EFEITOS SISTMICOS DA CORTICOTERAPIA CRNICA

Artigo de Reviso

Efeitos sistmicos e sndrome de retirada em tomadores crnicos de corticosterides

S. FAIAL, M.H. UEHARA
Disciplina de Endocrinologia Departamento de Medicina, Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista de Medicina, So Paulo, SP.

UNITERMOS: Corticosteride. Eixo adrenocortical. Sndrome de Cushing. Sndrome de retirada. KEY WORDS: Corticosteroid. Adrenal axis. Cushing syndrome. Withdrawal syndrome.

A indicao do corticosteride na teraputica da artrite reumatide, por Philip Hench, em 1949, foi um dos marcos dentro da medicina. O glicocorticide assim denominado pelos seus conhecidos efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos; porm, este hormnio possui outras aes alm desta que a mais lembrada 1. Essas propriedades so mediadas por receptores intracelulares denominados receptor de glicocorticide 2; entretanto, algumas delas so mediadas por meio de receptores mineralocorticides 3. O modo pelo qual o glicocorticide atinge seu receptor parece ser devido provvel difuso passiva por meio da membrana lipdica, no necessitando de transporte especfico para tal 2. A utilizao prolongada dos corticosterides leva sndrome de Cushing iatrognica, caracterizada pela desfigurao cosmtica (moon face, giba dorsal, estrias), ganho de peso com acmulo de gordura centripetamente, reduo da tolerncia a carboidratos, fragilidade vascular, pele fina, miopatia e fraqueza muscular, hipertenso arterial, osteoporose, maior suscetibilidade a infeces, alteraes psiquitricas, e outros. A maior diferena desta sndrome exgena, em relao ao hipercortisolismo endgeno, constitui na maior ao mineralocorticide existente neste ltimo, resultando em mais hipertenso arterial e, ocasionalmente, hipocalemia e hirsutismo e/ou virilizao, principalmente quando secundrio a tumores adrenais. Alm disso, alguns efeitos menos comuns, como a hipertenso intracraniana benigna, necrose avascular ssea e glaucoma, teriam maior relao com a sndrome de Cushing iatrognica do que com o hipercortisolismo endgeno 4. Os efeitos colaterais de uma mesma dose de
Rev Ass Med Brasil 1998; 44(1): 69-74

corticosteride so heterogneos entre os indivduos de uma populao; os motivos para esta heterogeneidade so, provavelmente, a cintica ou as diferentes concentraes plasmticas das protenas carreadoras desses frmacos 4. Essas diferenas podem ser observadas em alteraes da depurao, como sua diminuio encontrada em hepatopatias, nefropatias, terapia estrognica, uso de cetoconazol, alguns antiinflamatrios e em idosos, ou sua acelerao secundria ao uso de fenitona, fenobarbital e rifampicina 5,6 . Variados esquemas teraputicos tm sido propostos com o intuito de minimizar os efeitos deletrios advindos de seu uso crnico, dos quais o mais efetivo seu emprego em dias alternados, que, praticamente, no influi sobre o eixo hipotlamohipfise-adrenal e a velocidade de crescimento das crianas. No entanto, a incidncia de osteoporose no reduzida, apesar dessas tentativas 5,7,8. Cabe realar que a diferena observada entre os esquemas est na dependncia de fatores como dose, horrio, tipo da droga e tempo de uso dos corticides.
EFEITOS NO METABOLISMO INTERMEDIRIO

O metabolismo intermedirio influenciado globalmente pelos glicocorticides, no apenas sobre os glicdios, como sugere seu nome, mas tambm sobre protdios e lipdios. A alterao mais comum no metabolismo dos hidratos de carbono devido ao excesso de glicocorticides tendncia diminuio da tolerncia, podendo levar, em alguns casos, hiperglicemia de jejum. A intensidade desse distrbio depender da reserva pancretica de cada indivduo e conseqente ao aumento da gliconeognese heptica, que resulta: 1) da maior atividade de sua cascata enzimtica; 2) em maior afluxo de substratos perifricos; e 3) da habilidade de outros hormnios em estimular esse processo 10. Os mecanismos citados anteriormente so justificados em termos fisiopatolgicos, respectivamente, por: aumento da atividade das enzimas fosfoenolpiruvato carboxiquina69

FAIAL, S et al.

se e, possivelmente, glicose-6-fosfatase; incremento do afluxo de aminocidos (principalmente alanina), de glicerol e de lactato advindos do tecido perifrico, dentre eles o adiposo e o muscular; e uma sensibilizao heptica aos efeitos do glucagon e catecolaminas9,10. A resistncia insulnica, presente nesses casos e que contribui para a intolerncia aos hidratos de carbono, pode ser vislumbrada pela mensurao dos nveis de insulina basal e estimulada, levando, a longo prazo, hiperplasia das clulas beta-pancreticas 11 . A distribuio diferenciada da gordura em pacientes em uso crnico de corticosterides quase que constante. Os motivos pelos quais isso ocorre podem ser devidos perda de tecido celular subcutneo de modo dissociado, tendo como resultado uma reduo em extremidades e um acmulo centripetamente. Desse modo, a variabilidade dos tecidos em responder ao de glicocorticides (catablica) e da insulina (anablica) deve ser a causa da heterogeneidade da gordura corporal 12. A alterao lipdica observada no hipercortisolismo baseia-se na elevao de lipoprotenas de baixa densidade ( VLDL e LDL ), tendo como conseqncia um incremento dos nveis sricos de colesterol e triglicrides; a base disso, provavelmente, multifatorial, sendo as causas mais observadas a influncia na sntese do VLDL, produo de cidos graxos e atividade da lipase endotelial heptica13 . A sntese protica corporal encontra-se reduzida em tomadores crnicos de corticosterides, sendo documentada pelo balano nitrogenado negativo observado nesses indivduos. A inflluncia sobre a sntese de protenas est fundamentada na ao desses frmacos sobre a expresso do DNA e RNA celular. Quanto ao RNA, h aumento de sua sntese no fgado e inibio de sua produo em tecidos perifricos; em relao ao DNA, ocorre aumento de sua degradao em nvel de tecidos perifricos 9,14,15 .
EFEITOS NO BALANO HIDROELETROLTICO

1) Clcio O metabolismo do clcio alterado pela ao dos glicocorticides em diferentes stios, como intestino, rim e unidade de remodelao ssea. A influncia mais evidente em nvel intestinal seria a diminuio da absoro desse on; um dos mecanismos defendidos para esse efeito seria a inibio do transporte ativo transcelular, que pode ser explicada pela diminuio da sntese de protenas ligadoras de clcio, diminuio da produo de clcio pela mitocndria, estimulao da bomba NaK-ATP ase, e outros 16. Entretanto, estudos em ca70

mundongos demonstraram uma correlao inversa entre dose do hormnio e metabolismo do clcio pelo duodeno, isto , baixas doses de glicocorticides aumentam, enquanto altas doses reduzem a absoro do on. De modo semelhante, a corticoterapia influencia negativamente o metabolismo do clcio em nvel renal. Inicialmente, os glicocorticides aumentam a excreo urinria de clcio 17, provavelmente, devido reduo da sua reabsoro tubular renal 18 . Essa ao se deve maior carga filtrada de clcio (devido ao aumento da reabsoro ssea ou ao efeito vasodilatador dos corticides, levando ao aumento do fluxo renal sanguneo e da taxa de filtrao glomerular) ou a uma reduo das protenas ligadoras de clcio, dependente de vitamina D, presentes nas clulas tubulares19 . Esse efeito renal associado ao intestinal induzir, conseqentemente, ao hiperparatiroidismo secundrio. E, por ltimo, em relao unidade de remodelao ssea, tem-se demonstrado ao tanto na reabsoro quanto na formao. No que tange primeira, estudos histomorfomtricos sugerem um aumento da sua atividade conseqente ao hiperparatiroidismo secundrio 20 e, tambm, segundo alguns estudos em ratos, um efeito estimulante dos glicocorticides sobre a funo e a produo, transitria, dos osteoclastos 21,22; enquanto na segunda notou-se uma reduo em torno de 30% da quantidade de osso reposto em cada ciclo (explicada pela diminuio da vida mdia dos osteoblastos ativos devido a ao inibitria dos corticides na sua replicao e diferenciao) 23. Alm dos efeitos diretos exercidos pelos glicocorticides na remodelao ssea, tambm se observa um efeito indireto, no menos importante, devido sua ao no eixo hipotlamo-hipfise-adrenogonadal. Sabidamente, os hormnios sexuais so potentes reguladores de remodelao ssea. Assim, os glicocorticides, por bloquearem, em nvel hipofisrio, a resposta do LH ao estmulo do LHRH e, tambm, do ACTH ao CRH , reduziro a produo de estrgenos ou testoterona gonadal e andrgenos adrenais (de particular importncia em mulheres menopausadas, tratadas com corticide, quando os nveis estrognicos dependem da converso de androstenediona no tecido adiposo) 24,25 . Alm desse efeito central, em nvel ovariano e testicular, observa-se inibio de produo de estrgeno ou testosterona pelas clulas da granulosa ou de Leydig, respectivamente 26 . 2) Sdio e potssio A excreo de sal e gua encontra-se elevada quando do uso de glicocorticides conseqente aos
Rev Ass Med Brasil 1998; 44(1): 69-74

EFEITOS SISTMICOS DA CORTICOTERAPIA CRNICA

seus efeitos na produo do peptdeo atrial natriurtico e no fluxo glomerular renal. Como exemplo disso, a dexametasona, um esteride com ao predominantemente glicocorticide em preferncia mineralocorticide, produz intensa natriurese, contrastando com aqueles retentores de sal 27 . Em relao ao potssio, o que se observa que em altas doses ocorre hipocalemia, que resultado da ao mineralocorticide e/ou de caliurese transitria decorrente do aumento do fluxo urinrio. Apesar disso, as concentraes de potssio plasmtico podem estar normais ou apenas levemente dimunudas por estarem contrabalanadas pelo aumento dos seus nveis circulantes provenientes do catabolismo protico celular. A alcalose metablica, nos indivduos tomando corticosterides, resulta de elevada excreo cida renal, com mnimas influncias sobre o pH urinrio, devido ao incremento da excreo de fosfatos, por bloqueio na reabsoro, e de amnia, por aumento de produo 28 .
EFEITOS NA PRESSO ARTERIAL SANGUNEA

te, inferindo uma responsividade teraputica com inibidores da enzima de converso de reninaangiotensina nesses indivduos 30 .
EFEITOS NAS RESPOSTAS IMUNOLGICA E INFLAMATRIA

Hipertenso arterial desenvolve-se em 70-80% dos pacientes com sndrome de Cushing endgeno e em 15-20% em indivduos em uso crnico de corticosterides, e os mecanismos bsicos para que isso ocorra so a reteno salina e o aumento da reatividade vascular. Em relao hiperatividade vascular, contribui nesse sentido a ao na musculatura lisa vascular e das clulas endoteliais, o aumento da atividade de substncias vasoativas, dentre as quais catecolaminas29 , e a supresso da sntese e/ou ao de vasodilatadores endgenos que, somados a ao direta em nvel cardaco, resultam em elevao dos nveis pressricos. Embora controversa, a reduo da sntese de prostaglandinas, potentes vasodilatadores e principal produto do cido araquidnico em artrias e veias, que vem ao encontro com o achado de produo diminuda de prostaglandina urinria em pacientes em corticoterapia prolongada 30, favorece o predomnio das substncias vasoconstritoras. Alm dos j citados, outro mecanismo envolvido na fisiopatologia da hipertenso arterial o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Nesse eixo, os corticosterides atuam aumentando os nveis da renina 326 e dos substratos da renina 314 e, somados a isso, existe um incremento da atividade da enzima conversora responsvel pela gerao de angiotensina II 31. Apesar disso, os niveis de renina so normais ou levemente elevados na terapia prolongada, e tais concentraes so inapropriadamente altas em face da hipertenso arterial vigenRev Ass Med Brasil 1998; 44(1): 69-74

A freqncia e severidade das infeces elevamse devido ao uso crnico de glicocorticides decorrentes da supresso das respostas imunolgica e inflamatria 9,32. Em relao supresso imunolgica, no se sabe muito a respeito, mas sugere-se que o hipercortisolismo inibiria a resposta auto-imune contra antgenos produzidos por tecidos lesados 33; o achado de que corticides suprimem reao de leuccitos autlogos sem afetar a reao alognica compatvel com essa hiptese 32 . Alteraes da resposta inflamatria so decorrentes da inibio da produo e/ou atividade de agentes vasoativos, do movimento de leuccitos e da funo de clulas imunocompetentes no local da inflamao, tais como macrfagos, linfcitos B e T, clulas polimorfonucleares e mononucleares e a liberao de prostaglandinas, interleucinas, cininas e proteases (por exemplo: ativador de plasminognio). A reduo da sntese de prostaglandinas ocorre devido a ao da macrocortina ou lipoprotena, cujo nvel est elevado pela corticoterapia e que tem funo de inibir a fosfolipase A; outro efeito seria o bloqueio das aes da bradicinina, tambm reguladora da sntese de prostaglandinas; os esterides ainda bloqueiam a produo de histamina e substncias responsveis pela anafilaxia, como os leucotrienos 34,35. A administrao de glicocorticides em humanos causa linfocitopenia, monocitopenia e eosinopenia. As aes nos linfcitos e moncitos so mximas dentro de 4 a 6 horas aps a administrao, retornando normalidade aps 24 a 48 horas e persistindo com a administrao contnua. Esses efeitos so devidos redistribuio de clulas movimentando-se da circulao para dentro de compartimentos corporais (medula ssea, bao, linfonodos e ducto torcico) 32,36 . Contrariamente, em relao aos neutrfilos, ocorre uma elevao da sua concentrao, atingindo o pico em 4 a 6 horas, e tal fato conseqente produo acelerada pela medula ssea, meia-vida aumentada e remarginalizao reduzida 9,32,35. No local do processo inflamatrio ocorre reduo dos nveis de leuccitos polimorfonucleares, macrfagos e linfcitos, notadamente por duas horas 9,33. Tais aes so devidas, em parte, ao fato de 71

FAIAL, S et al.

que glicocorticide inibe o fator ativador de plasminognio, afetando o acmulo dessas clulas no local da leso, sendo este seu maior mecanismo de ao antiinflamatria 32,35.
EFEITOS NO SISTEMA REPRODUTOR

pacientes se apresentam deprimidos. Em relao ao sono, existe tendncia reduo da fase REM e incremento da fase II 43 .
SNDROME DE RETIRADA

Neste sistema, os efeitos inibitrios so observados predominantemente com glicocorticides em altas doses. A diminuio da concentrao plasmtica de testosterona encontrada em pacientes masculinos resulta da inibio da produo de LH e a aes diretas nos testculos, alm da potencializao do feedback negativo 37 exercido por esse andrgeno na produo das gonadotrofinas. Por outro lado, em pacientes femininos, ocorre supresso dos nveis plasmticos de LH basal e aps estmulo com LHRH , o que no ocorre com o FSH , dos nveis plasmticos de estrgeno e progesterona, da ovulao e do incio da puberdade; entretanto, paradoxalmente, nas clulas adiposas observa-se um aumento dos nveis da aromatase, induzindo converso de andrgenos a estrgenos 38.
EFEITOS EM OUTROS SISTEMAS

1) Gastrointestinal A corticoterapia prolongada induz a leve incremento da produo de cido clordrico pela mucosa gstrica; entretanto, no existe aumento na incidncia de lceras ppticas, de acordo com dados recentes, exceto naqueles indivduos recebendo antiinflamatrios no-esterides concomitantemente 39. 2) Oculares A presso intra-ocular, em indivduos suscetveis, apresentar uma elevao decorrente, provavelmente, de alterao na drenagem trabecular do humor aquoso, particularmente naqueles com glaucoma de ngulo aberto9,40. A longo prazo e em altas doses, pode ocorrer a ligao covalente dos esterides s protenas do cristalino, induzindo a formao de catarata 40,41. 3) Sistema nervoso central A barreira hematoceflica tem sua permeabilidade modulada a outras substncias pelos glicocorticides, o que torna possvel seu uso na terapia antiedema cerebral42 . Vrias alteraes do humor so descritas no hipercortisolismo, e, inicialmente, existe um bemestar geral, em oposio ao observado na sndrome de Cushing endgena, na qual mais comumente os 72

Duas situaes so extremamente delicadas ao manusearmos os corticosterides: seus efeitos colaterais e a chamada sndrome de retirada, consistindo em sinais e sintomas decorrentes da diminuio ou retirada total do corticide. A introduo da corticoterapia implica, durante seu uso, na ocorrncia dos efeitos colaterais acima descritos; entretanto, sua suspenso , tambm, potencialmente danosa devido possibilidade de dois eventos: a sndrome de retirada e a insuficincia adrenocortical secundria (supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal HHA ). A primeira, descrita por Amatruda 44, caracteriza-se por anorexia, letargia, nuseas, artralgias, fraqueza, perda de peso, descamao da pele e febre, sendo marcada pela integridade do eixo HHA , estabelecido por vrios ndices, alm de se documentar a ausncia de recrudescncia da doena de base. Os mecanismos pelos quais a sndrome de retirada ocorre ainda so desconhecidos; entretanto, duas hipteses so possveis: 1) variao da concentrao srica devido mudana de altas para baixas doses de glicocorticide, induzindo sintomatologia semelhante insuficincia adrenal secundria; ou 2) relativo grau de resistncia aos glicocorticides cursando com status hipocortisolmico. A classificao em quatro subtipos, para sndrome de retirada, foi proposta por Dixon 45 , sendo caracterizadas, respectivamente, como: Tipo I evidncias clnicas, bioqumicas e hormonais da supresso do eixo HHA , demonstradas de maneira rigorosa; Tipo II recrudescncia dos sintomas da doena de base pela qual a corticoterapia foi instalada, com normal resposta do eixo HHA; Tipo III presena dos sintomas caractersticos da sndrome, porm com resposta normal do eixo HHA e sem recrudescncia da doena de base e cujos sintomas melhoram com o retorno da administrao do glicocorticide acima da dose fisiolgica (25mg de cortisona ou equivalente). Esse tipo pode ser definido como dependncia, seja esta fsica ou psicolgica; Tipo IV presena de demonstrada insuficincia do eixo HHA , porm sem sintomas da sndrome ou da doena de base. Desse modo, a situao do paciente no momento da retirada do corticosteride ser extrememente varivel, dependendo do esquema e da durao da terapia medicamentosa.
Rev Ass Med Brasil 1998; 44(1): 69-74

EFEITOS SISTMICOS DA CORTICOTERAPIA CRNICA

RECUPERAO DO EIXO HIPOTLAMOHIPFISE-ADRENAL

A supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal em pacientes em corticoterapia bem estabelecida; anormalidades nos nveis basais de cortisol srico e em resposta ao estmulo com ACTH exgeno 46 ou ao stress, como a hipoglicemia, j tm sido demonstradas. Melby47 j dizia: supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal um dos mais prevalentes e potencialmente danosos riscos induzidos pela corticoterapia. Entretanto, correlao entre parmetros clnicos e hormonais da supresso do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal no tem sido demonstrada regularmente, enquanto que a administrao de glicocorticides por longo perodo mostra uma variao importante em suprimir a resposta do eixo HHA 48. Assim, essa variabilidade entre pacientes, no que diz respeito recuperao do eixo, aps a suspenso do medicamento, dependente da dose e do tempo (vrios estudos j documentaram esse fenmeno). Livanou 49 demonstrou que a maioria dos pacientes que utilizavam 7,5 a 10mg/dia de prednisona ou equivalente possua nveis normais de cortisol basal aps um ms de suspenso da medicao; no entanto, a resposta do eixo ao stress (por exemplo, hipoglicemia induzida por insulina) s estaria recuperada totalmente aps um ano de suspenso do hormnio; demonstrou, ainda, que pacientes recebendo menos de 7,5mg/dia de prednisona ou equivalente tinham nveis de cortisol basal e recuperao do eixo ao stress mais rpido que os que recebiam mais de 10mg/dia, principalmente naqueles em uso inferior a 18 meses. Outros estudos em pacientes fazendo uso de 50 a 60mg/dia de prednisona por cinco dias50 ou 40mg/ dia por 21 dias 51 demonstraram uma transitria supresso do eixo HHA, com recuperao total em 5 a 10 dias aps a interrupo da droga. Graber 52 avaliou, prospectivamente, a recuperao do eixo HHA em tomadores crnicos e demonstrou que: um ms aps suspenso do corticide, os nveis sricos de cortisol basal e ps-estmulo com ACTH exgeno eram subnormais, assim como os nveis de ACTH endgeno; aps 2 a 5 meses, os nveis de ACTH eram normais ou at elevados, com nveis de cortisol basal e ps-estmulo com ACTH exgeno permanecendo abaixo dos valores normais; aps 6 a 9 meses, o nvel de cortisol basal era normal, enquanto que a resposta ao ACTH exgeno ainda permanecia subnormal; aps 9 meses, tanto os nveis basal e ps-estmulo com ACTH eram normais. Os pacientes tomando glicocorticide em dias
Rev Ass Med Brasil 1998; 44(1): 69-74

alternados ou em dose nica tm nveis suprimidos de cortisol basal, porm possuem resposta normal ou quase normal ao stress. Portanto, os corticosterides, amplamente utilizados por mdicos generalistas e de diferentes especialidades, so drogas com alto potencial de morbi-mortalidade, desde que no adequadamente manuseados. Por isso, sempre ao introduzir esses medicamentos, devemos ter em mente os seguintes princpios: utiliz-los o menor tempo possvel, existncia de outra alternativa teraputica menos deletria, associao com outra droga que diminua as doses necessrias dos corticosterides, o esquema em dias alternados vivel como opo e, por ltimo, prevenir efeitos colaterais se o indivduo j suscetvel.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Gaunt R. History of adrenal cortex. In Greep RO, Astwood EB. Handbookof physiology: Endocrinology. Washington, DC, Americam Physiological Society, 1975, section 7, vol 6, p 1. 2. Baxter JD, Tyrrel JB. The adrenal cortex. In Felig P, Baxter JD, Broadus AE et al. Endocrinology and metabolism. New York, McGraw-Hill Book, 1988; 511-650. 3. Funder JW, Pearce PT, Smith R et al. Mineralocorticoid action: target tissue specificity is enzyme, not receptor, mediated. Science 1988; 242: 583-5. 4. Tyrrel JB, Baxter JD. Glucocorticoid therapy. In Felig P, Baxter JD, Broadus AE et al. Endocrinology and Metabolism. New York, McGraw-Hill Book, 1988; 788-817. 5. Tsay SY, Carlstedt-Duke J, Weigel NL et al. Molecular interactions of steroid hormone receptor with its enhancer element: evidence for receptor dimer formatiom. Cell 1988; 55: 361-9. 6. Gustavson LE, Benet LZ. Pharmacokinetics of natural and synthetic glucocorticoids. In Anderson DC, Winter JSD. The adrenal cortex. Stoneham, Mass, Butterworth Publishers, 1985; 235-79. 7. Ellis EF. Corticosteroid regimens in pediatric pratice. Hosp Pract 1984; 19:143-51. 8. Schurmeyer TH, Tsokos GC, Avgerinos PC et al. Pituitaryadrenal responsiveness to corticotropin-realising hormone in patients receiving chronic, alternate day glucocorticoid therapy. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 22-7. 9. Baxter JD. Glucocorticoid hormone action. In Gill GN. Pharmacology of adrenal cortical hormones. Oxford, Pergamon, 1979; 67. 10. Exton JH. Regulation of gluconeogenesis by glucocorticoids. In Baxter JD, Rousseau GG. Glucocorticoid hormone action. New York, Springer-Verlag, 1979; 535. 11. Lenzen S, Bailey CJ. Thyroid hormones, gonadal and adrenocortical steroids and the function of the islets of Langerhans. Endocrinol Rev 1984; 5: 411. 12. Fain JN. Inhibition of glucose transport in fat cells and activation of lipolysis by glucocorticoids. In Baxter JD, Rousseau GG. Glucocorticoid hormone action. New York, Springer-Verlag, 1979; 7. 13. Taskinen M-R, Nikkila EA, Pelkonen R, Sane T. Plasma liporpoteins, lipolytic enzymes, and very low density lipoprotein triglyceride turnover in Cushings syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 619.

73

FAIAL, S et al.

14. Baxter JD. Mechanisms of glucocorticoid inhibition of growth. Kidney Int 1978; 14: 330. 15. Loeb JN. Corticosteroids and growth. N Engl J Med 1976; 295: 547. 16. Lukert BP, Raisz LR. Glucorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann Intern Med 1990; 112: 352-64. 17. Hahn TJ, Halstead LR, Strates B, Imbimbo B, Baram DT. Comparison of subacute effects of oxazacort and prednisolone on mineral metabolism in man. Calcif Tissue Int 1980; 30: 109-15. 18. Reid IR, Ibbertson HK. Evidence for decreased tubular reabsorption of calcium in glucocorticoid treated asthmatics. Hormone Res 1987; 27: 200-4. 19. Delorme AC, Danan JL, Mathieu H. Biochemical evidence for the presence of two vitamin D dependent calcium-binding proteins in mouse kidney. Biochem Chem 1993; 258: 1.87884. 20. Meunier PJ, Bressot C. Endocrine influences on bone cells and bone remodeling evaluated by clinical histomorphometry. In Parsons JA (ed). Endocrinology of calcium metabolism. New York, Raven Press, 1982; 445-65. 21. Reid IR, Katz JM, Ibbertson HK, Gray DH. The effects of hydrocortisone, parathyroid hormone, and the bisphosphonate, APD, on bone resorption in neonatal mouse calvaria. Calcif Tissue Int 1986; 38: 38-43. 22. Gronowicz G, McCarthy MB, Woodiel F, Raisz LG. Effects of corticosterone and parathyroid hormone on formation and resorption in cultured fetal rat parietal bones [Abstract] Am Soc Bone Min Res 1988; 3(suppl 1): 5.114. 23. Dempster DW, Arlot MA, Meunier PJ. Mean wall thickness and formation periods of trabecular bone packets in corticosteroid-induced osteroporosis. Calcif Tissue Int 1983; 35: 410-7. 24. Sarakura M, Takebe K, Nakagowa S. Inhibition of luteinizing hormone secretion induced by synthetic LRH by long term treatment with glucocorticoids in human subjects. J Clin Endocrinol Metab 1975; 40: 774-9. 25. Crilly RG, Cawood M, Marshall DH, Nordin BEC. Hormonal status in normal, osteoporotic and corticosteroid treated post menopausal women. JR Soc Med 1978; 71: 733-6. 26. Hsueh AJ, Erickson GF. Glucocorticoid inhibition of FSH induced oestrogen production in cultured rat granulosa cells. Steroids 1978; 32: 639-48. 27. Gardner DG, Hane S, Trachewsky D, Schenk D, Baxter JD. Atrial natriuretic peptide mRNA is regulated by glucocorticoids in vivo. Biochem Biophys Res Commun 1986; 139: 1.047. 28. Freiberg JM, Kinsella J, Sacktor B. Glucocorticoids increase the Na-H exchange and decrease the Na gradient-dependent phosphate-uptake systems in renal brush border membrane vesicles. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79: 4.932 29. Nichols NR, McNally M, Campbell JH, Funder JW. Overlapping but not identical protein synthetic domains in cardiovascular cells in response to glucocorticoid hormones. Hypertension 1984; 2: 663. 30. Saruta T, Suzuki H, Handa M et al. Multiple factors contribute to the pathogenesis of hypertension in Cushings syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1986; 52: 275. 31. Friedland J, Setton C, Silvestein E. Angiotensin converting enzyme induction by steroids in alveolar macrophages in culture. Science 1977; 197: 44. 32. Parillo JE, Fauci AS. Mechanisms of glucocorticoid action on

immune processes. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1979; 19: 179. 33. Craddock CG. Corticosteroid-induced lymphopenia, immunosuppression and body defense. Ann Intern Med 1978; 88: 546. 34. Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ. Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocrinol Rev 1984; 5 :25. 35. Fahey JV, Guyre PM, Munck A. Mechanisms of anti-inflammatory actions of glucocorticoids. In Weissman G. Advances in inflammatory research, vol 2. New York, Raven, 1981; p 21. 36. Altman LC, Hill JS, Hairfield WM, Mullarkey MF. Effects of corticosteroids on eosinophil chemotaxis and adherence. J Clin Invest 1981; 67: 28. 37. Vreeburg JTM, de Greef WJ, Ooms MP, van Wouw P, Wever RFA. Effects of adrenocorticotropin and corticosterone on the negative feedback action of testosterone in the adult male rat. Endocrinology 1984; 115: 977. 38. Simpson ER, Ackerman GE, Smith ME, Mendelson CR. Estrogen formation in stromal cells of adipose tissue of womem: indution by glucocorticosteroids. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 5.690. 39. Messer J, Sacks HS. Association of adrenocorticosteroids therapy and ulcer disease. N Engl J Med 1983; 309; 21. 40. Polansky JR, Weinreb RM. Anti-inflammatory agents: steroids as anti-inflammatory agents. In Sears ML. Handbook of experimental pharmacology. New York, Springer-Verlag, vol 69, 1984; 459. 41. Manabe S, Bucala R, Cerami A. Nonenzymatic addition of glucocorticoids to lens proteins in steroid-induced catarats. J Clin Invest 1984; 74: 1.803. 42. Long JB, Holaday JW. Blood-brain barrier: endogenus modulation by adrenalcortical function. Science 1985; 27: 1.580. 43. Gilin JC, Jacobs LS, Fram DH, Snyder F. Acute effect of a glucocorticoid on normal human sleep. Nature 1972; 237: 398. 44. Amatruda Jr TT, Hurst MM, DEsopo ND Certain endocrine and metabolic facets of the steroid withdrawal syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1965; 25:1.207. 45. Dixon RB, Christy NP. On the various forms of corticosteroid withdrawal syndrome. Am J Med 1980; 68: 224. 46. Faial S, Kater CE. Standardization and clinical applications of the rapid and prolonged ACTH stimulation tests in patients with primary and secondary adrenal insufficiency. Rev Ass Med Brasil 1991; 37: 1.321-8. 47. Melby JC. Sistemic corticosteroid therapy: pharmacology and endocrinologic considerations. Ann Intern Med 1974; 81: 505. 48. Christy NP. The clinical significance of pituitary-adrenal suppression by exogenous corticosteroids. J Chronic Dis 1973; 26: 261. 49. Livanou T, Ferriman D, James VHT. Recovery of hipothalamo-pituitary-adrenal function after corticosteroid therapy. Lancet 1967; 2: 856-9. 50. Streck WF, Lockwood DH. Pituitary recovery following short-term supression with corticosteroids. Am J Med 1979; 66: 910. 51. Webb J, Clarck TSH. Recovery of plasma corticotrophin and cortisol levels after a three-week course of prednisolone. Thorax 1981; 36: 22-4. 52. Graber AL, Ney RL, Nicholson WE et al. Natural history of pituitary-adrenal recovery following long-term suppression with corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1965; 25: 11-6

74

Rev Ass Med Brasil 1998; 44(1): 69-74