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Contributi originali

I cannabinoidi sintetici, una nuova classe di sostanze dabuso. Problemi e prospettive analitiche
Rossella Gottardo, Franco Tagliaro Dipartimento di Sanit Pubblica e Medicina di Comunit, Sezione di Medicina Legale, Universit di Verona, Italia

biettivi: Negli anni recenti sono comparse nel mercato internazionale numerose molecole di sintesi con unelevata attivit sui recettori dei cannabinoidi, commercializzate sotto forma di incensi o miscele erbacee presso negozi specializzati (smart shops) o via Internet. Tale preoccupante diffusione, evidenziata anche dal Sistema Nazionale di Allerta Rapida, ha indotto il Dipartimento per le Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri a proporre linserimento di molte di queste molecole nelle tabelle ministeriali ex DPR. 09 ottobre 1990 n. 309, determinando cos la necessit di poter disporre di metodiche analitiche idonee alla loro identificazione e caratterizzazione di affidabilit e robustezza compatibili con un impiego forense. Questi aspetti sono loggetto del presente lavoro. Metodi: miscele erbacee commercializzate come profumatori ambientali o incensi sono state acquistate direttamente in smart shops, tramite Internet ovvero ottenuti a seguito di sequestri effettuati dalle Procure e/o Questure italiane di numerose citt. Le tecnologie utilizzate in questo progetto sono state prevalentemente cromatografiche (in fase liquida o gassosa) accoppiate alla spettrometria di massa, in particolare ESI-TOF/MS, LC-ESI-IT/MS, GC-EI/MS. Risultati: la maggioranza dei profumatori ambientali o incensi analizzate sono risultate contenere quantit biologicamente attive di cannabinoidi sintetici, in particolare JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-250, JWH-210, JWH-019 e AM-694. Tuttavia, tra i prodotti analizzati stata riscontrata una grande variabilit nella composizione, spesso non corrispondente alla tipologia di confezionamento e di etichettatura. Conclusione: un approccio analitico basato sullimpiego in combinazione di tecniche cromatografiche e di spettrometria di massa ad alta e bassa risoluzione, con e senza frammentazione, si dimostrato idoneo alla identificazione di dei cannabinoidi sintetici nei prodotti commerciali denominati herbal blends o profumatori ambientali rendendo cos possibile il monitoraggio della loro diffusione nel mercato e la repressione del loro commercio. Synthetic cannabinoids, a new class of abused compounds. Analytical problems and perspectives Objectives: in recent years, a number of new synthetic cannabinoids have appeared in the market as home scents or incenses, to become legal alternatives to cannabis. Commercialization of these products takes place mainly through the Internet or through specialized shops. Although limited, the literature regarding these compounds shows serious problems of dependence induction and acute toxicity. Because of the recent inclusion in many countries of these compounds in the schedules of controlled substances, there is a need to develop new reliable and robust analytical methods that can ensure the rapid detection and classification of this class of new compounds in the marketed products, with a high degree defensibility in the penal Courts. This was the aim of the present work. Materials and methods: Samples of herbal blends were purchased in different Italian Smart Shops or directly purchased through the Internet or obtained from seizures performed by the Public Prosecutors Offices and then analyzed by original methods based on ESITOF/MS, LC-ESI-IT/MS, GC-EI/MS. Results: commercial products of herbal blends were tested for synthetic cannabinoids. Almost all the samples analyzed showed the presence of synthetic cannabinoids (namely JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-250, JWH-210, JWH-019, AM-694). Also, a great
variability both in the qualitative and the quantitative content of the synthetic cannabinoids was observed in different products, with no correspondence with what listed in the label or with the trade name. Conclusions: an analytical approach based on the combined use of chromatography and high and low resolution mass spectrometry, with and without fragmentation, proved suitable for the identification of the synthetic cannabinoids in commercial products known as herbal blends or ambient scents. This strategy might prove successful in facilitating the monitoring of the diffusion of these products as well as fighting their illegal commerce.

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sintetici, smart drugs, herbal blend, analisi, cromatografia, spettrometria di massa Keywords: synthetic cannabinoids, smart drugs, herbal blends, mass spectrometry, analysis, chromatography, mass spectrometry Date: inviato: 21/12/2011 - accettato: 28/01/2012

Parole chiave: cannabinoidi

Rossella Gottardo Dipartimento di Sanit Pubblica e Medicina di Comunit, Sez. di Medicina Legale, Universit di Verona, p.le L.A. SCURO, 10, 37134 Verona, Italia tel: 045 8124618, fax: 045 8027623 e-mail: rossella.gottardo@univr.it
Contatti: Dott.ssa

Introduzione

cannabinoidi sintetici costituiscono un gruppo eterogeneo di composti strutturalmente non correlati al -9tetraidrocannabinolo (THC), n spesso tra di loro, ma funzionalmente analoghi al principio attivo della cannabis. Queste nuove molecole sono state sviluppate dallindustria farmaceutica fin dagli anni 70, nel tentativo di creare dei composti dotati dellattivit antinocicettiva (in particolare per il trattamento del dolore neuropatico) dei cannabinoidi naturali, ma privi degli effetti psicoattivi indesiderati dei cannabinoidi. Essendo state sintetizzate col preciso scopo di aumentare lattivit agonista sul recettore, tali strutture presentano una elevata affinit per i recettori per i cannabinoidi CB1 e CB2, superiore a quella dei cannabinoidi naturali. Studi struttura-attivit hanno dimostrato che per lattivit sul sistema nervoso centrale fondamentale la catena laterale alifatica presente in tutte le strutture1. Nonostante la notevole attivit biologica, solo poche di queste molecole sono entrate per lo pi sperimentalmente in terapia, mentre in gran parte sono state scartate per la loro tossicit. I cannabinoidi sintetici possono essere classificati in base alla loro struttura secondo quattro gruppi principali2: Cannabinoidi classici (es. HU-210); Cicloesilfenoli (es. CP 47,497 e suoi analoghi); Aminoalchilindoli: suddivisi in naftoilindoli (es. JWH018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH210), naftilmetilindoli (es. AM-694), fenilacetilindoli (es. JWH-250); Miscellanea: acidi grassi (es. oleamide). I cannabinoidi classici sono caratterizzati dalla presenza nella loro struttura di un anello dibenzopiranico analogo a quello del THC. Sono stati sviluppati negli anni 60 e includono lHU-210, il nabilone e il dronabinolo, questultimi usati in terapia in alcuni paesi esteri nel trattamento della nausea conseguente a chemioterapia3. Successivamente, dopo la scoperta dei recettori per i cannabinoidi, lindustria farmaceutica ha sviluppato una serie dei cicloesilfenoli (CP) con attivit simil-cannabinoide. Tra questi ricordiamo il CP 47,497 ed i suoi analoghi. E per nel corso degli anni 90, che J.W. Huffman della Clemson University ha sintetizzato unampia gamma di naftoilindoli, naftilmetilindoli, naftoilpirroli, naftilmetilindani e fenilacetilindoli conosciuti come JWH, acronimo dal nome

del loro inventore4. Al momento attuale, la classe dei JWH rappresenta la tipologia di cannabinoidi sintetici maggiormente diffusa nel mercato internazionale. Tra i cannabinoidi sintetici si annovera anche un ultimo gruppo di composti, caratterizzati da una notevole eterogeneit nella struttura chimica, tra cui ricordiamo loleamide, un acido grasso che sembra possedere attivit cannabino-mimetica5. Dalla scoperta dei recettori per i cannabinoidi ad oggi, sono state sintetizzate pi di cento molecole dotate di unaffinit recettoriale in vitro, in particolare per il CB1, superiore rispetto al THC. La loro potenza, pur variando notevolmente da molecola a molecola, risulta essere anche 4-10 volte superiore rispetto al THC6. HU-210 presenta invece una potenza di 100 volte maggiore. Allinizio del 2008, si diffuso in Europa, in particolar modo tra i giovani, luso di preparazioni erbacee contenenti cannabinoidi sintetici e commercializzate come incensi e profumatori ambientali. Tra i prodotti commercializzati, il pi rappresentativo stato sicuramente quello denominato commercialmente Spice, sebbene successivamente siano stati introdotti molti altri prodotti dalle caratteristiche simili7. Come per il THC, la via di somministrazione di elezione dei cannabinoidi sintetici quella inalatoria, in quanto tali prodotti sono stati proposti come alternative legali alla cannabis8-9. Sebbene non siano note le modalit di preparazione delle miscele erbacee note come Spice, herbal blends ecc., si presume che i cannabinoidi sintetici siano aggiunti a una miscela di erbe mediante un processo di vaporizzazione. Nonostante vi sia una crescente evidenza dell associazione tra uso di cannabis e lo sviluppo e lesacerbazione di psicosi10, sono disponibili poche informazioni circa gli effetti psichiatrici11-15, il profilo di tossicit16 e il metabolismo17-22 dei cannabinoidi sintetici. E importante considerare anche che non sono note le interazioni farmacologiche e le propriet degli altri componenti erbacei presenti nelle miscele contenenti i cannabinoidi sintetici. Non pertanto escluso che possano dar luogo ad effetti avversi sinergici. Al fine di far emergere il fenomeno della diffusione dei cannabinoidi sintetici, il Sistema di Allerta Europeo ha iniziato da tempo unattivit di monitoraggio sul territorio dellUnione che culminava nel dicembre 2008 con lidentificazione, per la prima volta in Austria, del JWH-018 in alcuni preparati di herbal blend. Subito dopo, molti altri stati europei iniziavano a notificare allEuropean Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA) lindividuazione di altre nuove sostanze psicoattive della classe dei cannabinoidi sintetici18.

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I cannabinoidi sintetici

JWH-122

JWH-018

JWH-073

O JWH-081

H3C

JWH-250 O O

Fig. 1 Strutture chimiche dei principali cannabinoidi sintetici.

Contestualmente alla diffusione di tali prodotti, numerosi casi di intossicazione sono stati segnalati nella letteratura internazionale23-25. Gli effetti psicotossici descritti dopo linalazione di alcune di queste miscele erbacee contenenti cannabinoidi sintetici comprendono allucinazioni, percezione alterata del proprio corpo, confusione mentale, attacchi di panico, parestesie, tachicardia, nausea26. Per quanto riguarda la realt italiana, dal 2010 ad oggi il Sistema Nazionale di Allerta Rapida (NEWS) del Dipartimento per le Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri, ha registrato 25 casi di intossicazione acuta correlati al consumo di cannabinoidi sintetici, in particolare di JWH018, JWH-073, JWH-122, JWH-250 e JWH-081, contenuti in profumatori ambientali acquistati su Internet e nei cosiddetti smart shops26. Considerato il rischio concreto per la salute pubblica rappresentato dalluso di prodotti contenenti sostanze, peraltro non dichiarate in etichetta, classificabili come cannabinoidi sintetici, e caratterizzate dalla potenziale capacit di produrre danni fisici e psichici e di indurre dipendenza nei consumatori, il 6 aprile 2010 il Ministro della Salute emanava unordinanza, con caratteristiche di urgenza, inserita in G.U. Serie Generale n. 87 del 15 aprile 2010, che imponeva il divieto di fabbricazione, di importazione, di immissione sul mercato, di commercio e di uso dei prodotti denominati nJoy e Spice. Successivamente con il decreto del 16 giugno

2010 (G.U. Serie Generale n. 146 del 25 giugno 2010) il Ministero della Salute inseriva i cannabinoidi sintetici JWH-018 e JWH-073 (insieme al catinone sintetico mefedrone) nella Tabella I del D.P.R. 309/90 del Testo unico delle leggi in materia di disciplina delle sostanze stupefacenti e psicotrope. Nonostante questa attivit di contrasto, nella seconda met del 2010 si sono verificati nuovi casi di intossicazione acuta legati allinalazione di herbal blends contenenti JWH-122 e JWH-250. La rapida comparsa di analoghi del JWH-018 e JWH-073 sottolinea la capacit del mercato illecito di reagire prontamente ai cambiamenti dello status legale di tali sostanze psicoattive cambiando la composizione dei prodotti in commercio mediante lintroduzione di analoghi non ancora tabellati. Addirittura, a seguito dellinserimento in Tabella dei primi due cannabinoidi, sono state immediatamente immesse in commercio confezioni di profumatori ambientali recanti in etichetta la dicitura non contenente JWH-018 e JWH073. E apparso subito evidente che per limitare la diffusione di questi prodotti, era necessario imporre dei limiti di legge relativamente alla classe di cannabinoidi sintetici, e non limitati al singolo composto. Nel tentativo di arginare questo fenomeno, nel dicembre del 2010 il Ministro della Salute ha emanato due ordinanze (G.U. Serie Generale n. 12 del 17 gennaio 2011 e n. 44 del 23 febbraio 2011) che imponevano il divieto di fabbricazione e commercializzazione dei profumatori ambientali risultati contenere JWH-122 e JWH-250, tra cui il Forest green e il Jungle mistic incense, responsabili di casi di intossicazione acuta. Queste ordinanze sono confluite nel Decreto del 11 maggio 2011 (G.U. Serie Generale n. 122 del 16 maggio 2011) con il quale sono stati inseriti nella Tabella I del D.P.R. 309/90 non solo il JWH-122 e JWH-250, ma anche tutti gli analoghi di struttura derivanti dal 3-fenilacetilindolo e dal 3-(1-naftoil) indolo. Allo stato attuale, dunque molti cannabinoidi sintetici sono annoverati tra le sostanze illecite della Tabella I delle sostanze stupefacenti e psicotrope prevista dal D.P.R.309/90, senza tuttavia lindicazione della quantit massima per identificare luso personale. La situazione europea appare del tutto sovrapponibile a quella italiana in quanto alcuni paesi hanno posto sotto controllo il JWH-018 e il JWH-073 oppure hanno adottato definizioni generiche che prevedono misure di controllo per tutti i cannabinoidi sintetici strutturalmente analoghi al JWH-018 [8]. Considerando la crescente esigenza di studiare e caratterizzare la diffusione di questi prodotti sul territorio italiano, a partire dai primi mesi del 2010 lIstituto di Medicina Legale dellUniversit di Verona stato inserito tra i centri collaborativi del Dipartimento Politiche Antidroga, nellambito del progetto Smart Search. Questo studio si propone, tra laltro, di monitorare la diffusione sul mercato di prodotti contenenti cannabinoidi sintetici anche attraverso lacquisto diretto o via e-commerce o attraverso lattivit delle Questu-

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lentemente tecniche cromatografiche (in fase liquida o gassosa) abbinate in serie o in parallelo alla spettrometria di massa, in particolare ESI-TOF/MS, LC-ESI-IT/MS, GC-EI/MS.

Risultati e discussione
Dal punto di vista sperimentale, lanalisi di campioni cos eterogenei nella struttura e complessi a livello molecolare, ha necessitato di strategie analitiche allavanguardia. La grande variet dei principi attivi presenti in questi prodotti rende lidentificazione degli stessi estremamente difficile soprattutto a causa della mancanza di standard di riferimento. Inoltre, al momento attuale sono ancora scarsi i dati riguardanti le propriet chimico-fisiche dei cannabinoidi sintetici, rendendone particolarmente difficoltoso lisolamento e lanalisi. Nel nostro studio, lidentificazione dei composti stata possibile basando il riconoscimento inizialmente sulla massa accurata, restringendo quindi da un lato il numero di possibili candidati e dallaltro ricostruendo sulla base della massa accurata la possibile formula bruta. Infine, sfruttando il pattern di frammentazione e il pattern isotopico stato possibile chiarirne la struttura e renderne univoca lidentificazione. Presso lIstituto di Medicina Legale dellUniversit di Verona, sono state analizzate una trentina di tipologie diverse di profumatori ambientali o incensi, molte dei quali risultati contenere cannabinoidi sintetici. Nella tabella 1 vengono riportati i risultati ottenuti sui prodotti analizzati. Dal punto di vista qualitativo, importante sottolineare che tra i prodotti analizzati stata riscontrata una grande variabiPRODOTTO ANALIZZATO AFGHAN INCENSE AMAZONAS BONZAI BONZAI CITRUS CANNABIS TEA CAT MINT INFINITY KETAMA GOLD JAMAICAN GOLD JAMAICAN SPIRIT MOJO N JOY ORANGE LILIA ORANGE OXANA SCULL CAP WILD LETTUCE
Tabella 1

Fig.2 Alcune tipologie di prodotti analizzate.

re. Lo scopo principale della ricerca quello di identificare e caratterizzare le nuove droghe introdotte nel mercato (inclusi e cannabinoidi sintetici) mediante lo sviluppo di metodiche analitiche ad elevato potere identificativo con la successiva segnalazione al Sistema Nazionale di Allerta Rapida sia a fini statistici che di elaborazione di normative idonee al contrasto e alla prevenzione del fenomeno.

Materiali e metodi
I prodotti analizzati sono stati acquistati direttamente negli smart shop, tramite internet o ottenuti a seguito di sequestri o prelievi operati dalle Procure e/o Questure in numerose citt italiane. Molto spesso tali prodotti si presentavano confezionate artigianalmente, recando etichettature aspecifiche con lindicazione di utilizzo come profumatore ambientale o incenso derbe. Talora la confezione recava la nota privo di JWH018 e 073. In genere, le confezioni contenevano circa 4 grammi di materiale erbaceo grossolanamente frammentato, ma erano disponibili anche buste del peso di circa 10, 25 o 50 grammi (Fig.2). Lo scopo del presente lavoro era dunque identificare e caratterizzare i cannabinoidi sintetici (ed altri composti psicoattivi) eventualmente presenti nel materiale vegetale pervenuto. La determinazione quantitativa stata possibile solo per i composti di cui era disponibile uno standard di riferimento commerciale (JWH-018, JWH-073). Tutti i prodotti analizzati sono stati sottoposti a campionamento multiplo avendo cura di selezionare un congruo numero di campioni prelevando, qualora possibile, buste recanti date di produzione riferibili a lotti differenti, al fine di ottenere un campione il pi possibile rappresentativo del prodotto in esame. Le tecnologie utilizzate in questo progetto sono state preva-

COMPOSTI IDENTIFICATI JWH-018 (1,4%) JWH-250 JWH-018 (2%) JWH-250 Nessun cannabinoide sintetico Nessun cannabinoide sintetico JWH-073 (0,7%) JWH-250 JWH-018 (2,2%) JWH-018 - JWH-250 JWH-018 (10%) JWH-018 (2%)-JWH-073 (4,2%) JWH-018 (2,3%) JWH-073 (4%) Nessun cannabinoide sintetico Nessun cannabinoide sintetico

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I cannabinoidi sintetici

lit nella composizione, a parit di confezionamento ed etichettatura. Ad esempio, nel prodotto Orange Darya New da 4 grammi si identificavano i composti JWH-081, JWH073 e AM-694 mentre nella confezione da 25 grammi recante lo stesso nome commerciale, il composto JWH-073 era assente. La stessa variabilit del contenuto di principio attivo si riscontrata in confezioni diverse dello stesso prodotto, con data di produzione diversa o addirittura identica. Nel caso ad esempio del prodotto Orange Alesya New da 4 grammi, buste recanti in etichetta la stessa data di produzione allapertura mostravano un contenuto macroscopicamente diverso, risultato poi contenere effettivamente anche principi attivi diversi: il JWH-081 da solo oppure la miscela del JWH081 e JWH-073. Molti dei prodotti analizzati contenevano anche il cannabidiolo e/o la nicotina, composti privi di attivit stupefacente ma di comune riscontro rispettivamente nelle piante di canapa e di tabacco. La loro presenza nei prodotti sequestrati presuppone lutilizzo di foglie di canapa e/o di tabacco per la preparazione delle miscele erbacee. Alcuni dei prodotti analizzati non contenevano sostanze psicotrope. Il recente inserimento in tabella ministeriale dei composti JWH-018 e JWH-073 e congeneri ha reso necessaria anche una quantificazione di tali composti nei preparati commerciali. Lanalisi quantitativa stata possibile solo per i composti di cui erano disponibili standard di riferimento, nella fattispecie il JWH-018 e JWH-073. Dal punto di vista quantitativo, la concentrazione di tali cannabinoidi sintetici presenti negli herbal blend pu variare anche molto da confezione a confezione. Lanalisi quantitativa eseguita sui campioni di prodotti risultati contenere il composto JWH-018 ha evidenziato un range di concentrazioni tra 1.4 e 10% mentre per il JWH-073 le concentrazioni variavano da 0.6 a 4.2%. Come si evince dalla Tabella, stata riscontrata una elevata variabilit nel contenuto di cannabinoidi tra i vari lotti di miscele erbacee (sia in termini di sostanze presenti che in termini di quantit), come tra laltro evidenziato in letteratura8,27-28.

dei prodotti analizzati pone le basi per il rischio di intossicazioni acute degli utilizzatori. Le recenti modifiche legislative hanno comportato linserimento di molti di questi composti tra le sostanze stupefacenti e psicotrope in molti paesi tra cui lItalia (Tabella 1 DPR 309/90), determinando la necessit di poter disporre di metodiche analitiche idonee alla loro identificazione e misurazione non solo in prodotti commerciali ma anche in campioni biologici di soggetti utilizzatori. Un problema ancora irrisolto la mancanza di test di screening idonei allidentificazione di queste molecole e dei loro metaboliti nei campioni biologici. Tali difficolt analitiche si sommano alla scarsit dei dati riguardo il profilo di tossicit e di metabolismo, rendendo quindi particolarmente difficile lidentificazione degli stessi negli utilizzatori. Sicuramente questo rappresentata un motivo importante che incentiva la diffusione di tale tipologia di abuso. Lapproccio analitico adottato presso lIstituto di Medicina Legale dellUniversit di Verona basato sullimpiego della spettrometria di massa ad elevata risoluzione permette la ricerca di composti ignoti sulla base della loro ipotetica struttura, senza necessit di standard di riferimento, e pertanto idoneo alla identificazione nei campioni biologici degli ipotetici metaboliti di questi composti, che comunque rappresenta una non semplice sfida tossicologica.

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Conclusioni
I cannabinoidi sintetici esplicano una attivit simil-cannabinoide caratterizzata da una potenza e una selettivit per il recettore CB1 superiori a quelle del THC. I cannabinoidi sintetici producono pertanto effetti simili a quelli della cannabis, ma esplicano la loro attivit a dosi inferiori. Data la grande capacit del mercato illecito di reagire prontamente ai cambiamenti dello status legale di tali sostanze psicoattive, esse possono sfuggire alle leggi basate su liste per la continua immissione sul mercato di nuove molecole ancora da classificare. Tra i prodotti analizzati stata riscontrata una grande variabilit nella composizione, a parit di confezionamento ed etichettatura. Tale disomogeneit di composizione e dosaggio

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