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neoplasia maligna a maggior prevalenza in tutto il mondo 90-95% dei tumori epatici primari nelladulto (nel bambino il piu

comune lepatoblastoma) Piu diffuso negli asiatici e africani Non si puo dare un dato di et prevalente: varia a seconda della popolazione interessata (europa maggiormente mezza et, asia giovani)

EZIOLOGIA
Ancora in fase di studio. Sicuramente si associa a una EPATOPATIA CRONICA ASSOCIAZIONE CON EPATITI o HBV Ricorda! HBV non ha oncogeni fenomeno di MUTAGENESI INSERZIONALE (probabile, non sicuro) Spesso si ritrova Dna HBV in c. tumorali Dove endemico, aumento picco HCC o HCV Provoca HCC perch oncogeno o perch causa epatopatia cronica? BOH! Ancora non si sa o INDUZIONE DI HCC DA PARTE DI HBV/HCV Interazione con p53 HBV/HCV cirrosi o/e epatite aumento ritmo di rigenerazione epatociti aumento mutazioni DNA (specie se in associazione con altri fattori di rischio)

FATTORI DI RISCHIO
INFEZIONE HCV/HBV ABUSO DI ALCOOL o Cirrosi alcoolica aumento ritmo di rigenerazione epatociti AFLATOSSINE CONTRACCETTIVI ORALI? o Per carcinoma tipo fibrolamellare gruppo sanguigno B adenoma epatico morbo di Wilson, tirosinemia e glicogenosi. Micotossine o alcaloidi vegetali androgeni, cloruro di vinile parassiti Porfiria pesticidi organocloridici ostruzione membranosa della IVC emocromatosi deficit di alfa1-antitripsina fumo di sigaretta

SEGNI E SINTOMI
o o o o Debolezza Malessere Anoressia dolenzia ai quadranti addominali superiori Per diagnosi tardiva

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perdita di peso massa addominale palpabile ittero ostruttivo o dovuto a: embolismo da necrosi tumorale compressione estrinseca da massa dispnea epatomegalia splenomegalia ascite edema periferico segni e sintomi di ipertensione portale

MANIFESTAZIONI PARANEOPLASTICHE
o o IPOGLICEMIA la piu comune anomalie delle proteine del siero: o alfa feto-proteina o globulina o Aptoglobina o Ceruloplasmina o alfa1-antitripsina o gonadotropine o somatotropine corioniche o fosfatasi alcalina o isoferritine anomalie ematologiche o eritrocitosi o emolisi o plasmocitosi o disfibrinogenemie Anomalie metaboliche o Ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia, porfiria cistinuria etanolaminuria pseudoiperparatiroidismo osteoartropatia polmonare ipertrofica (sindrome epato-polmonare) elevazione delle binding proteins della tiroxina sindrome da carcinoide ipertensione secondaria ad ipersecrezione di angiotensina polineuropatia motoria e sensitiva che colpisce le quattro estremit ipertiroidismo causato dallaumento di tiroxina e tsh

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STORIA NATURALE
Spesso misconosciuto fino allesplicarsi di segni come lanoressia, la perdita di peso, littero. Una piccola percentuale esordisce con evento acuto: rottura del tumore, emorragia, febbre di origine ignota. Una percentuale ancora piu bassa avr emoperitoneo non traumatico soprattutto nei paesi HCV endemici-. Alla diagnosi il 90% presenta patologia metastatica soprattutto polmonari.

DIAGNOSI
Algoritmo diagnostico e workup per CEC Sospetto clinico di CEC (alpha-FP elevata, massa epatica)

Studi epatici per immagini e test di laboratorio (Ecografia + TC spirale o RM, rx torace, funzione epatica, emocromo completo, coagulazione, Epatite B, C)

Diagnos di CEC incerto (considerare biopsia)

Diagnosi di CEC

Prova Cito-istologica + Prova Cito-istologica -

Stadiazione e score prognostico (ulteriori immagini: TC torace, scan ossea, valutazione della funzione epatica e comorbidit)

Screening dopo 4 mesi con immagini di alpha-FP e fegato

GOLD STANDARD TC!! perch? o Riconosce lesioni < 1cm o Differenzia tra lesioni steatosiche, cistiche, solide Abbiamo poi.. o MARKERS o Oncofetoproteina AFP Funziona benissimo! Torna alla normalit dopo resezione totale ottima per monitoraggio o CEA se aumenta solo metastasi colon o ECOGRAFIA o Ottima! Anche lesioni molto piccole (diametro < 3cm) Altri esami utili: o Rmn o Angiografia No radiografie standard! Troppo aspecifiche!!

Modalit Ecografia TC convenzionale TC spirale trifasica TC multislice TC Lipiodol RM dinamica Alpha-Fetoproteina

Sensibilit 45% 48% 76% 78% 53% 55%-88% 39%-64%

ANATOMIA PATOLOGICA
Il carcinoma epatocellulare composto da due entit separate: la componente neoplastica e quella degenerativa, ovvero la cirrosi. MACROSCOPICA o alla diagnosI o nel 60% noduli multipli o nel 30% una lesione singola o restanti casi fegato diffusamente infiltrato. o pazienti non affetti da cirrosi variante fibrolamellare o singoli tumori massivi o infiltrano entrambi i lobi. o soggetti cirrotici o solitamente ben demarcati o piccoli o circondati da una capsula fibrosa o neoplasia in stato avanzato si presenta come tumore multinodale esteso accompagnato da metastasi intraepatiche CARATTERISTICHE IMPORTANTI o capsula una caratteristica importante poich associata a: o una migliore prognosi o un minor tasso di recidivit intraepatica o una bassa incidenza di invasione venosa o multicentricit predittiva della recidivit intraepatica dopo il trattamento chirurgico, che si nota in una percentuale di casi compresa tra il 16% e il 74% dei carcinomi epatocellulari resecati o crescita intravascolare e intrabiliare o trombosi della vena porta prognosi sfavorevole presenza di trombi neoplastici causa di metastasi o invasione tumorale del dotto biliare o del dotto epatico rara ma prognosi moooolto sfavorevole ISTOLOGIA La classificazione istologica dell'epatocarcinoma o Carcinoma epatocellulare (inclusa la variante fibrolamellare) o Colangiocarcinoma (carcinoma intraepatico del dotto biliare) o Tipi misti

Indifferenziato

Il sistema raccomandato per la classificazione del grading istologico lo schema di Edmonson e Steiner (Edmonson 1954), che utilizza quattro gradi: G1: ben differenziato G2: moderatamente differenziato G3: scarsamente differenziato G4: indifferenziato Ma!! per il carcinoma epatocellulare non stata tra stabilita alcuna correlazione definitiva tra prognosi e grado istologico. I diversi tipi di modello di crescita dei carcinomi epatocellulari sono stati associati a un rischio variabile di diffusione intraepatica ed extraepatica. Numerosi sistemi di classificazione sono contemplate in letteratura. La prima classificazione del carcinoma epatocellulare la calssificazione di Eggel (Eggel 1901): a) Tipo nodulare - noduli tumorali disseminati all'interno del parenchima cirrotico b) Tipo massivo - noduli circoscritti che occupano la quasi totalit o la totalit del lobo epatico c) Tipo diffuso - innumerevoli piccoli noduli tumorali indistinti all'interno del fegato cirrotico Il Liver Cancer Study Group giapponese ha proposto di modificare il tipo nodulare in tre sotto-categorie (LCSGJ 1997): a) Tipo nodulare singolo b) Tipo nodulare singolo con crescita tumorale perinodulare c) Tipo multinodulare confluente Altre classificazione includono altri sottotipi diversi. La classificazione della WHO individua cinque modelli istologici principali a) Trabecolare b) Pseudoghiandolare (acinare) c) Compatto d) Scirroso e) fibrolamellare

STADIAZIONE
TNM
Tumore primitivo (T) TX tumore primitivo non definibile T0 Tumore primitivo non evidenziabile T1 Tumore unico senza invasione vascolare T2 Tumore unico con invasione vascolare o tumori multipli nessuno superiore a 5 cm nella sua dimensione massima T3 Tumori multipli superiori a 5 cm nella dimensione massima o tumore con interessamento di un ramo principale della vena porta o delle vene epatiche T4 Tumore(i) con invasione diretta di organi adiacenti diversi dalla colecisti o tumore(i) che perfora il peritoneo viscerale Linfonodi regionali (N) NX Linfonodi regionali non valutabili N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi N1 Metastasi nei linfonodi regionali Metastasi a distanza (M)

MX Metastasi a distanza non accertabili M0 Metastasi a distanza assenti M1 Metastasi a distanza presenti Raggruppamento in stadi Stadio I T1; N0; M0 Stadio II T2; N0; M0 Stadio IIIA T3; N0; M0 Stadio IIIB T4; N0; M0 Stadio IIIC Ogni T; N1; M0 Stadio IV Ogni T; Ogni N; M1

ALTRE CLASSIFICAZIONI
Classificazione Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Questa classificazione risulta pi efficace neLla stratificazione dei pazienti non candidabili a resezione o trapianto

Variabli 0 Classe di Child-Pugh Morfologia della neoplasia Alpha-Fetoproteina (ng/ml) Trombosi portale A Nodulo singolo e estensione <50% <400 No

Punti 1 B Noduli multipli >= 400 Si 2 C Massivo o estensione >50%

La classificazione BCLC (Barcelona-Clinic Liver Cancer) Si tratta di una classificazione che combina diversi parametri, raccolti retrospettivamente, quali fattori tumorali (dimensione, nodularit), funzionalit epatica e modalit di trattamento. E' un sistema di stadiazione utile per selezionare le opzioni terapeutiche, in particlare per i pazienti con epatocarcinoma in stadio precoce (Stadio A).
Stadio Stage A: iniziale A1 0 Tumore singolo, < 5 cm Assenza di ipertensione portale e bilirubina normale Presenza di ipertensione portale e bilirubina normale Presenza di ipertensione portale e bilirubina elevata Classe di Child-Pugh A-B Classe di Child-Pugh A-B Performance status Stadio tumorale Funzionalit epatica

A2

Tumore singolo, < 5 cm

A3

Tumore singolo, < 5 cm

A4 Stadio B: intermedio

0 0

3 tumori < 3 cm Esteso multinodulare

HCC Stadio C: avanzato Stage D: terminale 1-2 3-4 Invasione vascolare o diffusione extraepatica Tutti Classe di Child-Pugh AChild C

Stadio iniziale Stage A1: Tumori singoli e assenza di ipertensione portale importante e bilirubina normale. Stage A2: Tumori singoli associati a ipertensione portale importante e bilirubina normale. Stage A3: Tumori singoli con ipertensione portale importante e valori di bilirubina alterati. Stage A4: Tre tumori di dimensione inferiore a 3 cm a prescindere dalla funzionalit epatica. Stadio intermedio Stadio B: pazienti asintomatici con tumori multinodulari, in assenza di invasione vascolare e diffusione extraepatica. Stadio avanzato (minimo un criterio) Stadio C: pazienti sintomatici (Performance Status 1-2) e/o con modalit di crescita invasiva riflessa da invasione vascolare e diffisione extraepatica. Stadio terminale (minimo un criterio) Stadio D: pazienti con severi sintommi correlati alla neoplasia (Performance Status 3-4) o con tumori originati in pazienti affetti da severa cirrosi scompensata (Stadio di Okuda III o Score di Child Pugh).

VARIANTI DISTINTE DI HCC


o FIBROLAMELLARE o Soggetti giovani o Fegati non cirrotici o Prognosi favorevole o Anatomia patologica Isto: straterelli di epatociti ben differenziati alternati a lamelle collagene e fibroblasti Macro: massa nettamente circoscritta a bordi frastagliati, spesso con lesioni satellite adiacenti, con setti fibrosi simil cicatriziali che sepimentano il tumore A CELLULE FUSIFORMI O CARCINOSARCOMA o Neoplasia con tratti di hcc e carcinoma a cellule fusiformi o Sopravvivenza migliore A CELLULE CHIARE o Dd con mtx da k rene A CELLULE GIGANTI o K in cui >50% cellule sono multinucleate o grandi c. pleiomorfe. o Prognosi = HCC COMBINATO EPATOCOLANGIOCELLULARE

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TRATTAMENTO
Lunica opzione terapeutica potenzialmente curativa per il carcinoma epatocellulare costituita dalla CHIRURGIA. Il tasso globale di operabilit soltanto del 10-25%, in quanto alla diagnosi la maggior parte dei pazienti presenta una scarca riserva funzione epatica (75% dei casi), malattia bilobare ed extraepatica. D'altra parte, anche nei pazienti sottoposti a resezione chirurgica permane un rischio di recidiva a 5 anni dell'85%. Per tutti I pazienti con malattia non resecabile alla presentazione o con malattia recidivante indicato un trattamento non chirurgico a scopo palliativo.

Trattamento della malattia resecabile o include le categorie T1, T2 e alcuni casi selezionati di T3, N0 o resezione chirurgica!! o Epatectomia parziale dalla resezione di un singolo segmento epatico alla resezione di tre segmenti epatici (epatectomia all'80%). terapia standard nei pazienti non cirrotici, con localizzazione unica, senza evidenza di invasione vascolare o di malattia extraepatica e per i pazienti con variante fibrolamellare di epatocarcinoma o resezione chirurgica nei pazienti cirrotici deve essere limitata ai soggetti con stadio ChildPugh A o Trattamento della malattia non resecabile o trapianto epatico ortotopico considerato la terapia standard per i pazienti cirrotici con epatocarcinoma di dimensioni ridotte non resecabile, criteri di inclusione nei programmi di trapianto CRITERI DI MILANO - singolo HCC < 5 cm o fino a tre noduli con dimensioni < 3 cm per ciascun nodulo - assenza di metastasi al di fuori del fegato - assenza di invasione vascolare. o radiofrequenza intestiziale e/o chemioembolizzazione per fermare progressione in attesa di trapianto

Trattamento della malattia non resecabile e non operabile I pazienti con malattia non operabile sono quelli con morbidit concomitanti, con un performance status compromesso o con tumori bilaterali. Cosa uso? o terapia ablativa percutanea o mezzi chimici (per esempio con etanolo) o Mezzi fisici (crioterapia,radiofreuquenza) o chemioembolizazione transarteriosa l'epatocarcinoma riceve l'apporto ematico dall'arteria epatica, mentre il parenchima epatico sano lo riceve dalla vena porta. Pertanto, possibile somministrare aggredire il tumore con agenti chemioterapici in modo relativamente selettivo o questa procedura seguita dalla cosiddetta sindrome post-embolizzazione (iperpiressia, dolore addominale, emesi o Malattia avanzata e recidivante I pazienti con malattia metastatica avanzata (ogni T, N1 o M1) o con malattia recidivante sono candidati a trattamento sistemico a fini palliti o a terapia di supporto. I trattamenti includono la chemioterapia sistemica e la terapia ormonale. L'epatocarcinoma generalmente considerato un tumore CHEMIORESISTENTE.