CITOQUINAS Las citocinas (tambin denominadas citoquinas) son protenas que regulan la funcin de las clulas que las

producen u otros tipos celulares. Son los agentes responsables de la comunicacin, inducen la activacin de receptores especficos de membrana, funciones de proliferacin y diferenciacin celular, quimiotaxis, crecimiento y modulacin de la secrecin de inmunoglobulinas. Son producidas fundamentalmente por los linfocitos y los macrfagos activados, aunque tambin pueden ser producidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), clulas endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo. Segn la clula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos, precursores de los macrfagos) o interleucinas (clulas hematopoyticas). Su accin fundamental es en la regulacin del mecanismo de la inflamacin. Hay citocinas proinflamatorias y otras anti-inflamatorias. Citocin a Acciones ms importantes

Accin

Lugar de sntesis

Inductor Microbiana o

Clulas IL-1

activacin

Proinflamatoria mononucleares, macrofag cascada os inflamatoria (CI)

Pirgeno, activacin de clulas T-helper

Factores de crecimiento de clulas T induciendo Sustancias IL-2 Antiinflamatori linfocitos Th a colaboradores a la proliferacin de

microbianas o todos los tipos de activacin de CI subpoblaciones linfocitarias. Estimula sntesis de interfern liberaci n de IL-1, TNF-_ y

beta IL-3 Linfocitos B IL-4 Antiinflamatori Linfocitos o (Diferenciaci Bloquea sntesis de citocinas, inhibe la sntesis de NOVO Pirgeno, sntesis Proinflamatoria IL-6 antiinflamatori a Monocitos, macrfagos, clula endotelial y fibroblastos de inmunoglobulinas. Il-1 y endotoxinas Activacin de la sntesis de de protenas de fase aguda Monocitos, macrfagos, IL-8 Proinflamatoria clula endotelial y fibroblastos IL-1,TNF-alfa y endotoxinas Factor quimiotctico y activador de neutrfilos

Th, mastocitos y basfilos n de Linfocitos B)

Las citoquinas son un grupo de protenas o glicoprotenas secretadas, de bajo peso molecular (Por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos de clulas productoras de Citoquinas, dentro del sistema inmune natural, los macrfagos son las clulas ms Comprometidas en la sntesis de citoquinas, mientras que en el sistema inmune especfico Son las clulas T colaboradoras (TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se Produzca la respuesta inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (clulas presentadoras de antgeno). Se unen a receptores especficos de la membrana de las clulas donde van a ejercer su Funcin, iniciando una cascada de transduccin intracelular de seal que altera el patrn de
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Expresin gnica, de modo que esas clulas diana producen una determinada respuesta Biolgica. La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estmulo (es decir, el agente extrao) En muchos casos ello se debe a que los Correspondientes ARNm tienen una corta vida media. Considerando las diversas citoquinas, stas pueden exhibir una o varias de las siguientes Cualidades: Pleiotropa: mltiples efectos al actuar sobre diferentes clulas. Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto. Sinergismo: dos o ms citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente. Por Ejemplo: la accin conjunta de IL-4 e IL-5 induce en clulas B el cambio de clase para que Produzcan Ig E. Antagonismo: inhibicin o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del Orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo pico molar (10-12 M). Efectos: Al igual que con las hormonas, la accin de las citoquinas se puede clasificar en:

autocrinas, si la citocinas acta sobre la clula que la secreta paracrinas, si la accin se restringe al entorno inmediato del lugar de secrecin endocrinas, si la citocina llega a regiones distantes del organismo (mediante sangre o plasma) para actuar sobre diferentes tejidos

Las citocinas que se unen a anticuerpos tienen un efecto inmune ms fuerte que el que tienen solas. Esto puede redundar en menores dosis teraputicas y tal vez en menos efectos colaterales. Son sustancias polipeptdicas producidas por mltiples tipos celulares, que actan como modificadores de las respuestas biolgicas, como la respuesta inmune, la hematopoyesis, la inflamacin, etc. Tambin se puede intuir que juegan un papel en el control de clulas tumorales (citocina TGF-). Las citocinas incluyen los factores de crecimiento; las monocinas, sintetizadas por macrfagos; las linfocinas, de origen linfocitario y muchas otras protenas producidas por otros tipos celulares, como las clulas endoteliales o los fibroblastos Ms de 100 pptidos gentica y estructuralmente diferentes son reconocidos como citocinas. Son muy potentes y actan unindose a receptores especficos sobre la superficie celular. Son producidas por diferentes tejidos y tipos celulares. Las citocinas secretadas por linfocitos se llaman linfocinas y aquellas producidas por macrfagos (Mf) son monocinas. Las citocinas tienen vida corta actuando a nivel local en forma autocrina y paracrina, solo algunas citocinas son normalmente presentes en la sangre que son capaces de actuar a distancia; por ejemplo: eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento transformante beta (TGF-, por Transforming Growth Factor), factor de clulas totipotenciales (SCF, por Stem Cell Factor) y factor estimulante de las colonias de monocitos (MSCF, por Monocyte Colony Stimulant Factor). Cada citocina es producida por una sub-poblacin celular en respuesta a diferentes estmulos, induciendo una caracterstica constelacin de efectos en cascada agonista, sinrgica o antagnica alterando funcionalmente la clula blanco. Sus actividades son redundantes o sobrepuestas, es decir varias citocinas diferentes comparten o inducen los mismos cambios o acciones biolgicas. Principales citocinas, nomenclatura y funcin biolgica Clasificar las citocinas es difcil, pero se pueden agrupar en 4 grupos funcionales de acuerdo al sitio o fase especfica de la respuesta inmune en la que acten, as:

1. citocinas pro-inflamatorias, actan en la respuesta inmune innata, inespecfica o inflamacin. 2. citocinas que favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o citotxica. 3. citocinas que favorecen la produccin de las diversas clases de inmunoglobulinas o Inmunidad Humoral y 4. citocinas con funciones extra-inmunolgicas y/o homeostticas. Citocinas en inflamacin Las principales citocinas que actan en la respuesta inespecfica o inflamacin son: Interleucina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-), Interleucina 8 (IL-8), Interleucina 12 ([[IL-12]), Interleucina 16 (IL-16) e [[Interfern]es. Todas ellas son proinflamatorias. IL-6 e IL-12, adems, actan en la inmunidad especifica: IL-6 es un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL-12 estimula la Inmunidad celular citotxica. Citocinas en inmunidad celular Durante la inflamacin los macrfagos y otras clulas presentan los antgenos a los linfocitos T colaboradores o "helper" (Th o CD4+), los cuales son muy importantes (si no los principales) moduladores intrnsecos del sistema inmune regulando las dos vas principales de defensa especfica: Celular Vs Humoral, a travs de la secrecin de citocinas. En este momento es relevante mencionar que el perfil o set de citocinas secretadas por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune hacia una predominantemente citotxica o celular o hacia el otro extremo predominantemente humoral, esas respuestas son antagnicas o excluyentes entre s, creando una especie de regulacin cruzada muy particular; porque las citocinas que favorecen la inmunidad humoral inhiben las acciones de las citocinas que ayudan a la inmunidad celular y viceversa. Los linfocitos Th que inducen respuesta inmune celular se denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las respuestas humorales son Th2. Dos son las principales citocinas de Inmunidad Celular o Th1: Interfern gamma (IFN-) o tipo 2, llamado tambin interfern Inmune porque slo es producido por clulas inmunolgicas activadas; la otra citocina es Interleucina 2 o Factor de Crecimiento de Clulas T (IL-2 o TCGF). IFN- es el principal activador de macrfagos y clulas
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citotxicas T y NK. Interesantemente IFN- tiene accin en la Inmunidad Humoral, induciendo la produccin de IgG. IL-2 fue descubierta en 1977 por Robert Gallo (codescubridor del VIH), es el factor autocrino de crecimiento de las clulas T, esencial para mantener viables los cultivos de linfocitos T, tambin genera clulas citotxicas especialmente NK y macrfagos antitumorales. Citocinas de inmunidad humoral La Inmunidad humoral se caracteriza por la secrecin de anticuerpos por los linfocitos B o clulas plasmticas, las cuales son moduladas por las siguientes citocinas: Interleucina 4 o factor estimulante de clulas B (IL-4 o BCSF), Interleucina 5 (IL-5), Interleucina 6 (IL-6), Interleucina 10 (IL-10) e interleucina 13 (IL-13). Estas linfocinas son secretadas por linfocitos del tipo Th2, linfocitos B, mastocitos, eosinfilos y algunas por macrfagos (IL6, IL-13). IL-4 es la citocina mejor caracterizada en la regulacin de la respuesta inmune humoral; en pocas cantidades induce secrecin de las subclases de Inmunoglobulina G: IgG1, IgG3 e IgG4; mientras que en excesiva cantidad induce la produccin de IgE. Esta citocina antagoniza las acciones biolgicas de IFN-, tales como la activacin de Mf y el desarrollo de clulas citotxicas; as inhibe las clulas Th1. IL-5 es la citocina con rango de accin ms reducido al inducir la generacin de Inmunoglobulina A (IgA) y eosinfilos. IL-6 es la mejor estudiada de una familia de citocinas hematopoyticas (los otros miembros son de muy reciente descubrimiento: Interleucina 11, Factor inhibitorio de leucemias (LIF), Oncostatin M (OSM), Factor neurotrfico ciliar (CNTF) y cardiotrofina. IL-6 es una citocina pleotrfica, en inflamacin es la ms potente inductora de hepatocitos para la sntesis de reactivos de fase aguda; potencia los efectos de IL-1 y TNF aunque no posee la toxicidad de estas y en la inmunidad humoral tiene efectos similares a IL-11 promoviendo la diferenciacin, proliferacin de linfocitos B y la sntesis de inmunoglobulinas. Adicionalmente, IL-6 es el factor autocrino de crecimiento de clulas tumorales B malignas y benignas (Mieloma mltiple, Mixoma cardiaco), tambin esta elevada en Lupus Eritematoso Sistmico (autoinmunidad).

Citocinas en homeostasis Las citocinas actan en grupos formando secuencias, o cadenas interactivas en procesos tisulares no inmunolgicos como, hematopoyesis, remodelacin sea y en sitios diversos tales como el desarrollo embrionario fetal. Las clulas progenitoras hematolgicas dependen esencialmente del micro-ambiente de la mdula sea finamente regulado por citocinas secretadas principalmente por (clulas estromales) para controlar su diferenciacin y proliferacin hacia clulas sanguneas maduras, aunque es difcil clasificarlas por su sobre posicin funcional, se distinguen tres categoras de citocinas: 1) Aquellas que actan en las clulas primordiales multipotentes (multilineales como Interleucina 3 (IL-3) y el factor estimulante de monocitos y granulocitos (GM-CSF). 2) Las que actan en lneas celulares ya definidas o comprometidas hacia diferenciacin (Restringidas o especificas de lneas definidas tales como Eritropoyetina (EPO), eritrocitos, TPO (megacariocitos) G-CSF (granulocitos), M-CSF (monocitos), IL-2 (linfocitos), IL-5 (origina eosinfilos) 35. 3) Las que tienen poco efecto por si solas pero que inhiben o hacen sinergia funcional de otras citocinas (Stem Cell factor (SCF), IL-6, IL-1). Inmunorregulacin por citocinas en inflamacin En inflamacin los macrfagos son estimulados para producir mltiples molculas tales como xido Ntrico (NO), chemocinas, leucotrienos, prostaglandinas, factor activador de plaquetas, complemento y especialmente las monocinas arriba mencionadas. Todas esas molculas forman la respuesta inflamatoria, caracterizada por permeabilidad vascular aumentada y reclutamiento de clulas inflamatorias. Fuera de efectos locales las monocinas tienen efectos sistmicos (metablicos-endocrinos-inmunes) que contribuyen a las defensas del husped tales como: induccin de fiebre y protenas de respuesta aguda inflamatoria (ejem, Protena C Reactiva). La respuesta inflamatoria es beneficiosa cuando las monocinas se producen en cantidad adecuada pero deletrea y fatal si se producen en exceso, las citocinas ms txicas son IL-1 y TNF las cuales son las principales mediadoras de la respuesta aguda inflamatoria generalizada caractersticos del choque sptico y la falla multi-sistmica orgnica.
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Estas molculas inflamatorias son finamente reguladas por mltiples inhibidores y antagonistas; rpidamente est emergiendo evidencia sobre citocinas anti-inflamatorias, las cuales son las interleucinas 10, 13, 24 y 42 (producidas por linfocitos Th2). Especficamente IL-10 es una protena de 35-kD producida por clulas B, T y Mj activados, cuyas principales actividades in vitro incluyen supresin de la activacin de macrfagos y de la produccin de TNF-, IL-1, IL-6 e IL-8; de especial inters es conocer que IL-10 tambin inhibe la produccin de IFN- por las clulas Th1 y NK, estos datos se complementan con experimentos en modelos murinos donde la neutralizacin o bloqueo de IL-10 lleva a elevados niveles de TNF e IL-6 y al suministrar IL-10 exgenamente mejora la sobrevida y reduce las citocinas inflamatorias. Es de resaltar que existe otra citocina poderosamente antiinflamatoria (y/o inmunosupresora?) que acta sobre muchas clulas blanco: el factor de crecimiento transformante beta (TGF-); esta interleucina es muy importante en la regulacin y su actividad incrementada induce consecuencias indeseables de la respuesta inmune tales como fibrosis, angio-gnesis e inmunosupresin en cncer. Inmunorregulacin por citocinas en inmunidad especfica En 1986 Tim Mossman y Robert F. Coffman encontraron en ratones la polarizacin de las clulas T en Th1 vs Th2 determinando el tipo de citocinas que cada poblacin celular produce, las clulas que producen ambos tipos de citocinas al mismo tiempo las denominaron: Th0. Posteriormente se comprob la regulacin cruzada que ejercen esas citocinas al aumentar el desarrollo de su propio tipo celular mientras inhibe el desarrollo y la produccin de citocinas del otro tipo celular, por ejemplo; IL-4 inhibe el desarrollo y la produccin de clulas Th1 e interfern- mientras IFN- inhibe la produccin de IL-4 y clulas Th2. Muy pronto las capacidades inmunoregulatorias de las clulas Th1 y Th2 se ligaron a mltiples observaciones hechas 30 aos antes y magistralmente registradas por Fundenberg (1967) y Parish en 1972 que indicaban la existencia de una relacin inversa entre la Inmunidad celular y la humoral, indicando que cuando predomina la inmunidad celular (Th1) la humoral (Th2) est deprimida, al contrario, si predomina la humoral la celular es inhibida.

Hallar clulas Th1/Th2 en humanos normales fue infructuoso hasta 1992 cuando Romagnani encontr esta polarizacin inmunolgica en personas con enfermedades crnicas. Hoy en da es plenamente aceptada la polarizacin inmunolgica Th1 Vs Th2 y su influencia en diversas situaciones clnicas tales como: infecciones virales crnicas (herpes, VIH). Cadena de citocinas en la clnica Las enfermedades infecciosas crnicas son los principales ejemplos de la polarizacin Th1/Th2 influenciando el desarrollo clnico de las enfermedades. La lepra lepromatosa y la lehismaniasis diseminada muestran respuesta Th2 mientras que la lepra tuberculoide o localizada y la lehismaniasis localizada son TH1. En infecciones por VIH se conoce que las personas que tienen carga viral persistentemente baja (progresadores lentos) se defienden mejor contra el virus con fuerte repuesta TH1 mientras que los progresores rpidos son TH2, adems el desequilibrio en las citocinas est asociado a muchos fenmenos clnicos presentados por los pacientes VIH positivos tales como: tumores, hipersensibilidad, alrgica, caquexia, etc. Igualmente paulatinamente estn emergiendo evidencias claras acerca de desrdenes en las cadenas de citocinas en autoinmunidad, alergias y en la evolucin de tumores malignos...

Bibliografa consultada: http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/citoquinas.pdf http://es.wikipedia.org/wiki/Citocina http://www.ucm.es/info/saniani/troncales/inmunologia/documentostemas/TEMA%2 016.pdf

Angela Tovar.