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Esempi di patologie legate alle ipo- ed iper- vitaminosi

Un po' di storia.....
1886 - il medico olandese Christiaan Eijkman osserv che la sostituzione del riso brillato con riso integrale nell'alimentazione era capace di prevenire il beriberi (beriberi un termine singalese cingalese o singalese la lingua dello Sri Lanka, ex Ceylon che significa non ce la faccio, non ce la faccio), una malattia comune nelle popolazioni malnutrite delle colonie olandesi asiatiche caratterizzata da anemia e paralisi. 1911 - il chimico polacco Casimir Funk isol la sostanza presente nel riso integrale capace di prevenire il beriberi. Si trattava di una amina, un composto contenente azoto, essenziale per le funzioni vitali dell'organismo umano da cui il termine amina vitale o vitamina. 1912 - Il gruppo guidato da Funk giunse all'idea rivoluzionaria che alcune malattie potessero essere causate dalla carenza di vitamine cio di sostanze presenti in traccia nella dieta. Di tali malattie ne furono identificate 3: La xeroftalmia, una malattia dellocchio Il beriberi Lo scorbuto Le ipotetiche sostanze sconosciute mancanti nella dieta che causavano queste malattie furono chiamate rispettivamente vitamine A, B, C

.........................Successivamente fu la volta della vitamina PP


1735. Viene caratterizzata la pellagra, malattia da tempo nota 1867. Prima sintesi dellacido nicotinico dalla nicotina 1912. Funk isola lacido nicotinico dal lievito, ma non vi presta attenzione 1916. Goldberger stabilisce lorigine dietetica della pellegra, causata da carenza di un fattore assente nel mais, si cerca un saggio biologico, ma le dermatiti prodotte da carenze alimentari in animali sono curabili con fattori inattivi sulla pellagra umana 1922. Wheeler provoca nel cane a dieta pellagrogena una sindrome detta lingua nera (black tongue) 1925. Sia la black tongue sia la pellagra sono curabili con estratti acquosi di lievito. Il fattore curativo viene battezzato pellagra preventig factor ovvero vitamina PP. Successivamente se ne riscontra la presenza in altre fonti 1935. V. Euler mostra la presenza di nicotinamide nelle codeidrogenasi 1937. Elvehjem isola la nicotinamide dal fegato e dimostra la sua capacit e quella dellacido nicotinico di curare la black tongue 1937. Altri ricercatori curano la pellagra con acido nicotinico 1945. Krehl mostra che il triptofano pu funzionare da precursore della vitamina PP (provitamina PP)

Vitamine
Le vitamine sono composti organici naturali essenziali per varie funzioni sia metaboliche che non metaboliche dell'organismo vivente

Molte vitamine non sono sintetizzate dall'organismo umano e devono essere assunte con la dieta

Le vitamine si distinguono in due grosse categorie: Vitamine idrosolubili Vitamine liposolubili

Vitamine Idrosolubili

Contengono di solito un atomo di idrogeno legato ad atomi elettronegativi come l'ossigeno e l'azoto Formano facilmente legami idrogeno con le molecole d'acqua Non si accumulano nei tessuti per cui necessario un continuo rifornimento

Gruppo B

Vitamina B1 - Tiamina Vitamina B2 - Riboflavina Vitamina B3 o Vitamina P o Vitamin PP - Niacina Vitamin B5 - Acido pantotenico Vitamina B6 - Piridossina e Piridossamina Vitamina B7 o Vitamin H - Biotina Vitamin B9 o Vitamin M e Vitamin B-c - Acido Folico Vitamin B12 Cianocobalamina non una

Carnitina detta impropriamente vitamina BT vitamina

BERI-BERI
Non ce la faccio pi - Non ce la faccio pi...

Viene assorbita a livello del digiuno attraverso un sistema di trasporto specifico


Viene trasportata in circolo nei globuli rossi L'eccesso viene rapidamente eliminato con le urine al

Dose giornaliera raccomandata in rapporto fabbisogno calorico giornaliero circa 0.5 mg/1000 calorie con una media di 1.5 mg/die per 3000 calorie

Il fabbisogno giornaliero aumenta se elevato l'apporto di carboidrati o negli atleti o in attivit lavorative ad alto consumo energetico

Coenzima: Tiamina pirofosfato (TPP)


Costituisce parte del coenzima cocarbossilasi che assieme a ioni metallici e ad una proteina specifica d origine al complesso enzimatico piruvato-decarbossilasi Sintesi di neurotrasmettitori Conversione del piruvato ad acetil-CoA CoA NAD+ NADH + H+ Glucose Pyruvate Acetyl-CoA Ciclo di Krebs

CO2 La carenza porta ad alterazioni del metabolismo glicidico con accumulo dell'alfa cheto acido, acido piruvico o acido alfachetopropionico, CH3-CO-COOH

Antagonisti della Tiamina


Ossitiamina un inibitore competitivo Neopiritiamina impedisce la fosforilazione del gruppo idrossile essenziale per l'attivit della Pyridine Ring tiamina
Me N N OH N Me S Me CH2CH2OH N N NH2 N Me

CH2CH2OH

ossitiamina

Oxythiamine

Neopyrithiamine neopiritiamina

La Tiaminasi un enzima presente nel pesce crudo che distrugge la vitamina B1

Cause di carenza di Tiamina Malnutrizione (anoressia) Alcolisti cronici Anziani Dieta con un alto contenuto di alimenti raffinati (poche scorie) Dieta con elevato contenuto di tiaminasi (pesce crudo di acqua dolce, crostacei crudi) Alimenti con elevato contenuto di fattori anti-vitaminici (t, caff, noci-nocciole) Test diagnostici per valutare la carenza di Tiamina Valutazione della transchetolasi eritrocitaria

QUADRI CLINICI
Beri-Beri Forma secca Astenia, degenerazione delle fibre nervose, irritabilit, scarsa coordinazione delle braccia e delle gambe, perdita della trasmissione nervosa Forma umida Edema, cardiopatia dilatativa, insufficenza cardiaca Sindrme di Wernicke-Korsakoff Conseguenza del Beri-Beri non trattato Confusione mentale, disorientamento, afonia, torpore o tremore delle estremit, edema, nausea, vomito, difficolt visive, pu evolvere verso forme di psicosi

Pellagra

La Pellagra venne anche chiamato il mal della rosa per le macchie rossastre che comparivano su tutto il corpo Si diffuse nellItalia centro-settentrionale a partire dalla seconda met del Settecento e la causa determinante fu lalimentazione quasi esclusivamente basata sulla polenta.

Detta anche malattia delle tre D:


prima fase - dermatite ed eritema (screpolatura delle mani e comparsa di squame sulla pelle esposta al sole) secondo fase - vertigini, debolezza fisica e disturbi gastrointestinali, il cui sintomo prevalente era la diarrea terza fase - demenza fino al ricovero manicomiale

Allepoca, i medici si divisero riguardo allindividuazione delle cause della pellagra: Il medico e fisiologo Filippo Lussana (1820-1897) attribuiva la pellagra alla malnutrizione; mentre Cesare Lombroso, (Legge sulla pellagra , 1902) sostenneva che la pellagra era conseguenza di unintossicazione provocata da un microrganismo nocivo contenuto nel granoturco Bisogner aspettare i cambiamenti economici e sociali del primo novecento per assistere alla scomparsa definitiva della malattia Soltanto nel 1938, fu attestata la fondatezza scientifica degli studi sostenuti da Filippo Lussana.

FONTI NATURALI DI NIACINA Tonno Formaggi, latte e tutti gli alimenti ricchi di triptofano precursore della niacina Dosaggio circa 7 mg/ 1000 calorie 13- 20 mg/die

Assorbimento Trasporto attivo a basse concentrazioni Diffusione passiva ad elevate concentrazioni Transporto Acido nicotinico e nicotinamide vengono legati da proteine plasmatiche di trasporto Biosintesi Nel fegato la niacina pu essere sintetizzata da aminoacidi essenziali come il triptofano, ma la sintesi lenta e richiede vitamina B6 (60 mg di triptofano= 1mg di niacina) La flora batterica intestinale contribuisce alla sintesi di niacina in minima parte

Vitamin B3 Niacina, Acido Nicotinico,


Nicotinamide,Vitamina P, Vitamin PP

Funzioni della Niacina


NAD e NADP participano in pi di 200 reazioni enzimatiche
2 NAD+ Glucosio NAD+ Piruvato NAD+ Isocitrato 2NADH + H+ Piruvato NADH + H+ Lattato NADH + H+

Acido alfa-chetoglutarico NAD+ NADH + H+ Alfa-chetoglutarato Succinil-CoA NAD+ NADH + H+ Malato Ossalacetato

Ciclo dell'acido Citrico

Catena mitocondriale del trasporto degli elettroni

Niacina come medicina

75-100 volte la dose giornaliera raccomandata abbassa i livelli di LDL e di trigliceridi incrementando la sintesi di HDL

Rallenta la progressione dell'aterosclerosi in associazione con la dieta e l'esercizio fisico

INTERAZIONI Niacina associata a farmaci anti-ipertensivi pu determinare ipotensione Isoniazide inibisce la sintesi di Niacina a partire dal Triptofano: necessario integrare la dieta con niacina L'uso di contraccetivi orali necessita l'integraziione dietetica con niacina Farmaci ipocolesterolemizzanti come la colestiramina e il colestipolo devono essere assunti a distanza di tempo dall'assunzione di niacina altrimenti ne riducono l'assorbimento intestinale

Acido Folico

Folato,acido folico o acido pteroil(mono)glutammico o vitamina M o vitamina B9 o folacina, prende il nome dal latino: folium (foglia) Coenzima - acido tetraidrofolico Fonti naturali Fegato Cereali Legumi Verdure in foglia Degradato dal calore, dall'ossidazione e dai raggi ultravioletti Dose giornaliera 400 g/die

Assorbimento e metabolismo
Assorbito come monoglutammato assieme alla folatoconiugasi Assorbimernto attivo a basso dosaggio Assorbimento passivo ad elevato dosaggio Nel fegato viene riconvertito nella forma di poliglutammato Viene in gran parte immagazzinato nel fegato Escrezione per via urinaria e attraverso la bile

Funzioni del Folato


Sintesi del DNA sotto forma di acido tetraidrofolico partecipa alla sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche Donatore di metili partecipa alla sintesi di metionina a partire dall'omocisteina Accettore di metili nella conversione della serina a glicina Donatore di metili nella sintesi del timidilato Accettore di dell'istidina gruppi formimici nel metabolismo

Deficienza di Folato
Condizioni a rischio
Gravidanza Alcolisti Anemia Perniciosa Stanchezza Parestesie Paralisi fino alla morte Spina bifida Anencefalia Importanza del folato prima e durante la gravidanza

Tossicit del Folato


Epilessia Alterazioni respiratorie e dermatiti Non devono essere superati i 400 g/die in soggetti adulti (in assenza di gravidanza) Eccesso di folato pu mascherare la deficienza di vitamina B-12

Vitamina B-12, cianocobalamina, metilcobalamina, 5-desossiadenosilcobalamina


Contiene cobalto Coopera con il metabolismo del folato Mantiene il rivestimento mielinico Permette l'entrata nel ciclo di Krebs degli acidi grassi Converte il metilmalonil-CoA a succinil-CoA Corretta eritropoiesi Anemia megaloblastica

FUNZIONE Metilcobalamina e 5-desossiadenosilcobalamina Ruolo nella crescita e replicazione cellulare Formazione a partire dall'omocisteina della metionina e del suo derivato S-adenosil-metionina Metabolismo dell'acido folico: in carenza di vitamina B12 il folato rimane intrappolato sotto forma di metiltetraidrofolato non pi disponibile per le reazioni cellulari che necessitano acido folico

Sorgenti alimentari
Sintesi da parte da parte di vari batteri Immagazzinata nel fegato Presente nella carne e nel pesce, nel latte e nelle uova Dosaggio
2.4 g/ die

Assorbimento

Anemia Megaloblastica

Vitamina C o acido ascorbico

1753 - Il dott. James Lind della Marina Reale Britannica scopr che una oncia (circa 28 grammi) di succo di limone fresco preveniva nei marinai la comparsa dei sintomi terminali dello scorbuto 1907 - primo importante progresso scientifico: Holst e Frohlich mentre stavano facendo ricerche sul beri-beri, vollero usare un piccolo mammifero, invece di un uccello, cos provarono i porcellini dIndia mettendoli ad una dieta che causava il beriberi nei piccioni. I porcellini dIndia invece svilupparono lo scorbuto
I porcellini dIndia soffrono dello stesso difetto genetico degli umani, cos come le scimmie che sono gli unici animali compreso l'uomo ad essere incapaci di sintetizzare l'ascorbato ( ratti, topi, conigli, cani ecc. sono capaci di sintetizzare endogenicamente lascorbato)

1908 - Sir Archibald Garrod, un noto medico inglese, pubblic la sua serie di conferenze Croonian con la descrizione di un nuovo tipo di malattia, un errore innato del metabolismo che causato da un enzima inattivo, mancante o difettoso 1907 Funk chiam, senza provarne l'esistenza, arbitrariamente il fattore antiscorbutico vitamina C 1932 Sintesi dell'acido ascorbico = Vitamina C

Lo scorbuto una malattia genetica 1959 - La lesione nello scorbuto lassenza di un enzima epatico: L-Gulonolattone ossidasi (GLO) La GLO lultimo enzima di una serie di quattro che, nel fegato dei mammiferi, converte in ascorbato il glucosio La mancanza della GLO nel fegato umano blocca completamente la sintesi biochimica endogena di ascorbato ed ha distrutto la capacit umana di produrre il proprio ascorbato

Fonti alimentari di vitamina C


Agrumi Patate Peperoni Cavolfiori Broccoli Fragole Lattuga Spinaci

Dose giornaliera raccomandata


90 mg/die uomo adulto 75 mg/die donna adulta Fino a 300 mg/di (<1 g/die) senza effetti tossici (dose per condizioni stressanti) Attenzione al sovradosaggio in soggetti affetti da calcoli di ossalato di calcio e in soggetti affetti da emocromatosi

Funzioni della Vitamin C


Agente riducente (antiossidante) Facilita l'assorbimento intestinale del Fe Implicato nella sintesi della carnitina, nella conversione del triptofano in serotonina, nella sintesi di tiroxina, dei corticosteroidi, dell'aldosterone, nell'eliminazione del colesterolo con la bile Sintesi del collageno Corretta risposta immunitaria Prevenzione del cancro

Sintesi del Collageno

Funzione antiossidante
Pu donare o accettare atomi di idrogeno Antiossidante idrosolubile intra- ed extracellulare

Scorbuto

Deficienza di Vitamin C
Deficienza per almeno 20-40 giorni Affaticabilit, comparsa di petecchie cutanee Sanguinamento gengivale e comparsa di emartri, diatesi emorragica

Soggetti a rischio
Bambini ed anziani (uomini) Alcolisti, fumatori

Vitamine Liposolubili
A D E K

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Vitamin A , retinolo

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Sorgenti naturali di Vitamin A


Grassi animali e vari vegetali (arancioni) Carote come fonte del precursore della vitamina A, il carotene, che viene convertito nell'organismo in vitamina A Dose media nell'adulto 0,8 mg/die di retinolo equivalenti femmine 1 mg/die di retinolo equivalenti maschi

1 retinolo equivalente = 0,001 mg di retinolo o 0,006 mg di carotene

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Vitamin A e visione

Retinolo viene ossidato a retinale che combinandosi con la proteina opsina forma la rodopsina La rodopsina converte i segnali luminosi in segnali elettrici che tramite il nervo ottico raggiungono le aree visive del cervello

Retinolo

Retinale
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FUNZIONE Regola la visione retinica notturna nella reazione retinale-rodopsina

Regola la crescita e la differenziazione delle cellule epiteliali

Regola l'accrescimento del tessuto riproduzione e lo sviluppo embrionale


osseo,

la

Regola l'espressione di alcuni geni combinandosi con recettori nucleari specifici appartenenti alla superfamiglia dei recettori steroidei, tiroidei e del calcitrolo

Deficienza di Vitamin A

La deficienza di vitamina A porta a cecit nella visione notturna (emeralopia) Xeroftalmia, una grave forma di congiuntivite e di cecit

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CARENZA VITAMINICA per alterazioni dell'assorbimento intestinale dei grassi


Sintomi Cecit (xeroftalmia, alterazioni della visione notturna) Lesioni degli epiteli di rivestimento ipercheratosi ed infezioni cutanee cheratomalacia alterazioni dell'epitelio respiratorio bronchiale con fenomeni di cheratinizzazione modificazioni delle cellule epiteliali del tratto gastroenterico (riduzione del numero delle cellule mucipare) cheratinizzazione delle cellule delle ghiandole sudoripare Formazione di calcoli urinari Modificazioni dell'osteogenesi con formazione di tessuto osseo spugnoso anzich compatto

IPERVITAMINOSI
aumentato rischio di iperdosaggio si pu verificare in condizioni di iponutrizione proteica o in corso di epatopatie per riduzione dei livelli plasmatici della proteina di legame del retinolo SINTOMI dermatologici prurito cutaneo cute secca e desquamante dermatite eritematosa disturbi della crescita dei capelli comparsa di fissurazioni alle labbra ossei dolori ossei iperostosi neurologici mal di testa anoressia irritabilit Sistemici edema papillare, edema generalizzato senso di affaticamento tendenza all'emorragia epato-splenomegalia aumento della pressione intracranica

Vitamina D

Il termine di vitamina D si applica ad un gruppo di molecole a struttura steroidea

Il colecalciferolo o vitamina D3 viene sintetizzato a livello della cute per azione dei raggi UV su una molecola precursore il 7-deidrocolesterolo

La vitamina D3 e la vitamina D2, di origine vegetale, non hanno una significativa attivit biologica

Vitamina D3 e D2 devono subire un processo di biotrasformazione che li rende biologicamente attivi

Tale processo prevede una prima idrossilazione a livello epatico ad opera dell'enzima 25-idrossilasi con conseguente formazione di 25- idrossicolecalciferolo

La seconda idrossilazione avviene a livello renale ad opera di una 1-alfa-idrossilasi che idrossila il 25-idrossicolecalciferolo in 1,25-diidrossicolecalciferolo che rappresenta la forma biologicamente attiva di vitamina D

Controllo della sintesi di vitamina D


I livelli plasmatici di 25-idrossicolecalciferolo riflettono la quantit di vitamina D sintetizzata a livello cutaneo o ingerita L'attivit della 1-alfa-idrossilasi renale strettamente regolata dal paratormone e rappresenta il principale meccanismo di controllo nella sintesi della vitamina biologicamente attiva I principali induttori dell'attivit della 1-alfa-idrossilasi renale sono il paratormone ed i livelli plasmatici di fosfato

Fonti alimentari Rosso d'uovo Olii di pesce e vegetali Dose media nell'adulto come colecalciferolo
0,010/die mg fino a 24 anni 0,005/die mg dopo i 24 0,010 mg di colecalciferolo = 400 UI di vitamina D Il fabbisogno garantito soltanto dall'esposizione alla luce solare

Tutte le forme di vitamina D sono liposolubili e vengono trasportate in circolo da proteine di trasporto di cui la pi importante la proteina di legame per la vitamina D

Effetti fisiologici
Simili ad altri ormoni a struttura steroidea. La vitamina D si lega a recettori intracellulari attivando la regolazione trascrizionale dell'espressione di vari geni

La vitamina D implicata nel metabolismo minerale e nell'accrescimento osseo Facilita l'assorbimento intestinale di calcio, fosfato e magnesio. La carenza di vitamina D induce un insufficiente assorbimento intestinale di calcio Inibisce l'eliminazione urinaria di calcio Mobilizza il calcio dal tessuto osseo La vitamina D agisce come regolatore della trascrizione dei geni che codificano per la sintesi delle proteine della matrice ossea, inoltre induce l'espressione dell'osteocalcina e inibisce la sintesi di collageno di tipo I. In vitro, la vitamina D stimola la differenziazione degli osteoclasti La vitamina D assicura il giusto equilibrio fra calcio e fosfato nel processo di mineralizzazione ossea

Carenza di vitamina D
Insufficiente o scarso apporto dietetico di vitamina D insufficiente esposizione solare; nutrizione materna carente diminuzione dell'assorbimento della vitamina D liposolubile per colestasi epatica; insufficienza pancreatica; ostruzione delle vie biliari; malattia celiaca; patologie dell'intestino tenue caratterizzate da malassorbimento Alterazioni del metabolismo della vitamina D aumentata degradazione della vitamina D da induzione del citocromo P450 blocco della sintesi patologie epatiche diffuse; patologie renali avanzate; deficit ereditari della 1-alfa-idrossilasi; resistenza dell'organo bersaglio al calcitriolo per deficienza ereditaria o difetti dei recettori per il calcitriolo; deplezione di fosfato da scarso assorbimento di fosfati dovuto all'uso prolungato di anti-acidi o eccessiva escrezione renale di fosfati (es. rachitismo ipofosfatemico)

Sintomi da deficienza vitaminica


Rachitismo nei bambini e negli adolescenti alterata mineralizzazione del tessuto Osseo neoformato e della matrice cartilaginea difettoso accrescimento osseo Osteomalacia o rachitismo dell'adulto generalizzata demineralizzazione ossea associata, a differenza di quanto accade nell'osteoporosi, ad eccesso di matrice ossea decalcificata

IPERVITAMINOSI D
Segni e sintomi dell'ipervitaminosi D sono legati all'eccessivo assorbimento di calcio a livello intestinale e all'eccessiva mobilizzazione di calcio dalle ossa

Ipercalcemia Depositi di calcio in vari tessuti Stanchezza, nausea, vomito Aumentata escrezione urinaria di calcio formazione di calcoli renali Osteoporosi

Vitamina K fillochinone (vitamina K1 ) menachinone (vitamina K2 ) menadione (vitamina K3 )

Vitamin K
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Vitamina K1 o fillochinone (2-metil-3-fitil-1,4-naftochinone) di origine vegetale e che costituisce la forma pi presente nella dieta

Vitamina K2 o menachinoni di origine batterica (sintetizzata dai batteri simbionti normalmente presenti nella flora intestinale umana, come quelli appartenenti al genere Escherichia

Vitamina K3 o menadione, liposolubile, di origine sintetica

FONTI ALIMENTARI

La vitamina K si trova sia negli alimenti vegetali che in quell animali ed in pi viene sintetizzata dai batteri intestinali

Vegetali, i pi ricchi sono quelli a foglie verdi (verza, spinaci broccoli, cavolo, cavolini di Bruxelles, cime di rapa, ecc...)

Contengono vitamina K pure la soia, i piselli, i ceci, il the verde, le uova, il fegato di maiale e di manzo Latticini, carne, frutta e cereali ne hanno in quantit molto inferiori

DOSE 0,065 mg/die donna adulta 0,080 mg/die uomo adulto

FUNZIONE Implicata nella sintesi epatica di fattori della coagulazione protrombina (fattore II) pro-convertina (fattore VII) tromboplastina plasmatica (PTC, o fattore di Christmas, o fattore IX) fattore di Stuart (fattore X)

I fattori II (protrombina), VII, IX, e X, sintetizzati nel fegato, per essere biologicamente attivi devono subire un processo di carbossilazione in corrispondenza dei residui di acido glutammico: il carbossiglutammato lega gli ioni Ca2+ La carbossilazione catalizzata dalla glutamil-carbossilasi e richiede CO2, O2, e vitamina K in forma ridotta, che passa in questa reazione alla forma ossidata (epossidica) L'epossido di vitamina K, viene ridotto dall'enzima vitamina K reduttasi che ripristina i livelli di vitamina K ridotta necessari per la carbossilazione

Fattori della coagulazione vitamina K dipendenti

CARENZA VITAMINICA Aumento della tendenza all'emorragia con comparsa di ecchimosi e petecchie cutanee IPERVITAMINOSI la vitamina K3 o menadione irritante per la pelle, per il tratto respiratorio Insorgenza di anemia emolitica ed iperbilirubinemia Emolisi in soggetti deficienti dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi Inibizione della funzione epatica in pazienti affetti da patologie epatiche

WARFARIN E DICUMAROLICI Meccanismo di azione Inibizione della vitamina K reduttasi Inibizione della sintesi di: o fattore II (protrombina) o VII o IX oX o proteina C o proteina S

S-warfarin viene metabolizzato dai citocromi P450 e dall'enzima CYP2C9