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Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: EDILBERTO ANTONIO SOUZA DE OLIVEIRA Ano: 2008 APOSTILA N 03 MEIA-VIDA DAS DROGAS BIODISPONIBILIDADE BIOTRANSFORMAO EXCREAO DOS FRMACOS
MEIA-VIDA DAS DROGAS A meia-vida de uma droga consiste no perodo de tempo, a contar do momento da administrao, em que a concentrao da droga fica reduzida sua metade. Atualmente, alguns autores consideram que a contagem do tempo da meia-vida de um frmaco deve iniciar quando este medicamento alcana a corrente sangnea, e, conceituam a meia-vida de um frmaco como o tempo necessrio para que a metade da droga absorvida seja eliminada do organismo. Tambm denominada de meia-vida plasmtica da droga ou meia-vida biolgica da droga. O conhecimento da meia-vida da droga til para se obter a concentrao mxima plasmtica constante, aps doses repetidas em intervalos que representem a meia-vida, com o objetivo de orientar a posologia. Tendo como exemplo o propranolol (utilizado no tratamento da hipertenso arterial e da cardiopatia isqumica), que tem uma meia-vida que varia de 3,4 a 6 horas. Depois de administrado, durante algum tempo, cerca de seis meias-vidas, obtm-se uma concentrao plasmtica constante mdia (para alguns frmacos o estado constante alcanado em quatro a cinco meias-vidas). Se o medicamento for suspenso, 36 horas aps esta suspenso no mais existir o propranolol no organismo porque as seis meias-vidas (6 x 6 horas) da eliminao foram gastas. A meia-vida biolgica pode variar de um individuo para outro, por exemplo, as drogas que so eliminadas pelo rim sem serem biotransformadas dependem do estado funcional do rim, como ocorre com a digoxina, furosemida, gentamicina, e, o atenolol. Quando se avaliam as propriedades farmacocinticas das drogas, alm da meia-vida, devem ser considerados o volume de distribuio, e, o tempo de eliminao. Geralmente, a meia-vida tem um valor varivel de acordo com as condies do paciente, por exemplo, em recm-nascido, e, em idosos as funes hepticas e renais esto diminudas (em relao ao adulto jovem), portanto, pode resultar em aumento da meia-vida do frmaco nestas faixas etrias. BIODISPONIBILIDADE A biodisponibilidade corresponde frao do frmaco administrada que alcana a circulao sistmica, incluindo a sua curva de concentrao, e, de tempo na circulao sistmica (podendo depender tambm da sua excreo urinria). Por exemplo, se 100 mg de um frmaco so administrados por via oral, e, 60 mg so absorvidos inalterados, sua biodisponibilidade de 60%. A biodisponibilidade determinada comparando os nveis plasmticos do frmaco aps ser usada determinada via de administrao, com os nveis desse frmaco atingidos no plasma aps a injeo intravenosa. Alguns fatores interferem na biodisponibilidade, como: Metabolismo heptico de primeira passagem quando o medicamento absorvido pelo trato gastrintestinal, antes de entrar na circulao sistmica, passa pela circulao porta, assim, se o frmaco metabolizado rapidamente pelo fgado, diminui a quantidade do

2 medicamento inalterado que chega a circulao sistmica. Tambm chamado de metabolismo pr-sistmico. Solubilidade do frmaco; Instabilidade qumica o pH do ambiente gstrico pode alterar alguns frmacos, como ocorre com a penicilina G benzatina (Benzetacil), e, tambm destrudo por enzimas digestivas. Neste ultimo caso, ocorre com a insulina. Natureza da formulao do medicamento a forma farmacutica da droga tambm pode alterar a absoro, e, conseqentemente, a biodisponibilidade, como o tamanho das partculas, a presena de excipientes (aglutinantes ou dispersantes), polimorfismo do cristal. Fatores individuais variados fatores individuais podem interferir tanto na absoro quanto na biodisponibilidade, como: o peso corpreo, a idade, o sexo, caractersticas genticas, ansiedade, estresse, ingesto de gua e pH da urina. Quando dois frmacos apresentam eficcia (ao teraputica) e segurana semelhantes podemos afirmar que existe a equivalncia teraputica. BIOTRANSFORMAO (METABOLISMO) DAS DROGAS O fgado o principal rgo de biotransformao de medicamentos, embora algumas drogas sejam biotransformadas no plasma, intestino (como o salbutamol que biotransformado no intestino) ou outro rgo. Atualmente, tem sido criticados por alguns autores as palavras metabolismo, metabolizado, e metabolizao, referindo que devem ser substitudas por biotransformao e biotransformado. A biotransformao (metabolismo) das drogas que ocorre no fgado envolve dois tipos de reaes bioqumicas, conhecidos como reaes de fase I e de fase II (ou metabolismo I, e, metabolismo II). Freqentemente, elas ocorrem em seqncia, mas, no invariavelmente, e, consistem em reaes enzimticas que normalmente acontecem no fgado. O retculo endoplasmtico da clula heptica degradado em fragmentos muito pequenos. A biotransformao realizada pelo fgado menos importante para as drogas polares (ionizadas), tendo em vista que estas atravessam mais lentamente a membrana plasmtica do hepatcito do que as no polares. Assim, as drogas polares so excretadas em maior proporo pela urina, de forma inalterada. Enquanto os frmacos lipossolveis (ou lipoflicos ou no polares) no so excretados de modo eficiente pelo rim, pois, a maioria reabsorvida pelo tbulo distal voltando circulao sistmica. As reaes de fase I consistem principalmente em oxidao, reduo ou hidrlise, e, os produtos, com freqncia, so mais reativos quimicamente, entretanto, essas reaes qumicas podem resultar na inativao de um frmaco. Aps as reaes da Fase I, alguns medicamentos tambm podem se tornar mais txicos ou carcinognicos do que a droga original. Muitas enzimas hepticas participam da biotransformao das drogas da fase I, incluindo o sistema citocromo P-450 que importncia fundamental. Se o metablito (produto resultante do metabolismo) no for facilmente excretado ocorre a reao da II fase subseqente. O sistema citocromo P-450 contm um grupo de isoenzimas contendo ferro que ativa o oxignio molecular em uma forma capaz de interagir com substratos orgnicos, e, assim, cataliza uma quantidade diversificada de reaes oxidativas envolvidas na biotransformao do medicamento que sofre reduo e oxidao durante o seu ciclo cataltico (este nome P-450 corresponde ao pico do espectro em 450 nm quando este grupo de enzimas interage com o monxido de carbono, e, tanto o citocromo P-450 como a hemoglobina so inativados pelo monxido de carbono). A maioria das interaes medicamentosas que ocorrem na biotransformao est relacionadas com a estimulao (induo) ou inibio do sistema citocromo P-450 microssomial heptico. Por exemplo, o frmaco fenobarbital (Gardenal) (medicamento anticonvulsivante) um potente indutor (estimulador) das enzimas do citocromo P-450 heptico, o que provoca interaes medicamentosas levando reduo das concentraes plasmticas e aumento da eliminao de vrios medicamentos, como do cloranfenicol (frmaco antibitico), da

3 fenitona (anticonvulsivante), e, de outros como os anticoncepcionais orais, e, dos corticosterides, assim, conseqentemente, pode reduzir os efeitos teraputicos destes frmacos. Enquanto a cimetidina (Tagamet) (medicamento que reduz a secreo do cido clordrico no estomago) pode provocar interaes medicamentosas porque pode inibir enzimas (inibio do metabolismo) do sistema citocromo P-450 diminuindo a biotransformao, e, conseqentemente, a eliminao de outros frmacos, o que pode provocar a toxicidade destes medicamentos sendo necessrio o reajuste da dosagem (nestes casos, diminuir a dose), como por exemplo, da teofilina (Teolong) (medicamento usado no tratamento da asma), nifedipina (Adalat), propranolol, diltiazem (Cardizem) (Balcor), (medicamentos anti-hipertensivos), e, de medicamentos anticoagulantes. Recomenda-se que pacientes que utilizem qualquer um dos frmacos a seguir, (que inibem as enzimas P-450), como: Eritromicina (um antibitico), ciprofloxacina (antibitico), anticoncepcionais orais, bloqueadores dos canais de clcio (nifedipina, por exemplo), fluconazol (antifngico) ou cimetidina deva ser considerada a possibilidade de no utilizar ou (se necessria) administrar a teofilina em doses menores devido ao alto risco de elevar os nveis sangneos da teofilina (pois, inibindo as enzimas P-450 a teofilina no biotransformada adequadamente) podendo provocar graves efeitos cardiovasculares, e, do SNC, inclusive provocando crises convulsivas, e, as arritmias que podem ser fatais. As reaes de fase II envolvem a conjugao que, normalmente, resulta em compostos inativos, e facilmente excretveis, embora com excees. A glicuronidao (tambm chamada de glicuronizao) a reao de conjugao mais comum e a mais importante, embora possa ocorrer outra conjugao nesta fase que pode ser acetilao, sulfatao ou amidao. Como os recm-nascidos so deficientes deste sistema de conjugao, alm de suas funes renais que no esto completamente desenvolvidas, deve ser evitado o uso de alguns frmacos, como por exemplo, o cloranfenicol que pode se acumular no organismo provocando depresso da respirao, colapso cardiovascular, cianose e morte. Como provoca a cianose, tambm denominada de Sndrome cinzenta do recm-nascido. A induo enzimtica que ocorre na clula heptica, de acordo com a dose administrada pode aumentar ou pode diminuir a toxicidade dos frmacos. Por exemplo, o paracetamol (Dorico) (Tylenol) que um analgsico e antipirtico, com baixo poder antiinflamatrio, inativado no fgado quando conjugado tambm ao sulfato (ou grupamento sulfidrila da glutationa formando uma substancia atxica), alm do cido glicurnico, assim, pode ser utilizado em crianas no primeiro ano de vida em doses adequadas. Entretanto, aps sofrer as reaes da fase I, em caso de doses elevadas, produz metablitos que so responsveis por sua toxicidade. Portanto, se o paracetamol for administrado em doses txicas (duas a trs vezes a dose teraputica mxima) provoca hepatotoxicidade grave podendo causar necrose heptica, e, potencialmente fatal (os sinais precoces de hepatotoxicidade devido a altos nveis de paracetamol so: Nuseas, vmitos, dores abdominais, e diarria, podendo ocorrer tambm sonolncia, excitao e desorientao). Portanto, o metabolismo pode alterar qualitativamente as aes farmacolgicas de um frmaco. Por exemplo, o enalapril, (utilizado no tratamento da hipertenso arterial, inibindo a enzima conversora de angiotensina), tem que ser hidrolisado para a sua forma ativa, o enaprilat. A aspirina, que inibe algumas funes plaquetrias e possui atividade antiinflamatria, tem a sua funo farmacolgica alterada quando hidrolisado para o cido saliclico que, embora possua atividade antiinflamatria, no tem atividade antiplaquetria. Interao do etanol com os frmacos O uso de bebidas alcolicas em pacientes que esto em tratamento com algum frmaco pode provocar diferentes efeitos adversos, e, em alguns casos fatais. O fgado o principal responsvel pela oxidao do lcool etlico ou etanol (a palavra lcool derivada do rabe alkhol que significa essncia sutil), produzindo a enzima lcool-

4 desidrogenase ou desidrogenase alcolica, que transforma o etanol em acetaldedo, que convertido em acetato atravs da enzima aldedo-desidrogenase. Quando o acetaldedo elevase muito na corrente sangnea, provoca vasodilatao com rubor facial, fogacho, taquicardia, hipotenso, hiperventilao, e, grau considervel de pnico e angstia. O acetaldedo em nveis elevados pode causar leses no fgado, crebro e outros tecidos do organismo. O etanol embora tenha efeitos ansiolticos e sedativos, o potencial txico superior aos benefcios no sendo recomendado como medicamento ansioltico ou sedativo, e, como constitui um txico legal, ou seja, comercializado livremente (freqentemente com consumo abusivo, e, ainda com propaganda pela mdia), entretanto, o abuso tem provocado, alm de doenas que afetam, principalmente, o crebro e o fgado e outros rgos, incluindo o prprio alcoolismo crnico. O abuso de bebidas alcolicas tambm tem sido uma importante causa de graves acidentes automobilsticos, aumento da agressividade e violncia (principalmente em final de festas), estmulo do sexo sem proteo contra o vrus da AIDS, e, a gravidez inoportuna. O tratamento melhor sucedido do alcolatra crnico, geralmente, exige a participao ativa de membros da famlia, amigos e colegas, com melhor prognstico para os alcolatras que ingressam no programa de tratamento antes do incio dos distrbios. Em alguns casos, pode ser necessria, sob orientao mdica e dosagem adequada, no tratamento do alcoolismo crnico, a administrao da droga dissulfiram que tem a capacidade de inibir a enzima aldedo desidrogenase, produzida pelo fgado, que converte o acetaldedo em cetona. O aumento do nvel sangneo do acetaldedo provoca a vasodilatao, rubor facial, palpitaes, fogachos, e, e, em doses mais altas, pode levar a depresso respiratria, perda de conscincia e morte. O termo efeito dissulfiram utilizado tambm com outros frmacos que, embora no sejam indicados para o tratamento do alcoolismo crnico, como o cloranfenicol, a furazolidona, metronidazol, clorpropamida e outras sulfonilurias ou outros medicamentos, tambm tem a capacidade de inibir a enzima aldedo desidrogenase, produzida pelo fgado que converte o acetaldedo em cetona, aumentando o nvel sangneo do acetaldedo provocando os referidos sinais e sintomas no individuo que ingere o etanol, de modo semelhante ou com leve ao. A associao de sedativos (como o diazepam e outros) com bebidas alcolicas pode ser fatal porque potencializa o efeito depressor sobre o SNC, principalmente provocando a depresso respiratria grave. Com outros grupos de frmacos, como os antiinflamatrios no esterides (como a aspirina, o diclofenaco e outros), a bebida alcolica agrava o efeito adverso da leso mucosa gstrica podendo levar gastrite ou ulcerao com hemorragia. A associao do etanol com outros medicamentos tambm pode provocar aumento da toxicidade heptica pelo frmaco usado, como por exemplo, o paracetamol que aumenta o potencial txico, pois, tanto o lcool etlico como o paracetamol so inativados por enzimas hepticas do citocromo P-450, prejudicando o metabolismo do medicamento. De acordo com o frmaco utilizado, portanto, podem ocorrer diferentes efeitos adversos com pacientes que esto em tratamento mdico e usam etanol, desde do aumento da excreo do medicamento administrado, causando menor nvel sangneo deste, e, conseqente diminuio da ao teraputica, leses em diferentes rgos e at a morte. O etanol utilizado como antdoto do metanol, pois, como o metanol biotransformado atravs da enzima desidrogenase alcolica em produtos altamente txicos como o formaldedo, e, o cido frmico, sendo que com a administrao de etanol (em paciente intoxicado pelo metanol) torna-se til porque o etanol possui alta afinidade pela enzima desidrogenase alcolica, reduzindo, assim, a biotransformao do metanol (os sintomas mais freqentes da intoxicao aguda com metanol consistem em cefalia, vmito, dores abdominais, vertigem, dispnia, e, viso turva). A alcalinizao da urina tambm til, pois, reduz a acidose metablica, enquanto a terapia com cido ascrbico agrava a acidose.

5 De modo semelhante, o etanol utilizado no tratamento de paciente intoxicado pelo etilenoglicol (solvente industrial e usado como anticongelante), pois, o etilenoglicol biotransformado em cido oxlico (que causa nefrotoxicidade) e outros produtos txicos atravs da enzima desdrogenase alcolica. Assim, administrando o etanol neste paciente, ocorre a ligao do etanol com esta enzima evitando a biotransformao do etilenoglicol, o que levaria a formao e deposio de cristais de oxalato nos rins, e, a produo de outros produtos txicos.

EXCREO DAS DROGAS

A remoo de um frmaco do organismo humano pode ocorrer atravs de varias vias: renal, biliar, intestinal, pulmonar, alm do suor, saliva, secreo nasal, e, leite em mes que amamentam. A via renal a mais importante, mas, alguns frmacos so excretados predominantemente atravs da bile e das fezes. A excreo no tem o mesmo significado do termo eliminao, pois, alm da excreo, os processos do metabolismo e redistribuio da droga nos tecidos tambm fazem parte da eliminao do frmaco. Excreo renal das drogas Os frmacos penetram nos rins atravs das artrias renais, sendo que estas se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Na excreo renal ocorrem trs processos bsicos: - filtrao glomerular; - secreo em tbulos proximais ou secreo ou reabsoro tubular ativa; - reabsoro tubular distal ou difuso passiva atravs do epitlio tubular. Filtrao glomerular A lipossolubilidade, a ionizao, a no-ionizao , inclusive o pH no influenciam a passagem dos frmacos para o filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difuso de molculas de drogas de peso molecular inferior a 20.000 no filtrado glomerular. Como a albumina plasmtica possui o peso molecular 68.000, esta quase totalmente retida, enquanto os frmacos livres (com peso inferior a 20.000) atravessam a rede capilar para o espao de Bowman, como parte do filtrado glomerular. Cerca de apenas 20% do fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do glomrulo. Secreo em tbulos proximais ou secreo ou reabsoro tubular ativa Neste processo, que o mais eficaz para a eliminao da droga pelo rim, o frmaco que no foi transferido para o filtrado glomerular deixa o glomrulo atravs das artrias, que se dividem e formam o plexo capilar em volta da luz do nfron no tbulo proximal. A secreo ocorre inicialmente nos tbulos proximais, quando as molculas da droga so transferidas para a luz tubular atravs de dois sistemas transportadores independentes. Cerca de 80% do frmaco que chega ao rim so apresentados ao transportador. Os dois sistemas de transporte so ativos e dependentes de energia. Um dos sistemas transporta drogas cidas (incluindo vrios cidos endgenos, como por exemplo, o cido rico), enquanto o outro sistema transporta bases orgnicas. Ambos os sistemas podem efetuar uma depurao mxima do frmaco mesmo que este esteja ligado s protenas plasmticas. O transporte ativo tambm leva de volta ao plasma muitas substancias que sofreram a filtrao glomerular, como a glicose e aminocidos. A penicilina, por exemplo, que apresenta cerca de 80% ligada s protenas, enquanto depurada lentamente por filtrao glomerular, quase totalmente removida por secreo tubular proximal com taxa global de eliminao muito alta.

6 Pode ocorrer competio entre os frmacos pelo mesmo sistema de transporte, provocando interaes farmacolgicas, o que pode ser desenvolvido para retardar a excreo de um dos frmacos. Por exemplo, foi desenvolvida a probenecida ou probenecide com o objetivo de competir com o mesmo transportador da penicilina, e, conseqentemente, retardar a excreo da penicilina. Reabsoro tubular distal ou difuso passiva atravs do epitlio tubular O epitlio tubular tem constituio lipoprotica, portanto, os frmacos lipossolveis tm maior facilidade de serem reabsorvidos pelo tbulo, diminuindo a excreo renal, inclusive as formas no-ionizadas so mais lipossolveis e menos hidrossolveis. Os frmacos polares so mais facilmente excretados porque estes possuem baixa permeabilidade tubular, no so lipossolveis, assim, no sendo reabsorvidos, sendo facilmente eliminados pela urina, inclusive pode chegar a ter 100 vezes mais concentrao do frmaco na urina do que no plasma. Com esta finalidade de facilitar a excreo, as fases I e/ou II da metabolizao modificam os frmacos para se tornarem mais polares (geralmente, os frmacos conjugados so ionizados). Em relao aos cidos fracos, como, por exemplo, a aspirina e o fenobarbital (Gardenal) podem ter sua excreo aumentada ou bloqueada, de acordo com o pH da urina. O pH final da urina varia de 4,5 a 8,0, sendo a urina normal mais cida do que o plasma devido a secreo de H+ no tbulo distal. Assim, na urina normal que cida, estes frmacos tm aumentado a parte da forma no-ionizada, conseqentemente, a lipossolubilidade, sendo reabsorvida atravs do tbulo renal, diminuindo a excreo renal. A penicilina depois de secretada pelos tbulos, apresenta-se altamente ionizada na urina tubular, por este motivo quase totalmente excretada, pois, sofre uma reabsoro mnima. Entretanto, se ocorrer a alcalinizao da urina, por exemplo, atravs do uso do bicarbonato de sdio, (aumentando a quantidade de HCO3- na urina ) estes cidos fracos se tornam mais ionizados, tornando-se mais hidrossolveis, e, menos lipossolveis, portanto, no sofrendo reabsoro tubular, sendo excretados pela urina. Por exemplo, em caso intoxicao por aspirina, a alcalinizao da urina com o bicarbonato de sdio aumenta a forma ionizada da aspirina (e conseqentemente, menor reabsoro tubular) aumentando a excreo atravs da urina, e, menor nvel sangneo da aspirina (os principais sintomas do uso excessivo da aspirina consistem em confuso, zumbido, pulso acelerado, e, respirao aumentada). A droga bsica mais rapidamente excretada na urina cida, pois, o pH baixo no interior do tbulo favorece a ionizao, portanto, inibindo a reabsoro (a ionizao torna o frmaco hidrossolvel, e, no lipossolvel). Os frmacos mais usados que acidificam a urina so: Fosfato de potssio e cido ascrbico (Vitamina C). A acidificao da urina leva ao aumento de prtons do frmaco (no caso, base fraca), e, conseqentemente, ionizao e a excreo renal. Por exemplo, na preveno e tratamento da litase urinria provocada pelo excesso de cido rico na circulao sangnea, provocando a alcalinizao da urina com a administrao de citrato de potssio (Litocit), ocorre a ionizao do cido rico, conseqentemente, torna a droga menos lipossolvel, o que dificulta a reabsoro do cido no tbulo distal, aumentando a excreo renal o que evita a formao a litase (clculo renal) provocada pelo excesso de cido rico. Quanto maior a excreo renal, menor a concentrao da respectiva droga na circulao sangnea, e, pode-se afirmar que a concentrao plasmtica reflete a taxa de excreo do frmaco. Como exemplos de bases orgnicas, temos a anfetamina, e, a morfina que tem a excreo renal aumentadas com a acidificao da urina, pois, aumenta as formas ionizadas destas drogas, portanto, reduzindo os nveis sangneos.

7 Depurao ou clearance (ou renal clearance) significa a remoo completa pelo rim de determinado soluto ou substancia de um volume especifico de sangue na unidade de tempo (alguns autores afirmam que deve ser utilizada apenas a palavra depurao). Sendo calculada a partir da concentrao plasmtica, da concentrao urinaria, e, da velocidade do fluxo de urina. Assim, os principais determinantes so representados pela taxa de secreo tubular ativa e taxa de reabsoro passiva. A depurao deve ser considerada para um pequeno grupo de frmacos, porm importante, que no so inativados pelo metabolismo, sendo a taxa de eliminao renal o principal fator que determina a durao de sua ao. Como a droga pode ser excretada sem modificaes ou parcialmente metabolizada sob a forma de metablitos, a depurao de uma droga pode ter o mesmo significado de eliminao, ou seja, envolve o metabolismo e a excreo. Denominamos de depurao corprea total a soma das depuraes dos vrios rgos biotransformadores e eliminadores, sendo o rim, o principal rgo de excreo. O fgado tambm contribui para a diminuio do frmaco organismo atravs da biotransformao (metabolismo) e/ou da excreo para a bile. A creatina (composto nitrogenado, que consiste no cido metil-guanidinactico) um aminocido que ocorre, principalmente no metabolismo muscular, combina-se com o cido fosfrico formando a creatina fosforilada ou fosfocreatina, que uma forma importante de fosfato rico em energia. A creatinina, produto final do metabolismo da fosfocreatina (tambm substancia nitrogenada endgena) sofre filtrao glomerular completa, e, sua secreo e reabsoro tubulares so mnimas, constitui um ndice da funo renal a depurao renal desta substancia endgena, sendo utilizado para se comparar com a depurao das drogas que pode ser maior ou menor do que a depurao da creatinina que de 120 ml por minuto, inclusive corresponde mesma do antibitico gentamicina. A medida da depurao plasmtica de creatinina utilizada para avaliar o ritmo de filtrao glomerular renal. O material clnico que deve ser coletado para a realizao da medida da depurao plasmtica de creatinina corresponde ao sangue, e, a urina. Enquanto a depurao do etanol de 1 ml/min, e, o do sulfato de 10 ml/min, a penicilina G apresenta a depurao renal de 550-900 ml/min. O pH urinrio o fator que tem maior influncia na depurao renal das drogas, inclusive mesmo em pessoas com funo renal normal, a mesma droga pode variar de um paciente para outro, dependendo, assim, principalmente, do pH urinrio, e, em menor escala, da ligao com protena plasmtica e do fluxo sangneo normal. Por exemplo, na variao do pH urinrio, pois, pode variar de 5 a 8, a depurao renal do salicilato pode variar de at vinte vezes. A depurao total de uma droga inversamente proporcional meia-vida. Podemos calcular a depurao total (DT), multiplicando a constante numrica que resulta da transformao logartmica requerida na derivao matemtica que tem o valor 0,693, pelo volume aparente de distribuio (Vd) ,e, em seguida, dividindo o produto pela meia-vida biolgica da droga (t1/2) (DT) = 0,693 x Vd : (t1/2). Comparando-se a concentrao do frmaco no plasma desde o inicio da artria aferente renal, at a concentrao deste frmaco na sada venosa do rim, temos um declnio do respectivo frmaco, que denominamos de razo de extrao. Aumento da meia-vida das drogas devido a situaes clinicas A meia-vida da droga pode ser aumentada nas seguintes em quatro situaes clinicas: - quando ocorre diminuio do fluxo plasmtico renal, como pode ocorrer no choque cardiognico, insuficincia cardaca, e, em hemorragias; - quando se adiciona um segundo frmaco que possa deslocar o primeiro de sua ligao albumina, conseqentemente, aumentando o volume de distribuio do frmaco;

8 diminuio da razo de extrao, como ocorre nas doenas renais; diminuio do metabolismo devido a inibio da biotransformao por outro frmaco, por exemplo, na insuficincia heptica, que pode ser devido a cirrose. A hepatopatia que provoque a reduo da massa celular heptica e/ou funcionamento do fgado pode reduzir a velocidade da biotransformao do medicamento provocando grande aumento da biodisponibilidade, principalmente, quando o frmaco administrado por via oral. Portanto, como vrios frmacos so removidos predominantemente por excreo renal, e, tendem a causar toxicidade em indivduos idosos e em pacientes com doena renal, os ajustes posolgicos so importantes nestes pacientes. Excreo biliar Em um adulto normal, a taxa de fluxo sangneo que passa pelo fgado de 1,5 litro/minuto. A droga que tiver total biotransformao heptica ser removida do sangue em passagem pelo fgado, e, se a citada droga for administrada por via oral sua biodisponibilidade sistmica ser zero, tendo em vista o metabolismo de primeira passagem (ou pr-sistmico). O fgado e o intestino, para muitas drogas criam um reservatrio do frmaco circulante que pode atingir cerca de 20% do frmaco total do corpo, alm de prolongar sua ao, constituindo a circulao ntero-heptica (ou reservatrio fgado-intestino) do seguinte modo: O frmaco, aps penetrao no fgado excretado pela bile at o trato gastrintestinal. Posteriormente, este mesmo frmaco absorvido pela corrente sangnea (pois, a bile reabsorvida no curso da digesto), e, volta ao fgado sendo excretado novamente pela bile, repetindo-se o ciclo (isto ocorre com o frmaco que no inicialmente ou posteriormente alterado pelo fgado ou que geram metablitos ativos). Clinicamente, o ciclo ntero-heptico resulta em um aumento no perodo de tempo da ao do frmaco. As clulas hepticas transferem diversas substancias, incluindo as drogas, do plasma para a bile atravs de sistemas de transporte semelhantes queles do tbulo renal e que tambm envolvem a glicoprotena P. Assim, vrios conjugados de frmacos concentram-se na bile e so levados at o intestino, sendo reabsorvidos pelo intestino, repetindo-se o ciclo. Ocorrendo patologia heptica e/ou estase biliar, o metabolismo e a eliminao das drogas podem ser alterados, inclusive modificaes do dbito cardaco tambm podem limitar o fluxo sangneo heptico, alterando o clearance heptico de alguns frmacos freqentemente utilizados na prtica mdica. Existem substancias que so inibidores (ou indutores) enzimticos do fgado, provocando alteraes na depurao (clearance) total das drogas, como o fumo e alguns pesticidas. Assim, estas drogas-txicas inibindo as enzimas que levam a biotransformao de algum frmaco utilizado retarda a depurao total do medicamento biotransformado no fgado. -

RESUMO SOBRE EQUILBRIO CIDO-BSICO - ACIDOSE METABLICA BICARBONATO - SISTEMA TAMPO O equilbrio cido-bsico corresponde a um conjunto de mecanismos pelos quais mantido um equilbrio entre acidez e alcalinidade dos meios internos do organismo. Nestas condies, o pH do sangue mantido entre 7,35 e 7,45 por ao do sistema tampo do sangue, aparelho respiratrio e rins. A regulao do equilbrio cido-bsico corresponde, portanto, regulao do on hidrognio nos lquidos corporais. Assim, quando a concentrao desse on estiver muito aumentada temos a acidose; lembrando que cido a substancia que possui grande nmero de ons hidrognio livres (H+) quando dissolvidos em gua. Enquanto a base constitui a substancia que contm grande nmero de ons hidroxila (OH-), sendo tambm chamada de lcali (do rabe, al-kali significando potassa, uma das primeiras

9 bases conhecidas, e, constituindo um grupo de compostos de potssio, como o carbonato e o hidrxido). Quando existem quantidades proporcionalmente iguais de substancias cidas, e, de substancias bsicas nos lquidos corporais, os ons hidrognio dos cidos (H+), e, os ons hidroxila das bases (OH-) quase que se neutralizam completamente (cido + base = sal + gua), combinando-se para formar a gua, tornando o respectivo lquido neutro. No organismo humano, os lquidos corporais so quase neutros, embora ligeiramente do lado bsico. O ndice que indica a acidez, neutralidade ou alcalinidade de um meio qualquer, ou seja, o potencial hidrognio inico de um lquido ou substancia conhecido como pH. Assim, a concentrao de hidrognio inico em uma soluo medida a partir de uma escala logartmica inversa, conhecida como escala de pH. que varia de zero a 14, sendo o pH 7,0 considerado neutro. Os valores menores que sete classificam a soluo medida como cida e os maiores que sete, como alcalinos (bases) Esse ndice varia nos lquidos corporais como, por exemplo, no sangue arterial o pH corresponde a 7,40, enquanto no sangue venoso situa-se em 7,35. No lquido intracelular, o pH varia entre 6,0 a 7,40. Na urina, a variao do pH ocorre entre 4,5 a 8,0. Para fins de esclarecimento, no confundir alcalino com a palavra alcalide. Alcalino significa qualquer substancia de carter bsico (com pH acima de 7). Alcalide (do rabe, al-kali significando potassa, associado terminao do grego eidos o que significa semelhante) corresponde a um grupo de substancias orgnicas nitrogenadas com atividade alcalina, e, que so obtidas exclusivamente de vegetais, tendo a propriedade tambm de reagir com cidos formando sais. Como exemplos de alcalides, temos as drogas morfina, codena, atropina, estricnina, e, curare (utilizado pelos ndios nas pontas das flechas para a caa de animais, tendo como princpio ativo a tubocurarina, um bloqueador neuromuscular encontrado em planta da famlia Menispermaceae) Portanto, todo alcalide uma substancia alcalina, mas, nem toda substancia alcalina alcalide. O sistema renal muito importante na manuteno do equilbrio cido-bsico, pois responsvel pela manuteno dos nveis plasmticos de bicarbonato e pela excreo de cidos no volteis. Esses so tamponados pelo sistema bicarbonato e expelido pelos rins. O bicarbonato reabsorvido com finalidade de dar continuidade ao sistema O grau de acidez uma propriedade qumica importante do sangue e de outros lquidos corpreos. A acidez expressa na escala de pH, na qual 7,0 o valor neutro, acima de 7,0 bsico (alcalino) e abaixo de 7,0 cido. Um cido forte possui um pH muito baixo (prximo de 1,0), enquanto uma base forte possui um pH muito alto (prximo de 14,0). Normalmente, o sangue discretamente alcalino, com um pH situado na faixa de 7,35 a 7,45. O equilbrio cido-bsico controlado com preciso porque mesmo um pequeno desvio da faixa normal pode afetar gravemente muitos rgos. Os bicarbonatos so sais inorgnicos que contm o radical -HCO3, e, tm um papel importante na determinao do pH sangneo, sendo a concentrao dos ons bicarbonatos regulada pelo rim. Seus nveis sangneos so ndices de reserva alcalina, e, capacidade de tamponamento. Tampo - Em qumica, designa toda mistura que quando em contato com outra torna estvel seu pH. Uma soluo-tampo consiste de um par cido fraco/base conjugada que resiste a variaes no pH quando pequenas quantidades de cidos ou bases lhe so adicionadas ou quando ocorre diluio. Os qumicos utilizam tampes toda vez que necessitam manter o pH de uma soluo em um nvel constante e pr-determinado. Os bioqumicos so particularmente interessados em tampes, pois, o funcionamento dos sistemas biolgicos criticamente dependente do pH. Os principais sistemas-tampo que agem no corpo so as protenas (por causa de alguns aminocidos), o fosfato, e, o bicarbonato.

10 O organismo utiliza trs mecanismos para controlar o equilbrio cido-bsico do sangue: 1 O excesso de cido excretado pelos rins, principalmente sob a forma de amnia. (NH3). Os rins possuem certa capacidade de alterar a quantidade de cido ou de base que excretada, mas, geralmente, esse processo demora vrios dias. 2 - O corpo utiliza solues tampo do sangue para se defender contra alteraes sbitas da acidez. Um tampo atua quimicamente para minimizar as alteraes do pH de uma soluo. O tampo mais importante do sangue utiliza o bicarbonato (um composto bsico) que se encontra em equilbrio com o dixido de carbono (um composto cido). medida que mais cido ingressa na corrente sangnea, mais bicarbonato e menos dixido de carbono so produzidos. medida que mais base entra na corrente sangnea, mais dixido de carbono e menos bicarbonato so produzidos. Em ambos os casos, o efeito sobre o pH minimizado. 3 Outro mecanismo de controle do pH do sangue envolve a excreo do dixido de carbono. O dixido de carbono um subproduto importante do metabolismo do oxignio e, conseqentemente, produzido constantemente pelas clulas. O sangue transporta o dixido de carbono at os pulmes, onde ele expirado. Os centros de controle respiratrio localizados no crebro regulam a quantidade de dixido de carbono que expirado atravs do controle da velocidade e profundidade da respirao. Quando a respirao aumenta, a concentrao srica de dixido de carbono diminui e o sangue torna-se mais bsico. Quando a respirao diminui, a concentrao srica de dixido de carbono aumenta e o sangue torna-se mais cido. Atravs do ajuste da velocidade e da profundidade da respirao, os centros de controle respiratrio e os pulmes so capazes de regular o pH sangneo minuto a minuto. Uma alterao em um ou mais desses mecanismos de controle do pH pode produzir uma das principais alteraes do equilbrio cido-bsico: a acidose ou a alcalose. A acidose uma condio na qual o sangue apresenta um excesso de cido (ou uma falta de base), acarretando freqentemente uma reduo do pH sangneo. A acidose metablica a acidez excessiva do sangue caracterizada por uma concentrao anormalmente baixa de bicarbonato no sangue. Quando um aumento do cido supera o sistema tampo do pH do corpo, o sangue pode tornar- se realmente cido. Quando o pH sangneo cai, a respirao torna-se mais profunda e rpida medida que o organismo tenta livrar o sangue do excesso de cido reduzindo a quantidade de dixido de carbono. Finalmente, os rins tambm tentam compensar excretando mais cido na urina. No entanto, ambos os mecanismos podem ser superados quando o corpo continua a produzir cido em demasia, o que acarreta uma acidose grave e, em ltima instncia, o coma. Em uma acidose metablica, observa-se aumento na reabsoro renal de bicarbonato. As causas da acidose metablica podem ser agrupadas em trs categorias principais. 1 - A quantidade de cido no organismo pode ser aumentada pela ingesto de um cido ou de uma substncia que, ao ser biotransformada (metabolizada), transforma-se em um cido. A maioria das substncias que causam acidose quando ingeridas so consideradas txicas. Os exemplos incluem o lcool de madeira (metanol) e os anticongelantes (etileno glicol). Entretanto, mesmo uma dose muito elevada de aspirina (cido acetilsaliclico) pode produzir acidose metablica. 2 - O corpo pode produzir quantidades maiores de cido atravs do metabolismo. O corpo pode produzir um excesso de cido em decorrncia de vrias doenas. Uma das mais importantes o diabetes mellitus do tipo I. Quando o diabetes mal controlado, o corpo degrada as gorduras e produz cidos denominados cetonas. Alm disso, o corpo produz cido em excesso nas fases avanadas do choque, quando ocorre formao de cido ltico atravs do metabolismo do acar. A acidose pode deprimir a atividade mental, e, nos casos graves causar coma, e, bito. 3 - A acidose metablica pode ocorrer em conseqncia da incapacidade dos rins de excretar uma quantidade suficiente de cido. Mesmo a produo de quantidades normais de cido pode acarretar a acidose quando os rins no esto funcionando normalmente. Esse tipo de disfuno

11 renal denominado acidose tubular renal, e, pode ocorrer nos indivduos com insuficincia renal ou com alteraes que afetam a capacidade dos rins de excretar cido. A alcalose uma condio na qual o sangue apresenta um excesso de base (ou uma falta de cido), acarretando ocasionalmente um aumento do pH sangneo. A acidose e a alcalose no so doenas e sim conseqncias de vrios distrbios. A alcalose pode causar a hiperexcitabilidade do sistema nervoso provocando contraes tetnicas nos msculos, crises convulsivas, e, levar ao bito. A acidose, e, a alcalose podem ser classificadas como metablicas ou respiratrias, de acordo com a sua causa primria. A acidose metablica, e, a alcalose metablica so causadas por um desequilbrio na produo, e, na excreo de cidos ou bases pelos rins, enquanto a acidose respiratria e a alcalose respiratria so causadas principalmente por distrbios pulmonares ou respiratrios. RESUMO SOBRE A CLASSIFICAO DAS SOLUES Em relao ao plasma sangneo, e, a outros lquidos do organismo humano, uma soluo pode ser classificada em: Isotnica, hipertnica, e, hipotnica. A soluo isotnica a que tem a mesma presso osmtica do lquido intracelular, portanto, mantm os gradientes de concentrao inalterados (assim, as clulas mantidas em soluo isotnica mantero seus volumes constantes). Por exemplo, o soro glicosado a 5% (significa que para cada 100 ml da soluo existem 5 gramas de glicose); o soro fisiolgico a 0,9 % (significando que contm 0,9 gramas de cloreto de sdio em 100 ml da soluo); e, o soro glicofisiolgico (contendo em 100 ml da soluo 5 gramas de glicose, e, 0,9 gramas de cloreto de sdio). A soluo hipertnica a soluo que tem a concentrao molecular maior do que a do plasma humano, produzindo a osmose de dentro para fora da clula (assim, as clulas mantidas em soluo hipertnica sofrem desidratao, reduzindo seus volumes). Por exemplo, o soro glicosado a 10, 25 e 50% (contendo, respectivamente, 10, 25 e 50 gramas de glicose para cada 100 ml da soluo), e, todas estas concentraes de glicose so consideradas solues cidas. Outro exemplo a soluo de cloreto de sdio que apresentar concentrao superior a 0,9% passando a ser denominada de soluo salina hipertnica podendo ser utilizada a 3, 5, e, 7,5% que se utiliza na hiponatremia (diminuio do sdio no plasma) grave, e, at concentraes maiores, como a 20% para a administrao intraamnitica para abortar gravidez de segundo trimestre. A soluo salina hipertnica 7,5%, por exemplo, utilizada como expansor plasmtico em situaes como em pacientes com queimaduras extensas (na fase hipovolmica), no choque hipovolmico, na ressuscitao, permitindo restabelecer de modo rpido os parmetros hemodinmicos, inclusive com menor quantidade de infuso de volume do que com outras solues convencionais (para preparar esta soluo, basta adicionar 65 ml de soro fisiolgico 0,9% juntamente com 35 ml de soluo de cloreto de sdio a 20% totalizando 100 ml da soluo salina hipertnica 7,5%, pois, esta concentrao ainda no se encontra disponvel em formulao comercial). A soluo hipotnica corresponde soluo com concentrao molecular menor do que a do plasma produzindo a osmose de fora para dentro da clula (assim, as clulas mantidas em soluo hipotnica tm seus volumes aumentados devido entrada do lquido para o interior das clulas, podendo levar lise das clulas). Por exemplo, a soluo fisiolgica, geralmente, utilizada variando de 0,11 a 0,45% (mais utilizada com dextrose) administrada para o tratamento de pacientes que no podem ingerir fluido e nutrientes durante um a trs dias. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br)