Diabetes Mellitus: Epidemiologa y Diagnstico

R. Cecilia Vargas Facultad de Medicina Universidad de Chile

Definicin
Trastorno caracterizado por hiperglicemia crnica, debida a la falta de secrecin de Insulina, fallas en su accin o ambas. Se asocia a complicaciones variadas, agudas (metablicas e infecciosas) y crnicas, especialmente micro y macro vasculares. Estas son causa importante de morbilidad, incapacidad y muerte.

Clasificacin ADA 1997

Diabetes mellitus tipo 1
autoinmune Idioptica

Diabetes mellitus tipo 2

Clasificacin ADA 1997

Otros tipos especficos de diabetes
Defectos genticos de la clula beta Defectos genticos accin insulnica. Afectacin pncreas exocrino. Endocrinopatas. Inducida por drogas o sustancias qumicas. Infecciones . Formas poco frecuentes inmunomediadas. Sndromes genticos asociados.

Diabetes gestacional (DG)

La Epidemia de la Diabetes Mellitus

300 250 Nmero (millones) 200 150 100 50 120 0 1997
La

333 280

177 150 2000 AO 2010 2025

prevalencia de la diabetes en el mundo: 5.1% y aumentando... Incremento proyectado 2030: P desarrollados:41-72%; LA:148%. Prevalencia Chile:4,2-7,5% World Health Organization: Prevalence of diabetes
http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/. Accesado el 19 Agosto 2005. McCarthy y Zimmet. 1997. H King et al. 1998.

Prevalencia
El 90% de los diabticos son tipo 2, un 8% tipo 1, y el resto son de clasificacin imprecisa o son secundarias a otras patologas. La gran mayora de los diabticos son tipo 2 obesos.

Incidencia Diabetes Tipo 1 en Chile

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Carrasco E et al. Diab.Res.Clin.Pract 1996; 34: 153 157. Diab Metab Research and Reviews 2005

Incidencia DM1 en algunas poblaciones en el mundo

40 35 30 25 20 15 10 5 Finlandia Uruguay Argentina Italia Canad Austria Mxico Suecia Japn China Chile Per USA 0

Diabetes Mellitus Garca de los Ros

Estudios de Prevalencia de Diabetes en Chile

Ao 1981* 1999** 2002& 2006 2000 2000 2003
$ #

Poblacin Gran Santiago Valparaso Gran Santiago Santiago Mapuches Aymaras VII Regin Encuesta Nacional de Salud

Edad > 20 aos 20-64 aos > 60 aos 15 75 aos > 20 aos > 20 aos > 20 aos > 20 aos
Mella I et al. Rev Med Chile 1981;109:869-875

Prevalencia 5.3% 4.0% 13% 7.5% 3.7% 1.5% 5.4% 4.2%

2001##

* Jadue L et al. Rev Med Chile 1999; 127:1004-13

& Albala C et al J Am Geriatr Soc 2002;50:p124

$ Prez F, Carrasco E, Santos JL et al. Nutrition 2001;17:236-238

Diabetes tipo 2 en Chile

4,2% y 7,5% segn las encuestas realizadas a nivel nacional los aos 2003 y 2006, por el Ministerio de Salud y la ADICH. El 85% conoce su condicin de diabticos. La ENS 2003 no encontr diferencias segn sexo. Se observa un aumento significativo despus de los 44 aos, 0,2% en los menores de esta edad, aumenta a 12,2% en el grupo de 4564 aos y a 15, 8% en los de 65 y ms aos. Es mayor en poblacin de menor nivel socioeconmico.

Mortalidad por diabetes mellitus, ajustada por edad. Chile 1990-2003 y proyeccin 2004-2010.

Criterios de normalidad
Glicemia de ayunas 70-100 mg/dl

Glicemias postprandiales < 140 mg/dl

Diagnstico Diabetes: sntomas tpicos, asociado a glicemia 200 mg/dl

Glicemia (mg/dl)
Ayunas 100 126

Normal

Intolerancia a la glucosa de ayunas

Diabetes

Pre-Diabetes
2 h post 75 g de glucosa 140 200

Normal

Intolerancia a la glucosa

Diabetes

Riesgo cardiovascular aumentado

Criterios diagnsticos
GLICEMIAS AL AZAR 200 mg/dl y SINTOMAS

GLICEMIAS DE AYUNAS 126 mg/dl*

GLICEMIAS 2 h post 75 g glucosa 2 00 mg/dl* * reprtidas.

AMERICAN DIABETES ASSOCIATION

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes.( Position Statement ). Diabetes Care 2010 ; 33:S11-S61.

Marcador de glicemia crnica (promedio de glicemias 2-3 meses)

Hb A1C

Se correlaciona con riesgo de complicaciones microvasculares y en menor grado macrovasculares Standard en monitorizacin del tratamiento No recomendada previamente para diagnstico por falta de estandarizacin del examen Mtodo certificado por National Glycohemoglobin Standardized Program y estandarizado por Diabetes Control and Complications Trial

6.5%

Diabetes Care 2009, 32: 1327-1334

J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93: 2447-2453

HbA1C 6,5%, repetir el examen confirmatorio HbA1C 6,5% + otro mtodo sobre el punto de corte, se confirma el diagnstico

Recomendaciones para el Diagnstico

Dos mtodos distintos con uno de ellos sobre el punto de corte, repetir aquel que es + para Diabetes. Si el resultado es:
Positivo para diabetes, se confirma el dg. Negativo para diabetes, repetir en 3 a 6 meses.

VENTAJAS
No requiere ayunas Estabilidad preanalitica Refleja glicemias de un periodo mas largo que glicemias aisladas Menor variabilidad que glicemia de ayunas (<2% vs. 12-15%) Estabilidad en periodos de estrs y enfermedad Mtodo actualmente utilizado para seguimiento de tto Mejor disponibilidad de examen estandarizado

DESVENTAJAS
Alto Costo Disponibilidad limitada Correlacin entre HbA1C y glicemia a veces variable Identifica 1/3 menos casos que los diagnosticados por glicemia de ayunas Anemia y hemoglobinopatias DM1

Gua Diabetes Mellitus tipo 2. Serie guas clnicas MINSAL 2009.

La ADA en sus recomendaciones del 2010, incorpor la HbA1c , mayor o igual a 6.5%, como otro criterio diagnstico. Sin embargo, el reciente actualizacin de las Guas del Ministerio de Salud para la diabetes tipo 2 no aconseja su utilizacin con fines diagnsticos, salvo que se asegure que el mtodo de determinacin est estandarizado por el National Glycohemoglobin Standarization Program ( NGSP).

Tcnica Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (PTGO)

Determinacin de una glicemia en ayunas y otra a las 2 horas post carga de 75 g de glucosa. Los 75 g de glucosa se disuelven en 250 cc de agua fra. Condiciones para efectuar la prueba: Alimentacin previa sin restricciones y actividad fsica habitual, al menos 3 das previos al examen. Primera hora de la maana, ayuno 8-12 horas En <18 aos 1,75 g glucosa/ kg de peso (<75 g) Suspender drogas hiperglicemiantes (corticoides, tiazidas) 5 das antes de la prueba. Permanecer en reposo y sin fumar durante el examen. No se debe efectuar en sujetos con cuadro febril, infecciones o que cumplan los criterios diagnsticos de diabetes con glicemias en ayunas ( 126 mg/dl).

Diabetes Tipo 1 Definicin

Se caracteriza por la destruccin de la clula que lleva a la deficiencia absoluta de insulina En el contexto de la diabetes es mucho menos frecuente que la DM2 (1 10% del total) El proceso que lleva a la destruccin es mayormente autoinmune : DM1A En menor % no se detecta autoinmunidad: DM1B La velocidad de la destruccin determina la intensidad del cuadro clnico

Cuadro Clnico
Ms intenso mientras ms precoz en edad Sndrome diabtico agudo de duracin variable(2-12 semanas) Puede ser seguido de un perodo de remisin (30%) y finalmente intensificacin gradual del trastorno Instabilidad metablica presente, pero variable Sensibilidad a la insulina normal, pero cada vez se observa excepciones Examen fsico normal, excepto en CAD Ocasionalmente balanitis o vulvovaginitis

DIABETES TIPO 1
Herencia Factores del ambiente

DIABETES TIPO 1

DIABETES TIPO 1

AUTOINMUNIDAD
RESPUESTA HUMORAL. ANTICUERPOS Antiislotes pancreticos ICA Antitirosina fosfatasa IA-2 Antidecarboxilasa del cido glutmico AntiGAD

RESPUESTA CELULAR Linfocitos T

Auto anticuerpos en DM1: qu sabemos?

Parecen ser marcadores, no causantes Variables en ttulos, frecuencia y evolucin con los aos de DM1 Tambin aparecen en no diabticos y en otros tipos DM Los ms descritos son: ICA, anti GAD 65 y los anti IA El 85-90% de DM1 tienen alguno o varios positivos La asociacin de los autoanticuerpos es mejor predictor de DM1 Los anti GAD persisten por ms tiempo Los ttulos pueden ser de utilidad en casos especficos de duda diagnstica

Diabetes tipo 1
El individuo presenta la enfermedad cuando el 90% de sus clulas beta ha sido destruida o daada. Hay etapas. AN NO SE CONOCE EXACTAMENTE COMO SE PRODUCE EL PROCESO DE AUTODESTRUCCION Qu inicia la autodestruccin de clulas beta? Porqu no se detiene la autodestruccin? Porqu no se generan nuevas clulas beta?

DIABETES TIPO 2
Herencia Factores del ambiente

DIABETES TIPO 2

Los defectos subyacentes: Insulinorresistencia y disfuncin de clulas-

Obesidad Vida Dieta sedentari a Insulinorresistencia (IR)

AGL Adipoquin as

Predisposicin gentica Glucotoxicidad

Disfuncin de cl-
Secrecin de insulina alterada

Respuesta a insulina alterada

- Hiperinsulinemia Falla de clulas- para adaptarse - Tolerancia a glucosa normal a IR

IR + disminucin secrecin de insulina + tolerancia a glucosa alterada

Diabetes tipo 2
Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.; Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.

Cules son los principales mecanismos en la

fisiopatologa de la Diabetes tipo 2?

Insulinorresistencia Secrecin de insulina reducida. Deterioro de funcin/masa de clulas . Hiperglucagonemia postprandial Reducido efecto incretina/secrecin de GLP-1 postprandial

Historia Natural de la Diabetes Mellitus Tipo 2

Diagnstico

Fibringeno PAI1

PCR TG HDL Diabetes 0 5 10 15 20 25 30

PA
Disglicemia

Prediabetes -10 -5

Complicaciones macrovasculares Complicaciones microvasculares

Adaptado de Lebovitz H.: Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16; Diabetes 1995; 44:1249.

DIABETES TIPO 2: Caractersticas

INSULINO-RESISTENCIA Y DEFICIT RELATIVO DE SECRECION DE INSULINA AL ESTIMULO CON GLUCOSA OBESOS O CON AUMENTO DE GRASA ABDOMINAL EVOLUCION SUBCLINICA METABOLICAMENTE ESTABLES PUEDEN DEBUTAR CON COMPLICACIONES O CON SHONC Y EXCEPCIONALMENTE CON CETOACIDOSIS NO REQUIEREN INSULINA PARA SOBREVIVIR

Pesquisa de Diabetes tipo 2

1. Todo sujeto mayor de 45 aos. 2. Menores de 45 aos con sobrepeso (IMC25) con uno o ms de los siguientes factores de riesgo: Parientes de primer grado diabticos (padres, hermanos) Mujer con antecedente de hijos macrosmicos ( 4 Kg) o historia de diabetes gestacional. Sedentarismo Hipertensos (140/90 mmHg) Col HDL35 mg/dl y/o triglicridos 250 mg/dl Examen previo con intolerancia a la glucosa. Estados de insulino resistencia. (Sndrome de ovario poliqustico, acantosis nigricans) Historia de enfermedad cardiovascular.

Cmo se realiza el tamizaje y con qu

periodicidad?

La glicemia venosa por costo y disponibilidad es el examen recomendado. En grupos de sujetos en los que la PTGO pudiera tener mayor sensibilidad ( adultos mayores), este examen pudiera ser considerado. El rol de la hemoglobina glicosilada A1c ,en Chile, an es la monitorizacin del control metablico. No se ha determinado la frecuencia ptima para realizar la pesquisa de diabetes tipo 2.

Recomendaciones
Realizar pesquisa de DM tipo 2 en individuos mayores de 45 aos asintomticos y en menores de 45 con sobrepeso u obesidad u otros factores de riesgo. Si el resultado de la glicemia es <100 mg/dl repetir el examen de pesquisa cada 3 aos. Si el resultado de la glicemia en ayunas es100 y <126 mg/dl realizar prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO).

Diabetes Mellitus de difcil clasificacin

Diabetes tipo 2 en nios y adolescentes.

Ketosis Prone Diabetes

MODY

Diabetes autoinmune latente del adulto

Epidemiologa
Es una epidemia emergente. Asociacin con obesidad, fuerte historia familiar, acantosis nigricans y SOP. Impresiona mayor frecuencia en mujeres. Se han reportado estudios en pases como: Japn , Australia, UK y USA. Menor prevalencia en Europa? 0,5% de nios clasificados como DM2. (Alemania, Austria y Suecia)

Diabetes en nios y adolescentes

Obesidad y diabetes mellitus tipo 2.
Casos nuevos: pacientes de 0 a 19 aos y proporcin de tipo 1 y 2 (1982 a 1994)

Pinhas-Hamiel, J Pediatr 1996;128:608-15.

Patognesis
Gentica: es probablemente causada por la misma anormalidad gentica vista en los adultos. Factores familiares y retardo de crecimiento intrauterino. Bajo peso al nacer y obesidad prepuberal. Diabetes gestacional. Actividad fsica y sensibilidad a la insulina: la obesidad y los factores dietarios pueden afectar la respuesta metablica al ejercicio. La resistencia a la insulina en jvenes: la pubertad es una gran causa de IR. La insulinosensibilidad disminuye en un 30% durante la pubertad con incremento compensatorio en la secrecin de insulina. Se destaca que las nias con SOP presentan 30% de ITG y 4% DM2.

Patognesis

OBESIDAD

Deteccin de DM2 en nios asintomticos

Sobrepeso (IMC>percentil 85 para edad y sexo o >120% peso ideal + 2 de los siguientes factores: Historia familiar DM de1er o 2do grado Etnia de riesgo (que incluye latinos) Signos clnicos o factores asociados a IR (acantosis, SOP, dislipidemia, PN PEG) Diabetes Gestacional en la madre durante su gestacin Iniciar la deteccin a los 10 aos de edad o antes, si aparece la pubertad.

Epidemiologa
La prevalencia es desconocida. En USA se estima entre el 20 a 50% en pacientes Afroamericanos e hispanos con debut de diabetes con CAD. Se relaciona con la obesidad y la historia familiar de diabetes tipo 2. Es menos prevalente en asiticos y blancos. (<10%). 2 a 3 veces ms prevalente en hombres.

Presentacin clnica
Obesos. Edad media (33 a 53 aos) Debut con CAD sin factor precipitante. Sndrome diabtico agudo clsico 4 a 6 semanas antes. Examen fsico y laboratorio de CAD.

Curso clnico
40 al 70% alcanza la remisin tras 3 meses de evolucin. 10 aos despus el 40% no requiere insulina. 60 a 67% de los pacientes remiten con hiperglicemia a los 2 aos si son tratados con dieta sola. La prdida de peso inicial no se relaciona con la remisin.

Estudios inmunogenticos y genticos.

La tasa de autoanticuerpos positiva es similar al de DM tipo2. El grupo de pacientes con anticuerpos positivos pueden ser LADA. La asociacin con HLA no es una caracterstica. Impresiona de carcter polignico.

Estudios metablicos
Funcin de la clula beta.

Estudios metablicos
Accin de la insulina.
Se observa un resistencia insulnica en el msculo esqueltico. Sera una alteracin post-receptor.

Definicin
Descrito en 1976 por Fajans. Es un subtipo de diabetes caracterizado por una disfuncin de la clula beta resultada de una mutacin especfica en un gen relacionado. Su transmisin gentica de carcter autosmico dominante. Se hereda en forma directa en 3 generaciones sucesivas. Prevalencia subestimada. Se estima alrededor del 5% de los DM tipo 2.

Presentacin clnica
Adultos jvenes, adolescentes, nios. No se asocia a obesidad. Hiperglicemia leve. Asintomtica Escasa tendencia a la cetosis. Importante historia familiar de diabetes, a menudo en sucesivas generaciones. No presentan trastornos autoinmunes y no son insulinorresistentes.

Caractersticas clnicas de MODY y Diabetes tipo2

CARACTERISTICA Herencia Gentica Edad de aparicin MODY Monognica Autosmica dominante <25 aos DIABETES TIPO 2 Polignica Inter. gen-ambiente Adulto (40-60 aos) Adolescentes obesos Pedigree Penetrancia Habito corporal Sndrome metablico Multigeneracional 8095% No obeso Ausente Raro Variable (1040%) Grl obeso Grl presente

Tipo MODY

Gene
HNF4

Localizacin Cromosoma

Frecuencia en UK

Bases moleculares

1 2 3 4 5 6

20q

3%

Regulacin anormal de la transcripcin gentica en la clula que genera un defecto en la seal metablica de la secrecin de la insulina, masa de clula o ambos. Defecto el la sensibilidad de la cel. a la glucosa por una reduccin de la fosforilacin de la glucosa; defecto en el almacenamiento heptico de la glucosa como glicgeno.

Glucokinasa 7p

14% 50% 69% <1% 4%

HNF1

12q 13q 17q

Igual MODY tipo 1

Anormal regulacin transcripcional del desarrollo y funcin de la clula

IPF
HNF1 Neuro D1 o beta 2

Igual MODY tipo 1

Anormal regulacin transcripcional del desarrollo y funcin de la clula

desconoci 12% da

Aparicin de la Tipo MODY hiperglicemia

Severidad de la hiperglicemia Progresiva Puede ser severa Leve con deterioro menor con la edad.

Complicaciones Otras caractersticas microvasculares Frecuentes Nivel plasmtico bajo de TG , Apo AII y C III y Lp(a) Reducido peso de nacimiento. Diabetes neonatal insulinoreq.en homocigotos. Umbral renal para glucosa bajo Agenesia pancretica y diabetes neonatal en homocigotos.

1 2

Adolescencia Adultos jvenes Infancia (nacimiento).

Raras

3 4 5 6

Adolescencia Adultos jvenes Adultos jvenes?

Progresiva Puede ser severa Datos insuficientesmenor penetrancia que HNF?

Frecuentes Datos insuficientes

Similar a HNF?

Puede ser severa Variable

Frecuentes

Quistes renales Falla renal.

Incierta

Variable

Tipo MODY 1 2 3 4 5 6

Tratamiento ms comn. Hipoglicemiantes orales, insulina. Dieta y ejercicio. Hipoglicemiantes orales, insulina. Hipoglicemiantes orales, insulina. Insulina. Insulina.

Definicin y prevalencia
Descrito en 1987 por Zimmet. Definida por:
Presentarse en la edad adulta (30 70 aos). Presencia anticuerpos asociados a diabetes. La falta de necesidad de insulinoterapia desde de un comienzo. Estos puntos son relativos, dependen del modo en que el tratante decide enfrentar cuadro.

Definicin y prevalencia
Son un subtipo de DM1 muy bien identificados, tanto clnica como genticamente, que estamos observando cada vez con mayor frecuencia en el grupo etario entre 30 y 40 aos; fenotpicamente se presentan inicialmente como una DM2, pero posteriormente desarrollan insulinodependencia.

Definicin y prevalencia
Correspondera al 10% de los pacientes que se clasifican como DM tipo 2. LADA es probablemente mucho ms prevalente que la diabetes clsica de tipo 1. Es ms frecuente en mujeres blancas, con antecedentes de enfermedades autoinmunes. Es ms frecuente en jvenes menores de 35 aos (25%)

Diabetes autoinmune del Adulto

Edad: mayor de 35 aos. Presentacin Clnica: diabetes tipo 2 normopeso. Control metablico inicial: dieta o hipogluc. Insulinoterapia: desde meses hasta 10 aos del debut. Pptido C bajo tanto en ayunas como post glucagn. Alelos HLA de susceptibilidad. Autoanticuerpos positivos (Anti GAD). -

Destruccin de la clula beta y aparicin de DM1 acorde a la edad de comienzo y a los mecanismos patognicos

Diabetes autoinmune del Adulto

El desarrollo de los sntomas en general es insidioso sin los sntomas patognomnicos de la enfermedad. Generalmente se presenta sin cetosis o cetoacidosis. Pueden presentar cualquier tipo de IMC, pero la cada de este ndice hace notar el deterioro de la secrecin de insulina. Al comienzo de la enfermedad puede haber un alto grado de reserva pancretica. El proceso autoinmune es lento, puede durar varios aos y as es lenta la progresin a la insulinodependencia.

Patogenia de LADA
Factores involucrados en una lenta o parcial destruccin de la cl. .
Poco marcada predisposicin para la DBT 1. Contribucin de genes de proteccin contra la destruccin de la cl. . Regeneracin parcial de la cl. . Induccin de tolerancia inmune una vez que el proceso contra la cl. se ha iniciado. Reduccin cuali cuantitativa de la exposicin a los factores ambientales que atacan a la cl

Patogenia de LADA
LADA y DM tipo 1 tienen similitudes genticas a inmunolgicas que sugieren que pertenecen a una enfermedad autoinmune. Pero, hay diferencias en los anticuerpos, en las clulas T y en los genes. Posiblemente hay diferencias en la regulacin inmume y en la antigenicidad.

Diferencias gentica, inmunolgicas y metablicas.

J Clin Endocrinol Metab 91: 16541659, 2006

Relacin de autoanticuerpos entre LADA y DBT 1

LADA % ICA IA2ab GAD Los 3 Ac Solo GAD DBT 1 %

43 16 62 15.7 27.5

70 75 74 58.5 7.5

Desailloud et al. Diabetes & Metabolism.,26,353-360.2000