-II tratados con ciruga conservadora y RT. 64 pacientes (5%) con LCIS en los bordes y LCIS multifocal v/s 121 pactes control sin LCIS. No hubo diferencias en la presencia de masas, microcalcificaciones, densidad mamaria y tamao del tumor en ambos grupos. No hubo una diferencia en la sobrevida ni en la recurrencia local en ambos grupos con una media de seguimiento de 3,6 aos para grupo con CLIS y 3,9 aos para G. control. 40% de los pacientes alcanzaron un seguimiento mayor a 5 aos. Conclusin: Aunque el CLIS es un factor que aumenta de 5 a 10 veces el riesgo de cncer invasor en pacientes que nunca han tenido la enfermedad, parece no tener este efecto en aquel que ha presentado un CLI primario. Sin embargo este estudio solo tiene menos de 4 aos de seguimiento en promedio y se estima que el riesgo aumentara 1% por ao, por lo tanto se requiere un seguimiento de 10-20 aos, para tener mayor certeza al respecto. Incluyeron el 85% de los casos reclutados en el estudio original. Confirmaron el Dg. de CDIS en 90% de los casos Se verific aumento del riesgo de recurrencia local en: - Menores de 40 aos, OR 2.14 p= 0.02; - Deteccin sintomtica del CDIS, OR 1.80 p= 0.008, - Patrn histolgico slido y cribiforme, OR 2.67 y 2.69 respectivamente p= 0.012 - Mrgenes comprometidos OR 2.07 p= 0.0008 - Tratamiento con ciruga exclusiva OR 1.74 p=0.0009 El tipo histolgico no se relacion con el riesgo de recurrencia infiltrante p= 0.63 El tipo histolgico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metstasis a distancia comparado con los CDIS bien diferenciados, HR 6,65 p= 0.01 Conclusiones: Los factores con asociaciones de mayor magnitud (OR mas altos) son Patrn histolgico slido y cribiforme, y edad menor de 40 y pacientes sintomticas al diagnstico. No pudiendo establecer la distancia mnima segura por problemas del diseo del estudio que no exigi contar con la distancia en los reportes de biopsia - El grado histolgico pobremente diferenciado tiene mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metstasis a distancia Observaciones: - El margen histolgico es factor pronostico ms relevante para predecir el R de recurrencia local segn Silverstein et al.
Ben-David, 2006
Bijker, 2001
Estudio de cohorte para evaluar factores de riesgo clnicos y morfolgicos, de recurrencia local, metstasis y muerte. La cohorte incluy 863 casos de CDIS tratadas con ciruga conservadora, que se obtuvieron de un ensayo randomizado en 1010 pacientes, en que se compar ciruga con y sin radioterapia. Se realiz anlisis multivariado.
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- En los casos de bajo grado incluyeron a los clinging carcinomas que actualmente se consideran como atipia plana. - Estudiados por separado los bien diferenciados; los clinging carcinoma no presentaron recurrencia, los micropapilares 7% y los cribiformes 18%. Esto no afecta las conclusiones anteriores. - Se identific cncer en 5% de los casos. 1.8% invasor - No hubo diferencia en el hallazgo de cncer en mama ipsi o contralateral - No se encontr cncer en las pacientes portadoras de BRCA1 ni BRCA2 - demostraron mayor riesgo de cncer invasor en las pacientes postmenopusicas (100% fueron postmenopusicas vs. 48% en las pacientes sin cncer invasor; p=0.007, Mayores de 60 aos (57% vs. 13%, p=0.008), y con antecedentes de CLI en el tumor (86% vs. 15%; valor p para comparacin entre patologa lobular y ductal: 0.0002) o CLIS (57% vs. 13%, p=0.008). - a diferencia de otros artculos no encontraron mayor riesgo con HDA ni HLA Conclusin: Sera recomendable realizar la tcnica de linfonodo centinela a pacientes mayores de 60 aos e historia de CLIS o LCI por su mayor riesgo de CI y no parecera necesario de rutina en mastectoma profilctica. - 6% de los casos de CDIS de alto grado fueron triple negativos. De stos, el 100% expresaron CK basales + y/o EGFR + - 42% de los que no eran triple negativo, presentaban este perfil (p=0,04) Conclusin: El nmero de casos es muy bajo para establecer el rol precursor de CDI triple negativo del CDIS de alto grado con fenotipo basal. Observacin: En pocos casos de CDI triple negativo se identifica CDIS. Su velocidad de crecimiento, agresivo puede explicar en la mayora de los casos su desaparicin precoz. 114 casos RE+ (77%) 42 casos HER2+ (28%) -14/114 (12%) de las RE+ sobrexpresaron Her2 - 100% de los CDIS bajo grado e intermedio fueron RE+ y solo el 40% de los de alto grado (p<0,001). - Los 14 casos correspondieron a CDIS de alto grado - La tincin se demostr en las mismas clulas para los dos marcadores. Observacin:
Boughey, 2006
Estudio observacional analtico, retrospectivo, de 436 casos de mastectoma profilctica con linfonodo centinela para identificar la frecuencia de Ca invasor y factores de riesgo asociados a carcinoma que permita seleccionar pacientes para optimizar la indicacin de LC. Anlisis univariado
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Bryan, 2006
Estudio observacional retrospectivo (serie de casos con componente analtico) de 66 casos de CDIS de alto grado. Estudio inmunohistoqumico con RE, RP, HER2, tres tipos de CK basales (CK5/6, CK14 y CK17), EGFR y c-kit (inmunofenotipo conocido del carcinoma invasor basaloide). Para determinar frecuencia de fenotipo triple negativo y la relacin con el CDIS como posible precursor.
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Collins, 2005
Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Lagios - Doble tincin para RE y protena HER2 - Se compar la expresin de RE y HER2 segn grado histolgico.
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Se requiere estudios de seguimiento clnico para determinar Si el 12% de las pacientes nuevas coexpresaran RE/ HER2, se puede estimar el nmero de pacientes que recibiran tratamiento con Tamoxifeno con mala respuesta clnica. - El rango de linfonodos examinados fue de 1 a 11. Promedio total 2,4 y 2,7 por caso. El 97% de los linfonodos centinelas positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos examinados. Conclusin: Recomiendan estudiar slo hasta tres linfonodos con la tcnica de LC. Pues permite reducir los falsos negativos. Definen la tcnica con tincin de HE en mltiples niveles , complementado con immunohistoqumica para keratina, para descartar la ms mnima metstasis Media de 17 lminas por caso T:0.2 a 3.1 cm x=1.9 11 pacientes con diseccin axilar 5 LC, solo una metstasis de 2 mm 13 con CDIS con P63+ y CK14. Todos los CDIS fueron de grado 3 nuclear y casos con atipia plana. El perfil de inmunotincin fue igual al del componente infiltrante. Expresaron CK5/6 en 15 casos, CK17+, Vimentina + y EGFR+ en grados variables en todos los casos. Solo 2 casos fueron her2 (2+) el resto negativos y no amplificaron con FISH Conclusin: Se demuestra que la expresin del CDIS y el infiltrante de tipo basal es similar. El CDIS corresponde a grados nucleares altos y a atipia plana La mayora expresan CK5/6,14 y 17 Vimentina y EGFR, pero negativos para RE RP y HER2. El tamao del DCIS es un predictor de recurrencia local y se utiliza para determinar si se utilizar una terapia conservadora o agresiva. Resultados: El mtodo del bloque x 0.3 subestim el tamao en 71 casos (72%) de un 4.5% a un 81.3%, comparado con el mtodo de mapeo que es considerado como estndar. - Utilizando un factor de multiplicacin de 0,4 la concordancia aument y si se usaba un factor de 0,5 hay sobreestimacin y 0.3 subestimacin. Conclusin El mtodo del bloque no es adecuado pues subestima el tamao en un promedio de 33%.
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Dabbs, 2004
Estudio retrospectivo para determinar el nmero de linfonodos estudiado por caso y el nmero de linfonodos recomendable para el diagnstico de GC -662 casos y 1576 linfonodos examinados
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Dabbs, 2006
16 pacientes con cncer de 37 aos o menores y factores pronstico triple negativos entre 20012006. Se estudiaron con citoqueratinas, HER2, EGFR, ckit (mediante score 0-3+, con corte en 10% de las clulas). Adems se realiz Vimentina, actina, P63 y HER2 mediante FISH
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Dadmanesh, 2009
Estudio de rendimiento tcnico de pruebas diagnsticas pretende evaluar el grado de concordancia de dos mtodos de medicin del tamao del DCIS 1. mtodo de mapeo consiste en medir el promedio de tumor en cada lmina multiplicado por el n de bloques contiguos 2. mtodo de bloques mediante el n de bloques comprometidos por DCIS, multiplicado por factor de 0,3 cm. Se utiliz alternativamente el factor 0.35, 0.4 y 0.5 (considerando los posibles espesores del tejido en cada bloque) Se seleccionaron del archivo 98 casos
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consecutivos de DCIS, que medan hasta 1 cm. Todos fueron estudiados en forma seriada a lo largo de su eje mayor. Luego se calcul el tamao del DCIS utilizando los dos mtodos. Se recomienda 0,4 cm como factor de multiplicacin, si se utiliza este mtodo. Este sera un primer paso en la estandarizacin de la medicin del DCIS. El mtodo de bloques es el ms utilizado en nuestro medio cuando las lesiones se encuentran en ms de una lmina Seran necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clnico (correlacin de las estimaciones con pronstico: enfermedad residual y recurrencia). - tuvieron 21 casos (8%) de recurrencia local 16 de los cuales fueron infiltrantes. Mayor en VNPI alto e intermedio que en el grupo de bajo VNPI. - La recurrencia local aumenta con el tamao, menor distancia al margen y grado histolgico mayor. El periodo libre de enfermedad a 10 aos fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs 83% VNPI alto P= <0.05 En 32 pacientes tratadas con linfonodo centinela 4 tuvieron micrometstasis, todas ellas con antecedentes de biopsia previa Conclusiones: Segn estos datos las pacientes tratadas con ciruga conservadora se beneficiaran del uso de radioterapia. Las micrometstasis podran deberse solo a la manipulacin de una biopsia previa. El anlisis patolgico debe ser acucioso, estandarizado y reproducible. Inmunohistoqumica: Se consider como Negativo el escore de 0 a 1+, positivo el 3+ y equvoco el 2+, segn intensidad y porcentaje de tincin celular. Completo acuerdo en los 5 centros en 9 de los 20 casos; de los 11 casos restantes ocho los consideraron negativos o equvocos y tres positivos o equvocos. Hubo 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. A 9/ 11 casos equvocos se realiz FISH (en dos no se dispuso de material). 5 de estos resultaron FISH (-) en todos los centros y 1 positivo en todos los centros, los tres restantes tuvieron resultados distintos. Despus del re- test con FISH hubo un 83% de consenso entre los centros. De los equvocos, un 80% se demostr negativo, 16% como positivo y un caso no dio seal. FISH: 80% de concordancia en los cinco centros (16 de 20 casos, 6 positivos y 10 negativos). Comentarios: se seleccion un mayor porcentaje de casos equvocos que lo habitual (15% en casos de rutina). Variaciones se deben a distinta experiencia en el uso de marcadores y heterogeneidad intratumoral.
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Di Saverio, 2008
Estudio de cohorte retrospectivo de 259 pacientes diseado originalmente para evaluar valor pronstico de recurrencia local del score de Van Nuys modificado para factores patolgicos. Estandarizaron el estudio con el estudio completo de la pieza con una media de 15 bloques. El margen medido con micrmetro al borde teido ms cercano.
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Dowsett, 2007
Estudio en anillo de concordancia entre laboratorios. Estandarizacin de HER2. Se compararon los resultados obtenidos en las pruebas de deteccin de HER2 mediante inmunohistoqumica y FISH entre cinco centros de referencia internacionales (Canad, Blgica, Alemania, Francia, Netherlands), de casos de carcinoma mamario infiltrante. Se realizaron 5 rondas de test en los que se evaluaron un set A de inmunohistoqumica, mediante Herceptest, de acuerdo a las instrucciones de realizacin e interpretacin del fabricante con un total de 20 casos y un set B de FISH con 20 casos. Estos casos eran escogidos en cada ronda por cada uno de los centros
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participantes y luego por un consultor externo. -FISH tiene mejor concordancia 83% por ser un mtodo semi cuantitativo. - El uso de IHQ previo a la realizacin de FISH reduce la frecuencia de error -Se recomienda el uso del algoritmo: Muestra tumoral - Inminohistoqumica 0-1= negativo. 2+ realizar FISH o CISH si amplifica - trastuzumab. 3+ Positivo - trastuzumab - El control de calidad se puede establecer mediante la estandarizacin de los procedimientos y en la fase analtica mediante el intercambio de lminas. En un anlisis multivarial las caractersticas distintivas de los cnceres en pacientes BRCA1 comparado con cncer no familiar fueron edad p=0.0012, grado histolgico p= 0.0014 y RPR negativos (OR 3,45; p=0.0196) En BRCA2, slo alcanz significacin estadstica la edad, aunque las restantes variables mostraron similar tendencia que para BRCA1 Conclusin : Se deduce de este estudio que las caractersticas asociadas al cncer en pacientes con mutaciones de los genes BRCA1 y 2 versus cncer espordico y no gentico son RPR negativo y alto grado histolgico Tuvieron 19 recurrencias, 11 invasivas. Las pacientes con VNPI bajo, intermedio y alto presentaron recurrencia de 0; 21.5 y 32.1% (p=0.002) En este estudio la edad no fue un factor significativo por lo que el ndice de VN modificado no fue un predictor de recurrencia. Conclusin: El ndice de Van Nuys predice en forma estadsticamente significativa la recurrencia local Observacin: 3 trials prospectivos en fase III han apoyado el beneficio de la radioterapia en ciruga conservadora en CDIS Se requiere mayor seguimiento y un mayor volumen de pacientes para afirmar el beneficio de seleccionar pacientes que no se sometan a radioterapia El tamao es un predictor de recurrencia local en ciruga conservadora Los tres mtodos usados tienden a subestimar el tamao del DCIS. Los casos con diferencia menor de 1 cm comparado con el mtodo de mltiples cortes seriados fue de 81%, 72% y 50% respectivamente para el mtodo de
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Eerola, 2004
Estudio analtico transversal que compara los aspectos histopatolgicos y marcadores IHQ de 152 canceres familiares no asociados a BRCA, 110 cncer familiares BRCA1o2 positivos y 862 cncer de mama no familiar.
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Gilleard, 2008
Estudio de cohorte retrospectivo de 215 pacientes que evala el valor predictivo de recurrencia del ndice de Van Nuys en CDIS tratado con ciruga conservadora. El trabajo pretende discriminar entre grupos de pacientes que se beneficiaran de radioterapia y las que no. Seguimiento de 8 aos. Se realiz anlisis univariado con diversos factores pronsticos incluyendo el ndice de Van Nuys, y anlisis multivariado de los componentes individuales del ndice.
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Grin, 2009
Estudio de rendimiento tcnico de pruebas diagnsticas. El objetivo del estudio es comparar la concordacia en la medicin de la extensin del DCIS utilizando varios mtodos. Se revisaron en forma retrospectiva 78 exresis mamarias por DCIS examinadas en mltiples
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cortes seriados, cada bloque correlacionado con su ubicacin radiogrfica, calculndose la extensin a travs de una reconstruccin tridimensional. La medida obtenida con lo anteriormente descrito se compar con 1- clculo de acuerdo al rea de calcificacin 2- contando el nmero de bloques con DCIS y multiplicndolo por 0,3 cm 3- midiendo la extensin mxima de DCIS en un solo corte histolgico. 26 Habel, 2006 Estudio de casos y controles poblacional: 220 casos de pacientes con Cncer precoz en 10 aos y 570 controles. Se analiz la expresin de 16 genes relacionados al cncer y 5 genes de referencia mediante la tcnica de PCR en tiempo real. Basados en la intensidad de expresin, se establecieron tres grupos de riesgo: Bajo: Score menor a 18, Intermedio: entre 18 y 30 y Alto riesgo mayor a 31 Se estim la asociacin entre el riesgo de muerte por cncer de mama y score de recurrencia, mediante anlisis multivariado ajustando por tamao y grado tumoral. Recomendacin ASCO 2007 para el uso de marcadores, basado en una revisin sistemtica de la literatura y panel de expertos. calcificacin (1), de bloques (2) y un solo corte histolgico(3). Diferencias de ms de 2 cm se observ en el 9%, 8% y 30% respectivamente. El estudio concluye que el mtodo de un solo corte histolgico (3) sera insuficiente y puede usarse cuando el DCIS compromete un solo corte. Los otros dos mtodos tienen mejores resultados, pero tambin podran subestimar el tamao, influyendo negativamente en la toma de decisiones clnicas. Seran necesarios estudios que validen estos resultados desde un punto de vista clnico (correlacin de las estimaciones con pronstico: enfermedad residual y recurrencia). El riesgo de muerte por cncer de mama en paciente receptor de estrgenos positiva y tratadas con tamoxifeno a 10 aos fue de 2,8; 10,7 y 15,5% para escore de recurrencias bajo intermedio y alto respectivamente. En las no tratadas con tamoxifeno fue de 6,2; 17,8 y 19,9% (P=0,003 y P=0,03) En ambos grupos aproximadamente el 50% de los pacientes tenan score de recurrencia de bajo riesgo. Los resultados tambin fueron significativos en pacientes ER-.
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Harris, 2007
Datos insuficientes
Ca 15-3 Ca 27.29 Marcadores de proliferacin P53 Catepsina D Ciclina E Anlisis protemico
No recomendable CEA Marcadores para micrometstasis en mdula sea
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Clulas tumorales circulantes Uroquinasa activadora del plasmingeno Inhibidor 1 del activador del plamingeno Expresin gnica mediante oncotype
Pueden usarse
Se asocia a invasin, angiognesis y metstasis. Idem
Deben usarse
Expresin gnica mediante mamaprint Expresin gnica mediante Rotterdam signature Expresin gnica mediante Breast cancer gene expression test Receptores de estrgeno y progesterona HER2
Predice riesgo de recurrencia en pacientes RE + y ganglios negativos. Idem Idem
Idem
En cncer invasor y metastsico Para seleccin de pacientes para tto con trastuzumab
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Honrado, 2005
Revisin de expertos sobre evidencia morfolgica asociada a cncer hereditario
Conclusin: Se recomienda con nivel de evidencia I (en esta gua: ensayos aleatorizados individuales de alto poder diseados especficamente para evaluar a utilidad del marcador, o meta-anlisis de estudios bien diseados) el uso de Receptores de Estrgenos, progesterona y HER2. Se han iniciado los estudios con estudio de expresin gnica en material fijado y congelado. Alrededor del 25% de las familias de alto riesgo son portadores de mutaciones en los genes BRCA1 BRCA2. La Histopatologa asociada a estos cnceres corresponde a
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BRCA1: ms consistente, carcinoma de alto grado (66-84%). Tipo medular y RE negativo (90%). RP negativos 79% BRCA2: un mayor nmero de trabajos concluye no tener asociacin a tipo morfolgico particular. Otros mencionan carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomrfico. RE negativo 4.8 veces ms que los espordicos. RP negativo 60 a 40%. Conclusin: Pacientes portadoras de un carcinoma de alto grado, de tipo medular y RE y RP negativos tendran mayor probabilidad de tener mutaciones de BRCA1 y aquellas con carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomrfico asociado a Receptores hormonales negativos mutaciones de BRCA2 Define criterios diagnsticos para las variantes de LCIS. - Patrn citolgico y arquitectural clsico pero con necrosis central (ambiguos) - Patrn arquitectural clsico pero con clulas pleomrficas (pleomrficos) - Comparten aspectos del LCIS y DCIS (mixtos) Demuestra en las series la ausencia total de expresin inmunohistoqumica de Ecaderina en las clulas de tipo lobulillares. Establece la baja frecuencia de LCIS entre 0.5 y 3.9% (mucho menor entonces las variantes), 2% en cores -Destaca el bajo seguimiento, lo excepcional de los casos operados con una posible seleccin de casos. Estudios escasos y resmenes. Referencia a trabajo de Lieberman: con correlacin radiolgica. 1315 casos, 16 LCIS 1.2%. 14 pacientes fueron operados, 3 tuvieron carcinoma. Renshaw, En 4297 casos: 71 casos de LCIS puro y 35 asociado HDA, solo 1 de los ltimos tuvo CDIS -Los casos asociados a otro factor de riesgo presentaron un 25% de carcinoma a diferencia de los LCIS puros que solo en nmero muy bajo Conclusiones: -Escasa informacin de la evolucin de estos pacientes, se requiere mayor estudio Recomendaciones: -Operar cuando se encuentra LCIS solo Si: 1. Hay Discordancia clinicoradiolgica. 2. Presencia de otra lesin histolgica de riesgo en la biopsia. 3. Dificultad para distinguir entre CDIS y LCIS en que E-caderina puede ser de utilidad
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Jacobs, 2003
Reporte de caso y revisin de la literatura Delinea las guas del Virginia Mason Medical Center para el manejo de pacientes con LCIS en core Define fallas y criterios diagnsticos.
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33 Jirstrom, 2003 Estudio de cohorte retrospectivo y anlisis de material de biopsia de pacientes con CDIS, tratadas con ciruga conservadora sin radioterapia, con seguimiento clnico. El objetivo fue comparar expresin de protenas reguladoras del ciclo celular (PRCC) y riesgo de recurrencia local (RRL). Anlisis multivariado (regresin de Cox) - No se demostr asociacin con el patrn de crecimiento y PRCC. - Hubo 18% y 32% de recurrencia local en casos de alta expresin vs baja expresin ciclina (NS). - No hubo diferencia en patrn no difuso con alta y baja expresin de ciclina D1 respecto a RRL y PLE 11% y 12% p= 0.83 El grupo difuso comparando alta expresin y baja ciclina D1 tuvo diferencia significativa en el PLE p=0.0007. -El grupo de baja expresin y Patrn difuso mostr el intervalo mas corto libre de enfermedad y la mayor tasa de recurrencia 8/15 (53%) p=0.001 -Slo el 52% de los casos con CDIS pudieron ser muestreados con microarray manual. Conclusin: - La expresin de ciclina D1 se asocia inversamente al RRL y PLE en CDIS con patrn difuso. - Es posible realizar estudios de CDIS por microdiseccin mejorable si se usa equipos automticos. Observacin: Este trabajo es reproducible en nuestro medio y parece un buen potencial marcador independiente. - 85% de sobrevida libre de enfermedad a 19 aos -15% fallecido de otra causa diferente a cncer de mama - 12% de recurrencia de enfermedad pero ninguna del grupo de las con micrometstasis. -13% presentaron micrometstasis no detectables por HE, ninguna de ellas tuvo recurrencia de la enfermedad. 58% eran CDIS de alto grado y 33% de grado intermedio, ninguna de bajo grado. Conclusin: -La deteccin de micrometstasis en linfonodos de pacientes con CDIS no altera el pronstico De la morfologa, el tipo basaloide destaca: grado 3 de Bloom Richardson (p<0,0001), borde expansivo (p=0,0001), necrosis geogrfica (p=0,0003) y la respuesta estromal linfocitaria (p=0,01) De la inmunohistoqumica, destaca: RE y HER2 negativos en el 100% de los casos, vimentina positivo 94% (p<0,0001); EGFR + en el 72% (p<0,0001), CK 8/18 + en el 83% y CK 5/6 + en el 61% (p=0,0001), con infrecuente expresin de marcadores mioepiteliales.
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Lara, 2003
Estudio de cohorte retrospectiva de 102 pacientes con CDIS - N0 sometidos a mastectoma y linfadenectoma axilar, con seguimiento mnimo 10 aos. Objetivo fue reevaluacin histolgica para identificacin de micrometstasis y pronstico asociado. Estudio seriado de linfonodos con HE inmunohistoqumica; con doble observador e
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Livasy, 2006
Estudio retrospectivo de pruebas diagnsticas que identifica marcadores inmunohistoqumicos y morfolgicos para identificar carcinoma basaloide en material fijado en formalina e incluido en parafina por medio de microarray de DNA. Panel inmunohistoqumico: actina msculo liso, p63, CD10, CK 8/18, CK 5/15, EGFR, RE,
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vimentina, RE y HER2 Conclusin: estos hallazgos podran ayudar a identificar este subtipo de carcinoma en especmenes clnicos. No hubo diferencias en la expectativa de vida a 10 aos entre la terapia recibida segn RS y la combinacin quimio-hormonoterapia. La ganancia en expectativa de vida con terapia elegida segn RS fue de 2,2 aos comparada a usar slo tamoxifeno. Observacin: El anlisis gnico permite seleccionar pacientes de mayor riesgo en estados precoces favoreciendo la expectativa de vida La tcnica est disponible solo en el extranjero. - Seguimiento promedio 4.6 aos. - No hubo variacin significativa en el riesgo de recurrencia local entre los diferentes grupos estratificados en el VNPI grupo 1 (p=0,20), grupo 2 (p=0,19), y margen aislado (p=0,98). - En el grupo 2 95% no presentaron recurrencia a 5 aos, de sos 83% eran de bajo grado de riesgo, y 52.6% eran de grado intermedio. Conclusin: - La distancia al margen quirrgico no sirve en forma aislada para predecir el riesgo de recurrencia. Los diferentes VNPI requieren mayor seguimiento para comprobar su valor pronstico. Estudiaron un total de 9424 ncleos de 110 casos (38 normales, 41 CDIS, 31 Microinfiltrantes e infiltrantes) -Capturaron imgenes de 6Mpixeles. - Alrededor de la mitad de los CDIS de tipo comedo tenan ms de 3 desviaciones estndar de anormalidad nuclear, los restantes eran similares a los otros CDIS no comedo (avala patrn bimodal) - El patrn bimodal se expresa en hiperplasia vs hiperplasia florida. -La HDA presenta una firma con mayor anormalidad. Conclusiones: -En forma objetiva se puede diferenciar 2 grupos de transformacin nuclear: a) normal-hiperplasia- HDA- CDIS tipo Comedo (lesiones de alto grado) b) normal- hiperplasia CDIS cribiforme y slido- CI (lesiones de bajo grado) - Este modelo apoya la teora de Ellis de las dos vas de progresin del cncer. Tambin explica la opcin de no progresin en algunos casos por la no evolucin de los clones celulares.
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Lyman, 2007
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MacAusland, 2007
Estudio del impacto del anlisis por RT PCR de 21 genes en la decisin del tratamiento en cncer de mama precoz (RE +, axila sin metstasis). Aplicacin de un modelo matemtico para un anlisis costo econmico, en pacientes del trial NSABP B14 y B20 calcularon el impacto sobre la calidad de vida (aos de vida ajustados). Usando tamoxifeno solo, tamoxifeno/quimioterapia y terapia que correspondera segn el grupo de riesgo gnico (RS). Estudio retrospectivo de cohorte, 22 casos CDIS detectados por mamografa , tratadas con ciruga exclusiva. - evala con el ndice pronstico de Van Nuys (VNPI) original (grupo 1) y el que incluye edad (grupo 2) y evala la distancia al margen en forma aislada (grupo 3) el riesgo de recurrencia local en la mama ipsilateral. - control interno de 43% de la muestra con 100% de acuerdo diagnstico. - anlisis multivariado Estudio descriptivo cuantitativo por morfometra de ncleos de diversas patologas mamarias. - Establecen una firma nuclear que caracteriza al ncleo normal y patolgico (a partir de 93 parmetros, capturados en forma digital y analizados computacionalmente). - De la diversidad morfolgica infieren patrn de vas bimodal para el desarrollo de cncer
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Mariuzzi, 2002
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44 Martin, 2007 Revisin narrativa y recomendaciones. Temas no abordados en consenso nacional anterior: especial mencin respecto al uso de linfonodo centinela. Criterios histolgicos y pronstico Linfonodo Centinela : - Indicacin en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectoma total. - tendra indicacin en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfolgicos pronsticos pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histolgico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamao del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeacin vascular linftica. (edad menor de 35, tamao mayor de 5 son criterios clnicos) Marcadores pronsticos de aplicacin clnica Receptores hormonales, HER2, tipificacin gnica. 15% de los pacientes tuvieron microcalcificaciones , solo 1 en forma aislada en NL 32% de las calcificaciones se observaron en cambios columnares. - riesgo de malignidad en ausencia de discordancia diagnstica 11% Conclusin: El volumen de casos es pequeo y hay posible seleccin de pacientes operadas, sin consignar el criterio de exclusin para las no operadas Recomiendan biopsia quirrgica a pacientes que en core se detecta Neoplasia lobulillar en caso de disrrelacin clnico radiolgica, NL variedad pleomrfica, asociacin a una lesin de mayor riesgo Respecto al tema de la anatoma patolgica considera en nivel II de evidencia (que en esta gua corresponde a evidencia obtenida de al menos un ensayo aleatorizado bien diseado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoqumica para detectar metstasis. Concluye que la citologa o el corte por congelacin tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos mtodos. Recomienda limitar al mximo la prdida de tejido producto de la congelacin Observaciones: Son temas de resolucin pendiente: - el mtodo de procesamiento diferido mejor. Rol y mtodo de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometstasis y clulas aisladas Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial inters en los captulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2. La AP se detecta cada vez ms frecuentemente asociada a microcalcificaciones
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Menon, 2008
Serie de casos retrospectiva de 47 pacientes con neoplasia lobulillar (NL) en biopsia percutnea tipo core. Objetivos: 1. Establecer el riesgo de carcinoma en el sitio de la biopsia, y 2. La localizacin de las calcificaciones en esos casos.
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NBOCC, 2008
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NHSBSP, 2005
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OMalley, 2006
Guas para el reporte de cncer de mama Realizado por patlogos responsables del sistema nacional de control de calidad de UK Revisin de 42 artculos seleccionados Estudio de pruebas diagnsticas que evalu la
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reproducibilidad intra e interobservador de atipia plana. 8 patlogos expertos confeccionaron un tutorial y una evaluacin en base a imgenes digitales de lesiones mamarias Los instrumentos fueron aplicados a 7 patlogos expertos, interesados y quirrgicos. mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, as como de neoplasia lobulillar y carcinoma tubular Acuerdo global para el dg de Atipia Plana fue excelente: 91.8% (84-96%), K 0.83 Conclusin: La atipia plana es una entidad con criterios diagnsticos altamente reproducibles. cae en el rango de acuerdo excelente Es un diagnstico interesante pues a partir de estudios observacionales se deduce que tendra relacin con el desarrollo de carcinomas de bajo grado y neoplasia lobulillar. Observacin: constituye un grupo muy seleccionado de patlogos y con imgenes acotadas que no reproducen la realidad de examinar una lamina histolgica. Pero til para entrenamiento y control de calidad. De 68 pacientes estudiadas 51% correspondi al grupo de bajo RS, 22% al intermedio y 27% al grupo de alto riesgo. - 47% tuvieron tumores menores de 1 cm - Hubo diferencia significativa entre RS y tumores grado 1 y 3 y tambin entre grado 2 y 3. - Hubo dbil correlacin entre el RS con la edad y el tamao tumoral. Modesta correlacin entre RS y riesgo de recurrencia a 10 aos 0.43% p=0.1 -En 14(21%) de las pacientes se cambi la decisin de tratamiento una vez conocido el RS. -A todas las pacientes con RS alto se les recomend tratamiento con quimio y hormonoterapia. (3 no lo recibieron posiblemente por decisin personal) En 17(27%) de las pacientes cambi el tratamiento recibido en forma efectiva.
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Oratz, 2007
Evala el impacto del anlisis gnico con OncotypeDX* para establecer el score de recurrencia (RS), en la toma de decisin en pacientes con cncer de mama precoz. Anlisis retrospectivo de 68 pacientes consecutivas RE + y axila negativa. Correlaciona el RS con la decisin del tratamiento adyuvante. Compara el tratamiento recomendado segn el riesgo de recurrencia calculado a 10 aos con el software Adjuvant online, compara el tratamiento que se dara conociendo el RS y el tratamiento finalmente recibido. *Genomic health reference laboratory in Redwood city, California. Estudio de cohorte prospectivo a partir de pacientes reclutados en ensayo NSABP B-14, para evaluar valor pronstico de score de riesgo gentico. Anlisis multignico por medio del chip Oncotype DX a pacientes con cncer precoz para predecir recurrencia
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Paik, 2004
La proporcin de pacientes en el grupo de bajo riesgo libres de recurrencia a 10 aos (93,2%) fue significativamente mayor a la proporcin de pacientes de riesgo alto (69,5%), con p<0,001 La tasa de Kaplan Meier de recurrencia a distancia a 10 aos en cada grupo fue 6,8%, 14,3% y 30,5% respectivamente. Diferencia significativa entre el grupo de bajo y alto riesgo (p<0,001) El RS tuvo un valor predictivo significativo para la recurrencia a distancia que fue independiente de la edad y del tamao tumoral HR 2.81 (1.70-4.64) p<0,001
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Oncotype DX (21 genes detectados por RT-PCR, aplicable bloques de parafina) 668 bloques del banco de tejidos de la NSABP trial B14. -determinacin del score de riesgo de estos genes (RS) con un algoritmo matemtico que las divide en bajo riesgo (51% de los casos), riesgo intermedio (22%) y alto riesgo (27%). - determinacin de la tasa de recurrencia a distancia a 10 aos para cada uno de esos grupos. -anlisis multivariable para la tasa de recurrencia a distancia, sobrevida global en relacin al RS, edad, tamao tumoral, estado de los receptores de estrgeno y progesterona, amplificacion de HER2, grado tumoral. Estudio descriptivo. Los autores caracterizan la variedad de expresin gnica de 65 piezas quirrgicas de mama (42 individuos). Tipificados, 22 con doble muestra luego de tratamiento con doxorrubicina y 2 con metstasis linftica. Usaron progresivamente una seleccin de 8102, 1753 (22%) genes para clasificar los grupos. Construyeron el DNA a partir de mRNA El RS se correlacion tambin con la tasa de sobrevida global y libre de recurrencias (p<0,001). Conclusin: La estratificacin de pacientes con cncer precoz por grupos de riesgo mediante OncotypeDx es significtiva para predecir el riesgo de recurrencia a distancia.
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Perou, 2000
- Dos muestras de un mismo tumor se asemejan ms entre s que a cualquier patrn de expresin gnica. ( pre y post tratamiento o su metstasis) - Obtuvieron dos grandes ramas Con expresin de RE/ sin expresin de RE. - De los RE- dos grupos los HER2+ y los de tipo basal - Los tumores expresan dos tipos de clulas, epiteliales de tipo luminal (CK 8/18+) y basales y/o mioepiteliales (CK5/6/17+) - Los genes de proliferacin se correlacionaron con los ndices mitticos de los tumores - Incidencia tipo basal 15% Conclusin; Se describen 4 grupos de tumores de mama segn su expresin gnica: RE+ de Tipo Luminal, de tipo basal, HER2+, mama normal con su correlacin fenotpica por inmunohistoqumica Observacin: este es el estudio original que posteriormente genera nueva subclasificacin en 5 grupos y el modelo seguramente explicar nuevas subdivisiones de firma gentica - 6 recidivas (7,5%) TODAS infiltrantes. Tiempo medio de recurrencia 42 meses CONCLUSIONES: Slo los mrgenes son estadsticamente significativos asociados a recurrencia local. El porcentaje de falla en mrgenes 2 mm fue de 16% vs 2% en los con margen de 2.1 a 10 mm p=0.035 La edad menor de 60 aos, alto grado nuclear y necrosis son sugerentes de
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Rashtian, 2008
Estudio de cohorte retrospectivo de 80 pacientes con CDIS tratado con mastectoma total Evala el riesgo de recurrencia local segn el compromiso de mrgenes. Compara mrgenes 10 mm; <2 mm vs 2,1-10 mm. edad (<60 vs >60), grado nuclear, comedonecrosis, multifocalidad y tipo de
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mastectoma Seguimiento 61 meses. (regresin de Poisson). 54 Ridolfi, 2000 Anlisis multivariado mayor falla local pero no significativos en el grupo con mrgenes menores de 2 mm Los hallazgos apoyan el uso de radioterapia en CDIS y mastectoma con mrgenes cercanos. -138 casos fueron positivos para ambos marcadores HER2 y FISH (18.4%) -De los 138 positivos: 123 eran 3+ por IHQ y 14 2+ por IHQ - 98% de concordancia IHQ/FISH - 1 caso de los negativos por IHQ amplific. - de los casos equvocos 2+ 36% amplific. Conclusin: Existe excelente correlacin entre FISH e IHQ para HER2neu en condiciones estandarizadas. - Recomiendan estudio por FISH para casos IHQ 2+. OBS: - Explicita claramente estandarizacin de la tcnica y condiciones necesarias preanalticas -Usa punto de corte en 10% - Se alcanz un 79% de acuerdo completo en el diagnstico. K= 0.486 En decisin de consenso 95.5% (189/198 casos) Bajo grado nuclear (1-2) por s solo y combinado con ausencia de necrosis disminuyeron a la mitad el riesgo de eventos ipsilaterales en pacientes con y sin irradiacin (HR 0,56 y 0,43 respectivamente). En todos los subgrupos la radioterapia confiri un beneficio importante. No obstante, en ausencia de necrosis el efecto de la radioterapia fue mucho mayor que en presencia de necrosis: HR de eventos ipsilaterales 0,07 y 0,4 respectivamente p=068. La misma modificacin de efecto se vio al comparar ausencia de necrosis + bajo grado nuclear, respecto de grado 3 o de bajo grado con necrosis (HR 0,05 vs 0,38). El tamao lesional, los mrgenes quirrgicos y la edad no fueron factores modificadores para el riesgo de eventos ipsilaterales. En la reevaluacin por expertos se detect un 4% de subdiagnstico de invasin o microinvasin -No se pudo definir un grupo de bajo riesgo que no requiera radioterapia. Se sugiere aplicar la definicin de necrosis como la presencia de 5 ncleos picnticos.
Estudio que compara el uso de IHQ y FISH para determinacin de HER-2neu en 750 casos consecutivos de carcinoma infiltrante. - Valores de IHQ: 3+= positivo, 2+=equvoco, 0-1+ = negativo. - Valores de FISH: > 4= amplifica 4= no amplifica
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Ringberg, 2007
Objetivo: Estudiar factores de riesgo de eventos en mama ipsilateral luego de tratamiento local de carcinoma ductal in situ. La base del estudio fue un ensayo randomizado en Suecia que incluy 1046 mujeres con ciruga conservadora con y sin radioterapia, seguidas con mamografa anual de rutina. Luego se dise estudio de caso-cohorte con 161 mujeres con eventos ipsilaterales y 242 sin eventos. El material histolgico fue revisado por tres patlogos expertos en mama. Se evalu el acuerdo entre patlogos para factores histopatolgicos Se definen y estandarizan criterios.
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57 Ross, 2008 Revisin narrativa de literatura de nuevas tcnicas disponibles y en estudio basadas en la expresin gnica. - anlisis de datos, utilidad como pronstico y respuesta a tratamientos - validacin por la comunidad y FDA - compara costos Describe caractersticas ms comunes de los canceres descritos por la firma molecular de tipo luminal Ay B, tipo basal y HER2 positivos. Define al Carcinoma de tipo basal tambin llamado triple negativo como un cncer RE, RPR y HER2 negativo, (1% de los casos de alto grado, expresan queratinas basales, EGFR y c-Kit y peor pronstico -Test predictivos basados en RT-PCR multigenes (OncotypeDX): Describe al test de 21 genes en microarray que permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 aos de pacientes axila negativa RE positivos clasificndolos en 3 grupos RS bajo 17, 18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Validado en el trial NSABP-14 en 668 casos en que 6.8% de las RS bajo recurrieron vs 30.5% de las de alto RS. - Mammaprint: Primer ensayo aprobado por FDA para pacientes mayores de 61 aos RE positivo o negativo axila negativa. Debe realizarse en tejido fresco recolectado en una solucin preservante de RNA. Evala 70 genes crticos en la proliferacin, invasin, metstasis, integridad estromal y angiognesis. TRANSBIG a reconocido un grupo de bajo riesgo que presenta una chance de estar libre de enfermedad a 5 aos de >90%, Aquellas de alto riesgo una mayor tasa de metstasis. Conclusin: OncotypeDX y Mammaprint tendran valor predictivo y pronstico y de respuesta a tratamiento, han sido comercializados sin estudios prospectivos que lo validen, son los ms aceptados y comercializados, slo Mammaprint ha sido aprobado en fases iniciales. ASCO ha recomendado el uso de oncotypeDX, Mammaprint se realiza en forma centralizada en Europa y se considera bajo investigacin - faltan estudios prospectivos que los validen ( se esperan resultados para el 2013) Observacin: Ninguna de estas tcnicas se ha implementada en nuestro medio. Sin embargo el anlisis puede ser realizado en algunos casos con material en bloques de parafina y tambin enviando material fresco. - 38 casos - Tamao promedio microinvasor = 0.6 mm (0.25-1.75) - 95% de los casos asociado a un ducto con CDIS inmediato. - Todos los casos fueron N0, con un promedio de 19.3 linfonodos estudiados. - 33 pacientes contaron con seguimiento. Ninguno desarroll recurrencia ni metstasis.
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Silver, 1998
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Conclusin: El carcinoma microinvasor representa un grupo de buen pronstico Observacin: Es requisito hacer un estudio seriado del tejido y estandarizar el criterio diagnstico (otros estudios lo han definido como un compromiso menor del 10%, o focos menores de 5 mm) La agrupacin de caractersticas genticas comunes diferenci al menos 5 grupos Luminal A-B y C, Tipo basal, HER2+, Tipo mama normal Estos grupos tienen sobrevida (p=0.01; anlisis univariado) y propiedades intrnsecas caractersticas - Luminal: expresa RE+, en proporcin diferente A, B y C - Los RE- incluyen los de tipo basal expresan TP53 y son de peor pronstico y los HER2+ de pronostico intermedio. - Los Luminal C corresponden a un pequeo grupo que expresa HER2/CK9 y 10 y se comportan parecido a ese grupo. Este grupo despus fue desconocido. Conclusin: El estudio de perfil gentico permitira reconocer grupos de tumores de clnica y pronstico diferente. Demostraron la existencia de una red perforante (cuya existencia era previamente terica) que comunica la red superficial con la profunda. Que puede permitir las metstasis va mamaria interna. Conclusin: - Se propone la existencia de esta red perforante como una forma de explicar en parte los falsos negativos de linfonodo centinela. - Este hallazgo anatmico parece sugerir que el sitio de inyeccin mejor sera la regin peritumoral por sobre la periareolar. -define criterios diagnsticos de HDU e HDA. - 117 casos de HDU, 2.6% desarrollaron carcinoma, 7.1% tena historia familiar. -82 casos de HDA, 9.8% desarrollaron carcinoma, 15.4% tenan historia familiar. - El intervalo demostrado para desarrollar carcinoma fue de 8.3 aos. - la presencia de adenosis esclerosante asociada a HDA parece aumentar el riesgo de 4.2 a 17% sin Adenosis vs con adenosis Conclusin: La presencia de HDA aumenta el riesgo de desarrollar carcinoma infiltrante en
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Sorlie, 2001
Estudio de cohorte que incluye anlisis y diferenciacin de grupos genticos y evala su asociacin con SG y SLR. - Estudia 85 muestras de 84 individuos (ampliacin de Perou, 2000) - Anlisis con microarray con 1753 genes, protocolizado comparado con bases publicadas del genoma humano. - Anlisis de sobrevida univariado de los 5 subgrupos genticos, sobre 49 de los pacientes de la cohorte.
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Suami, 2007
Investigacin bsica. Estudio original en 24 especmenes que se inyectaron y contrastaron vasos linfticos de mama de paciente cadver para trazar el trayecto al primer ganglio centinela. Revelado con imgenes tridimensionales.
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Tavassoli, 1990
Estudio de cohorte retrospectiva de pacientes mayores de 15 aos, revisadas, encuestadas, controladas por 10 aos con diagnstico de Hiperplasia ductal atpica (HDA) e hiperplasia ductal usual (HDU). Compara riesgo de desarrollo de carcinoma en cada grupo utilizando datos crudos.
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69 Weaver, 2005 Revisin narrativa por experto de la U de Vermont, USA financiado por Grants del NCI, que aborda la evaluacin anatomopatolgica de los linfonodos centinelas en ca de mama. 21 artculos de apoyo bibliogrfico forma significativa P=0.03 - Procedimiento con valor predictivo y de baja morbilidad - 60% pacientes LC negativo no presentan otra lesin residual en Linfonodos no centinela - 25% de las pacientes con axial clnicamente negativa presenta linfonodos positivos en examen de rutina, 27-28% si examen es exhaustivo y un 10-15% mayor si se realizan niveles e IHQ y mayor si PCR - El promedio de deteccin mayor con mtodos combinados es de 40% - La sobrevida disminuye 1% por cada 1 mm de T tumoral - La sobrevida disminuye un 3% por cada linfonodo positivo - Las metstasis menores de 0.2 mm no han demostrado diferencia hasta ahora independientemente de la forma de su deteccin (HE, IHQ) y se sugiere consignar para futuras evaluaciones como pN0(i+). Con fines experimentales - Existe universalidad en el concepto de estudiar los linfonodos en su totalidad en cortes de mas o menos 2 mm que permitiran detectar con un HE prcticamente todas las macrometstasis. Este procedimiento estndar an puede dejar macrometstasis no detectadas, se requeriran cortes cada 200 micrones para detectarlas todas. La IHQ no soluciona este problema pues se requeriran 200 IHQ x LC El tamao de la metstasis del LC predice el riesgo de tener mas linfonodos positivos en la axila, LN negativo 10% por los falsos negativos, 12-14% por las ITC, 20-35% las micrometstasis y 50% las macrometstasis. - La tasa de falsos negativos es de un 25-40% para micrometastasis. Introduce artefactos y pierde material para examen posterior. Conclusin: El estudio convencional es lgico, reproducible y costo efectivo para predecir estado de la axila y la sobrevida. Incluir todo el tejido en parafina en lminas de 2 mm y examinar un corte de la superficie con HE. - Niveles, IHQ y el examen intraoperatorio son tcnicas complementarias ya sea experimentales y/o en que se recomienda consentimiento. Se considera positivo - HER2=3+ -FISH HER2/CEP17 mayor o igual a 2 Se considera equvoco HER2 2+, requiere FISH. -Criterio diagnstico de HER2=3+ queda establecido en 30% de las clulas con tincin de membrana intensa y completa. (da 95% de confianza de amplificacin por FISH vs 2+ que amplifica 24% de los casos definido en 10% de las clulas)
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Wolf, 2007
Revisin ASCO, propuesta de gua clnica. - Revisin sistemtica de la literatura, bsqueda amplia de artculos publicados y no publicados. Define criterios de inclusin y exclusin explcitos. Resultados se basan en 125 artculos analizados in extenso por un panel de expertos. Establece: - Beneficios de uso de HER2 en diagnostico, pronostico y tratamiento. - Indicaciones y mtodo de uso
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- Criterios de informe - Control de calidad - Criterio Dg. Para FISH: Positivo=Razn mayor de 6 copias por ncleo. Equivoco= 4-6 Negativo= menor de 4 copias por ncleo. - Criterio de validacin del laboratorio de 95% de acuerdo con laboratorio de referencia. Importancia del control de calidad: -20% de discordancia entre laboratorios. -Alto costo de la droga $100.000 promedio en USA - Efecto cardiotxico de la droga ( 5 15% de disfuncin cardiaca, 1 4% ICC) Conclusiones - HER2 es un marcador pronostico, diagnostico y de respuesta teraputica de tratamiento anti - target, quimioterpicos y hormonal. - Ha demostrado utilidad en neoadyuvancia, enfermedad metastsica y en la seleccin de pacientes con indicacin de trastuzumab - El criterio de acreditacin de un laboratorio es establecido en un mximo de 5% de desacuerdo HDA -RR= 4.4 de desarrollar CI , si se combina con historia familiar positiva RR=9.7 CDIS -RR=8-10 - 50% de las pacientes desarrolla cncer invasor - el tipo histolgico es relevante pues el Ca tipo comedo progresa ms frecuentemente y ms rpido a CI LN - es un marcador de riesgo - 85% multicntrico 35% bilateral - HLA; RR=3 -CLIS; RR=7 El modelo histolgico sostenido hasta hoy se basa en la demostracin de desarrollo de CI en el sitio de la lesin precursora demostrada. Con un modelo tipo varias vas de desarrollo a modo de multipasos horizontal - Para CDIS el Indice Pronstico de Van Nuys es el ms ampliamente aceptado para predecir el riesgo de recurrencia post ciruga conservador. Este combina Tamao, mrgenes y clasificacin patolgica: grado nuclear-comedonecrosis Receptores de estrgenos: = La mama normal expresa RE+ en 7% de las clulas , las lesiones precursoras a medida que aumentan de riesgo aumentan la expresin de RE (especialmente
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Zagouri, 2007
Revisin no sistemtica de la informacin sobre el rol de marcadores moleculares en cncer de mama como factores pronstico y teraputico. -161 artculos No especifica mtodos de bsqueda, ni criterios de seleccin o anlisis crtico de los estudios.
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alfa) y coexpresan Ki67 lo que en condiciones normales es excluyente - as lesiones precursoras con RE aumentado triplican el RR de CI Conclusin: RE alfa= agrava RR=3 HER2= agrava RR= NE P53= agrava RR= NE Ki67= agrava RR= NE Bcl2= agrava RR= NE VEGF= agrava RR= NE Ecadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilacin= agrava P16 y p21= controversial Los estudios moleculares apuntan a descubrir el riesgo individual del paciente no slo el RR de las lesiones precursoras o preinvasivas. De un total de 147 LC. de 102 pacientes, se identific un GC nico,2 y 3 en 61 (59,8%), 37 (36,3%) y 4 (3,9%) respectivamente. Se identific un solo caso de LC positivo (0,98%), correspondiente a una micrometstasis de 0,6mm cuyo diagnstico primario fue DCIS Micropapilar, G2 con un dimetro de 16mm Conclusin: Segn estos resultados no se recomendara realizar Biopsia de LC en forma rutinaria en los DCIS, salvo en casos con grandes CDIS, slidos o comedocarcinomas difusos que van a ser mastectomizados. Se hace referencia a otros estudios que catalogan a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de DCIS de gran tamao, alto grado con necrosis y distorsin arquitectural Observacin: La mayora de los casos corresponda a lesiones muy pequeas menores de 1 cm
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Zavagno, 2005
Estudio retrospectivo 5 instituciones entre 1999 y 2004 de 102 pacientes con DCIS a los que se practic Linfonodo centinela Edad media de 59,4 aos (37 a 85). - Tipo histolgico: Comedo 41,2%, Cribiforme 15,7%, Slido 16,7%, papilar 6,9%, micro-papilar 5,9% Comedo y slido. -Grado tumoral: G1, 2 y 3 de 20,6%, 36,3% y 43,1% - Tamao: 0-5 mm 13,7%, 5-10 mm 39,2%, 10-15 mm 18,6%, 15-20 mm 13,7%, 20-30 mm 9,8% y sobre 30 mm 2%. -Tipo ciruga: Mastectoma parcial vs total de 72,5% y 27,5%. De los 20/102 pacientes (19,6%) tenan Tu. palpable vs 82 (80.4%) no palpable.
6. INDICADORES DE CALIDAD ANATOMOPATOLGICA EN EL DIAGNSTICO DE CNCER DE MAMA

Identificacin del artculo Al, 2008 Descripcin del articulo Estudio prospectivo de pruebas diagnsticas de 94 cirugas consecutivas por carcinoma infiltrante en que se correlacion el Diagnstico del Linfonodo centinela intraoperatorio con el Resultados y conclusiones - Linfonodos obtenidos: 2 promedio (1 a 6). - Positivos: 23. Todos fueron confirmados en la diferida. Especificidad:100%
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diferido (gold estndar: estudio formal de disecciones axilares aplicacin fue parcial), Irlanda (2004 - 2006). Muestra: Edad promedio 60 aos (35/81), 73 mayores de 50 aos. -Ciruga conservadora: 28 y 66 mastectoma. -T1,T2 y T3: 37,43 y 14 respectivamente -Ductales: 76 y Lobulillares: 18. -G1, G2 y G3: 9, 50 y 35. -RE (+):78 y 12 RE y RP (+). La reseccin axilar con 15,3 linfonodos en promedio demostr 16 pacientes con metstasis en LN no centinelas. En Biopsia diferida se detect 7 (9,9%) metstasis entre los 71 casos negativos en Bp. intraoperatoria. En los 7 se realiz reseccin axilar en 2 tiempo, y en 2 el LC fue el nico comprometido. - La sensibilidad depende del tamao tumoral en T1=97%, T2=91%, T3=86%. - Falsos negativos tenan menor nmero de LN resecados, Conclusiones: La especificidad y VPP del LC es de un 100%. VPN de 90% Tasa de falsos negativos de 9.9%, indican que el uso de Biopsia intraoperatoria para el anlisis del Linfonodo Centinela es de utilidad. El estudio concluye que el mayor subdiagnstico se produce en la deteccin de micrometstasis y clulas aisladas cuyo significado clnico no est determinado El acuerdo entre patlogos es bajo con la clasificacin arquitectural K=0.44 -La clasificacin con la modificacin citonuclear es mejor, K=0.57 La mayor consistencia interobservador se consigue con la clasificacin de Van Nuys Kappa 0.66 - La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeos focos de necrosis en CDIS de bajo grado Se identifico el LC en 43/51 casos (84.3%) con una curva de aprendizaje que alcanz el 94.1%, Se identific al menos un ganglio positivo en 51.2%. En 45.5% de los casos solo el LC fue positivo. Hubo 3 falsos negativos (12%) Estudiados en forma exhaustiva con cortes seriados e IHQ 300 linfonodos negativos se identificaron otros 3 linfonodos positivos y 1 caso de clulas aisladas. S: 88%; E: 100%; VPP: 100%; VPN: 90%; Exactitud global: 93%. Conclusin: La tcnica de LC tiene alta exactitud y permitira determinar el estado axilar.
Bethwaite, 1998
Breslin, 2000
Estudio prospectivo de pruebas diagnsticas de 51 pacientes con CI estadio II o III tratadas con QT adyuvante y se les realizo linfonodo centinela y diseccin axilar para evaluar la sensibilidad de la tcnica y su valor predictivo del estado axilar. El tamao tumoral promedio fue de 5 cm y la edad media 45 aos.
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13 Creager, 2002 Estudio retrospectivo de pruebas diagnsticas, de citologas por mtodo de impronta de linfonodos centinelas, realizadas como examen intraoperatorio, en 646 de 678 pacientes, para pesquisa de metstasis de carcinoma mamario, entre 1997 y 2001. Se us tincin de HE y Diff-Quik. La edad de los pacientes fue entre 21 y 88 aos (promedio 58 aos). 27% de mastectoma y 73% ciruga conservadora. Los resultados se compararon con cortes histolgicos e inmunohistoqumica para AE1/AE3 (gold estndar). -La citologa intraoperatoria tuvo una sensibilidad de 53% y especificidad de 94%. -La sensibilidad para macrometstasis y micrometstasis fue de 81% y 21% respectivamente. -Hubo diferencia significativa segn grado. La sensibilidad para Grado 1, 2 y 3 fue de 33%, 2, 54% 3, 65% respectivamente. - El VPP fue 94%. -VPN de 84%. Conclusin: La citologa intraoperatoria sera un procedimiento costo efectivo y recomendable por una sensibilidad comparable al estudio intraoperatorio con corte y Muy alto VPP, sin el posible deterioro a la muestra que se atribuye al corte intraoperatorio. Observacin: El costo de la citologa en nuestro medio es muy inferior al de una biopsia. Inmunohistoqumica: Se consider como Negativo el escore de 0 a 1+, positivo el 3+ y equvoco el 2+, segn intensidad y porcentaje de tincin celular. Completo acuerdo en los 5 centros en 9 de los 20 casos; de los 11 casos restantes ocho los consideraron negativos o equvocos y tres positivos o equvocos. Hubo 100% de concordancia en los casos negativos y positivos. A 9/ 11 casos equvocos se realiz FISH (en dos no se dispuso de material). 5 de estos resultaron FISH (-) en todos los centros y 1 positivo en todos los centros, los tres restantes tuvieron resultados distintos. Despus del re- test con FISH hubo un 83% de consenso entre los centros. De los equvocos, un 80% se demostr negativo, 16% como positivo y un caso no dio seal. FISH: 80% de concordancia en los cinco centros (16 de 20 casos, 6 positivos y 10 negativos). Comentarios: se seleccion un mayor porcentaje de casos equvocos que lo habitual (15% en casos de rutina). Variaciones se deben a distinta experiencia en el uso de marcadores y heterogeneidad intratumoral. -FISH tiene mejor concordancia 83% por ser un mtodo semi cuantitativo. - El uso de IHQ previo a la realizacin de FISH reduce la frecuencia de error -Se recomienda el uso del algoritmo: Muestra tumoral Inminohistoqumica 0-1= negativo. 2+ realizar FISH o CISH si
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Dowsett, 2007
Estudio en anillo de concordancia entre laboratorios. Estandarizacin de HER2. Se compararon los resultados obtenidos en las pruebas de deteccin de Her2 mediante inmunohistoqumica y FISH entre cinco centros de referencia internacionales (Canad, Blgica, Alemania, Francia, Netherlands), de casos de carcinoma mamario infiltrante. Se realizaron 5 rondas de test en los que se evaluaron un set A de inmunohistoqumica, mediante Herceptest, de acuerdo a las instrucciones de realizacin e interpretacin del fabricante con un total de 20 casos y un set B de FISH con 20 casos. Estos casos eran escogidos en cada ronda por cada uno de los centros participantes y luego por un consultor externo.
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amplifica - trastuzumab. 3+ Positivo - trastuzumab - El control de calidad se puede establecer mediante la estandarizacin de los procedimientos y en la fase analtica mediante el intercambio de lminas. - En autopsia el 25% de las mujeres presenta CDIS, segn un estudio Dans - Sin tratamiento 7/10 pacientes desarrollaron un cncer en un intervalo de 9.7 aos. 6 fueron infiltrantes. Riesgo de recurrencia crudo estimado 39% (serie de CDIS de bajo grado dg entre 1940 y 1950, con 20 aos de seguimiento). - Los sistemas de clasificacin arquitectural ms utilizados han sido los de Holland y el de Lagios. La reproducibilidad ha sido variable entre estudios dependiendo del tipo de clasificacin utilizado. Un estudio en un amplio grupo de patlogos europeos en que se us 5 sistemas de clasificacin mostr un grado razonable de acuerdo interobservadores si se aplican criterios estandarizados. - En la clasificacin de Silverstein en tres grupos a) bajo grado, b) bajo grado con necrosis y c) alto grado con o sin necrosis la recurrencia fue de 4, 11 y 26.5% respectivamente - El trabajo de Sloane del grupo europeo confirm que una clasificacin modificada en tres grados atendiendo a los dos parmetros mas reproducibles (grado nuclear y necrosis) fue la ms reproducible. - El consenso americano europeo defini que se debe consignar: el grado nuclear, necrosis, polaridad, patrn arquitectural, mrgenes, tamao, microcalcificaciones y correlacin con la mamografa. - La observacin inicial sugera que se trata de un grupo de entidades heterogneas. Lo que se ha ido corroborando con los avances moleculares. - 60% de los CDIS son RE+. La tasa de proliferacin de CDIS de alto grado es 10 veces mayor que la de los de bajo grado y RE+ en modelos experimentales. - Se ha demostrado aneuploidia en 24,41 y 69% en CDIS de bajo, intermedio y alto grado. - Amplificacin de her2 se demuestra en 48% de CDIS vs 21%CI. 60% si se trata de CDIS de tipo comedocarcinoma. - P53 se encuentra mutada en 33% de CDIS de alto grado. - Ciclina D1 se expresa en forma progresiva en lesiones proliferativas. Mama normal: 12%, 25% HDU, 40% en HDA, 42% en CDIS de bajo gado y 48% en CDIS de alto grado
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Harris, 2000
Revisin narrativa de literatura para establecer evidencia del conocimiento sobre patologa bases moleculares en CDIS
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- LOH en 11q13 en 35% de CDIS de alto grado y no en los de bajo grado. Conclusin: Los marcadores distinguen dos grupos biolgicos de CDIS: por un lado los Comedocarcinomas 72% presentan baja expresin de RE, alto ndice de proliferacin, P53 mutado, sobrexpresin HER2. Por otra el 100% de los cribiformes y 97% de los micropapilares expresan RE, con bajo ndice de proliferacin, expresin de HER2 y P53 nativo Los hallazgos moleculares se correlacionan con los sistemas de gradacin disponibles. Observacin: Es fundamental unificar criterios diagnsticos para mejorar la reproducibilidad - Define el volumen de muestra obtenida segn procedimiento (aguja 11, 14 en 18 y 37 mg respectivamente) - Pitfalls en procedimiento manual, automtico y mammotome (MM) - % de reseccin completa de microcalcificaciones, 7%, 26%, 69% con pistola 14, MM-14, MM-11 respectivamente. - Ventaja del MM en posibilidad de marca postprocedimiento. - Necesidad de biopsia posterior, pistola 14,9%, MM-11 9% - Muestra insuficiente: MM-11/pistola14= 1.7% vs 4.4% - Discrepancia mamogrfica-patolgica: MM-11/pistola14 = 0.8% vs 3.4% Hiperplasia Ductal atpica (HDA) - RR 4-5 veces al de la poblacin de referencia. - % de subdiagnstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en pistola14/MM14/MM11. - 33 -87% de subdiagnstico. - Lieberman: subdiagnstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs 5% masa. - El riesgo es mayor a mayor nmero de focos en la biopsia. 36.2% global, dos o menos foco=0, 3 a 4 focos 50%, 86.7% con 4 o ms focos. Neoplasia lobulillar: - Corresponde al 1.2% de las biopsias en 1315 casos. - Anlisis de datos, 18.3% presentaron carcinoma infiltrante ductal o in situ, 22% CLIS, 7.9% HLA Neoplasias papilares:
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Jacobs, 2002
Revisin narrativa de 78 artculos realizada por experto para describir el riesgo de carcinoma de las lesiones no-malignas diagnosticadas en biopsias percutneas.
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- El RR de pacientes con papilomas con atipia es 7.5 - Representan el 0.16 1.6% de las biopsias. - 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia (serie de Liberman de 1077 casos) - 13.7% presentaron HDA o CLIS Cicatriz radiada: RR=2 Tamao promedio 4 mm Incidencia: 0.1% 0.9% en 405 lesiones no palpables. - con CDIS17.4%. - con CDIS o CI: 18.8% - Relacin al tamao. Si mayor de 6 mm=30%, 2.6% si menores Lesiones Fibroepiteliales: - La hiperplasia atpica intrafibroadenoma tiene menor riesgo e ipsilateral a diferencia de HDA. - Respecto al aumento de celularidad estromal hay pocos estudios de 7 a 9 casos. Lesiones Columnares: - Escasos trabajos especialmente resmenes. - Serie de 23 casos 30% con CDIS en 4 y CI en 3 - Serie con 1 CDIS de 8 casos Lesiones tipo mucocele: - Representan dificultad para descartar carcinoma mucinoso Conclusiones: HDA: escisin en todo caso de Dg. De HDA en biopsia percutnea Neoplasia lobulillar constituye mayor riesgo de cncer de mama, multicntrico y bilateral no se recomienda biopsia escisional salvo. 1. discordancia clnico-radiolgica. 2.- coexistencia de otra lesin de riesgo. 3. Dificultad para distinguir de CDIS Neoplasias Papilares: Recomiendan biopsia quirrgica en toda lesin papilar. Cicatriz radiada:
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Recomiendan biopsia quirrgica en toda cicatriz radiada. Lesiones Columnares: Discutido si resecar toda lesin columnar atpica vs aquellas que presentan discordancia clnico-radiolgica Lesiones Fibroepiteliales: Recomiendan biopsia quirrgica en toda lesin fibroepitelial con proliferacin estromal o atipia epitelial. Lesiones tipo mucocele: Recomiendan resecar lesiones que demuestran lagos de mucus en la percutnea. Sensibilidad y especificidad de Citologa fue 42.7% y 99.3% respectivamente Hubo 2 falsos positivos y 43 falsos negativos. Se necesitaron 14 procedimientos de citologa para evitar una diseccin axilar diferida en pacientes con tumores T1, comparado con 6 en pacientes T3-T4 El uso de citologa por aposicin intraoperatoria fue costo-efectiva en este estudio en evaluacin de metstasis en ganglio centinela de pacientes con axila negativa clnicamente, pero es ms evidente en tumores T3-T4 DG primario y secundario - Acuerdo IO: 35-95% K=0.3-1 - Acuerdo Dg. de tipo histolgico especfico Ca tubular: 78.7 Ca mucinoso: 96% Ca Lobulillar: 78% La mayor discordancia en el Dg. ocurre en Ca medular y metaplsico Grado de Nottingham (Elston): - Acuerdo: 61.4- 87.8% K= 0.5-07 Grado I: 75-100% (83.3) Grado II: 50-83% (64.6) Grado III: 79-100% (93.3) Permeacin linftica: Acuerdo interobservador 90.9% Mayor acuerdo en permeacin negativa que positiva, 91% vs 55% Bordes circunscritos:
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Jeruss, 2006
Estudio de costo-efectividad (anlisis de decisin) sobre el uso de citologa por aposicin intraoperatoria. Incluye estudio prospectivo de pruebas diagnsticas en 342 pacientes sometidos a citologa intraoperatoria, utilizando el estudio diferido convencional del ganglio centinela como gold estndar para la estimacin de S y E de la citologa.
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Longacre, 2006
Estudio colaborativo internacional para evaluar reproducibilidad, puntos de discrepancia y estrategias acuerdo en el DG, etapificacin y gradacin del CI de mama 13 patlogos evaluaron 35 casos para establecer -DG primario y secundario -grado histolgico -permeacin linftica -bordes circunscritos -patrn sincicial -infiltrado linfoide
la de
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Acuerdo interobservador: 50.9% Acuerdo intraobservador: 75% Acuerdo ausencia: 92.6% Patrn sincicial: Acuerdo interobservador: 61.2 % Acuerdo intraobservador: 66.7% Acuerdo ausencia: 96.9% Infiltrado linfoide: Acuerdo Interobservador en score de 4 opciones: 31.4- 58.3% K=0.2-0.4 Acuerdo IO en score binario 73.8-80% K=0.6 Conclusiones: Se obtienen grados de acuerdo moderado a bueno en gradacin de Nottingham, buenos en Dg. histolgico. Especialmente para detectar canceres de alto grado. - Puntos de discordancia se establecen en grado nuclear en que patlogos inexpertos tienden a subvalorar. En el recuento de mitosis que vara segn el procesamiento. La deteccin de cnceres de alto grado para orientar la deteccin de BRCA1 se favorece al consignar los dos tipos de cncer ms frecuentes, crecimiento expansivo y patrn sincicial Observacin: Es de utilidad implantar guas de criterios diagnsticos. Crear bases de consignacin de datos ms completas que las que se disponen Linfonodo Centinela : - Indicacin en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectoma total. - tendra indicacin en neoadyuvancia con tasas de falsos negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfolgicos pronsticos en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histolgico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamao del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeacin vascular linftica. (edad menor de 35, tamao mayor de 5 son criterios clnicos) Marcadores pronsticos de aplicacin clnica Receptores hormonales, HER2, tipificacin gnica. Respecto al tema de la anatoma patolgica considera en nivel II de evidencia (que en esta gua corresponde a evidencia obtenida
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Martin, 2007
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NBOCC, 2008
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de al menos un ensayo aleatorizado bien diseado): - realizar estudio intraoperatorio de LC - El uso de inmunohistoqumica para detectar metstasis. Concluye que la citologa o el corte por congelacin tienen buena sensibilidad y especificidad y una tasa moderada de falsos negativos inevitable en los dos mtodos. Recomienda limitar al mximo la prdida de tejido producto de la congelacin Observaciones: Son temas de resolucin pendiente: - el mtodo de procesamiento diferido mejor. Rol y mtodo de abordaje intraoperatorio - Significado de micrometstasis y clulas aisladas Define criterios de manipulacin y procesamiento de muestras. Criterios diagnsticos, pronsticos y sugiere protocolos de informe estandarizados. Especial inters en los captulos de procesamiento de biopsia, protocolos de informe y control de calidad de laboratorio para HER2 La AP se detecta cada vez mas frecuentemente asociada a microcalcificaciones mamarias. Se considera un precursor de CDIS de bajo grado, as como de neoplasia lobulillar y ca tubular Acuerdo global para el dg de Atipia Plana fue excelente: 91.8% (84-96%), K 0.83 Conclusin: La atipia plana es una entidad con criterios diagnsticos altamente reproducibles. cae en el rango de acuerdo excelente Es un diagnstico interesante pues a partir de estudios observacionales se deduce que tendra relacin con el desarrollo de carcinomas de bajo grado y neoplasia lobulillar.
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NHSBSP, 2005
Guas para el reporte de cncer de mama Realizado por patlogos responsables del sistema nacional de control de calidad de UK Revisin de 42 artculos seleccionados
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O Malley, 2006
Estudio de pruebas diagnsticas que evalu la reproducibilidad intra e interobservador de atipia plana. 8 patlogos expertos confeccionaron un tutorial y una evaluacin en base a imgenes digitales de lesiones mamarias Los instrumentos fueron aplicados a 7 patlogos expertos, interesados y quirrgicos.
Observacin: constituye un grupo muy seleccionado de patlogos y con imgenes acotadas que no reproducen la realidad de examinar una lamina histolgica. Pero til para entrenamiento y control de
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55 Ringberg, 2007 Objetivo: Estudiar factores de riesgo de eventos en mama ipsilateral luego de tratamiento local de carcinoma ductal in situ. La base del estudio fue un ensayo randomizado en Suecia que incluy 1046 mujeres con ciruga conservadora con y sin radioterapia, seguidas con mamografa anual de rutina. Luego se dise estudio de caso-cohorte con 161 mujeres con eventos ipsilaterales y 242 sin eventos. El material histolgico fue revisado por tres patlogos expertos en mama. Se evalu el acuerdo entre histopatolgicos Se definen y estandarizan criterios. patlogos para factores calidad. - Se alcanz un 79% de acuerdo completo en el diagnstico. K= 0.486 En decisin de consenso 95.5% (189/198 casos) Bajo grado nuclear (1-2) por s solo y combinado con ausencia de necrosis disminuyeron a la mitad el riesgo de eventos ipsilaterales en pacientes con y sin irradiacin (HR 0,56 y 0,43 respectivamente). En todos los subgrupos la radioterapia confiri un beneficio importante. No obstante, en ausencia de necrosis el efecto de la radioterapia fue mucho mayor que en presencia de necrosis: HR de eventos ipsilaterales 0,07 y 0,4 respectivamente p=068. La misma modificacin de efecto se vi al comparar ausencia de necrosis + bajo grado nuclear, respecto de grado 3 o de bajo grado con necrosis (HR 0,05 vs 0,38). El tamao lesional, los mrgenes quirrgicos y la edad no fueron factores modificadores para el riesgo de eventos ipsilaterales. En la reevaluacin por expertos se detect subdiagnstico de invasin o microinvasin un 4% de
-No se pudo definir un grupo de bajo riesgo que no requiera radioterapia. Se sugiere aplicar la definicin de necrosis como la presencia de 5 ncleos picnticos. - 92% de las pacientes fueron operadas por microcalcificaciones, 8% por masa y 9% por ambas. - 65% de las pacientes operadas presentaron mrgenes + - 52% tuvieron ampliacin y 48% mastectoma - Se encontr residuo en 66% La presencia de tumor residual se correlacion con el estado de los mrgenes iniciales p=0.006 El Tamao del tumor predijo el volumen del volumen residual p=0.02 El grado de compromiso de los bordes inicial se correlaciono en forma directa con el volumen residual p=0.009
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Sigal-Zafrani, 2004
Estudio transversal analtico. 89 pacientes con mastectoma parcial por CDIS o CDI con microinvasin (def.: focos infiltrantes menores de 1 mm) con lesiones de menos de 3 cm y sometidos a re-escisin inmediata por mrgenes comprometidos o cercanos, se estudiaron para verificar los mrgenes quirrgicos, grado de compromiso de ellos, volumen de residuo. - Definieron 5 grupos siendo negativo un margen de 2 mm. Grupo 1: a 1 -2 mm de un borde marcado. Grupo 2: a menos de 1 mm sin contacto con el borde. Grupo 3: Contacto focal de menos de 1 mm. Grupo 4: compromiso de 1 a 15 mm de superficie. Grupo 5; compromiso mayor de 15 mm. - El residuo tumoral fue clasificado en: Pequeo: menos de 10 ductos Grande: ms de 10 ductos
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- Compararon la metodologa con otras series publicadas. Se efectu anlisis univariado para evaluar los factores predictores de Tu residual en la re-escisin. Conclusin: A pesar de las altas tasas de residuo en mastectoma parcial la sobrevida global del CDIS justifica la realizacin de ciruga conservadora. Debido al riesgo de recurrencia se debe extremar el cuidado de precisar el estudio de los mrgenes quirrgicos pues permite predecir la presencia y volumen de tumor residual. La clasificacin de Van Nuys que considera alto grado, bajo grado con necrosis y bajo grado sin necrosis, proporciona el mayor valor de K 046 Las otras clasificaciones varan entre 0.35 y 0.37 El peor acuerdo se logra en la constatacin de comedonecrosis. 0.34. Conclusin: La mayor consistencia entre patlogos la otorga la clasificacin en alto y bajo grado con y sin necrosis Se calcul una sensibilidad de 63% para la citologa por aposicin y una especificidad de 99%. La prevalencia de metstasis fue de 34% en estos 31 estudios. La sensibilidad aumenta con el tamao del tumor. Sensibilidad del DG de macrometstasis fue de un 81% y 22% para las micrometstasis. Falsos negativos para micrometstasis 82%. En tres 3 estudios en que se compar la biopsia por congelacin con la citologa, se encontr que la biopsia tiene mejor sensibilidad 76%(65-84%) vs 62% (53-72%) y similar especificidad ambas con 99%, pero la prdida y deterioro de muestra para biopsias diferida no ha sido valorada. Observacin: La citologa por aposicin es una alternativa de diagnstico intraoperatorio del linfonodo centinela sin causar deterioro del tejido con una sensibilidad de 60% y especificidad de 99% en personal entrenado. (Comparado con el 70% de un corte con HE intraoperatorio) - VPP de la biopsia core fue de 100% al diagnosticar malignidad o invasin estromal - Tipo histolgico concuerda exactamente en el 83% de los casos. - Hubo 7 casos donde no se pudo determinar en la biopsia core la invasin estromal. - Subdiagnstico de invasin en casos con Dg. de in situ: 36%
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Sloane, 1998
Estudio transversal que evala reproducibilidad de 5 clasificaciones (comparando grado arquitectural, grado nuclear, necrosis, comedonecrosis) aplicadas a 33 casos de CDIS logrando sobre 500 categorizaciones por caso. La evaluacin fue realizada por mltiples (23) observadores expertos. Estadstica de Kappa.
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Tew, 2005
Revisin sistemtica y meta-anlisis de estudios de pruebas diagnsticas sobre citologa por aposicin, cortes congelados, inmunohistoqumica, en biopsias intraoperatorias, para establecer especificidad, sensibilidad del mtodo. Predictores de sensibilidad y especificidad mediante anlisis de meta regresin. Se analizaron estudios comparativos de biopsia intraoperatoria con citologa por aposicin. Bsqueda amplia hasta junio 2004. 31 estudios fueron seleccionados, de buena calidad metodolgica en general.
68
Usami, 2006
Estudio retrospectivo doble ciego para evaluar correlacin diagnstica entre biosia core y biopsia excisional en 112 casos consecutivos Evaluaron: tipo histolgico, grado histolgico, grado nuclear, RE, RPR y HER2 con valores de kappa Tambin se analiz el impacto del tamao de la aguja en la
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concordancia. - Grado nuclear concuerda exactamente en el 61% de los casos k=0.26. La discordancia no fue superior a 1 grado. - Grado histolgico: 75% de concordancia total k=0.55 RE: 95% RPR: 88% Her2: 88% k= 0,65. En casos HER2 positivos la concordancia fue de 100% Y entre la biopsia core y la escisin quirrgica. En cuanto al dimetro de la aguja utilizada, no hubo diferencias estadsticamente significativas en los distintos factores analizados. Conclusiones: La biopsia core, pueden dar informacin confiable sobre los factores pronsticos.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009 REFERENCIAS

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ali, R., A. M. Hanly, et al. (2008). "Intraoperative frozen section assessment of sentinel lymph nodes in the operative management of women with symptomatic breast cancer." World J Surg Oncol 6: 69. Amin, B., S. Hoda, et al. (2007). "Isolated Tumor Cells/pN0(I+)" Category of Sentinel Lymph Node Staging Represents a Wider Range of Tumor Involvement Than That Implied by the Term "Isolated"." Andea, A. A., T. Wallis, et al. (2002). "Pathologic analysis of tumor size and lymph node status in multifocal/multicentric breast carcinoma." Cancer 94(5): 1383-90. Barbareschi, M., L. Pecciarini, et al. (2001). "p63, a p53 homologue, is a selective nuclear marker of myoepithelial cells of the human breast." Am J Surg Pathol 25(8): 1054-60. Ben-David, M. A., C. G. Kleer, et al. (2006). "Is lobular carcinoma in situ as a component of breast carcinoma a risk factor for local failure after breast-conserving therapy? Results of a matched pair analysis." Cancer 106(1): 28-34. Bethwaite, P., N. Smith, et al. (1998). "Reproducibility of new classification schemes for the pathology of ductal carcinoma in situ of the breast." J Clin Pathol 51(6): 450-4. Bijker, N., J. L. Peterse, et al. (2001). "Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 10853." J Clin Oncol 19(8): 2263-71. Boughey, J. C., N. Khakpour, et al. (2006). "Selective use of sentinel lymph node surgery during prophylactic mastectomy." Cancer 107(7): 1440-7. Breslin, T. M., L. Cohen, et al. (2000). "Sentinel lymph node biopsy is accurate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer." J Clin Oncol 18(20): 3480-6. Bryan, B. B., S. J. Schnitt, et al. (2006). "Ductal carcinoma in situ with basal-like phenotype: a possible precursor to invasive basal-like breast cancer." Mod Pathol 19(5): 617-21. Chapman, J. A., N. A. Miller, et al. (2007). "Ductal carcinoma in situ of the breast (DCIS) with heterogeneity of nuclear grade: prognostic effects of quantitative nuclear assessment." BMC Cancer 7: 174. Collins, L. C. and S. J. Schnitt (2005). "HER2 protein overexpression in estrogen receptor-positive ductal carcinoma in situ of the breast: frequency and implications for tamoxifen therapy." Mod Pathol 18(5): 615-20. Creager, A. J., K. R. Geisinger, et al. (2002). "Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes for metastatic breast carcinoma by imprint cytology." Mod Pathol 15(11): 1140-7. Cserni, G. (2004). "Surgical pathological staging of breast cancer by sentinel lymph node biopsy with special emphasis on the histological work-up of axillary sentinel lymph nodes." Breast Cancer 11(3): 242-9; discussion 264-6. Cserni, G., I. Amendoeira, et al. (2004). "Discrepancies in current practice of pathological evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer. Results of a questionnaire based survey by the European Working Group for Breast Screening Pathology." J Clin Pathol 57(7): 695-701. Dabbs, D. J. and R. Johnson (2004). "The optimal number of sentinel lymph nodes for focused pathologic examination." Breast J 10(3): 186-9. Dabbs, D. J., M. Chivukula, et al. (2006). "Basal phenotype of ductal carcinoma in situ: recognition and immunohistologic profile." Mod Pathol 19(11): 1506-11. Dadmanesh, F., X. Fan, et al. (2009). "Comparative analysis of size estimation by mapping and counting number of blocks with ductal carcinoma in situ in breast excision specimens." Arch Pathol Lab Med 133(1): 26-30. Di Saverio, S., F. Catena, et al. (2008). "259 Patients with DCIS of the breast applying USC/Van Nuys prognostic index: a retrospective review with long term follow up." Breast Cancer Res Treat 109(3): 405-16. Dowsett, M., W. M. Hanna, et al. (2007). "Standardization of HER2 testing: results of an international proficiencytesting ring study." Mod Pathol 20(5): 584-91. Eerola, H., P. Heikkila, et al. (2005). "Histopathological features of breast tumours in BRCA1, BRCA2 and mutationnegative breast cancer families." Breast Cancer Res 7(1): R93-100. Espinoza, A., M. Gallegos, et al. "Anatomia Patologica En Cancer de Mama." Sociedad Chilena de Anatoma Patolgica. Fisher, E. R., J. Costantino, et al. (1995). "Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) Protocol B-17. Intraductal carcinoma (ductal carcinoma in situ). The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborating Investigators." Cancer 75(6): 1310-9. Gilleard, O., A. Goodman, et al. (2008). "The significance of the Van Nuys prognostic index in the management of ductal carcinoma in situ." World J Surg Oncol 6: 61. Grin, A., G. Horne, et al. (2009). "Measuring extent of ductal carcinoma in situ in breast excision specimens: a comparison of 4 methods." Arch Pathol Lab Med 133(1): 31-7.
8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.
15.
16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.
24. 25.
107

26. Habel, L. A., S. Shak, et al. (2006). "A population-based study of tumor gene expression and risk of breast cancer death among lymph node-negative patients." Breast Cancer Res 8(3): R25. 27. Harris, E. E. and L. J. Solin (2000). "The Diagnosis and Treatment of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast." Breast J 6(2): 78-95. 28. Harris, L., H. Fritsche, et al. (2007). "American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer." J Clin Oncol 25(33): 5287-312. 29. Honrado, E., J. Benitez, et al. (2005). "The molecular pathology of hereditary breast cancer: genetic testing and therapeutic implications." Mod Pathol 18(10): 1305-20. 30. Jacobs, T. W. (2003). "Recently Recognized Variants of Lobular Carcinoma In Situ (LCIS) With an Emphasis on Management of LCIS on Core Needle Biopsy." Pathology Case Review 8(5): 211-19. 31. Jacobs, T. W., J. L. Connolly, et al. (2002). "Nonmalignant lesions in breast core needle biopsies: to excise or not to excise?" Am J Surg Pathol 26(9): 1095-110. 32. Jeruss, J. S., K. K. Hunt, et al. (2006). "Is intraoperative touch imprint cytology of sentinel lymph nodes in patients with breast cancer cost effective?" Cancer 107(10): 2328-36. 33. Jirstrom, K., A. Ringberg, et al. (2003). "Tissue microarray analyses of G1/S-regulatory proteins in ductal carcinoma in situ of the breast indicate that low cyclin D1 is associated with local recurrence." Br J Cancer 89(10): 1920-6. 34. Kister, S. J., S. C. Sommers, et al. (1966). "Re-evaluation of blood-vessel invasion as a prognostic factor in carcinoma of the breast." Cancer 19(9): 1213-6. 35. Kuerer, H. M., C. T. Albarracin, et al. (2009). "Ductal carcinoma in situ: state of the science and roadmap to advance the field." J Clin Oncol 27(2): 279-88. 36. Lara, J. F., S. M. Young, et al. (2003). "The relevance of occult axillary micrometastasis in ductal carcinoma in situ: a clinicopathologic study with long-term follow-up." Cancer 98(10): 2105-13. 37. Lester, S. C., J. L. Connolly, et al. (2009). "College of American Pathologists protocol for the reporting of ductal carcinoma in situ." Arch Pathol Lab Med 133(1): 13-4. 38. Lester, S. C., S. Bose, et al. (2009). "Protocol for the examination of specimens from patients with ductal carcinoma in situ of the breast." Arch Pathol Lab Med 133(1): 15-25. 39. Livasy, C. A., G. Karaca, et al. (2006). "Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma." Mod Pathol 19(2): 264-71. 40. Longacre, T. A., M. Ennis, et al. (2006). "Interobserver agreement and reproducibility in classification of invasive breast carcinoma: an NCI breast cancer family registry study." Mod Pathol 19(2): 195-207. 41. Lyman, G. H., L. E. Cosler, et al. (2007). "Impact of a 21-gene RT-PCR assay on treatment decisions in early-stage breast cancer: an economic analysis based on prognostic and predictive validation studies." Cancer 109(6): 10118. 42. MacAusland, S. G., J. T. Hepel, et al. (2007). "An attempt to independently verify the utility of the Van Nuys Prognostic Index for ductal carcinoma in situ." Cancer 110(12): 2648-53. 43. Mariuzzi, L., A. Mombello, et al. (2002). "Quantitative study of breast cancer progression: different pathways for various in situ cancers." Mod Pathol 15(1): 18-25. 44. Martin, R. F. (2007). "Surgical Clinics of North America." Surg Clin N Am 87. 45. Menon, S., G. J. Porter, et al. (2008). "The significance of lobular neoplasia on needle core biopsy of the breast." Virchows Arch 452(5): 473-9. 46. Nason, K. S., B. O. Anderson, et al. (2000). "Increased false negative sentinel node biopsy rates after preoperative chemotherapy for invasive breast carcinoma." Cancer 89(11): 2187-94. 47. NBOCC (2008). "Recommendations for use of Sentinel node biopsy in early (operable) breast cancer." 48. NHSBSP (2005). "Pathology Reporting of Breast Disease." 49. O'Malley, F. P., S. K. Mohsin, et al. (2006). "Interobserver reproducibility in the diagnosis of flat epithelial atypia of the breast." Mod Pathol 19(2): 172-9. 50. Oratz, R., D. Paul, et al. (2007). "Impact of a Commercial Reference Laboratory Test Recurrence Score on Decision Making in Early-Stage Breast Cancer." J Oncol Pract 3(4). 51. Paik, S., S. Shak, et al. (2004). "A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer." N Engl J Med 351(27): 2817-26. 52. Perou, C., T. Srlie, et al. (2000). "Molecular portraits of human breast tumours." Nature 406: 747-52. 53. Rashtian, A., S. Iganej, et al. (2008). "Close or positive margins after mastectomy for DCIS: pattern of relapse and potential indications for radiotherapy." Int J Radiat Oncol Biol Phys 72(4): 1016-20. 54. Ridolfi, R. L., M. R. Jamehdor, et al. (2000). "HER-2/neu testing in breast carcinoma: a combined immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization approach." Mod Pathol 13(8): 866-73. 55. Ringberg, A., H. Nordgren, et al. (2007). "Histopathological risk factors for ipsilateral breast events after breast conserving treatment for ductal carcinoma in situ of the breast--results from the Swedish randomised trial." Eur J Cancer 43(2): 291-8.
108

56. Rosner, D., W. W. Lane, et al. (1991). "Ductal carcinoma in situ with microinvasion. A curable entity using surgery alone without need for adjuvant therapy." Cancer 67(6): 1498-503. 57. Ross, J. S., C. Hatzis, et al. (2008). "Commercialized multigene predictors of clinical outcome for breast cancer." Oncologist 13(5): 477-93. 58. Schnitt, S. J. and J. R. Harris (2008). "Evolution of breast-conserving therapy for localized breast cancer." J Clin Oncol 26(9): 1395-6. 59. Schwartz, G. F. and A. J. Meltzer (2003). "Accuracy of axillary sentinel lymph node biopsy following neoadjuvant (induction) chemotherapy for carcinoma of the breast." Breast J 9(5): 374-9. 60. Shah, R. B., L. P. Kunju, et al. (2004). "Usefulness of basal cell cocktail (34betaE12 + p63) in the diagnosis of atypical prostate glandular proliferations." Am J Clin Pathol 122(4): 517-23. 61. Sigal-Zafrani, B., J. S. Lewis, et al. (2004). "Histological margin assessment for breast ductal carcinoma in situ: precision and implications." Mod Pathol 17(1): 81-8. 62. Silver, S. A. and F. A. Tavassoli (1998). "Mammary ductal carcinoma in situ with microinvasion." Cancer 82(12): 2382-90. 63. Sloane, J. P., I. Amendoeira, et al. (1998). "Consistency achieved by 23 European pathologists in categorizing ductal carcinoma in situ of the breast using five classifications. European Commission Working Group on Breast Screening Pathology." Hum Pathol 29(10): 1056-62. 64. Sorlie, T., C. M. Perou, et al. (2001). "Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications." Proc Natl Acad Sci U S A 98(19): 10869-74. 65. Suami, H., W. R. Pan, et al. (2008). "The lymphatic anatomy of the breast and its implications for sentinel lymph node biopsy: a human cadaver study." Ann Surg Oncol 15(3): 863-71. 66. Tavassoli, F. A. and H. J. Norris (1990). "A comparison of the results of long-term follow-up for atypical intraductal hyperplasia and intraductal hyperplasia of the breast." Cancer 65(3): 518-29. 67. Tew, K., L. Irwig, et al. (2005). "Meta-analysis of sentinel node imprint cytology in breast cancer." Br J Surg 92(9): 1068-80. 68. Usami, S., T. Moriya, et al. (2007). "Reliability of prognostic factors in breast carcinoma determined by core needle biopsy." Jpn J Clin Oncol 37(4): 250-5. 69. Weaver, D. L. (2005). "Pathological evaluation of sentinel lymph nodes in breast cancer: a practical academic perspective from America." Histopathology 46(6): 702-6. 70. Werling, R. W., H. Hwang, et al. (2003). "Immunohistochemical distinction of invasive from noninvasive breast lesions: a comparative study of p63 versus calponin and smooth muscle myosin heavy chain." Am J Surg Pathol 27(1): 82-90. 71. Wolff, A. C., M. E. Hammond, et al. (2007). "American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer." J Clin Oncol 25(1): 118-45. 72. Zagouri, F., T. N. Sergentanis, et al. (2007). "Precursors and preinvasive lesions of the breast: the role of molecular prognostic markers in the diagnostic and therapeutic dilemma." World J Surg Oncol 5: 57. 73. Zavagno, G., P. Carcoforo, et al. (2005). "Role of axillary sentinel lymph node biopsy in patients with pure ductal carcinoma in situ of the breast." BMC Cancer 5: 28. 74. Zhou, M., R. Shah, et al. (2003). "Basal cell cocktail (34betaE12 + p63) improves the detection of prostate basal cells." Am J Surg Pathol 27(3): 365-71.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009 ANEXO 1: SOLICITUD DE BIOPSIA

Nombre completo Edad Fecha toma muestra: Hora:
Tipo de muestra: por puncin, percutneas o estereotxica Tumorectoma Reseccin con gua metlica. Mastectoma parcial con vaciamiento axilar Mastectoma parcial sin vaciamiento axilar Biopsia incisional. Biopsia de piel mamaria Biopsia de ganglio centinela Ampliacin de mrgenes Diseccin axilar diferida. Mastectoma total con o sin vaciamiento axilar Lateralidad: Izquierda Derecha No consignado Localizacin de la muestra: CSE CIE CSI CII Central Pezn (segn punteros del reloj) Otro No consignado Antecedentes clnicos: Biopsia previa de mama Ciruga previa de mama Tratamiento previo (radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia) Tipo de lesin muestreada: Masa palpable Descarga por el pezn Lesin de pezn Por imgenes:
110

o Lesin en la mamografa o ultrasonido o microcalcificaciones o distorsin arquitectural o lesin detectada por RNM Orientacin (especificar) Procedencia Nombre del mdico
111
ANEXO 2: PROTOCOLO DE INFORME

N BIOPSIA
PROTOCOLO DE INFORME NOMBRES: N FICHA: PATOLOGO: FECHA DE INFORME: ANTECEDENTES: LATERALIDAD: IZQUIERDA DERECHA FECHA DE RECEPCION: APELLIDOS: HOSPITAL: FECHA DE NACIMIENTO:
ESPECIMEN: por puncin, percutneas o estereotxica Tumorectoma Reseccin con gua metlica. Mastectoma parcial con vaciamiento axilar Mastectoma parcial sin vaciamiento axilar Biopsia incisional. Biopsia de piel mamaria Biopsia de ganglio centinela Ampliacin de mrgenes Diseccin axilar diferida. Mastectoma total con o sin vaciamiento axilar HAY ANORMALIDADES MAMOGRAFICAS PRESENTES EN EL ESPECIMEN: DISTORCION ARQUITECTURAL: SI NO DUDOSO CALCIFICACIONES HISTOLOGICAS: AUSENTES PRESENTES OTROS: TAMAO: cm PESO: grs
BIRADS NO CONSIGNADO
112

PROCEDIMIENTO AXILAR: NO SI LINFONODO CENTINELA DISECCION AXILAR LESION BENIGNA PRESENTE LESION MALIGNA PRESENTE SI SI NO NO
LESION BENIGNA: Lesin eslerosante compleja/cicatriz radiada Fibroadenoma Papiloma mltiple Mastitis periductal/ectasia ductal Cambios fibroqusticos Papiloma solitario Adenosis esclerosante Quiste solitario Cambio columnar Otro (especificar). PROLIFERACION EPITELIAL: Ausente: Presente sin atipa: Presente con atipa (ductal): Presente con atipa (lobulillar): LESION MALIGNA: Carcinoma in situ Ausente Ductal: CDIS de grado
Alto Intermedio Bajo No precisable CDIS patrn de crecimiento Slido Cribiforme Micropapilar Papilar Apocrino Otro (especificar) Necrosis: Presente Ausente Tamao (slo componente ductal). mm Lobulillar: Enfermedad de Paget: Microinvasin: Presente Ausente:
113

Nmero de focos: Carcinoma invasor: Ausente Tamao tumor invasor: mm (mayor dimensin del foco invasor dominante) Tamao de todo el tumor: mm (invasor ms CDIS si CDIS se extiende ms de 1 mm del invasor) Tipo: Ductal NOS: Tipo especial puro (>90%) Tipo mixto (50-90%componente de tipo especial) Otro (especificar)
Componente presente en el tipo puro y mixto: Cribiforme/tubular Lobulillar Mucinoso Medular Ductal NOS Otro (especificar) Grado invasor (si corresponde): 1 2 3 Grado de diferenciacin: Grado nuclear: Mitosis (10 hpf)
no precisable
Extensin del tumor: Localizado Mltiples focos invasores Invasin vascular: No evidenciada Presente Probable Necrosis: Presente Ausente Reaccin estromal linfocitaria: Ausente Presente + ++ +++ Reaccin desmoplsica: Ausente Presente Compromiso de piel: Ausente Presente Compromiso de pezn: Ausente Presente Linfonodos axilares: NO S. Nmero total de linfonodos: Positivos: Metstasis (>2 mm) N: Micrometstasis ( 2mm hasta >0,2 mm) N: Clulas aisladas (0,2 mm) N: Otro linfonodos: No S. Nmero de linfonodos: Sitio de otros linfonodos: Mrgenes quirrgicos (para CDIS y carcinoma invasor) No evaluable Mrgen ms cercano: mm Superficie de compromiso de mrgenes: mm Receptor de Estrgenos: Positivo Negativo Receptor de Progesterona: Positivo Negativo Score Score No realizado No realizado
Positivos:
114

HER2: Positivo Negativo Equvoco Consignar % de corte para 3+ utilizado: COMENTARIOS ADICIONALES: DIAGNOSTICO DEFINITIVO: Score No realizado
DIAGNOSTICO HISTOLOGICO FINAL: NORMAL
BENIGNO
MALIGNO
115

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Actualizaciones en Diagnstico Patolgico en Cncer de Mama

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009 INTRODUCCIN

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

METODOLOGA Y RESULTADOS DE LA BSQUEDA DE LA LITERATURA

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

SNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

DEL LINFONODO CENTINELA

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

DESDE EL PUNTO DE VISTA HISTOLGICO

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

DE LAS LESIONES PRECURSORAS

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

3.3 EXISTEN NUEVOS CRITERIOS Y MTODOS DIAGNSTICOS DE INVASIN ESTROMAL?

3.4 EXISTEN NUEVOS CRITERIOS Y MTODOS DIAGNSTICOS EN LINFONODOS CENTINELA?

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

FACTORES PRONSTICOS MORFOLGICOS

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FACTORES PRONSTICO INMUNOHISTOQUMICOS

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FACTORES PRONSTICO MOLECULARES

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6. ES POSIBLE ESTABLECER INDICADORES DE CALIDAD ANATOMOPATOLGICA EN EL DIAGNSTICO DE CNCER DE MAMA?

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CORRELACIN BIOPSIA CORE BIOPSIA DEFINITIVA

CORRELACIN DEL DIAGNSTICO INTRAOPERATORIO

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6.3 DISTRIBUCIN RELATIVA DE DIAGNSTICO RESPECTO AL TOTAL DE DIAGNSTICOS.

CONTROL DE CALIDAD DE FACTORES PRONSTICOS.

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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009 TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA

Espinoza, 1999 NHSBSP, 2005

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2. NORMAS DE PROCESAMIENTO DE MUESTRAS DE MAMA Y LINFONODOS EN ANATOMA PATOLGICA

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Recomendaciones para el uso de ganglio centinela basados

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