1 LA TRANSFORMACIN NEOPLSICA COMO CAUSA DE ENFERMEDAD

J. Gonzlez Macas

El cncer como enfermedad gentica El cncer es una enfermedad de origen gentico, que se origina a consecuencia de un cmulo de alteraciones o mutaciones de genes encargados de controlar el crecimiento, la proliferacin, la divisin o la muerte celular. (La necesidad de una acumulacin de lesiones se pone de manifiesto por la mayor incidencia de neoplasias en edades avanzadas). La intensidad de la alteracin vara desde una mutacin de una base a una poliploida. En general la alteracin es tan grade que puede ponerse de manifiesto con tcnicas de citogentica; pero a veces es tan sutil que requiere tcnicas de biologa molecular. La alteracin gentica primaria responsable del tumor se sigue de otras secundarias secuenciales; por ello, en tumores en estados avanzados o metastsicos, el nmero de alteraciones genticas suele ser mucho mayor que en las formas iniciales de la enfermedad tumoral. Es una enfermedad clonal, es decir, se origina a partir de una sola clula; por ello, todas las clulas de un tumor son similares entre s; los cambios iniciales suelen darse en clulas menos diferenciadas que las de su entorno, sugiriendo un papel de la clula troncal o clula madre en el cncer. Oncogn es un gen que como consecuencia de una alteracin en su cdigo gentico codifica una protena capaz de desencadenar la transformacin maligna de una clula; es el resultado de la transformacin de uno de los genes que, en las clulas normales, controla el ciclo celular. Los oncogenes se pueden clasificar de la siguiente manera: De control de entrada en el ciclo celular.- Hacen que la clula comience a dividirse (entre en ciclo) sin haber recibido rdenes para ello Ej: SRC, RAS, HER2, MYC. De control de salida en el ciclo celular.- Impiden que la clula salga del ciclo celular (proceden de la trasformacin de unos genes - denominados antioncogenes o genes supresores de los

2 tumores- encargados de desmontar la maquinaria de divisin celular; las protenas que codifican son los factores supresores, que estn alterados en este caso). Ej: Rb, p53 (cuando existen lesiones en el ADN, p53 detiene la maquinaria del ciclo celular el tiempo necesario para que se repare; si no puede producirse la reparacin, p53 enlaza con la maquinaria de la apoptosis; al p53 se le ha sido denominado "el guardin del genoma") Del control de la apoptosis.- Al alterarse el gen, la clula no muere cuando debera hacerlo (por ejemplo, por haber surgido mutaciones en la misma). Ej: BCL-2, FAS. De reparacin del ADN.- Su alteracin facilita la aparicin de mutaciones en los tres tipos anteriores. El cncer no suele ser una enfermedad familiar, pero se sabe que en algunas familias se da una elevada incidencia de tumores; hoy da se considera que entre un 5 y un 10 % de todos los tumores son de origen hereditario. En general, se hereda un gen predisponente, y la mutacin de otros genes a lo largo de la vida desembocan en transformacin maligna. La herencia en heterocigosis del gen del p53 es el trastorno ms frecuente en patologa tumoral humana. Los afectos pueden tener varios tumores a lo largo de su vida (colon, mama, piel). El cncer hereditario ms tpico es el retinoblastoma, en que el enfermo hereda de uno de sus progenitores una mutacin del gen del retinoblastoma (Rb), por lo que uno de los alelos del gen est afectado en todas sus clulas somticas; tras el nacimiento, en algunos de los nios portadores se produce una segunda mutacin del otro alelo del gen Rb en una clula de la retina, lo cual supone una alteracin de ambos alelos con la consiguiente prdida de la funcin supresora del desarrollo de tumores del gen Rb, inicindose el tumor retiniano Las alteraciones epigenticas constituyen un mecanismo clave para el patrn de expresin de genes, independiente del desarrollo de cambios en la secuencia de ADN; la principal modificacin epigentica en humanos es la

3 metilacin de la citosina localizada en el dinucletido CpG. En la clula cancerosa se produce una reorganizacin del patrn de metilacin del ADN. Estn hipermetiladas las islas CpGs de algunos genes supresores de tumores (zonas especialmente ricas en dinucletidos CpG que no estn usualmente metiladas en clulas normales), impidiendo su expresin. Estn hipometiladas otras, lo que causa inestabilidad cromosmica y de reactivacin de transposones.

El cncer como enfermedad inmunolgica

Con frecuencia, las clulas tumorales expresan protenas estructuralmente modificadas (neoantgenos), las cuales pueden ser reconocidas como extraas por las clulas del sistema inmunitario. Ello permite la activacin del sistema inmunitario frente a dichas clulas, lo que constituye la lnea principal de defensa del organismo contra el desarrollo de tumores Sin embargo, al igual que muchos microorganismos, las clulas tumorales son capaces de esquivar la actividad de los mecanismos de defensa inmunitaria. En los ltimos aos diversos trabajos han demostrado el desarrollo de clulas T-reg capaces de proteger a los tumores cancerosos del ataque inmunolgico (las clulas tumorales segregan muchos factores que inducen a las T-reg). De hecho, tras eliminacin de las clulas T-reg con anticuerpos monoclonales, se consigue remisin de algunos tumores La transformacin tumoral es un proceso muy lento en que las clulas de un tejido sometido a un estmulo carcinognico (luz solar, tabaco, infeccin viral crnica) van acumulando mutaciones genticas hasta adquirir el carcter pleno de malignidad; mientras, sufre un proceso de adaptacin evolutiva en que se irn seleccionando las clulas con mayor capacidad de supervivencia (las alteraciones del equilibrio proliferacin-apoptosis que sufre la clula cancerosa le proporcionan una ventaja de supervivencia frente al resto). Uno de estos mecanismos es la creacin de un ambiente inhspito para los linfocitos

4 activados mediante la expresin del ligando de la molcula Fas. De esta forma los linfocitos activados que se aproximan a su entorno son eliminados mediante apoptosis a travs de Fas.

Causas de las enfermedades neoplsicas

En la mayor parte de los casos concretos no se identifica una causa concreta, pero, consideradas en trminos generales, se sabe que sobre el desarrollo de las neoplasias intervienen una serie de factores que podemos sistematizar en exgenos y endgenos. Mencionamos algunos a ttulo de ejemplo. Contribucin de factores exgenos Agentes fsicos .- Ej: irritacin mecnica continuada (colangiocarcinomas secundarios a litiasis biliar); radiaciones ionizantes (exposicin continuada sin proteccin a rayos X; radiaciones atmicas en accidentes nucleares). Agente qumicos.- Ej: tabaco; agentes alquilantes (frmacos empleados en el tratamiento de neoplasias, con aparicin de una segunda neoplasia) Agentes vivos.- Ej: virus (EBV y linfoma de Burkitt; virus del papiloma humano y cncer de crvix), bacterias (Helicobacter pylori), hongos (a travs de la produccin de aflatoxinas) y helmintos (por irritacin continuada de epitelios). Factores endgenos Factores hereditarios.- La herencia puede intervenir de distintas formas en el desarrollo de tumores: Neoplasias hereditarias.- El ejemplo tpico es el retinoblastoma, ya comentado (y que no siempre es heredado), en el que se hereda un alelo mutado correspondiente a un gen supresor (RB1); y si en algn momento se produce una mutacin en el alelo restante en una clula de la retina, puede desarrollarse el tumor. Estados preneoplsicos.- Son situaciones que predisponen al cncer; por ejemplo, los sndromes de fragilidad cromosmica (los lugares de fragilidad cromosmica son reas heredables del cromosoma con susceptibilidad aumentada al sufrimiento de rupturas y

5 reordenamientos cromosmicos, que llevan a la activacin de oncgenes o a la inactivacin de genes supresores del tumor; muchas situaciones de fragilidad cromosmica, sin embargo, son inocuas). Ej: anemia de Fanconi, xeroderma pigmentoso Inmunodeficiencias.- Las inmunodeficiencias (a veces heredadas) pueden conducir a la aparicin de tumores por la prdida de la vigilancia inmunolgica.

Crecimiento El crecimiento de un tumor es un proceso gradual que, en el caso de tumores slidos, culmina con la colonizacin de tejidos distantes; en el caso de cnceres de sangre (leucemias), las clulas no estn restringidas en un solo tejido desde el principio. En la metstasis, algunas clulas cancerosas adquieren la propiedad de atravesar las paredes de los vasos sanguneos alcanzando el torrente circulatorio; mediante un proceso inverso atraviesan los vasos sanguneos y comienzan a colonizar los tejidos distantes; estos tejidos metastsicos son los ms agresivos y los causantes de la mayor parte de muertes por cncer. El lugar en que se establece la metstasis vara con diversos factores: Localizacin anatmica (metstasis hepticas de los tumores digestivos). Tropismo, o apetencia de un determinado tipo de clula tumoral por una localizacin especfica (cnceres de mama o prstata y hueso). Flujo sanguneo (por el pulmn pasa toda la sangre del organismo). Las alteraciones que sufren las clulas tumorales requieren importantes cambios en el metabolismo celular para poder mantener la mayor capacidad proliferativa de la clula cancerosa; ello las hace particularmente dependientes del aporte sanguneo.

6 Epidemiologa El cncer es la segunda causa de mortalidad en la mayor parte de los pases desarrollados. La incidencia de cncer crece de forma exponencial con la edad en la poblacin adulta. Uno de cada 2 hombres y una de cada 3 mujeres son diagnosticadas de un cncer invasivo a lo largo de su vida. La mortalidad por cncer es mayor en los hombres que en las mujeres. El cncer ms frecuente en el hombre es el de prstata y en la mujer el de mama. Sin embargo, la causa ms frecuente mortalidad por cncer tanto en el hombre como en la mujer es la debida al cncer broncopulmonar.

Fisiopatologa y manifestaciones Manifestaciones locales Mecanismos Invasin y destruccin tisular dolor trastorno funcional: insuficiencia heptica, respiratoria... Conflicto de espacio (sndrome de hipertensin endocraneal, sndrome mediastnico) . Estenosis u obstruccin de estructuras tubulares (bronquios, intestino...), tal vez con distensin proximal (intestino). Ulceracin (hemoptisis, melena, hematuria). Naturaleza (depende del rgano afectado) AR: tos, hemoptisis, sndrome de cava superior AD: vmitos, diarrea, dolor abdominal SN: manifestaciones focales, hipertensin endocraneal Prstata: polaquiuria, retencin urinaria

7 Sndrome general inespecfico Mecanismos Citocinas (TNF o caquectina) Metabolismo tumoral Repercusin de los fenmenos locales (vmitos) Manifestaciones Astenia Anorexia Adelgazamiento (prdida grasa y muscular caquexia) Tal vez fiebre Tal vez anemia Sndromes paraneoplsicos Conjunto de manifestaciones caracterizadas porque sus mecanismos determinantes son distintos de los anteriores tienen apariencia de ser ajenos al tumor y constituir una entidad clnica independiente Mecanismos Produccin de hormonas (desrepresin gentica) Fenmenos inmunes Otros Manifestaciones Endocrinolgicas: Sndrome de Cushing (produccin por el tumor de ACTH), SIADH (produccin de ADH), hipercalcemia (produccin de PTHrP) Metablicos: Hipoglucemia (produccin por el tumor de sustancias con efecto insulnico). Hematolgicos: Trombocitosis; estados procoagulantes (que inducen el desarrollo de trombosis venosa). Neuromusculares: Se interpretan como la consecuencia de una reaccin inmune frente a antgenos tumorales que acaba estableciendo una reaccin cruzada con protenas del sistema nervioso; un ejemplo tpico es el sndrome de Eaton-Lambert, con dficit motor proximal, sobre todo de la cintura pelviana.

8 seos: Osteopata hipertrfica (engrosamiento del periostio de los huesos de las extremidades, fundamentalmente en su parte distal, adems de acropaquia) Acantosis nigrans: Hiperpigmentacin e hiperqueratosis en los pliegues (principalmente en las axilas).

Aspectos bioqumicos de los procesos tumorales Por alteracin del rgano afectado (colestasis en tumores de vas biliares) Por aumento del recambio celular: aumento de LDH, cido rico Por desrepresin gentica: Hormonas Gonadotrofina corinica (tumores trofoblsticos) ACTH (tumores pulmonares) PTHrP (tumores escamosos) Marcadores tumorales.- Son protenas o antgenos asociados a tumores Protenas embrionarias y fetales alfa fetoprotena (carcinoma heptico) antgeno carcinoembrionario (cncer de colon) Enzimas Fosfatasa cida prosttica Debidos a sndromes paraneoplsicos (hipercalcemia)