Las Integrinas en Progresin del Cncer y Terapias

Integrinas
Qu son?: familia de protenas de adhesin celular ubicadas en la membrana plasmtica. Son
intermediarios en la sealizacin bidireccional por la membrana plasmtica.

Qu hacen?: regulan la adhesin celular y migracin en relacin a la matriz extracelular. Actan en

diversos procesos biolgicos como desarrollo embrionario, reparacin de tejidos, respuesta inflamatoria, angiognesis, y linfangiognesis.

De qu sirve su estudio?: Se han identificado integrinas con roles clave en el crecimiento tumoral. Se
estn investigando antagonistas de integrinas con potencial teraputico. Actualmente se estn investigando antagonistas de las integrinas 5b1, vb3, y vb5 en forma de anticuerpos. Tambin se investigan inhibidores peptdicos en el caso de las integrinas vb3 y vb5.

Las Integrinas estn formadas por subunidades y

ANLISIS DE SUS ESTRUCTURAS EN RELACIN A LA FUNCIN QUE OTORGAN A LA INTEGRINA
Las integrinas son glicoprotenas de membrana heterodimricas1 cuyas subunidades son denominadas y y se encuentran unidas de forma no covalente. La adhesin celular propia de las integrinas est dada por su dominio de unin a cationes divalentes2, que se asocian a estructuras peptdicas de poco tamao. Su unin permite iniciar procesos de migracin, invasin, proliferacin o respuesta celular. Ejemplos de estas protenas son: - Protenas de la Matriz Extracelular - Miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas - Otras protenas Las subunidades y tienen diferente morfologa, lo que otorga funcionalidad distinta a cada una. Cabe mencionar que la subunidad es ms grande (140 kD) que la subunidad . Ambas subunidades poseen: DOMINIO EXTRACELULAR largo, que ser el lugar de unin a ligandos extracelulares DOMINIO TRANSMEMBRANA de estructura helicoidal, que naturalmente debe ser hidrofbico DOMINIO CITOPLASMTICO corto, que ser el lugar de unin a protenas intracelulares A su vez, en cada subunidad podemos distinguir: CABEZA, en el extremo N-terminal. Las subunidades interactan en esta regin, y el sitio de unin extracelular de la integrina coincide con el sitio de interaccin. COLA/TALLO, que tendr funcin de unin intracelular, dada exclusivamente por la subunidad
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Heterodmero se define como una protena con dos subunidades de estructura distinta. Un catin divalente puede unir molculas con dos valencias (Calcio o Magnesio). El hecho de poder unir cationes a la integrina nos permite denominarla metaloprotena.

El polimorfismo de estas subunidades (18 tipos de subunidades y 8 tipos de subunidades ) permite 24 combinaciones posibles. De su conformacin depender la afinidad por diferentes elementos proteicos de la matriz extracelular o bien protenas de la superficie extracitoplasmtica. Un ejemplo de esto es la combinacin entre la subunidad 5 con la 1, especfica para la protena de la MEC fibronectina

CABEZA: SITIO DE UNIN A LIGANDOS EXTRACELULARES

La cabeza de la subunidad aporta con un dominio de estructura hlice-enrollada (en ingls, dominio -propeller3), que es usualmente el lugar de unin a los ligandos extracelulares, usualmente 4 cationes divalentes. Esta subunidad se une a la otra por medio del -propeller. La unin con ligandos extracelulares, en algunos tipos de subunidad , est dado por el dominio I (Interactivo, de ah su nombre). La cabeza de la subunidad se asocia a la de la subunidad . Su dominio, el I-like (smil al dominio I), hace de sitio de unin a ligandos extracelulares cuando el dominio I no existe en la subunidad .

ACTIVACIN DE LA INTEGRINA

Y DINMICA DE LA COLA

Una integrina inactivada tiene las colas aproximadas y el dominio de unin extracelular unido a la membrana, estando de esta manera bloqueado. Cuando la integrina se activa, su estructura se despliega y elonga (la imagen muestra una integrina activada). Las partes citoplasmticas de las colas se apartan para poder interactuar independientemente con protenas intracelulares. Cola citoplasmtica de la cabeza Su rol no es del todo claro, pero se relaciona con regulacin de la transduccin de seales. Cola citoplasmtica de la cabeza Interacta con protenas del citoesqueleto:
TALINA (indirectamente con VINCULINA) lfa-ACTININA (ind. con ACTINA) FAK (quinasa de adhesin focal)

Interacta con quinasas Estos elementos son intermediarios de la unin con el citoesqueleto en las placas de adhesin focal.

Cabe mencionar las regiones THIGH, CALF-1 y CALF-2, conformantes de la subunidad (la ltima tiene una porcin citoplasmtica) y los dominios EGF de la subunidad , que corresponden a la parte extracitoplasmtica de la cola.

No confundir: -propeller es el nombre de la estructura, pero esta regin sigue siendo parte de la subunidad

Regulacin en la funcin de las integrinas

ES DADA POR LA REGULACIN EN LA EXPRESIN GNICA
La ltima afirmacin se puede comprobar porque podemos encontrar diferentes estados de expresin gnica segn el estado proliferativo de una clula4. En clulas endoteliales en estado de quiescencia (fase G0, sin proliferacin), no hay expresin significativa de las protenas precursoras de integrinas. En clulas endoteliales en angiognesis5, las integrinas 51, 41 y v3 estn expresadas (regulacin positiva de su traduccin) en respuesta a los factores de crecimiento angiognicos.

TAMBIN ES REGULADA POR UN PROCESO LLAMADO MODULACIN DE AFINIDAD La modulacin de afinidad se basa en la posibilidad de inactivar estructuralmente a las integrinas, como vimos anteriormente.
Por ejemplo, las integrinas 41 y 2 estn expresadas en los leucocitos, pero en estado inactivado Las plaquetas en circulacin tienen niveles altos de aIIb3 inactivadas

Factores de regulacin de integrinas: Exposicin de plaquetas a TROMBINAS Exposicin de plaquetas a COLGENO en pared vascular Reconocimiento de MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA por clulas T Producen cadenas de transduccin que terminarn favoreciendo la activacin de las integrinas (reconocimiento efectivo de sus ligandos)

Las integrinas ayudan a regular la migracin celular

Notar que los ejemplos de supresin/inactivacin de integrinas son de clulas sanguneas, puesto que no deben estar insertadas en la MEC sino circulantes por el plasma. 5 Las integrinas son importantes en este proceso pues su inhibicin farmacolgica detiene la angiognesis.