Actualizacin

Hepatitis inducida por txicos

MECANISMOS DE TOXICIDAD
JOS VICENTE CASTELLa Y MARA ISABEL MIANAb
Hepatologa Experimental. Especialista de Aparato Digestivo. Coordinadora EAP. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Espaa.
bMdico aUnidad

EPIDEMIOLOGA pg.

183

FORMAS CLNICAS AGUDAS pg.

197

FORMAS CRNICAS pg.

203

Mecanismos de toxicidad y patrones de lesin

Hepatotoxicidad y hepatotoxinas
Las sustancias capaces de daar a los hepatocitos se denominan hepatotoxinas y, entre ellas, se suele distinguir entre hepatotoxinas intrnsecas e idiosincrsicas1-3. Las primeras producen dao heptico en cualquier individuo expuesto a partir de una determinada dosis. Con las segundas, la lesin heptica se manifiesta de manera muy desigual, slo en algunos individuos y, en ocasiones, sin que exista una aparente correlacin con la dosis o la pauta prescrita (tabla 1). Muchos compuestos qumicos de uso industrial y agroqumico son potentes hepatotoxinas. Los frmacos, pese a los estrictos controles de seleccin durante su desarrollo, son tambin causa de hepatitis txica. Por su situacin anatomofuncional y por su capacidad especfica para metabolizar compuestos extraos al organismo (xenobiticos), el hgado puede estar expuesto a concentraciones elevadas del compuesto y a su posible accin txica. Algunas hepatotoxinas ejercen su accin de manera directa, ya que son capaces de interferir con procesos metablicos clave del hepatocito (hepatotoxinas activas). Otras (hepatotoxinas latentes), manifiestan su accin txica en el curso de las biotransformaciones que experimentan en los hepatocitos. Las reacciones de biotransformacin, cuya finalidad ltima es facilitar la eliminacin de compuestos extraos al organismo, que por su lipofilia lo haran muy lentamente, son un conjunto de reacciones enzimticas que modifican qumicamente los xenobiticos e introducen nuevos grupos funcionales (reacciones de fase I) y los conjugan con

Puntos clave
Las hepatotoxinas intrnsecas son aquellas que de manera dosis-dependiente causan lesin heptica a todos los individuos expuestos. Las idiosincrsicas se manifiestan slo en algunos individuos, con frecuencia sin dependencia de la dosis e incluso tras un perodo de aparente buena tolerancia. La hepatotoxicidad idiosincrsica responde bsicamente a 2 posibles mecanismos: a) metabolismo anormal del compuesto en el que se producen cantidades anormales de metabolitos txicos (idiosincrasia metablica) y b) reaccin de hipersensibilidad inmunitaria desencadenada por el frmaco (hepatitis alrgica medicamentosa). Las manifestaciones clnicas y el tipo de lesin histolgica que producen las hepatitis txicas puede confundirse con otro tipo de hepatopatas (viral, autoinmune). Las escalas clnicas de valoracin son una herramienta til para establecer la relacin causal.

Tabla 1. Tipos de hepatotoxinas

Tipos de hepatotoxinas Intrnsecas Caractersticas

Sus efectos se manifiestan en casi todos los individuos expuestos a partir de una determinada dosis La toxicidad depende del grado de exposicin y de la dosis administrada Es predecible Generalmente es reproducible en animales

Idiosincrsicas

Los efectos se manifiestan slo en algunos individuos, en ocasiones de manera no dependiente de la dosis e incluso tras un perodo de tolerancia al frmaco. Tiene las caractersticas de una reaccin de hipersensibilidad (hepatitis alrgica a frmacos) En otros individuos la toxicidad se manifiesta de manera dosis-dependiente. Es la consecuencia de un metabolismo anormal del frmaco debido a una expresin diferente de las enzimas de biotransformacin (polimorfismos del CYP, edad, estados fisiopatolgicos), con el resultado de un patrn de metabolismo-detoxificacin diferente No es predecible con modelos animales

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molculas endgenas (cido glucornico, GSH, sulfato, etc.; reacciones de fase II) para convertirlos en compuestos ms solubles y, en definitiva, ms fcilmente eliminables1,3. Sin embargo, en el transcurso de las reacciones de fase I pueden generarse metabolitos ms reactivos y/o txicos que el compuesto de partida (radicales, epxidos, N y S-xidos) o bien especies reactivas de oxgenos (O2-, OH0, H2O2), cuyos productos son capaces de provocar lesin al hepatocito (reacciones de bioactivacin). Bien es cierto que los hepatocitos poseen eficaces mecanismos de defensa para contrarrestar esa posible accin txica. As, por lo general, las reacciones de conjugacin actan como reacciones de detoxificacin en cuanto que los conjugados suelen ser menos activos y ms fcilmente eliminables. Los mecanismos de defensa incluyen tambin molculas reductoras (GSH), inhibidores radicalarios (vitamina E) y enzimas especializadas (glutation transferasa, superxido dismutasa, catalasa, peroxidasas). En ltima instancia, es el balance entre la bioactivacin, la detoxificacin y los mecanismos de defensa lo que determina si un compuesto daar a los hepatocitos4,5.

Frecuencia del problema de la hepatitis txica

La incidencia de la hepatitis txica vara segn el mtodo de anlisis epidemiolgico utilizado. Una estimacin prudente indica que puede suponer entre un 2 y un 5% de pacientes hospitalizados por afectacin heptica, pero es mucho ms frecuente en individuos de la tercera edad con polimedicacin, en los que puede llegar a ser la causa de hasta un 25% de fallos hepticos agudos o hepatitis crnicas6. El resultado de un reciente estudio prospectivo de cohortes realizado en EE.UU. seala a los frmacos, entre ellos el acetaminofeno, como el agente causal ms habitual del fallo heptico agudo (39%), desplazando a las hepatitis A y B que lo eran con anterioridad (12%)7. En Francia se estima una incidencia de 13,9 casos por 100.000 habitantes8. En Espaa, la hepatitis txica aparece como causa de hasta un 30% de los casos de enfermedad heptica grave (no viral) en los que se ha podido establecer una razonable correlacin con la ingesta de frmacos9.

Mecanismos de hepatotoxicidad
Las clulas parenquimatosas del hgado (hepatocitos) son las ms frecuentemente afectadas
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por los txicos hepticos, si bien pueden serlo tambin las endoteliales y ductales. Bsicamente se pueden producir 3 tipos de dao a los hepatocitos: citotxico, metablico o genotxico1. La mayora de la hepatotoxinas intrnsecas, en la medida que alteran funciones celulares esenciales del hepatocito, producen efectos citotxicos. La citotoxicidad aguda producida por xenobiticos puede conducir a un tipo de muerte celular conocida como necrosis que, precedida por una alteracin drstica de la homeostasis celular, se acompaa de cambios en la morfologa del citosol (vacuolizacin, esteatosis, acidofilia, etc.) y de las organelas citoplsmicas, aumento del volumen celular, rotura de la membrana plasmtica, salida de componentes citoslicos al espacio extracelular, prdida de la capacidad metablica y de un proceso inflamatorio en las reas circundantes3. Otros compuestos tambin pueden inducir la muerte celular por mecanismos de apoptosis, que se caracteriza por una condensacin progresiva de la cromatina nuclear, colapso celular con prdida de contacto entre clulas vecinas y rotura de la clula con la formacin de vesculas acidfilas conocidas como cuerpos apoptticos. Los cidos biliares son inductores de la apoptosis en los hepatocitos a concentraciones patofisiolgicas por un mecanismo dependiente de Fas (una protena receptora de la familia de los receptores de TNF-). La acumulacin en el citoplasma de los hepatocitos de cidos biliares estimula la translocacin del Fas citoslico a la membrana, donde al unirse a su ligando fisiolgico (ligando de Fas), estas molculas trimerizan y activan la cascada de caspasas que desencadenan el proceso apopttico10. Cada vez hay ms evidencias de que la mayora de los compuestos que producen necrosis de los hepatocitos pueden tambin iniciar un proceso apopttico. Muchos compuestos causan dao celular a los hepatocitos o a las clulas circundantes como consecuencia de su propio metabolismo. Su biotransformacin en el curso de las oxidaciones catalizadas por las enzimas de fase I (P450, flavn monooxigenasas, etc.) genera especies qumicamente reactivas11 capaces de: a) reaccionar con protenas formando aductos frmaco-protena; b) generar radicales derivados del frmaco capaces de iniciar un proceso de oxidacin radicalario; c) generar especies activas de oxgeno capaces de iniciar un fenmeno de peroxidacin lipdica. En estas circunstancias se produce un estado de estrs oxidativo, cuando existe un desequilibrio entre la generacin de esas especies reactivas radicalarias (o especies reactivas de oxgeno) y su bloqueo o destruccin por los mecanismos antioxidantes de la clula. El resultado de este

Lectura rpida

Las hepatotoxinas intrnsecas causan lesin heptica, de manera dosis-dependiente, a todos los individuos expuestos, pero son las ms fcilmente identificables y las que clnicamente plantean menos problemas.

Las hepatotoxinas idiosincrsicas, compuestos cuya toxicidad se manifiesta slo en algunos individuos, con frecuencia sin dependencia de la dosis e incluso tras un perodo de tolerancia, son las que plantean mayores problemas desde el punto de vista clnico, por lo inesperado y la posible gravedad de las lesiones.

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Glicolisis/Ciclo de Krebs

Ciclo pentosas/-oxidacin lpidos

Lectura rpida
O2 . O2 X=O NADH
NAD(P)H reductasa

NADPH
GSSG reductasa

2GSH GSSG

X OH

NAD

NADP

El dao por hepatotoxinas intrnsecas se produce por distintos mecanismos, que incluyen la generacin de radicales derivados del frmaco y de especies reactivas de oxgeno (estrs oxidativo), unin covalente a macromolculas, disminucin de GSH, alteracin de la homeostasis inica, disfuncin mitocondrial y alteraciones en el transporte de aniones a travs de la membrana del hepatocito.

Activacin de intercambio Na+/H y del co-transporte HCO3/Na Unin covalente de metabolitos reactivos a biomacromolculas

Glicolisis/Acidosis NAD(P)H Sntesis de novo de GSSG

Superxido dismutasa

NAD(P)

Deplecin ATP

[Na i] Funcionamiento normal de las bombas Na/K y Ca

Deplecin de GSH y modificacin de grupos -SH

Intercambio + + de Na por Ca

Catalasa

O2

H2O2

. OH + OH GSH RH

Peroxidacin lipdica ROOH . O2 R . ROO . RH R ROH GSSG

GSH Peroxidasa

[Ca i]

++

GSH Peroxidasa

2H2O

GSSG

GSH

Figura 1. Mecanismos implicados en la hepatotoxicidad intrnseca. Estrs oxidativo inducido como consecuencia del metabolismo de frmacos.

proceso es la disminucin de GSH, la oxidacin de grupos SH de las protenas, cambios metablicos en las clulas que afectan a la homeostasis inica (Ca2+, Na+, K+) y la deplecin de ATP4,12 (fig. 1). Ciertos compuestos pueden alterar el metabolismo celular de los hepatocitos sin causarles la muerte. As, pueden alterar el metabolismo de lpidos produciendo esteatosis o el transporte de aniones (cidos biliares conjugados con cido glucornico, como la bilirrubina) disminuyendo el flujo biliar con efectos colestsicos. Tambin la mitocondria es, en este contexto, una de las dianas ms frecuentes. La esteatosis puede aparecer cuando existe una alteracin del metabolismo mitocondrial de los lpidos en la mitocondria, por inhibicin de la -oxidacin, la fosforilizacin oxidativa o incluso replicacin del ADN mitocondrial13,14. Cualquiera de las etapas del transporte de cidos biliares y de la formacin de la bilis puede
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verse afectada por txicos hepticos. Tanto la captacin (dependiente de transportadores de aniones), el transporte intracelular y la conjugacin y secrecin por el canalculo biliar pueden verse alterados. Asociado a estos procesos propios del hepatocito pueden presentarse fenmenos colestsicos que afectan a las clulas ductales15. Las genotoxinas son sustancias que daan al ADN. Desde la perspectiva heptica tienen inters aquellos compuestos (procarcingenos) que se convierten en carcingenos al ser metabolizados por los hepatocitos, lo que puede originar la aparicin de hepatocarcinomas primarios (hidrocarburos aromticos policclicos). La hepatotoxicidad idiosincrsica responde bsicamente a 2 posibles mecanismos: - Puede ser la consecuencia de un metabolismo anormal del compuesto en individuos susceptibles (individuos con predisposicin gentica)16 en los que, como consecuencia de una expre18

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Hepatitis alrgica

Bioactivaci n por enzimas microsomales

Metabolito reactivo

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(toxicidad independiente de la dosis)

Estimulaci n del sistema inmune

Primera exposici n

Uni n a prote nas (haptenizaci n)

Respuesta inmune Hepatotoxicidad idiosincrasia

Exposici n posterior

Reacci n de hipersensibilidad

Necrosis/colestasis
(toxicidad dependiente de la dosis)

Variabilidad genofenot pica de las enzimas Patr n metab lico anormal Producci n excesiva de un metabolito
Idiosincrasia metablica

La hepatotoxicidad idiosincrsica responde bsicamente a 2 posibles mecanismos: a) metabolismo anormal del compuesto en el que se producen cantidades anormales de metabolitos txicos (idiosincrasia metablica) y b) reaccin de hipersensibilidad inmunitaria desencadenada por el frmaco (hepatitis alrgica medicamentosa).

Estado funcional nutricional del organismo Valores de GSH Alteraci n de los procesos de eliminaci n del f rmaco Las manifestaciones clnicas e incluso el tipo de lesin que producen no son singulares o caractersticas, por lo que pueden confundirse con otras hepatopatas.

Figura 2. Mecanismos implicados en la hepatotoxicidad idiosincrsica.

sin diferente de las enzimas de fase I y II producen cantidades anormales de metabolitos txicos (idiosincrasia metablica)11. - Puede ser el resultado de una reaccin de hipersensibilidad inmunitaria desencadenada por el frmaco con el resultado de un ataque por parte del sistema inmunitario hacia hepatocitos (hepatitis alrgica medicamentosa)17-19. La formacin de aductos frmaco-protena por el hepatocito y su expresin en la membrana, asociados a protenas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I, son elementos determinantes. Hay ciertos hechos diferenciales que ayudan a discriminar entre la hepatitis alrgica y la toxicidad debida a idiosincrasia metablica: la primera se presenta siempre tras varias administraciones asintomticas del frmaco (perodo previo de sensibilizacin), se observa una recurrencia de la lesin heptica tras la administracin fortuita de una pequea dosis, hay eosinofilia, fiebre e infiltrado inflamatorio en el hgado. Slo en algunas ocasiones es posible evidenciar la existencia de anticuerpos o linfocitos T dirigidos contra el frmaco20,21. Las lesiones hepticas cuya causa es el metabolismo anormal del frmaco son, por el contrario, dosis-dependientes en los individuos susceptibles y pueden aparecer tras la primera administracin del medicamento (fig. 2).
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Manifestaciones clnicas de la hepatitis txica. Patrones de lesin

El dao causado al hgado por los frmacos afecta preferentemente a las clulas parenquimales (hepatocitos), pero puede hacerlo tambin a las endoteliales (enfermedad venooclusiva) y ductales (colangitis). Las manifestaciones clnicas e incluso el tipo de lesin histolgica observables en la hepatitis txica no son singulares; no hay un patrn histolgico ni marcadores analticos especficos de la hepatitis txica, por lo que puede confundirse con otras hepatopatas. No obstante, pueden distinguirse algunos patrones de lesin caractersticos. La necrosis hepatocelular es un tipo de lesin en la que predominan los efectos citotxicos sobre los hepatocitos. Esto se traduce en cambios morfolgicos importantes (vacuolizacin, esteatosis, acidofilia), necrosis celular y aumento de enzimas citoslicas hepticas en el suero (ALT, tabla 2). En las hepatotoxinas latentes, cuya toxicidad es la consecuencia de su metabolismo (bioactivacin), predomina la necrosis centrolobulillar (zonas II y III). Se trata de hepatotoxinas inGH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5

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No hay un patrn histolgico ni marcadores analticos especficos de la hepatitis txica; no obstante, cabe sealar algunos: citotxica (necrosis hepatocelular), colestsica (pura y mixta), alteraciones metablicas (esteatosis) y enfermedades que afectan a otros tipos celulares (enfermedad venooclusiva, colangitis).

trnsecas e idiosincrsicas metablicas cuyo prototipo son el acetaminofeno, la isoniazida y el Cl4C, entre otros. En las hepatotoxinas intrnsecas activas (fsforo), la lesin se circunscribe al rea periportal (zona I). Entre las alteraciones celulares que no llevan a la muerte del hepatocito se encuentran la esteatosis y la colestasis3,13-15,. En las alteraciones colestsicas puras apenas se produce lesin hepatocelular, se produce una elevacin de los valores de fosfatasa alcalina (AP) y la biopsia muestra una ligera inflamacin en la zona centrolobulillar. Se ve alterado el transporte de aniones (cidos biliares y conjugados con cido glucornico, como la bilirrubina), disminuyendo el flujo biliar. Un prototipo de este modo de accin son los anticonceptivos orales. Cuando en el mecanismo de toxicidad se ven implicadas las clulas ductales se produce un aumento considerable de la gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) (hasta 10 N; carbamazepina22). En las colestasis mixtas (clorpromacina, fenilbutazona, eritromicina) existe tanto un componente colestsico como uno citotxico, con la alteracin morfolgica de la zona periportal (I), elevacin de los valores de fosfatasa alcalina y transaminasas. Por lo general, la esteatosis tiene su origen en una toxicidad mitocondrial y es la consecuencia directa de la alteracin del metabolismo lipdico; por ejemplo, por una disminucin del acetil CoA (aspirina, valproato) o la inhibicin de las enzimas de la -oxidacin (tetraciclinas, algunos antiinflamatorios no esteroideos). Los hepatocitos tienden a acumular triglicridos, que normalmente exportaran en forma de VLDL a la circulacin general, provocando acumulaciones de lpidos visibles al microscopio ptico. El alcohol, los hidrocarburos halogenados (Cl4C), la amiodarona y el valproato sdico son prototipos de este modo de accin. Tambin la fosforilizacin oxidativa (amioda-

rona, perehexilina) o incluso la replicacin del ADN mitocondrial (fialuridina, dideoxinuclesidos antivirales) pueden verse afectados5,13,14. La hepatotoxicidad por idiosincrasia metablica se manifiesta en los individuos susceptibles de manera dosis-dependiente y puede adoptar cualquiera de las formas antes mencionadas. En el caso de reacciones idiosincrsicas que implican la participacin de un mecanismo inmune pueden darse tanto citolisis como colestasis18,20 y al mismo tiempo estar asociadas otras manifestaciones tpicas de las reacciones de hipersensibilidad sistmicas (eosinofilia, rash)21. El diclofenaco, la fenitona, la dihidralazina, el cido tienlico y la ticlopidina se corresponden con este tipo de actuacin17.

Diagnstico de la hepatitis medicamentosa. Escalas clnicas. Evolucin

Dada la ausencia de marcadores especficos e inequvocos de la hepatitis txica medicamentosa, el diagnstico se basa en elementos ms o menos circunstanciales y, con frecuencia, no concluyentes. Es por esto que se han desarrollado escalas clnicas de valoracin para el diagnstico de las hepatitis medicamentosas y la identificacin del agente causal23. En un meeting organizado por el Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), se establecieron los principios bsicos para el establecimiento de la causalidad en una reaccin adversa heptica a frmacos basados principalmente en la relacin temporal, la evolucin tras la retirada del

Tabla 2. Principales caractersticas analticas de las hepatitis medicamentosas

Tipo de lesin Hepatocelular Parmetros analticos Frmaco prototipo

Aumento de transaminasa ALT 2N Aumento del cociente ALT/AP 5 Aumento de fosfatasa alcalina 2N Aumento del cociente ALT/AP 2 Aumento de GGT 3N (si lesin a clulas ductales) Aumento de la bilirrubina conjugada 2N Aumento del ALT 2 Incremento de AP > 2 Aumento del cociente ALT/AP > 2

Isoniazida, halotano, paracetamol, cido valproico Clorpromacina, eritromicina, contraceptivos orales

Colestsica

Mixta

Varios

ALT 2N: aumento 2 veces el lmite superior de lo normal; AP: fosfatasa alcalina; GGT: gammaglutamiltranspeptidasa.

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Tabla 3A. Escala CIOMS para la evaluacin de la causalidad frmaco/hepatopata txica

Parmetro Puntuacin

Tabla 3B. Escala CDS para la evaluacin de la causalidad frmaco/hepatopata txica

Parmetro Puntuacin

Lectura rpida

1. Cronologa Relacin temporal desde la ingesta hasta la aparicin del cuadro clnico Desde la retirada del frmaco hasta la aparicin Curso de la reaccin (normalizacin tras retirada) 2. Otros factores de riesgo Edad Alcohol Embarazo 3. Medicacin concomitante +1 0 +1 0 +1 0 -3 0

1. Cronologa Relacin temporal desde la ingesta hasta la aparicin del cuadro clnico Desde la retirada del frmaco hasta la aparicin Curso de la reaccin (normalizacin tras retirada) 2. Exclusin de otras causas alternativas (otras patologas, hepatitis virales, autoinmunes, infecciones, enfermedades genticas, insuficiencia, tumores, etc.)

+1 +2 +1 0 -2 +3

+1 +3 -3 +3 0 +3 La mayora de las hepatopatas medicamentosas evolucionan favorablemente, con la normalizacin de los parmetros clnicos en el transcurso de semanas si se retira el tratamiento. Existe una significativa probabilidad hacia la cronificacin, que es tanto menor cuanto antes se interrumpe la exposicin al compuesto.

-3 +3

3. Manifestaciones extrahepticas 0 +3 4. Existencia de casos descritos en la bibliografa 5. Respuesta frente a una nueva exposicin -3 2 0 +3

4. Otras causas no farmacolgicas (otras patologas, hepatitis virales, autoinmunes, infecciones, enfermedades genticas, insuficiencia, tumores, etc.) -3 +2 5. Existencia de casos descritos en la bibliografa 02

Valoracin: muy probable: > 17; probable: 17-14; posible: 13-10; improbable: 9-6; muy improbable: < 6. (Clculo en
lnea: http://www.ghcontinuada.com/cgi-bin/wdbcgi.exe/gh/ utiles.cioms)

6. Respuesta frente a una nueva exposicin -2 +3

Valoracin: muy probable: > 8; probable: 6-8; posible: 3-5; improbable: 1-2; muy improbable: 0. (Clculo en lnea:
http://www.ghcontinuada.com/cgi-bin/wdbcgi.exe/gh/utiles.cioms)

frmaco, los factores de riesgo (alcohol, edad), la exclusin de otras causas probables y la respuesta tras una readministracin del frmaco (escala CIOMS/RUCAM24; tabla 3A). Una segunda escala fue desarrollada en 1997 con la finalidad de disponer de un mtodo ms simplificado y quiz mejor adaptado a la prctica clnica (escala CDS25 [Clinical Diagnostic Scale]; tabla 3B). Basadas en un sistema numrico, las escalas clasifican las reacciones adversas en muy probable (cuasi cierta), probable, posible, improbable o muy improbable (descartable). Ambas escalas se han comparado en sendos estudios, uno de ellos llevado a cabo en el Reino Unido26 y el otro en Espaa27. En el primero se concluy que la escala CDS coincida, en lo esencial, con la escala CIOMS identificando claramente el 88% de los casos de una muestra de 135 reacciones hepticas adversas a frmacos que fueron positivos en la escala CIOMS. Sin embargo, las conclusiones del estudio espaol, partiendo de una muestra algo mayor (215
21

casos) difieren sensiblemente. Solo un 18% de los casos fue correctamente identificado como hepatitis txica medicamentosa por la escala CDS. Este mayor grado de discrepancia aparece cuando existe un mayor perodo de latencia entre la retirada del frmaco y la aparicin de la lesin heptica. Un reconocimiento precoz de la hepatitis txica medicamentosa es crucial para reducir al mnimo la lesin heptica y evitar as una evolucin hacia una hepatopata crnica. La actitud inmediata a adoptar es la retirada al paciente del frmaco sospechoso. Por lo general, existe una gradual recuperacin bioqumica e histolgica del hgado (3-4 semanas) incluso despus de intoxicaciones graves. Las lesiones con un componente mayoritario hepatocelular pueden llegar a tener un peor pronstico que las de componente colestsico, que rara vez son fatales28. No es frecuente la persistencia de la lesin y la evolucin hacia una hepatitis crnica. Sin embargo, existen frmacos (metildopa) y pacientes en los que se instaura un cuadro que recuerda la hepatitis crnica activa autoinmune, aun despus de retirar el frmaco. As, el metotrexato y la nitrofurantona se han relacionado con la gradual progresin hacia una cirrosis heptica insidiosa y silente desde el punto de vista clnico3.
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Bibliografa recomendada
Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 1995;333:1118-27.

Actitud vigilante y abierta ante el problema

Pese a los cada vez ms estrictos criterios seguidos en el curso del desarrollo farmacutico y exigidos por las agencias del medicamento para la aprobacin, no es imposible que frmacos con potencial accin hepatotxica pasen desapercibidos en las fases II y III de desarrollo clnico, dada su baja incidencia y el nmero limitado de pacientes que entran en este tipo de ensayos clnicos. Los pequeos incrementos de las concentraciones de bilirrubina o transaminasas en unas cuantas decenas de enfermos de entre quiz un grupo de unos pocos miles, son difcilmente una razn determinante para abortar el desarrollo de un nuevo frmaco que con seguridad ha costado aos y muchos millones de euros desarrollar. Es por esto por lo que generalmente en la fase IV es cuando se evidencian los efectos que nos llevan a la conviccin de que un determinado frmaco es hepatotxico. Y todo esto se basa, en gran medida, en una adecuada notificacin de las reacciones adversas observadas (hojas amarillas) a los correspondientes organismos (Servicio Espaol de Farmacovigilancia). Por lo tanto, el problema, que es real, pasa inadvertido con frecuencia, pocas veces correctamente diagnosticado y, las ms, con un desconocimiento del agente causal. Sin embargo, no debemos olvidar que la reaccin heptica adversa de frmacos es una de las principales causas de la retirada de medicamentos del mercado farmacutico, tanto en Europa como en EE.UU.29.

Excelente artculo de revisin general sobre la hepatitis txica.

Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ. Mechanisms of hepatotoxicity. Toxicol Sciences 2002;65:166-76.

Artculo de revisin que analiza los principales mecanismos de la hepatotoxicidad por medicamentos.

Larrey D. Drug-induced liver diseases. J Hepatol 2000;32(Suppl 1):77-88.

Artculo que resume de manera didctica la visin clnica de la hepatitis txica.

Park BK, Kitteringham NR, Powell H, Pirmohamed M. Advances in molecular toxicology: towards understanding idiosyncratic drug toxicity. Toxicology 2000;153:39-60.

Artculo que, con carcter general, revisa los mecanismos moleculares de las reacciones idiosincrsicas a frmacos.

Bibliografa

Castell JV. Allergic hepatitis: a drug-mediated organ-specific immune reaction. Clin Exp Allerg 1998;28:13-9.

Artculo conciso que resume los mecanismos inmunolgicos implicados en la hepatitis txica por medicamentos.

Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

1. Castell JV, Gmez-Lechn MJ. Frmacos y hepatotoxicidad: Mecanismos moleculares de la hepatotoxicidad por frmacos. En: Cascales M, editor. Monografas de la Real Academia de Farmacia Madrid, vol. IV, 1997; p. 45-68. 2. Larrey D. Drug-induced liver diseases. J Hepatol 2000;32 (Suppl 1):77-88.

3. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 1995;333:1118-27. 4. Castell JV, Gmez-Lechn MJ, Ponsoda X, Bort R. In vitro investigation of the molecular mechanisms of hepatotoxicity. Arch Toxicol 1997;19:313-21. 5. Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JI. Mechanisms of hepatotoxicity. Toxicological Sciences 2002;65:166-76. 6. Garca Rodrguez L, Ruigmez A, Jick H. A review of epidemiologic research on drug-induced acute liver injury using the general practice research database in the UK pharmacotherapy 1997;17:721-8. 7. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schit FV, Larson A, Davern TJ, Han SHB, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002;137:947-54. 8. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug-induced a French population based study. Hepatology 2002;36:451-5. 9. Ibez L, Prez E, Vidal X, Laporte JR. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious, obstructive or metabolic diseases: epidemiological and clinical features and exposure to drugs. J Hepatol 2002;37:592-600. 10. Sodeman T, Bronl SF, Roberts PJ, Miyoshi H, Gores GJ. Bile salts mediate hepatocyte apoptosis by increasing cell surface trafficking of Fas. Am J Physiol Liver Physiol 2000;278: G992-9. 11. Pessayre D. Role of reactive metabolites in drug-induced hepatitis. J Hepatol 1995;23(Suppl 1):16-24. 12. Castell JV, Gmez-Lechn MJ,. Ponsoda X, Bort R. In vitro investigation of the molecular mechanisms of hepatotoxicity. En: In vitro methods in pharmaceutical research. Londres: Academic Press, 1997; p. 376-410. 13. Fromenty B, Pessayre D. Impaired mitochondrial function in microvesicular steatosis: effects of drugs, ethanol, hormones and cytokines. J Hepatol 1997;26(Suppl 2):43-53. 14. Krhenbhl S. Mitochondria: important target for drug toxicity? J Hepatol 2001;34:334-6. 15. Erlinger S. Drug-induced cholestasis. J Hepatol 1997;26 (Suppl 1):1-4. 16. Pirmohamed M, Park K. Genetic susceptibility to adverse drug reactions. Pharmacological Sciences 2001;22:298-305. 17. Beaune PH, Lecoeur S. Immunotoxicology of the liver: adverse reactions to drugs. J Hepatol 1997;26(Suppl 2):37-42. 18. Castell JV. Allergic hepatitis: a drug-mediated organ-specific immune reaction. Clin Exp Allerg 1998;28:13-9. 19. Boelsterli UA, Zimmerman HJ, Kretz-Rommel A. Idiosyncratic liver toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs: molecular mechanisms and pathology. Crit Rev Toxicol 1995;25:207-35. 20. Gmez-Lechn MJ, Carrasquer J, Berenguer J, Castell JV. Evidence of antibodies to erythromycin in serum of a patient following an episode of acute drug-induced hepatitis. Clin Exp Allergy 1996;26:590-6. 21. Park BK, Kitteringham NR, Powell H, Pirmohamed M. Advances in molecular toxicology-towards understanding idiosyncratic drug toxicity. Toxicology 2000;153:39-60. 22. Ramos AM, Gayotto LC, Clemente CM, Mello ES, Luz KG, Freitas ML. Reversible vanishing bile duct syndrome induced by carbamazepine. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1019-22. 23. Danan G. Causality assessment of drug-induced liver injury. Hepatology Working Group. J Hepatol 1988;7:132-6. 24. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990; 11:272-6. 25. Maria VAJ, Victorino RMM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997;26:664-9. 26. Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Clinical diagnostic scale: a useful tool in the evaluation of suspected hepatotoxic adverse drug reactions. J Hepatol 2000;33:949-52. 27. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Prez-Snchez CJ, Snchez de la Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology 2001;33: 123-30. 28. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically-proved drug induced liver disease. Gut 1999;44:731-5. 29. Bakke OM, Manochia M, de Abajo F, Kaitin KI, Lasagna L. Drug safety discontinuations in the United Kingdom, the United States, and Spain from 1974 through 1993: a regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther 1995;58:108-17.

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GH CONTINUADA. SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2003. VOL. 2 N.o 5