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La EPOC

en

2020

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Ttulo original: La EPOC en 2020 Coordinador: Dr. Juan Jos Soler Catalua Autores: Dr. Fco. de Borja Garca-Coso Piqueras Dr. Jos Luis Izquierdo Alonso Dr. Jos Luis Lpez Campos Dr. Jos Mara Marn Trigo Dr. Juan Jos Soler Catalua

Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2. 1. 08917 Badalona euromedice@euromedice.net www.euromedice.net Depsito legal: ISBN: 978-84-96727-93-9 Edicin patrocinada por Esteve Copyright 2010. E.U.R.O.M.E.D.I.C.E., Ediciones Mdicas, S.L. Reservados todos los derechos de la edicin. Prohibida la reproduccin total o parcial de este material, fotografas y tablas de los contenidos, ya sea mecnicamente, por fotocopia o cualquier otro sistema de reproduccin sin autorizacin expresa del propietario del copyright. El editor no acepta ninguna responsabilidad u obligacin legal derivada de los errores u omisiones que puedan producirse con respecto a la exactitud de la informacin contenida en esta obra. Asimismo, se supone que el lector posee los conocimientos necesarios para interpretar la informacin aportada en este texto.

La EPOC

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PRLOGO ............................................................................................................................................. 7
Dr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)

CAPTULO 1 ........................................................................................................................................... 11 EPIDEMIOLOGA E IMPACTO ECONMICO DE LA EPOC


Dr. Jos Luis Izquierdo Alonso Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara

CAPTULO 2 ........................................................................................................................................... 23 ETIOPATOGENIA DE LA EPOC


Dr. Fco. de Borja Garca-Coso Piqueras Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

CAPTULO 3 ........................................................................................................................................... 41 CONCEPTO, DIAGNSTICO Y CLASIFICACIN DE LA EPOC


Dr. Jos Mara Marn Trigo Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

CAPTULO 4 ........................................................................................................................................... 55 TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA EN FASE ESTABLE
Dr. Jos Luis Lpez Campos Unidad Mdico-Quirrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla

CAPTULO 5 ........................................................................................................................................... 69 EXACERBACIONES


Dr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)

CAPTULO 6 ........................................................................................................................................... 87 AVANCES EN INVESTIGACIN


Dr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)

PARTICIPANTES .................................................................................................................................... 97

Prlogo
Dr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)

Intuir cul ser el futuro inmediato de una enfermedad, en este caso la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), no es tarea fcil. Sin embargo, pensamos que el conocimiento de lo que sucedi en el pasado, el anlisis riguroso de la situacin actual y la opinin experta de un amplio grupo de especialistas en la materia son los ingredientes necesarios para poder anticipar cul ser el transcurrir de la EPOC en la prxima dcada. El proyecto EPOC 2020 nace precisamente con la intencin de conocer hacia dnde va encaminado el devenir de esta enfermedad en los prximos 10 aos. Con el patrocinio de los Laboratorios Esteve, el apoyo logstico de EUROMEDICE y un comit editorial constituido por cinco expertos en EPOC de reconocido prestigio, se decidi emprender este proyecto siguiendo una metodologa de encuesta autocumplimentada de mbito nacional. Inicialmente, el comit editorial elabor y seleccion un total de 47 preguntas destinadas a conocer la opinin sobre aspectos futuros de la enfermedad. Estas preguntas fueron estructuradas en seis bloques: 1) epidemiologa; 2) etiopatogenia; 3) concepto, diagnstico y clasificacin de la EPOC; 4) atencin al paciente en fase estable; 5) exacerbacin; 6) investigacin futura en EPOC. Cada pregunta contaba con cinco posibles respuestas mltiples, de las que los encuestados nicamente podan seleccionar una opcin. No obstante, adems en cada bloque se dej un campo libre para que se pudieran complementar las opiniones o establecer sugerencias. Estructurada la encuesta de esta forma, se seleccion de forma aleatoria a un grupo de 200 especialistas en Neumologa con especial dedicacin a la EPOC, a partir de los listados de especialistas inscritos en el

rea de EPOC de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR). Finalmente, se obtuvo un total de 161 encuestas vlidas, lo que confiere un nivel de participacin superior al 80%, un error muestral mximo de 7,4% para p = q = 50% y un nivel de significacin del 95% (en una poblacin finita de aproximadamente 2.000 neumlogos). Con todo el material obtenido, el comit editorial ha elaborado el presente libro. En l, adems de exponerse con detalle las respuestas emitidas por este grupo de expertos nacionales en EPOC, tambin se enjuicia la situacin actual de la enfermedad y se discute sobre cules son sus perspectivas futuras. La EPOC constituye en la actualidad un problema sociosanitario de primer orden mundial. Aproximadamente el 10% de la poblacin adulta padece esta enfermedad, lo que se traduce en grandes cifras en trminos de morbilidad y costes sanitarios. Segn datos del Centro Nacional de Epidemiologa, en el ao 2005 murieron en Espaa cerca de 18.000 personas, una cifra que ha ido incrementndose desde 1980. Lo mismo sucede en prcticamente todos los rincones del planeta, de manera que para el ao 2020 se espera que la enfermedad ocupe el tercer lugar de mortalidad y el quinto de incapacidad. Para luchar contra esta tendencia, diversos organismos han puesto en marcha mltiples iniciativas destinadas a la prevencin tanto primaria (lucha antitabaco) como secundaria (diagnstico precoz, desarrollo farmacolgico, etc.), cuyos resultados son, por el momento, una incgnita. En este sentido, el proyecto EPOC 2020 ha querido tantear la opinin de los expertos en relacin con la importancia futura de la enfermedad, tanto en trminos sanitarios como sociales y econmicos, evaluando entre otros el impacto de la mujer dentro de la
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enfermedad o la importancia que puedan tener los programas de cribado destinados a mejorar el diagnstico y el tratamiento precoces de la enfermedad. En trminos etiopatognicos, la EPOC se define como una enfermedad inflamatoria crnica, consecuencia de una respuesta anmala del organismo a la inhalacin de partculas o gases nocivos, especialmente el humo del tabaco. Este concepto, que prcticamente se ha desarrollado y asentado en la ltima dcada, sigue presentando mltiples interrogantes que quizs puedan ser contestados en los prximos aos, algunos de los cuales se plantean en el segundo captulo de esta monografa. Por lo que respecta al concepto de EPOC, en la ltima dcada hemos asistido a la introduccin progresiva de distintos matices que en su conjunto nos dan una visin de la enfermedad ciertamente distinta de la que tenamos hace muy pocos aos. De todos ellos, quizs el ms destacado sea el concepto actual de enfermedad compleja y multidimensional, donde el papel fundamental y casi nico de la limitacin al flujo areo ha dejado paso al reconocimiento de otros componentes tanto pulmonares como extrapulmonares de distinta consideracin. Este hecho diferencial ha generado cierto debate sobre cules son las principales dianas teraputicas de la enfermedad y cmo debemos diagnosticar y clasificar a nuestros pacientes. La necesidad de reconocer fenotipos especficos, el papel de la susceptibilidad individual y la importancia de la comorbilidad o de las manifestaciones extrapulmonares son algunos de los interrogantes que se deberan despejar en el futuro inmediato y sobre los cuales hemos querido conocer la opinin de los especialistas en la materia. El arsenal teraputico actual ha conseguido importantes beneficios en el control de la EPOC. Gracias, entre otros, al desarrollo de nuevos broncodilatadores, antiinflamatorios inhalados, antibiticos de nueva generacin o a la eclosin de procedimientos como la ventilacin no invasiva o la rehabilitacin respiratoria, se han obtenido un mejor control de los sntomas, un incremento de la calidad de vida de los pacientes e, incluso, por primera vez tambin se anticipan mejoras en trminos de supervivencia. Sin embargo, el control ptimo de la enfermedad todava queda lejos, por lo
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que se precisan novedades teraputicas. stas posiblemente llegarn de la mano de una intensa investigacin. No obstante, cul ser su aportacin?, se impondr un tratamiento a la carta?, se cambiarn las dianas teraputicas? En la bsqueda de ese control ptimo, un aspecto muy destacado es la presencia de exacerbaciones, por cuanto hoy sabemos que stas impactan de forma negativa sobre la calidad de vida del sujeto, generan una fuerte carga asistencial, contribuyen a la progresin de la enfermedad e incluso afectan al pronstico. Sin embargo, y pese a este reciente reconocimiento, lo cierto es que navegamos en un mar de confusin, donde todava falta consenso en aspectos tales como la definicin, el diagnstico, el mecanismo que subyace o la gravedad del episodio. EPOC 2020 ha querido pulsar la opinin de los expertos sobre algunos de estos aspectos, incluyendo tambin preguntas relativas a la necesidad de biomarcadores, a las perspectivas futuras de nuevas dianas teraputicas e incluso a la necesidad de cambios en el modelo de gestin. Finalmente, se presentan algunas reflexiones sobre el crecimiento de la investigacin en Espaa y la necesidad de ordenarla y priorizarla, habida cuenta de que los recursos son limitados. Cuestiones puntuales sobre investigacin bsica, con especial atencin a la etiopatogenia de la enfermedad, a las implicaciones de las manifestaciones extrapulmonares y/o las comorbilidades o a la investigacin en el terreno de la exacerbacin, son algunos de los aspectos abordados en la encuesta realizada. En definitiva, el proyecto EPOC 2020 busca adelantarse al futuro a partir de la opinin experta de un gran nmero de especialistas en Neumologa, que a lo largo y ancho de todo el territorio nacional nos presentan su visin de la EPOC para los prximos aos. A todos ellos queremos agradecer su inestimable colaboracin. Iniciativas como la actual nos unen a todos en favor de un horizonte mejor para una enfermedad, la EPOC, que afecta a millones de personas en todo el mundo.

Captulo 1. Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica


Dr. Jos Luis Izquierdo Alonso Servicio de Neumologa. Hospital Universitario de Guadalajara. Guadalajara

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) constituye en la actualidad un problema sociosanitario de primer orden. Para luchar contra esta tendencia, diversos organismos han puesto en marcha mltiples iniciativas destinadas a la prevencin tanto primaria (lucha antitabaco) como secundaria (diagnstico precoz, desarrollo farmacolgico, etc.), cuyos resultados son, por el momento, una incgnita. Los datos de prevalencia en los prximos aos estarn ligados al nivel de control que logre alcanzarse en las tasas de tabaquismo de nuestra poblacin. La mortalidad y el impacto econmico de la EPOC tambin estarn condicionados por esta lucha contra el tabaquismo, pero otros factores directamente relacionados con un mejor control de la enfermedad tambin tendrn un gran impacto en la carga de la EPOC en nuestro medio.

70% de los pacientes con EPOC estn sin diagnstico y slo una minora tiene un diagnstico y un tratamiento correctos. El EPISCAN, un estudio epidemiolgico sobre prevalencia y diagnstico de la EPOC, realizado por neumlogos y epidemilogos de la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica, revela que la prevalencia de la EPOC en Espaa alcanza en la actualidad el 10,2%, lo que equivale a 1,5 millones de personas afectadas. La edad, el consumo de cigarrillos y un bajo nivel educativo han sido identificados como principales factores de riesgo. Sorprendentemente, esta prevalencia se reduce de forma notable si utilizamos los mismos criterios que en el estudio IBERPOC. Sin embargo, la estimacin de la prevalencia de la EPOC depende, como en cualquier enfermedad, de la definicin que se use para el diagnstico. Hay pocos estudios poblacionales sobre la prevalencia de la EPOC; en general, la prevalencia es mayor que la que publican los organismos oficiales, cuyos datos a menudo se basan en las opiniones de expertos o en cuestionarios sobre diagnsticos que realizan los mdicos. En los ltimos aos se han utilizado distintos enfoques para evaluar la prevalencia de la EPOC: el diagnstico hecho por un mdico, el diagnstico basado en la presencia de sntomas respiratorios y el diagnstico basado en la presencia de obstruccin en la espirometra forzada. El primero determina la prevalencia ms baja, el segundo la ms alta y el diagnstico basado en la espirometra una prevalencia intermedia. Pero incluso haciendo el diagnstico con la espirometra, tal como indican todas las guas nacionales e internacionales, la prevalencia tambin puede variar en funcin de los criterios espiromtricos que se utilicen. Aunque se asume que una relacin volumen espiratorio forzado durante el primer segundo

SITUACIN ACTUAL
La prevalencia de la EPOC en la poblacin general se estima en aproximadamente el 1% si consideramos todas las edades, porcentaje que se incrementa hasta el 10% en sujetos mayores de 40 aos. En pases como Estados Unidos, con elevadas tasas de tabaquismo en el siglo pasado, se estima que la EPOC, que es ahora la cuarta causa de muerte, en el ao 2020 ocupar el tercer lugar de mortalidad y el quinto de incapacidad. En Espaa tambin es una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad. Los estudios IBERPOC y EPISCAN (Epidemiologic Study of COPD in Spain), ambos de base poblacional, han demostrado importantes diferencias entre las diversas regiones geogrficas estudiadas. Los resultados del estudio IBERPOC mostraron que, en nuestro medio, la prevalencia es mucho ms alta en varones, fumadores y ex fumadores, y aumenta con la edad. Un dato especialmente relevante de ambos estudios es que ms del

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(FEV1)/capacidad vital forzada (FVC) (FEV1/FVC) posbroncodilatador < 70% confirma el diagnstico de EPOC, este punto de corte arbitrario genera muchas crticas, ya que tiende a sobrestimar la prevalencia de EPOC en sujetos de edad avanzada y a infraestimarla en los ms jvenes. Estas limitaciones justifican, al menos en parte, las discrepancias entre los estudios IBERPOC y EPISCAN, ya que las diferencias en los valores de prevalencia en los 10 aos que separan ambos estudios no se justifican slo por factores sociodemogrficos. En nuestro medio, el principal agente etiolgico de la EPOC es el humo del tabaco, por lo que cualquier estimacin de prevalencia de EPOC deber tener en cuenta la situacin del tabaquismo en su medio. Existen diferentes prevalencias de EPOC en relacin con el sexo, la edad y el consumo de tabaco referido por paquetes/ao. La prevalencia ms elevada (40,3%) se encuentra en varones mayores de 60 aos y fumadores de ms de 30 paquetes/ao. Esta cifra dobla la encontrada en varones con igual consumo de tabaco pero con 10 aos menos. En el caso de las mujeres, y en relacin con su hbito tabquico, la prevalencia de fumadoras de ms de 30 paquetes/ao es ms alta en el grupo de edad comprendido entre 60 y 69 aos, con un porcentaje del 14,3%. En cualquier caso, los datos de prevalencia de EPOC que manejamos en Espaa no difieren excesivamente de los observados en otros pases desarrollados. En Japn, el NICE (Nippon COPD Epidemiology) estim una prevalencia de la EPOC en mayores de 40 aos del 8,5%, con datos de infradiagnstico de esta enfermedad similares a los de la serie espaola. La iniciativa BOLD se dise para recoger datos especficos de distintos pases sobre la prevalencia, la carga socioeconmica y el efecto de las variaciones en la exposicin a los factores de riesgo sobre la prevalencia de la EPOC. Tanto BOLD como la iniciativa PLATINO de la Sociedad Latinoamericana de Enfermedades de Trax han confirmado grandes diferencias en la prevalencia de obstruccin al flujo areo, que no se justifican ni por el tabaquismo ni por la contaminacin ambiental. Ciertos procesos, como las secuelas de tuberculosis, podran justificar, al menos en parte, esta variabilidad geogrfica.
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PERSPECTIVAS FUTURAS
Importancia futura de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica Cul ser la importancia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en Espaa en los prximos 10 aos? Segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), la prevalencia de la EPOC seguir aumentando hasta bien entrado el siglo XXI, debido a que hoy en da hay ms personas que fuman que en cualquier otro momento de la historia de la humanidad y a que los cambios demogrficos asociados al envejecimiento de la poblacin favorecen el incremento de la prevalencia de la EPOC. Dada la estrecha vinculacin de esta enfermedad con el hbito de fumar, se prev un aumento de la tasa de EPOC en la poblacin. Aproximadamente un tercio de los espaoles fuman y, de stos, entre un 20 y un 25% desarrollarn la enfermedad. Segn datos de un informe elaborado en 2008 por el Comit Nacional para la Prevencin del Tabaquismo, el porcentaje de fumadores en Espaa se ha estancado en el 24,1%, una dcima menos que en 2006, cuando por efecto de la entrada en vigor de la ley antitabaco el consumo de tabaco registr un descenso significativo. A pesar de ello, la prevalencia del consumo de tabaco en nuestro pas sigue siendo superior a la media europea, que se sita en tasas por debajo del 20% de la poblacin. Tradicionalmente ha existido una carencia de datos epidemiolgicos sobre las enfermedades respiratorias en general, y sobre la EPOC en particular, lo que explica en gran medida la desproporcin entre la magnitud del problema y su bajo impacto en la opinin pblica, as como la reducida percepcin de la necesidad y la urgencia de intervenir para controlar el problema. No obstante, previendo el alto impacto de la EPOC en Espaa en los prximos aos, el Ministerio de Sanidad y Consumo, con la implicacin de las diferentes sociedades cientficas, autonomas y sociedades de pacientes, ha elaborado una Estrategia Nacional de EPOC, que se present a finales de 2009. Los aspectos claves que justifican la elaboracin de esta estrategia son

Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

la alta prevalencia de la EPOC (es una enfermedad prevenible), el infradiagnstico, la alta utilizacin de recursos sanitarios, los escasos programas de rehabilitacin global respiratoria (que han demostrado que mejoran la evolucin de la enfermedad y la calidad de vida), la necesidad de atencin sociosanitaria continuada entre niveles asistenciales (especialmente en las fases avanzadas) y el papel activo del paciente. A ello hay que sumar que los pacientes con EPOC en las fases avanzadas de la enfermedad presentan otras enfermedades crnicas y mltiples necesidades sociosanitarias que no estn debidamente cubiertas. Varios estudios recientes han confirmado graves deficiencias en el manejo de la EPOC en Espaa, tanto en el diagnstico como en el tratamiento. Estas deficiencias son clnicamente muy relevantes y responsables de una parte importante del gasto sanitario de esta dolencia. Opinin de los expertos Entre los especialistas espaoles consultados, la opinin ms generalizada es que, dentro de una dcada, la importancia de la EPOC en Espaa, tanto en trminos absolutos como relativos, ser an mayor y tendr un gran impacto en aspectos asistenciales, econmicos y de mortalidad (figura 1). Un elevado porcentaje de los especialistas (30,9%) considera que el incremento esperado en la prevalencia de la EPOC estar asociado fundamentalmente a una mayor incidencia de esta enfermedad en las

mujeres. La relevancia que los encuestados dan a la definicin de EPOC o a los programas de deteccin precoz es baja, del mismo modo que no consideran que las medidas encaminadas a un mejor control del tabaquismo tengan un impacto relevante a medio plazo. Mortalidad Cul ser el impacto de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica como causa de mortalidad? La EPOC se encuentra entre las cinco principales causas de mortalidad de todo el mundo. Las ltimas estadsticas de la OMS estiman que 210 millones de personas estn viviendo actualmente con EPOC y que ms de tres millones fallecen por esta enfermedad cada ao, una cantidad mayor que la correspondiente a las muertes por cncer de mama y diabetes combinadas. La OMS pronostica que en el ao 2030 la EPOC ser la causante del 7,8% de todas las muertes y del 27% de las muertes relacionadas con el tabaco, slo superada por el cncer (33%) y por las enfermedades cardiovasculares (29%). En este contexto es de destacar que el riesgo de cncer de pulmn, que es el ms frecuente de entre todas las neoplasias, y el de la enfermedad cardiovascular aumentan significativamente en quienes padecen EPOC.

59,9%

La importancia de la EPOC, tanto en trminos absolutos como relativos, ser an mayor, con un gran impacto en aspectos asistenciales, econmicos y de mortalidad 30,9% Habr un gran aumento de EPOC en nuestra sociedad, asociado fundamentalmente al desarrollo de esta enfermedad en mujeres 5,6% Habr ms pacientes porque se diagnosticarn en fases ms precoces, pero su impacto sobre el sistema sanitario apenas se modificar Un progresivo control del tabaquismo ir reduciendo la importancia de la EPOC en nuestra sociedad. Slo aumentar en pases en vas de desarrollo No habr cambios relevantes respecto a la situacin actual, aunque un criterio diagnstico como el FEV1/FVC < 70% puede crear una gran cantidad de sobrediagnsticos en la poblacin mayor de 70 aos y dar valores de prevalencia poco reales

5,3%

4,0%

Figura 1 Cul ser la importancia de la EPOC en Espaa en los prximos 10 aos?

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En Espaa, se estima que mueren ms de 18.000 personas al ao por esta enfermedad. La tasa de mortalidad anual aumenta significativamente por grupo de edad, de modo que en el ao 2005 fue de 7,8/100.000 en varones y de 1,1/100.000 en mujeres en el grupo de entre 50 y 54 aos, y fue superior a 390/100.000 en varones y a 55/100.000 en mujeres en el grupo por encima de 75 aos. Asimismo, la edad media de la mortalidad por EPOC se ha desplazado hacia edades superiores desde 1980. En 1990 era de 76,3 aos para los varones y de 79,7 aos para las mujeres, pasando en 2005 a 79,7 aos en los varones y a 83,7 aos en las mujeres. Igualmente, la tasa de aos de vida perdidos (AVP) ha pasado de 105,5 en varones y 33,9 en mujeres (por 100.000) en 1990 a 62,3 en varones y 17,7 en mujeres en el ao 2005. Sin embargo, lo ms destacable es que estas cifras aumentan cada ao y, previsiblemente, lo seguirn haciendo en el futuro, debido a que Espaa se sita a la cabeza de Europa en tabaquismo en adolescentes y es uno de los pases donde el nmero de mujeres fumadoras es mayor. Opinin de los expertos En lnea con los datos previos, ms de un tercio de los especialistas consultados opinan que en los prximos aos habr ms muertes por EPOC, pero sin reducir la esperanza de vida, ya que se producirn en edades ms avanzadas.

Es posible que el diagnstico ms precoz de la enfermedad, antes de que aparezcan complicaciones como la insuficiencia respiratoria o de que las exacerbaciones sean ms frecuentes, y un empleo ms preciso de los frmacos disponibles, o incluso el desarrollo de nuevos agentes, permitan un mejor abordaje de los pacientes y una prolongacin de su expectativa de vida. Los especialistas consultados tambin son optimistas sobre la evolucin de la EPOC, pronosticando que un mejor control, tanto de la EPOC como de las enfermedades cardiovasculares, har que sean otras las principales causas de defuncin en estos pacientes (figura 2). De hecho, aunque posiblemente habr ms muertes por EPOC, stas ocurrirn en edades ms avanzadas, sobre aos de vida ganados respecto a la situacin actual. Los expertos consultados ven el futuro desde una perspectiva optimista, ya que no consideran que las enfermedades cardiovasculares o las complicaciones respiratorias presenten un escenario ms desfavorable respecto a la situacin actual. Peso especfico de la mujer en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica En Espaa, cul ser la situacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en las mujeres en la prxima dcada? En nuestro medio, la EPOC es ms elevada en los varones (15,1%) que en las mujeres (5,6%). No est cla-

42,9%

En los prximos aos habr ms muertes por EPOC, pero sin reducir la esperanza de vida, ya que ocurrirn en edades ms avanzadas Un mejor control, tanto de la EPOC como de las enfermedades cardiovasculares, har que sean otras las principales causas de defuncin en estos pacientes Un mejor control de la enfermedad pulmonar favorecer un incremento de muertes por enfermedades cardiovasculares En el futuro veremos pacientes con EPOC ms graves, que fallecern sobre todo por complicaciones respiratorias El incremento de muertes por EPOC slo ocurrir en pases en vas de desarrollo. En pases desarrollados descendern las muertes por EPOC

24,2%

11,8%

11,8%

9,3%

Figura 2 Cul cree que ser el impacto de la EPOC como causa de mortalidad?

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ro si las mujeres son ms sensibles a los efectos nocivos del tabaco que los varones, pero en ciertos pases europeos y en Estados Unidos el nmero de casos de EPOC diagnosticados en ellas es superior al de ellos. Si contina creciendo el nmero de fumadoras en Espaa, no es de extraar que en las prximas dos o tres dcadas la EPOC se convierta en un importante problema de salud tambin para la mujer, aunque por ahora la incidencia de la enfermedad en la poblacin femenina sigue siendo una de las ms bajas de Europa. En otros pases desarrollados, estudios recientes han puesto de manifiesto que ya son ms las mujeres que los varones que mueren por esta causa y que presentan diferencias en las caractersticas sociodemogrficas, en las enfermedades asociadas, en la calidad de vida, en el tratamiento y en el coste de la EPOC. Datos obtenidos de estudios previos ya apuntaban que ambos sexos muestran diferentes respuestas al humo del tabaco; los varones son ms propensos a desarrollar enfisema o enfermedad cardiovascular, mientras que las mujeres muestran ms afectacin en las vas respiratorias, con una peor calidad de vida, debido a que tambin son las que ms sufren de ansiedad y depresin. Adems, aunque se desconocen las razones, se ha detectado que la EPOC suele ser mucho ms agresi-

va en mujeres que en varones, y que habitualmente ellas son diagnosticadas ms jvenes y han fumado menos que los varones con EPOC. Opinin de los expertos Segn los expertos, en los prximos aos el aumento de EPOC estar asociado fundamentalmente al desarrollo de esta enfermedad en mujeres. Teniendo en cuenta que el nmero de mujeres fumadoras ha aumentado de forma notable en las ltimas dcadas y que en la actualidad en Espaa el nmero de fumadoras supera al de fumadores en la poblacin adolescente, es bastante probable que en el futuro la EPOC deje de ser una enfermedad eminentemente masculina. La previsin de los expertos para Espaa es que en los prximos aos se acortarn las diferencias entre sexos en cuanto a la prevalencia, pero que habr diferencias en las patologas asociadas. De hecho, a medio plazo se estima que las cifras de EPOC sern similares entre varones y mujeres, con un escenario similar al que existe actualmente en otros pases de nuestro entorno. Casi un 30% considera que las mujeres presentarn formas ms graves en edades ms tempranas. Esta percepcin posiblemente est condicionada por los resultados de estudios recientes, que sugieren un diferente comportamiento en el dao de las vas areas y en la presentacin de enfisema en mujeres (figura 3).

29,8%

La prevalencia de varones y mujeres ser similar, aunque habr diferencias en las patologas asociadas Las mujeres presentarn formas ms graves en edades ms tempranas

24,8%

22,4%

En Espaa, el nmero de mujeres con EPOC ser inferior que el de varones

15,5%

Como ocurre en otros pases desarrollados, a corto plazo el nmero de mujeres con EPOC ser superior que el de varones Varones y mujeres sern iguales en todos los aspectos de la enfermedad

7,5%

Figura 3 Cmo cree que afectar la EPOC a las mujeres en la prxima dcada?

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Impacto econmico Desde un punto de vista frmaco-econmico, cul ser el impacto de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en nuestro medio? En Espaa, el impacto que la EPOC genera sobre el Sistema Nacional de Salud es considerable. Con el ndice de prevalencia actual, la EPOC consume el 2% del presupuesto de la sanidad pblica espaola, ya que el gasto imputable a su tratamiento alcanza los 3.000 millones de euros anuales, de los cuales un 84% corresponde a ingresos hospitalarios. Datos de la Encuesta de Morbilidad Hospitalaria de 2005 indicaban que la EPOC supona, de forma global, el 9,3% del total de altas hospitalarias por enfermedades del aparato respiratorio en mujeres y el 28,2% en varones. El coste derivado de la atencin a los pacientes con EPOC se calcula como un coste directo anual medio de 1.876 euros/ao. El gasto asciende a 1.482 euros/ao en pacientes con EPOC leve y a ms del doble en pacientes con EPOC grave, ya que puede llegar a alcanzar una cifra de 3.538 euros, si bien esa cantidad puede llegar a multiplicarse en casos que requieran cuidados especiales. El progreso de la EPOC va incapacitando fsicamente a los pacientes, por lo que van aumentando las necesidades de asistencia tanto social como sanitaria. Esto supone un elevado coste econmico que incluye los gastos directos ocasionados por la medicacin, la hospitalizacin y otros cuidados sanitarios, as como los costes indirectos motivados por las bajas laborales de los pacientes o de los familiares que deben permanecer a su cuidado. Globalmente, los gastos totales asociados a la EPOC equivalen al 0,2% del producto interior bruto espaol. Adems de tener un importante impacto en trminos de costes econmicos y de deterioro de la calidad de vida de la persona que la padece y sus familiares, la EPOC supone una gran carga de enfermedad en trminos de mortalidad prematura y discapacidad.
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Los estudios de carga de enfermedad tienen como objetivo medir y comparar la prdida de salud de la poblacin por distintas causas, considerando las consecuencias mortales y no mortales de las enfermedades a travs del indicador AVAD. Los AVAD resultan de la combinacin de los AVP, o mortalidad prematura, y los aos vividos con discapacidad (AVD) o mala salud. En Espaa, las enfermedades respiratorias suponen la cuarta causa de carga de enfermedad (7,5% del total de AVAD), con un componente importante de discapacidad. De los 365.114 AVAD que se perdieron en 2000, el 62,7% lo fueron por discapacidad o mala salud (AVD), y el 37,3% por muerte prematura (AVP). Dentro de este grupo de enfermedades, destaca la EPOC con 138.491 AVAD perdidos (2,9% sobre el total de AVAD). De cada 100 AVAD perdidos por EPOC, un 49,9% lo son por mortalidad prematura (69.064 AVP) y un 50,1% lo son por discapacidad o mala salud (69.427 AVD). En el rea asistencial, la EPOC ocasiona al menos el 10-12% de las consultas de medicina primaria y entre el 34-40% de las que tienen lugar en los servicios especializados de Neumologa, de las que se deriva una importante inversin pblica en prescripcin farmacutica y en otros tratamientos. Tambin se deben a esta enfermedad pulmonar entre un 7 y un 8% de los ingresos hospitalarios. En un reciente estudio realizado en el medio ambulatorio, los costes directos atribuidos a la EPOC en Espaa supusieron la cantidad de 528 millones de euros por ao, de los que el mayor porcentaje corresponda a gastos hospitalarios, con un 40-45% del total, y al coste de los frmacos, con un 41%. Las visitas y pruebas diagnsticas suponen el 15-20% restante. Las exacerbaciones son la complicacin ms frecuente de la EPOC y el principal motivo de consulta al mdico de Atencin Primaria y a los servicios de Urgencias, as como del ingreso hospitalario de los pacientes. Tambin son lo que ms incrementa el coste de la EPOC. El 80% de los pacientes con EPOC presentan exacerbaciones, con una incidencia anual de 1 a 4 exacerbaciones por paciente, que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Son la causa del 10% de los ingresos hospitalarios; adems, la mortalidad de los enfermos ingresados por una agudizacin alcanza el 14%.

Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Opinin de los expertos Respecto a la evolucin de estos costes, las opiniones son contradictorias. Una cuarta parte de los encuestados creen que en los prximos aos se producir un mayor gasto, al haber mayor nmero de pacientes y tratamientos ms caros, mientras que algo ms de un tercio considera que el gasto se mantendr controlado, al compensarse el mayor nmero de pacientes y los tratamientos ms caros con la reduccin de las exacerbaciones y las hospitalizaciones (figura 4). Un porcentaje cercano al 15% consider que el incremento del gasto sanitario ser muy elevado en el futuro, de modo que ste se disparar en relacin con un aumento en el nmero esperado de pacientes con EPOC. Por el contrario, un porcentaje similar de encuestados es optimista, ya que considera que el gasto se contendr por un mayor impacto de los tratamientos sobre las exacerbaciones y las hospitalizaciones, que actualmente suponen la causa ms importante de la carga econmica de la EPOC. Muy pocos expertos encuestados (7,5%) creen que un diagnstico precoz tenga influencia en el coste de la enfermedad. Desde un punto de vista de coste-eficacia, ms de la mitad de los facultativos creen que la medida de salud ms eficiente para reducir el impacto de la EPOC en nuestro medio sera la creacin de programas mixtos de deteccin precoz y tratamiento del tabaquismo en la poblacin general (figura 5). En este sentido, los exper-

tos se quejan de que, a pesar de que est claramente demostrado que el mejor tratamiento es dejar de fumar, actualmente no est financiado por la Administracin. Para un 28% de los encuestados, los esfuerzos deben dirigirse a establecer programas o estrategias cuyo objetivo principal sea reducir las tasas actuales de tabaquismo. Por el contrario, slo una minora (7,5%) considera que aumentar el grado de informacin sobre la EPOC tiene un impacto relevante sobre la situacin de la EPOC en nuestro medio; igualmente, un porcentaje reducido (7,5%) confa en que crear estrategias especficas para el diagnstico y el tratamiento de la EPOC tenga un efecto significativo sobre la situacin de la enfermedad. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica en no fumadores Puede hablarse de enfermedad pulmonar obstructiva crnica si el paciente no ha fumado? Posiblemente desligar EPOC de tabaco es un error conceptual, ya que, aunque en pases en vas de desarrollo otros factores como la contaminacin ambiental pueden ser importantes en el desarrollo de la enfermedad, eso no debe hacernos olvidar que en nuestro medio, en la mayor parte de los pacientes con EPOC, el principal agente etiolgico es el humo del tabaco.

38,5%

El gasto se mantendr controlado, al compensarse el mayor nmero de pacientes y los tratamientos ms caros con la reduccin de las exacerbaciones y las hospitalizaciones En los prximos aos habr un mayor gasto, al haber ms pacientes y tratamientos ms caros El mayor nmero de pacientes con EPOC disparar el gasto sanitario por esta enfermedad El mejor control de la enfermedad con los tratamientos reducir el gasto, al disminuir las exacerbaciones y las hospitalizaciones Al detectarse de forma ms temprana, habr menos pacientes con formas graves, que son las que generan ms gasto sanitario

24,2%

15,5%

14,3%

7,5%

Figura 4 Cul cree que ser el impacto de la EPOC en nuestra sociedad?

17

La EPOC

en

2020

56,5%

Crear programas mixtos de deteccin temprana y tratamiento del tabaquismo en la poblacin general Dirigir todos los esfuerzos a campaas para reducir las tasas de tabaquismo

28,0%

7,5%

Incrementar la informacin sobre la enfermedad con campaas de divulgacin en los medios de comunicacin Implementar estrategias conjuntas en el mbito nacional para el diagnstico y el tratamiento de la EPOC Instaurar programas de alta temprana y hospitalizacin a domicilio

7,5%

0,6%

Figura 5 Qu medida de salud considera que sera la ms eficiente para reducir el impacto de la EPOC en nuestra sociedad?

Esto no es bice para que slo aproximadamente un 20% de los pacientes fumadores desarrollen la enfermedad, ya que, adems del agente txico, hay otros factores de susceptibilidad individual que participan en el desarrollo de la misma. Sin embargo, estos pacientes, en la mayor parte de los casos, nunca desarrollaran la EPOC si no hubieran empezado a fumar. En reas geogrficas concretas o en ciertos entornos, otros factores ambientales tambin pueden ser causa importante de obstruccin al flujo areo en algunos pacientes, pero estaramos hablando de situaciones que no siempre se pueden asimilar a lo que se observa en fumadores, aunque compartan un hallazgo espiromtrico comn. Probablemente, la alta prevalencia de obstruccin al flujo areo en pacientes con lesiones tuberculosas antiguas que se observ en el estudio PLATINO, al igual que otras lesiones no relacionadas con el tabaco, en el futuro no pueda incluirse en el mismo diagnstico de la EPOC que se observa en fumadores. Opinin de los expertos La mayora de los expertos consultados (32,9%) consideran que en el futuro ser necesario identificar mejor todos los procesos que actualmente se engloban bajo el acrnimo de EPOC. Mientras este aspecto no se contemple, todos los estudios que intenten conocer mejor la patogenia de la enfermedad o valorar respuestas teraputicas van a estar interferidos por una gran
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cantidad de ruido derivado de la inclusin de trastornos muy heterogneos dentro de un mismo proceso (figura 6). Para un 19,3% de los encuestados, en los pases desarrollados la identificacin de obstruccin al flujo areo sin antecedentes de tabaquismo obligara a buscar un diagnstico alternativo. Estos dos posicionamientos mayoritarios son especialmente relevantes, ya que la avalancha de informacin que surge alrededor de la EPOC podra llegar a desorientarnos y hacernos olvidar que es una enfermedad de etiologa conocida. Por este motivo, nuestro primer objetivo seguir siendo implementar medidas encaminadas a que la tasa de tabaquismo sea muy inferior a la actual. Cribado en la enfermedad pulmonar

obstructiva crnica Cree justificada la realizacin de la espirometra en la poblacin general para la deteccin de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica? Si queremos tratar la EPOC leve, deberemos detectarla en sus primeras fases. La espirometra es una herramienta sencilla, no invasiva y barata para diagnosticar la presencia de obstruccin al flujo areo. Por este motivo, el National Lung Health Education Program ha recomendado el uso de la espirometra en Atencin Primaria en pacientes fumadores mayores de 45 aos. Esta recomendacin se sustenta en estudios que han

Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

32,9%

Cuando se diferencien mejor las entidades englobadas como EPOC, podremos conocer realmente cul es el verdadero impacto del tabaco en su patogenia La EPOC en pases desarrollados slo se produce por el tabaco. La existencia de obstruccin crnica sin historia previa de tabaquismo debe identificar el proceso como una enfermedad diferente de la EPOC La historia de tabaquismo ser slo un elemento ms en la historia clnica, pero, como ocurre con el cncer de pulmn, el diagnstico se basar en otros criterios Lo que definir la EPOC ser la enfermedad que presenta el paciente, no el agente causal que lo produce Debera eliminarse el acrnimo EPOC y hablarse de tabacosis, para as poder excluir los trastornos obstructivos no relacionados con el tabaco

19,3%

16,8%

15,5%

15,5%

Figura 6 Puede hablarse de EPOC si el paciente no ha fumado?

utilizado la espirometra forzada en la deteccin de casos en este mbito asistencial, donde el porcentaje de diagnsticos nuevos oscil entre el 8 y el 20%. A pesar de estos datos y de que todas las guas clnicas enfatizan el papel central de la espirometra, su uso no es una prctica habitual. En muchos casos se trata de un problema de actitud de los mdicos, algunos de los cuales piensan que no es relevante realizar el diagnstico de la EPOC si el paciente no tiene sntomas que limiten su actividad. Aunque este planteamiento choca frontalmente con las guas clnicas actuales, en una revisin de la Agency for Health, Research and Quality (AHRQs) se concluye que la evidencia actual no apoya la difusin de la espirometra en Atencin Primaria para la deteccin de la EPOC en los adultos con sntomas respiratorios o con historia de exposicin a txicos respiratorios; tampoco lo hace como herramienta para incentivar las medidas de deshabituacin tabquica, para monitorizar el curso clnico de la enfermedad ni para ajustar intervenciones. Esta revisin y algunos informes posteriores, como el del U.S. Preventive Services Task Force, no slo han generado controversia, sino que apoyan prcticas clnicas que conducen a diagnosticar y tratar como EPOC a pacientes a los que no se les ha realizado una espirometra, basndose slo en sntomas, especialmente la disnea. Estos autores argumentan que es una prueba que genera gasto, que induce el uso de

frmacos y que consume tiempo del personal sanitario. Adems, existe un riesgo de etiquetar como enfermos a sujetos que no lo son o identificar a pacientes que no se beneficiaran del tratamiento. Con estos argumentos, no resulta sorprendente que muchos mdicos se cuestionen la utilidad de diagnosticar precozmente la EPOC. En la prctica, estos mensajes generan confusin, cuyo resultado es una infravaloracin de la carga de la EPOC, errores diagnsticos con indudable impacto clnico y una falta de inters de los responsables sanitarios que impide que los gobiernos proporcionen recursos para los pacientes con estadios menos graves. Opinin de los expertos La gran mayora de los expertos encuestados (61,5%) consideran que la realizacin de la espirometra deber limitarse a la poblacin de riesgo y que est justificada slo en fumadores mayores de 40 aos, frente a un 29,8% que considera que debera extenderse a la poblacin general dentro de un programa de cribado (figura 7). En contra de algunas recomendaciones que desaconsejan el uso de la espirometra en el diagnstico precoz de la EPOC, no slo el sentido comn del clnico, sino tambin la evidencia ms reciente apoyan el papel de la espirometra como herramienta fundamental en el manejo de la EPOC. Un estudio realizado por Mi19

La EPOC

en

2020

ravitlles et al. en nuestro medio demostr que los mdicos de Atencin Primaria apenas sospechan la presencia de EPOC en pacientes fumadores de edad media con sntomas respiratorios y que esta sospecha es an menor cuando el paciente es mujer. Esta diferencia por sexos desaparece cuando se dispone de los resultados patolgicos de la espirometra. Los autores observaron que existe un sesgo diagnstico en funcin del sexo del paciente y que en muchas ocasiones no se diagnostica a los pacientes con EPOC que presentan una obstruccin moderada. En otro estudio de Dales et al., se evalu la utilidad de la espirometra como mtodo de despistaje en Atencin Primaria y su impacto en el mdico a la hora de establecer el diagnstico y el tratamiento. Cuando se dispuso de los resultados de la espirometra, los mdicos modificaron el manejo en el 15% de los pacientes. La mayor parte de estos cambios se produjeron cuando se identific la presencia de obstruccin al flujo areo (57 de 93 pacientes, 61%) y condicionaron la introduccin de tra-

tamiento farmacolgico en el 8%. Los autores concluyeron que el uso de la espirometra como despistaje de la EPOC influye en su diagnstico y en su forma de abordar el manejo del paciente. En la misma lnea, otros estudios han confirmado que la espirometra no slo aument los porcentajes de diagnsticos de EPOC, sino que tambin mejor su tratamiento. Finalmente, en otro estudio diseado especficamente para detectar precozmente la EPOC, Vandevoorde et al. observaron que casi la mitad de los fumadores de entre 40 y 70 aos, con una historia de al menos 15 paquetes/ao, presentaban EPOC y que aproximadamente dos terceras partes eran casos nuevos. Ante estos datos, resulta poco lgico no fomentar el uso de la espirometra, especialmente, tal como proponen los expertos consultados, en la poblacin mayor de 40 aos y fumadora, sobre todo si tenemos en cuenta que el coste de la prueba no supera los 15 euros.

61,5%

La realizacin de la espirometra deber limitarse a la poblacin de riesgo y est justificada slo en fumadores mayores de 40 aos Los programas de cribado en la poblacin general sern la mejor herramienta para detectar la enfermedad de forma precoz y mejorar su pronstico 4,4% No deben implementarse programas de cribado en la poblacin general, ya que la posibilidad de sobrediagnstico es muy elevada El cribado ser muy til en el diagnstico temprano, pero slo estara justificado en sujetos menores de 70 aos

29,8%

4,4%

Figura 7 Cree justificada la realizacin de la espirometra en la poblacin general para la deteccin de pacientes con EPOC?

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Epidemiologa e impacto econmico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

BIBLIOGRAFA
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Captulo 2. Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica


Dr. Fco. de Borja Garca-Coso Piqueras Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se caracteriza por una respuesta inflamatoria anmala al humo del tabaco, que se traduce en una afectacin pulmonar con obstruccin crnica al flujo areo y que tambin se acompaa de unas manifestaciones sistmicas. El conocimiento de la etiopatogenia de la EPOC ha progresado de forma importante en los ltimos aos. Desde los tiempos de Laennec hasta casi la primera mitad del siglo XX, predominaban las explicaciones mecnicas del enfisema, sin considerarse el efecto del tabaco. A finales de los aos cincuenta, Liebow propuso un modelo de atrofia vascular en enfisema (recientemente reproducido por Voelkl et al.) en un modelo animal y posteriormente surgi la hiptesis del desequilibrio proteasas-antiproteasas. Esta hiptesis de la patognesis del enfisema se basa en dos observaciones muy importantes: (1) Laurell y Eriksson describen la asociacin entre enfisema y dficit de 1-antitripsina; (2) Gross et al. describen el primer modelo de enfisema inyectando una proteasa vegetal, la papana, en los pulmones de animales de experimentacin. La integracin de esta hiptesis con las observaciones de la naturaleza inflamatoria de la enfermedad puede sintetizarse en los siguientes puntos: (1) la exposicin crnica al humo del tabaco recluta clulas inflamatorias hacia los espacios areos del pulmn; (2) estas clulas inflamatorias liberan mediadores inflamatorios con capacidad elastoltica que degradan la matriz extracelular; (3) los mecanismos de reparacin alveolar estn alterados, lo que resulta en la destruccin de los espacios alveolares caractersticos del enfisema pulmonar. La integracin de estos hallazgos, junto con el papel del estrs oxidativo y el desequilibrio entre proteasas y antiproteasas, son las bases que sustentan el conocimiento actual de la etiopatogenia de la EPOC.

SITUACIN ACTUAL
Inflamacin en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica La presencia de inflamacin pulmonar se puede encontrar en la mayora de los fumadores, segn se ha demostrado en diferentes estudios que analizan el parnquima pulmonar, al igual que otros que se centran en biopsias bronquiales o esputo inducido. Sin embargo, parece que una respuesta inflamatoria exagerada a la inhalacin de partculas o gases, ms all de la respuesta inflamatoria protectora normal al humo del tabaco, es un hecho caracterstico de la EPOC que acaba produciendo dao en el pulmn de los fumadores susceptibles. Estudios recientes comienzan a caracterizar el tipo, el lugar y el grado de inflamacin en el pulmn del enfermo con EPOC, as como su relacin con la gravedad de la enfermedad. Estudios de biopsias bronquiales de pacientes con EPOC leve o moderada muestran una mayor infiltracin por clulas inflamatorias en las vas areas centrales de estos pacientes, comparados con no fumadores y fumadores que no desarrollan la enfermedad. En la mucosa bronquial de pacientes con EPOC predominan los linfocitos T, principalmente CD8+, y los macrfagos (CD68+). Se ha sugerido que la presencia de linfocitos T podra diferenciar entre los fumadores que desarrollan EPOC y los que no la desarrollan, debido a los hallazgos de una correlacin entre el nmero de clulas T, la cantidad de destruccin alveolar y la gravedad de la obstruccin al flujo areo. Estudios en piezas quirrgicas de parnquima pulmonar encontraron que la progresin de la EPOC estaba intensamente asociada con un mayor volumen de tejido en las paredes bronquiales y un acmulo de exudados inflamatorios en la luz de las pequeas vas areas, lo

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La EPOC

en

2020

que es un fuerte argumento en contra de las teoras que consideran la EPOC avanzada como una enfermedad seca. El perfil celular se corresponda con el previamente descrito, con una mayor cantidad de neutrfilos, macrfagos y linfocitos T CD8+ y CD4+, pero adems se encuentran una mayor cantidad de clulas B y de folculos linfoides peribronquiales conforme progresa la enfermedad, lo que confirma la participacin de la inmunidad innata y adaptativa en la patogenia de la enfermedad. El mecanismo por el cual las clulas T CD8+ se acumulan en el pulmn del enfermo con EPOC no es del todo conocido. Las clulas T en las vas areas perifricas de los pacientes con EPOC muestran una expresin aumentada de CXCR3, un receptor activado por la protena 10 inducible por interfern, y la expresin de dicha protena 10 est aumentada en clulas del epitelio bronquial, lo que podra contribuir al acmulo de clulas CD8+ que expresan preferentemente CXCR3. Existe tambin un aumento de las clulas T CD4+ en pacientes con EPOC, sobre todo en fases avanzadas. Es posible que la colonizacin crnica por patgenos bacterianos o vricos sea responsable de la respuesta inflamatoria amplificada de la EPOC. Sin embargo, otros estudios sugieren que existe un aumento de los linfocitos B y del tejido linfoide asociado al bronquio en las vas areas pequeas segn progresa la enfermedad. Es tambin posible que el propio humo del tabaco dae las clulas epiteliales bronquiales y genere nuevos autoantgenos que desencadenen la respuesta inmunolgica e inflamatoria, habindose llegado a postular la posibilidad de que la EPOC sea una enfermedad autoinmune. El papel que desempean los linfocitos T tampoco se conoce con precisin, aunque existe la hiptesis de que podran activar diferentes vas apoptticas a travs de la liberacin del factor de necrosis tumoral (TNF-), perforinas y granzimas. Los neutrfilos tambin se encuentran aumentados en el esputo de los pacientes con EPOC. Los neutrfilos tienen la capacidad de secretar proteinasas, incluidas la elastasa de los neutrfilos, cathepsina G, proteinasa 3, as como las metaloproteinasas de matriz 8 y 9 (MMP-8 y MMP-9). Estas proteinasas pueden contribuir a la destruccin alveolar y son potentes estimu24

lantes de la secrecin de moco. El nmero de neutrfilos encontrados en biopsias bronquiales y esputo inducido se ha relacionado con la gravedad de la EPOC, as como con la rapidez en la prdida de funcin pulmonar. El humo del tabaco puede ser responsable de un aumento en la cantidad de neutrfilos circulantes y de modificar su deformabilidad para secuestrarlos en los capilares del pulmn, as como tener un efecto directo sobre la produccin de granulocitos en la mdula sea a travs de la liberacin de GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocito-monocito) producida por los macrfagos. Una vez secuestrados, los neutrfilos se adhieren a las clulas endoteliales y migran al tracto respiratorio bajo el control de factores quimiotcticos como el leucotrieno B4 (LTB4) o la interleucina 8 (IL-8). Los macrfagos se encuentran hasta 10 veces en mayor nmero en las vas areas, el parnquima y el lavado broncoalveolar de los pacientes con EPOC. El nmero de macrfagos tambin se correlaciona con la gravedad de la EPOC. Los macrfagos son activados por el humo del tabaco y liberan mediadores inflamatorios como TNF-, IL-8, protena quimiotctica de los monocitos-1 (MCP-1), LTB4 o especies reactivas de oxgeno, as como proteasas, incluyendo MMP-2, MMP-9, MMP-12 y cathepsinas K, L y S. Los pulmones de los fumadores sin EPOC tambin muestran mayor nmero de macrfagos, probablemente de manera secundaria a la liberacin de quimiocinas quimiotcticas de los monocitos como la MCP-1. Sin embargo, los macrfagos en los pacientes con EPOC estn ms activados, liberan ms protenas inflamatorias y tienen mayor capacidad elastoltica que en los fumadores sin EPOC. Tambin existe un nmero mayor de clulas dendrticas en el pulmn del enfermo con EPOC, sobre todo en las paredes alveolares y las vas areas. Todava no se conoce su funcin, aunque podran tener un papel relevante en la respuesta inmune innata y adaptativa. Las clulas epiteliales tambin tienen un papel muy importante en este proceso inflamatorio, ya que son activadas directamente por el humo del tabaco y liberan mediadores (IL-8, GM-CSF, IL-1, TNF-) que inician

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

la cascada inflamatoria. Tambin pueden ser fuente de antioxidantes y transportar inmunoglobulina-, desempeando por tanto un papel en la inmunidad adaptativa. Se han realizado importantes avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares del proceso inflamatorio de la EPOC. Muchos de los mediadores inflamatorios expresados en esta dolencia estn controlados por factores de transcripcin como el factor nuclear-B (NF-B). Este factor es necesario para la transcripcin de muchas protenas inflamatorias y forma parte de un complejo activador de la cromatina celular, por la que se consigue cambiar su configuracin y hacerla activa mediante un proceso de acetilacin. Un mecanismo regulador de este proceso es la desacetilacin, que vuelve a conformar la cromatina en su posicin de reposo o inactiva, frenando la transcripcin inflamatoria. Recientemente se ha demostrado que el humo del tabaco es capaz de alterar este mecanismo regulador de la transcripcin celular y que los pacientes con EPOC tienen una menor capacidad de desacetilacin (medida como actividad de la enzima histona deacetilasa [HDAC]) y, por tanto, un estado de la cromatina ms activo que permite una mayor transcripcin de genes inflamatorios. Esta disminucin de la capacidad desacetiladora (actividad HDAC) se correlaciona significativamente con la gravedad de la enfermedad medida por el volumen espiratorio forzado durante el primer segundo (FEV1). Estrs oxidativo El humo del tabaco es una fuente de radicales libres; se calcula una cantidad de 1017 molculas oxidantes por cada inhalacin de un cigarrillo. Existe cada vez ms evidencia de la implicacin del estrs oxidativo en la patogenia de la EPOC, aunque en el momento actual no existe un indicador directo de ste y los datos publicados corresponden a mediciones indirectas. Se ha demostrado un aumento de perxido de hidrgeno en el condensado respiratorio de pacientes con EPOC, especialmente durante las exacerbaciones de la enfermedad, y tambin un aumento de 8-isoprostanos, un marcador de oxidacin lipdica, en el condensado respiratorio y la orina de pacientes con EPOC. Pero este

exceso de carga oxidante no slo proviene del tabaco, sino que adems los macrfagos alveolares y los neutrfilos de los fumadores liberan ms radicales de oxgeno que los de no fumadores. Por otro lado, las frecuentes exacerbaciones que sufren estos enfermos, en gran parte secundarias a infecciones, pueden contribuir al reclutamiento y activacin de clulas fagocticas al pulmn y aumentar la carga oxidante. Los mecanismos por los que los oxidantes pueden producir dao en el pulmn son variados. Por un lado, pueden alterar la actividad enzimtica antielastoltica de los mecanismos contrarreguladores de la degradacin del pulmn, como la 1-antitripsina, cuya actividad est disminuida en fumadores. Otras antiproteasas, como el inhibidor de la leucoproteasa secretoria, tambin se han demostrado reducidas en pulmones de fumadores y pacientes con EPOC. Los oxidantes podran ser igualmente responsables directos del dao en las vas areas mediante la hipersecrecin mucosa, el edema alveolar y la broncoconstriccin. Adems, el humo del tabaco puede inducir la activacin del NF-B y as activar la transcripcin de mediadores de la inflamacin, como el TNF- y la IL-8. Estudios recientes demuestran una mayor expresin en el epitelio bronquial de la fraccin p65 del NF-B en fumadores y pacientes con EPOC, que se correlaciona con la gravedad de la obstruccin al flujo areo. Las nuevas tcnicas de biologa molecular han facilitado la identificacin de nuevos mecanismos de accin inflamatoria del estrs oxidativo mediante la inactivacin de enzimas con funcin antiinflamatoria, como las histonas deacetilasas, que podran ser responsables de una respuesta inflamatoria amplificada y una disminucin de la sensibilidad a los glucocorticoides. Efectos sistmicos La EPOC tiene efectos sistmicos bien reconocidos, como la prdida de peso y otras alteraciones nutricionales, as como la disfuncin del msculo esqueltico, aunque se asocia con otros no menos importantes, como el mayor riesgo cardiovascular, la depresin, la osteoporosis o incluso el cncer. Los mecanismos subya-

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La EPOC

en

2020

centes a estos efectos no son bien conocidos, aunque es posible que dichos efectos sistmicos puedan estar en relacin, al menos en parte, con la inflamacin sistmica que, de forma cada vez ms convincente, se demuestra en estos enfermos. El origen de esta inflamacin sistmica tampoco es bien conocido y se postula que puede provenir del humo del tabaco, del proceso inflamatorio pulmonar, del msculo esqueltico, de la mdula sea o ser consecuencia de la hipoxia crnica de los tejidos. Determinar los mecanismos subyacentes puede ser muy relevante, ya que es probable que tratamientos dirigidos a reducir la inflamacin sistmica en la EPOC puedan tener un impacto clnico significativo. Las preguntas que se discuten a continuacin ponen de manifiesto las tendencias hacia donde puede dirigirse nuestro conocimiento futuro de la EPOC.

tores genticos que influyen en el desarrollo de la enfermedad. La evidencia de agregacin familiar en pacientes con EPOC de inicio precoz y la diferencia de prevalencia entre distintos grupos raciales sustentan la idea de una predisposicin gentica. sta es tambin la opinin ms dominante entre los especialistas espaoles encuestados, quienes consideran que en el futuro ser posible realizar un estudio gentico que permita predecir qu fumadores van a desarrollar EPOC (figura 1). Hasta ahora, slo el dficit de 1-antitripsina, con ttulos de enzimas inferiores al 10% de los valores normales, se ha asociado con un desarrollo temprano de enfisema pulmonar, pero se estn buscando otras asociaciones entre EPOC y polimorfismos de otros genes que pudieran intervenir en su fisiopatologa. Se estn estudiando asociaciones con diferentes antiproteasas, TNF-, antioxidantes, factor transformador del crecimiento 1, enzima hidrolasa epxido microsmica, HDAC, etc. El reciente desarrollo de nuevas tcnicas de gentica molecular, como los chips gnicos, permitir en un futuro prximo conocer qu genes estn sobreexpresados o son polimrficos, lo que ser de utilidad, segn muchos expertos, no slo para identificar a pacientes con riesgo y predecir qu fumadores van a desarrollar EPOC, sino tambin para descubrir molculas diana e investigar nuevos tratamientos.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Futuro de la etiopatogenia Describa cul de las siguientes afirmaciones le parece ms probable con respecto al conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica en el futuro El hecho de que slo un 15-20% de las personas fumadoras desarrollen EPOC hace pensar que hay fac-

40,4%

Un estudio gentico permitir predecir qu fumador va a desarrollar EPOC

Epidemiologa

29,8%

No creo que se produzcan grandes avances en los prximos 10 aos que permitan cambiar el concepto de la EPOC La inflamacin sistmica permitir identificar un marcador en sangre de lesin pulmonar La identificacin de un agente infeccioso intracelular cambiar radicalmente el concepto actual de la EPOC El uso de marcadores no invasivos de inflamacin permitir clasificar y tratar a los enfermos de forma especfica

28,6%

0,6%

0,6%
BASE: 161

Figura 1 Cul de las siguientes afirmaciones le parece ms probable con respecto al conocimiento de la etiopatogenia

de la EPOC en el futuro? 26

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Opinin de los expertos No hay una visin unnime entre los expertos en este aspecto (figura 1). Casi un tercio de los encuestados no ve prximos estos avances y cree que en los prximos 10 aos no va a cambiar sustancialmente el concepto actual de la EPOC. Sin embargo, un 40% prev que progresaremos en la gentica de la EPOC y que con un genotipo seremos capaces de predecir los pacientes que la desarrollarn si son expuestos al tabaco. Por ltimo, otros se inclinan por la opinin de que los avances se producirn gracias al mejor conocimiento de la inflamacin sistmica, que permitir identificar un marcador en sangre de lesin pulmonar. Cul de las siguientes hiptesis patognicas puede confirmarse como definitiva en los prximos 10 aos? Cada vez existen ms indicios de que la EPOC no es una enfermedad exclusiva de los pulmones, sino un trastorno sistmico, asociado en general con otras alteraciones crnicas, por lo que debera redefinirse como sndrome inflamatorio sistmico, como han propuesto Fabri y Rabe. Esta inflamacin sistmica, junto con otros factores como el sedentarismo, la hipoxia tisular, el envejecimiento, la malnutricin y los efectos secundarios de los frmacos, conduce a los efectos sistmicos de la EPOC: prdida de peso, disfuncin musculoesqueltica, enfermedades cardio-

vasculares, diabetes o intolerancia a la glucosa y depresin, entre otros. Opinin de los expertos Ms de la mitad de los especialistas espaoles consultados ven esta aproximacin al concepto de la EPOC como la ms factible en la prxima dcada (figura 2). Este concepto es muy relevante por sus implicaciones diagnsticas, teraputicas y pronsticas. Se ha sugerido que, partiendo del concepto de sndrome inflamatorio crnico sistmico, el diagnstico de la EPOC podra establecerse con la presencia de al menos tres de seis elementos: edad superior a 40 aos, fumar ms de 10 paquetes de cigarrillos al ao, funcin pulmonar anormal y sntomas compatibles con EPOC, insuficiencia cardaca crnica, sndrome metablico y aumento de los niveles de la protena C reactiva (PCR). Cabe subrayar que los factores de riesgo, como el tabaco, la exposicin a txicos ambientales o la obesidad, intervienen en el desarrollo no slo de la enfermedad principal, sino tambin de alteraciones en el resto del cuerpo que daan otros rganos. Un tercio de los expertos consideran, sin embargo, que los avances de la gentica en los prximos aos podran aportar informacin relevante y propiciar un nuevo concepto de la EPOC, que en lugar de definirse por los distintos fenotipos de la EPOC lo hara segn los diferentes genotipos. En este sentido, se ha

55,3%

El concepto de la EPOC como parte de un sndrome inflamatorio sistmico

Epidemiologa

27,3%

La hiptesis de los distintos fenotipos de la EPOC se cambiar por diferentes genotipos de la EPOC La hiptesis autoinmunitaria, que postula que el enfisema se genera por la produccin de autoanticuerpos en respuesta a antgenos generados por la respuesta normal al tabaco La hiptesis proteasa-antiproteasa, generalizando el mismo mecanismo que en la enfermedad por dficit de 1-antitripsina La hiptesis holandesa, que postula que la hiperreactividad bronquial y la atopia son los hechos patognicos esenciales en el desarrollo de EPOC

10,6%

6,2%

0,6%
BASE: 161

Figura 2 Cules de las siguientes hiptesis patognicas pueden confirmarse como definitivas en los prximos 10 aos?

27

La EPOC

en

2020

valorado ya la asociacin existente entre el grado de inflamacin y la funcin pulmonar a la luz del polimorfismo que presentan los genes que codifican para las sustancias consideradas marcadores de inflamacin, como es la PCR, el fibringeno o la interleucina 6 (IL6), y se han podido establecer algunas asociaciones, aunque se consideran an preliminares y, de momento, no se pueden generalizar a nivel poblacional. Llama la atencin la escasa relevancia (< 11%) que los expertos parecen darle a la hiptesis autoinmunitaria, que postula que el enfisema se genera por la produccin de autoanticuerpos en respuesta a antgenos generados por la respuesta normal al tabaco. Es posible que esta hiptesis no sea aplicable a todos los pacientes que englobamos bajo el mismo cuadro sindrmico de EPOC y que slo haga referencia a los fenotipos de enfisema puro. En opinin del autor, esta hiptesis ser relevante en el futuro y puede tener relacin con la primera respuesta que han elegido la mayora de los expertos, el sndrome inflamatorio sistmico. Como ya se ha introducido previamente, esta hiptesis se fundamenta en que el tabaco, principal factor desencadenante de la EPOC, es un potente inductor de reaccin inflamatoria (por agresin celular directa y mediante el incremento de mediadores de inflamacin); as, la EPOC se revela como una verdadera enfermedad sistmica y comparte muchas de las caractersticas comunes a la mayora de las enfermedades autoinmunes clsicas. En pacientes con EPOC, se ha descrito la presencia de cmulos de linfocitos T CD4+ y CD8+ en el parnquima pulmonar, as como de linfocitos B en el tejido bronquial, y un incremento de la poblacin de clulas presentadoras de antgenos en la superficie epitelial del tracto respiratorio inferior; todo ello relacionado con la exposicin al humo de tabaco. La expansin de poblaciones celulares inmunocompetentes (por defectos en la regulacin o de la apoptosis), junto con la presencia de neoantgenos (explicables por sobreinfecciones bacterianas y virales, por oxidacin proteica o por interferencia con el aclaramiento de clulas apoptticas, y muy relacionados con el humo de tabaco), as como la exposicin lesional de antgenos intracelulares secuestrados, son mecanismos que, muy probablemente, se relacionan con la perpetuacin de las lesiones inflamatorias. Se ha
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observado que estas lesiones guardan un estrecho parecido con las que se han observado en enfermedades autoinmunes definidas, como la artritis reumatoide. As, se ha considerado que la expresin de citocinas es muy semejante en ambos procesos y el consumo de tabaco constituye, segn algunos trabajos, un factor de riesgo no slo para la EPOC, sino tambin para la artritis reumatoide. Cul de las siguientes afirmaciones sobre la etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica le parecera menos plausible para el futuro? En la evolucin clnica de la EPOC, los procesos infecciosos desempean un papel importante, por lo que la relacin EPOC-infecciones ha despertado el inters cientfico, que se ha centrado en dos puntos de vista: las infecciones respiratorias como factores potenciales de riesgo para la aparicin y progresin de la enfermedad en adultos, y las infecciones como la causa ms importante de descompensacin de estos pacientes. Opinin de los expertos La mayora de los especialistas consultados cree poco probable que una infeccin latente sea el primer escaln patognico en la EPOC (figura 3). Existen pocas evidencias de que las infecciones respiratorias sean un factor de riesgo para la aparicin de EPOC. En los adultos, las enfermedades respiratorias agudas clnicamente manifiestas no se relacionan de forma caracterstica con la prdida permanente de la funcin pulmonar, aunque podra demostrarse en un subgrupo pequeo de individuos una prdida permanente de la funcin pulmonar despus de experimentar infecciones de las vas respiratorias inferiores. S se ha podido demostrar, en cambio, una relacin de las enfermedades respiratorias de la infancia con un crecimiento ms lento y un nivel mximo menor de funcin pulmonar, aunque todava falta comprobar la relacin definitiva de las infecciones de la infancia con el desarrollo de EPOC. Las infecciones respiratorias pueden estar causadas tanto por bacterias como por virus, y su relacin con las exacerbaciones de la EPOC est bien demostrada. Se estima que los virus podran ser los responsables de

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

48,1%

La identificacin de la infeccin latente por un virus se considerar el primer escaln patognico La respuesta inmunolgica en respuesta a autoantgenos generados por la destruccin del pulmn perpetuar el dao pulmonar La EPOC dejar de considerarse como una enfermedad pulmonar y formar parte de un complejo sindrmico Se demostrar una va patognica comn entre la EPOC y el cncer de pulmn

Etiopatogenia

15,6%

14,4%

12,5%

9,4%
BASE: 161

Se identificarn las clulas madre del pulmn y se demostrar que tienen una capacidad de proliferacin disminuida

Figura 3 Cul de las siguientes afirmaciones sobre la etiopatogenia de la EPOC le parecera menos plausible para el futuro?

aproximadamente un tercio de las exacerbaciones de EPOC y, en muchos de los casos, la infeccin por virus respiratorios sienta la base de una infeccin bacteriana concomitante o secundaria que le confiere mayor gravedad al episodio. El hecho de que se encuentren ms frecuentemente los virus en muestras de vas bajas que en muestras de vas altas sugiere su papel como responsables directos de infeccin respiratoria y su contribucin al proceso inflamatorio que desencadena las exacerbaciones. Se ha visto que infecciones vricas latentes, como la del adenovirus, pueden causar amplificacin de la respuesta inflamatoria en el enfisema y predisponer al desarrollo de EPOC, aunque parece poco probable, como confirman la mayora de los expertos consultados, que radique aqu el primer escaln patognico de la EPOC. Por otra parte, algunos especialistas consideran que la etiopatogenia inmunolgica es la menos plausible, aunque algunos datos recientes apuntan en direccin opuesta, como ya se ha argumentado en la pregunta anterior. Indique qu respuesta describir mejor la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica Aunque el tabaco es la principal causa de la EPOC, su cese no resuelve la inflamacin de la va area. Esto sugiere que existen otros mecanismos que per-

petan la inflamacin una vez que ha comenzado y explicara el hecho de que algunos pacientes que han dejado de fumar varios aos antes desarrollen sntomas. Hoy da se sabe que hay una respuesta inflamatoria anmala asociada, que es la causa de los diferentes efectos sobre la funcin mucociliar, los cambios estructurales en la va area y en el parnquima pulmonar, as como los diferentes efectos extrapulmonares (efectos sistmicos). Opinin de los expertos Probablemente la explicacin a la falta de unanimidad en las respuestas a la pregunta anterior se deba a que la mayora de los expertos considera que la heterogeneidad de la EPOC impide justificar sus alteraciones a travs de un nico mecanismo patognico (figura 4). Es probable, como sealan algunos expertos, que los avances en biologa molecular permitan en el futuro conocer los mecanismos patognicos de la EPOC independientemente del fenotipo. Su heterogeneidad y el an escaso conocimiento de sus mecanismos patognicos podran deberse a que es una enfermedad genotpicamente compleja, que evoluciona lentamente. Desde un punto de vista terico, la identificacin de diversos fenotipos podra explicar la existencia de pacientes con EPOC en los que predomina la destruccin (enfisema), la prdida de elastici29

La EPOC

en

2020

64,4%

La heterogeneidad de la EPOC impide justificar las alteraciones de la EPOC a travs de un nico mecanismo patognico La biologa molecular nos permitir conocer los mecanismos patognicos de la EPOC, independientemente del fenotipo 4,4% El desequilibrio proteasas-antiproteasas es el principal mecanismo patognico de la EPOC Identificar el mecanismo patognico ser clnicamente irrelevante, ya que conocemos el agente etiolgico y el tratamiento ser similar al del asma bronquial

Etiopatogenia

28,6%

2,5%

BASE: 161 Figura 4 Qu respuesta describir mejor la patogenia de la EPOC?

dad o la hiperreactividad bronquial, o bien la existencia de pacientes con obstruccin en edades relativamente jvenes o con un declive acelerado de la funcin pulmonar. Los diferentes fenotipos de la EPOC quizs tambin podran explicar las manifestaciones sistmicas, como la respuesta inflamatoria sistmica, las alteraciones nutricionales, la disfuncin del msculo esqueltico o los efectos potenciales cardiovasculares o sobre el metabolismo seo. En esta lnea, el proyecto Caracterizacin Fenotpica y Evolucin de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica, llevado a cabo en nueve hospitales terciarios de tres comunidades autnomas espaolas, pretende mejorar el conocimiento de la heterogeneidad fenotpica de la EPOC en un esfuerzo con mltiples propsitos. Por una parte, puede ser til para mejorar la definicin de la enfermedad y su diagnstico, incluida la mejora del diagnstico diferencial respecto a otras enfermedades como el asma. Adems, permitir plantear nuevos sistemas de clasificacin de la gravedad aplicables a nuevas guas teraputicas o a los criterios de derivacin de pacientes, lo que redundar en una mejor valoracin pronstica y adaptacin de los criterios de seguimiento clnico a los marcadores de pronstico. Por ltimo, debera servir como marco para la identificacin de nuevos tratamientos y la eleccin de las mejores medidas de resultado en los estudios de intervencin.

Inflamacin pulmonar La enfermedad pulmonar obstructiva crnica es definida como un proceso caracterizado por una respuesta inflamatoria anormal a la inhalacin de partculas o gases. Cul le parece la caracterstica que permitir describir mejor en el futuro esta respuesta inflamatoria? Las guas de consenso sobre la EPOC de la American Thoracic Society y la European Respiratory Society, as como la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), la definen como una enfermedad prevenible y tratable, que se caracteriza por una limitacin al flujo areo que no es del todo reversible, que es habitualmente progresiva y que se asocia a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partculas o gases nocivos, principalmente del humo del tabaco. El resultado de este proceso inflamatorio es la aparicin de cambios morfolgicos en las vas areas (centrales y perifricas) y en el parnquima pulmonar. Las causas por las que el humo del cigarrillo lleva al desarrollo de EPOC son mltiples y la patogenia es compleja, como se ha descrito anteriormente. Aproximadamente un tercio de los expertos consultados consideran que la inflamacin comienza en el fumador y se autoperpeta en el enfermo con EPOC, pero que ser el mejor conocimiento de las caractersticas celu-

30

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

lares y moleculares lo que permitir definir ms detalladamente cada proceso (figura 5). Adems de la diferencia en la distribucin anatmica predominante de la enfermedad en el pulmn, la distinta asociacin con la lesin de la va area y las diferencias en la concentracin de colgeno y elastina encontradas llevan a pensar en una patogenia diferente para cada variante morfolgica que, sin embargo, no ha sido demostrada. Varios autores han encontrado una relacin del tipo celular y el grado de inflamacin existente con el grado de gravedad de la EPOC, lo que indica que la persistencia de la agresin por el tabaco diario va provocando no slo la continuidad de la respuesta inflamatoria, sino tambin un incremento de su intensidad. Se ha descrito una clara relacin entre el grado de EPOC y el contenido de polimorfonucleares, macrfagos, linfocitos T y clulas B, lo que coincide con el hallazgo por otros autores del aumento de clulas CD8 y clulas B a medida que progresa la EPOC. Esta respuesta inflamatoria parece ser ms intensa en el pulmn con predominio de enfisema centroacinar, donde existen ms datos de inflamacin y de reparacin que en el enfisema de predominio panacinar. Una posible explicacin a la existencia de esta continuidad del proceso inflamatorio podra ser el hallazgo del comportamiento anmalo de los macrfagos encon-

trado en los pacientes con EPOC, que muestran una deficiencia en su capacidad de fagocitar las clulas epiteliales apoptticas de las vas areas. Opinin de los expertos Entre los especialistas espaoles consultados, la opinin ms generalizada es que es importante seguir progresando en la caracterizacin del proceso inflamatorio subyacente en la EPOC, ya que dentro de una dcada seremos capaces de distinguir entre el fumador con y sin EPOC. En la actualidad se dispone de pocos marcadores validados para evaluar la EPOC y valorar la eficacia del tratamiento, pero un tercio de los especialistas apunta que es previsible que en los prximos aos se usen marcadores no invasivos de inflamacin que permitan clasificar y tratar a los enfermos de forma especfica (figura 5). El xido ntrico exhalado es el primer marcador no invasivo de inflamacin en las vas areas utilizado, aunque las cifras publicadas han puesto de manifiesto una gran variabilidad, que podra atribuirse a la tcnica de medicin empleada; una reciente publicacin parece que desestima su utilidad como marcador de respuesta a los corticoides en la EPOC. El monxido de carbono (CO) exhalado es otro marcador indirecto de la inflamacin, que se encuentra elevado en la EPOC, aunque no es un marcador muy especfico, ya que sus

36,3%

La inflamacin comienza en el fumador y se autoperpeta en la EPOC, pero las caractersticas celulares y moleculares permitirn distinguir uno y otro El uso de marcadores no invasivos de inflamacin permitir clasificar y tratar a los enfermos de forma especfica La respuesta inflamatoria se caracterizar mejor y podr modularse con anticuerpos monoclonales antimediador especfico La inflamacin en la va area se relacionar de forma directa con la colonizacin y las agudizaciones Se abandonar este concepto de inflamacin como proceso patognico comn a todos los pacientes con EPOC

35,6%

Etiopatogenia

16,3%

8,8%

2,5%
BASE: 161

Figura 5 La EPOC se define como un proceso caracterizado por una respuesta inflamatoria anormal a la inhalacin de

partculas o gases. Cul le parece la caracterstica que permitir describir mejor en el futuro esta respuesta inflamatoria? 31

La EPOC

en

2020

valores estn muy influidos por el humo del tabaco. Por otra parte, la asociacin entre el CO exhalado y el FEV1 es incierta. El fibringeno, reactante de fase aguda y liberado a la circulacin en respuesta a la estimulacin de IL6, podra dar una medida indirecta de la inflamacin de la va area y de la destruccin del tejido pulmonar. Los resultados expuestos sugieren una asociacin entre los niveles elevados de fibringeno plasmtico y un volumen de FEV1 reducido y un mayor riesgo de reagudizacin de la EPOC. Sin embargo, la baja sensibilidad, la especificidad y el valor predictivo positivo de estos niveles en la prediccin de las hospitalizaciones de los pacientes con EPOC suponen limitaciones en la potencial utilidad clnica de este marcador. Otro marcador que se ha estudiado en la EPOC es la PCR, cuyos niveles estn estrechamente asociados con la presencia de obstruccin al flujo de aire, aunque se desconoce la relacin existente entre la concentracin del marcador y otras variables clnicas que predicen la evolucin en pacientes con EPOC. Debe destacarse que, en sujetos con EPOC estable, este marcador inflamatorio se asocia fundamentalmente con la PaO2 y la distancia de marcha de seis minutos, y tambin se relaciona de manera independiente con otros parmetros con significado pronstico, como el FEV1, la capacidad vital forzada, la relacin entre capacidad inspiratoria y la capacidad pulmonar total (IC/TLC), el estadio GOLD y el ndice BODE (acrnimo de body-mass, obstruction airflow, dyspnea y exercise capacity). Asimismo, es previsible, segn algunos expertos, que la respuesta inflamatoria sea mejor caracterizada y pueda ser modulada con anticuerpos monoclonales antimediador especficos. Algunos de estos anticuerpos monoclonales han demostrado ser eficaces en otras enfermedades inflamatorias crnicas, pero los efectos demostrados en la EPOC hasta el momento han sido decepcionantes. Sin embargo, es posible que en los prximos aos se desarrollen nuevos anticuerpos monoclonales que proporcionen mayor eficacia.

Inflamacin sistmica La enfermedad pulmonar obstructiva crnica se define como una enfermedad inflamatoria pulmonar con manifestaciones sistmicas. En el futuro, cul cree que ser el papel de las manifestaciones sistmicas en nuestra interpretacin de la patogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica? Segn la iniciativa GOLD de 2006, en la Gu a para el manejo y prevenci n de la EPOC, la EPOC es una enfermedad prevenible y tratable, con afectacin sistmica extrapulmonar que puede contribuir a la gravedad en algunos pacientes. Opinin de los expertos La idea creciente de la EPOC como enfermedad sistmica con afectacin pulmonar tomar mayor importancia durante la prxima dcada segn la mayora de los expertos consultados, y la inflamacin sistmica se asociar definitivamente a otras manifestaciones extrapulmonares (figura 6). ste es un concepto interesante, pero, aunque en la actualidad nadie discute la existencia de estas manifestaciones sistmicas, an no se ha podido determinar si stas ayudan en la progresin de la enfermedad o si, por el contrario, son consecuencia de la EPOC. Los procesos inflamatorios que encontramos en el curso de la EPOC adquieren una dimensin sistmica afectando territorios extrapulmonares. Desde el punto de vista clnico, la malnutricin, la prdida de peso y la disfuncin de la musculatura esqueltica son las manifestaciones sistmicas ms frecuentes de los pacientes con EPOC, con una importante repercusin sobre la calidad de vida y el pronstico de los enfermos. Sin embargo, en la opinin del autor, la afectacin pulmonar es necesaria para que estos fenmenos asociados al tabaco en los pacientes con EPOC lleguen a aparecer, y es poco probable que los encontremos sin afectacin pulmonar. Escasa importancia parecen darle tambin los expertos al fenmeno de reparacin defectuosa y afectacin de la mdula sea, aunque ste es un campo inexplorado y en el que es difcil hacer predicciones, pero que tiene infinitas posibilidades teraputicas.

32

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

51,3%

La EPOC se considerar como la manifestacin pulmonar de un sndrome de respuesta sistmica a la inhalacin de tabaco Las manifestaciones extrapulmonares se asociarn a la presencia de inflamacin sistmica y sta podr medirse de forma consistente y repetible 7,5% Las manifestaciones extrapulmonares coexisten con la EPOC sin tener relacin patognica con sta El msculo perifrico se confirmar como generador de inflamacin sistmica y estrs oxidativo, que afecta secundariamente a otros rganos Una alteracin en la respuesta de la mdula sea al insulto tabquico se asociar a un dficit de la reparacin de los tejidos lesionados por la respuesta inflamatoria al tabaco

36,9%

Etiopatogenia

2,5%

1,9%
BASE: 161

Figura 6 La EPOC se define como una enfermedad inflamatoria pulmonar con manifestaciones sistmicas. En el futuro, cul

cree que ser el papel de las manifestaciones sistmicas en la interpretacin de la patogenia de la EPOC?

Como se ha mencionado, los pacientes con EPOC presentan con frecuencia signos de malnutricin, tanto calrica como proteica. En las formas leves o moderadas de la enfermedad, la incidencia de malnutricin no suele alcanzar el 30%. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes con EPOC grave e insuficiencia respiratoria crnica sufren prdida de peso. Las alteraciones nutricionales tienen importantes consecuencias clnicas y se asocian a un aumento de la morbimortalidad y a una mayor susceptibilidad a las infecciones. Otro trastorno muy frecuente asociado a la EPOC es la disfuncin muscular esqueltica, que se da como consecuencia de los desequilibrios metablicos producidos por la insuficiencia respiratoria, que provocan alteraciones en la homeostasis muscular. La prdida de peso y la caquexia, descritas en la EPOC, hoy se atribuyen a la prdida de masa libre de grasa y de densidad mineral sea. Recientemente se ha observado que la afectacin de ambos sistemas est interrelacionada, por lo que quizs compartan un mecanismo comn. Algunos autores sugieren que este mecanismo quizs sea la inflamacin sistmica, puesto que en los pacientes donde se observa la afectacin simultnea de los sistemas muscular y esqueltico se han detectado aumentos significativos de diversas citocinas proinflamatorias. No obstante, hay otras causas potenciales, entre las que se incluyen la

inactividad, el uso de corticosteroides, la afectacin nutricional y el tabaquismo. Estrs oxidativo El estrs oxidativo es considerado actualmente como uno de los responsables patognicos principales en el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Qu papel desempear en nuestro conocimiento futuro de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica? El estrs oxidativo es, como hemos visto anteriormente, el resultado de un desequilibrio entre los oxidantes citotxicos y reactivos y los mecanismos defensivos antioxidantes. Existen evidencias de que el aumento del estrs oxidativo se produce en las va areas y en la circulacin sistmica, y desempea un papel importante en el dao y en la respuesta inflamatoria del aparato respiratorio. Se han identificado varios mecanismos por los que los oxidantes pueden causar dao pulmonar. Por un lado, pueden alterar la funcin de antiproteasas, como la 1 -antitripsina, y acelerar por lo tanto la ruptura de la elastina en el parnquima pulmonar. Asimismo, los oxidantes podran ser responsables directos del dao en las vas areas mediante la hipersecrecin mucosa, el edema alveolar y la broncoconstriccin.
33

La EPOC

en

2020

Opinin de los expertos Entre los especialistas espaoles consultados, la opinin ms generalizada es que, dentro de una dcada, las nuevas tcnicas de biologa molecular facilitarn la identificacin de nuevos mecanismos de accin inflamatoria del estrs oxidativo y nos permitirn conocer mejor el nivel molecular al que el estrs oxidativo ejerce sus efectos nocivos en el pulmn y a nivel sistmico (figura 7). Sin embargo, no hay mtodos estandarizados para medir el estatus de estrs oxidativo en humanos, de modo que ninguno de los biomarcadores del estrs oxidativo consigue de forma aislada valorarlo con precisin, ya que los agentes oxidantes tienen una vida media muy corta, lo que dificulta en gran manera medir su concentracin. El dao oxidativo puede medirse de forma directa o indirecta. Se han utilizado diversos mtodos, pero hay que tener en cuenta que la mayora de estas determinaciones pueden variar en funcin de muchos factores, como el ritmo circadiano, la fase posprandrial, el tiempo, la temperatura y otras condiciones de procesamiento. Es posible que, cuando se disponga de mtodos ms precisos para la medicin del estrs oxidativo, ste se pueda utilizar en la prctica clnica como un factor de riesgo para determinadas patologas, como la EPOC, pero hoy en da an son muchos los que creen que, a pesar de los enormes esfuerzos que se realizan a escala mundial para el desarrollo de nuevos mtodos

ms fiables, las mediciones que se harn en el futuro seguirn siendo indirectas, por lo que su papel ser cuestionable. Por otra parte, est bien demostrado que el aparato respiratorio de los fumadores est expuesto a un mayor estrs oxidativo determinado por las sustancias oxidantes contenidas en el humo del cigarrillo y las liberadas por la activacin de las clulas inflamatorias residentes en el pulmn. Aunque la exposicin aguda a agentes oxidantes ocasiona un incremento en la produccin de sustancias antioxidantes en las clulas, los niveles de antioxidantes sricos de los fumadores estn disminuidos. El desequilibrio en la actividad oxidante y antioxidante puede contribuir al dao pulmonar de los fumadores. Se ha sugerido que en el futuro se podr utilizar un medidor no invasivo que permitir identificar a los fumadores ms oxidados como los ms susceptibles de desarrollar EPOC. Definicin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y etiopatogenia Cul de las siguientes definiciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica cree que se ajustar ms a nuestros conocimientos futuros de la misma? La EPOC como manifestacin pulmonar de un sndrome de respuesta a sustancias del tabaco, que englo-

57,7%

Se conocer mejor el nivel molecular al que el estrs oxidativo ejerce sus efectos nocivos en el pulmn y a nivel sistmico El estrs oxidativo es muy complicado de medir en tiempo real y las mediciones que se harn en el futuro seguirn siendo indirectas, por lo que su papel ser cuestionado Un medidor no invasivo permitir identificar a los fumadores ms oxidados como los ms susceptibles de desarrollar EPOC Se identificar el tipo de molculas que son inactivadas por el estrs oxidativo y podrn volver a hacerse funcionantes con antioxidantes especficos El estrs oxidativo se relacionar con la infeccin y quedar relegado a un segundo plano en la patogenia de la EPOC

23,0%

Etiopatogenia

11,8%

6,2%

1,2%
BASE: 161

Figura 7 El estrs oxidativo se considera actualmente como uno de los responsables patognicos principales en el

desarrollo de la EPOC. Qu papel desempear en el conocimiento futuro de la EPOC? 34

Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

ba manifestaciones cardiovasculares, musculares y endocrinolgicas, parece ser la definicin ms compartida por los expertos, basndose en los actuales conocimientos de la enfermedad y en las posibles aportaciones de las investigaciones que se estn llevando a cabo. Es previsible, sin embargo, que en el futuro el mejor conocimiento de la etiopatogenia de la enfermedad confiera ms relevancia a las alteraciones epigenticas secundarias a la inhalacin de humo de tabaco que dan lugar a una disfuncin de los mecanismos de reparacin del pulmn. De hecho, recientemente se ha demostrado que el humo del tabaco es capaz de alterar algunos mecanismos reguladores de la transcripcin celular y que los pacientes con EPOC tienen una capacidad menor de desacetilacin (medida como actividad de la enzima HDAC) y, por tanto, un estado de la cromatina ms activo, que permite una mayor transcripcin de genes inflamatorios. Esta disminucin de la capacidad desacetiladora se relaciona significativamente con la gravedad de la enfermedad. Asimismo, recientemente se ha postulado la existencia de un programa de mantenimiento del pulmn con un equilibrio entre la capacidad reparadora en respuesta al dao ambiental y la destruccin alveolar por apoptosis y estrs oxidativo. Otro tipo de respuesta celular al estrs es la senescencia replicativa, fenme-

no que aparece con la edad y que puede acelerarse por el estrs oxidativo, lo que podra alterar la reparacin de tejido y, por tanto, bloquear la regeneracin celular, disminuir las clulas progenitoras y alterar la estructura del rgano mediante la destruccin de la matriz extracelular. En pacientes con enfisema pulmonar se han demostrado mayores ndices de senescencia en las clulas epiteliales y endoteliales alveolares, lo que podra explicar una reparacin deficiente del pulmn. Opinin de los expertos No hay unanimidad en ninguna de las respuestas que sugiera un cambio en la definicin de la EPOC con base en nuestros conocimientos futuros, e incluso hasta un 20% de los encuestados no cree que en 10 aos vaya a cambiar la definicin actual de GOLD (figura 8). Humo del cigarrillo Respecto al humo del cigarrillo, qu cree usted que suceder en la prxima dcada? El tabaco seguir siendo el agente causal ms relevante de la enfermedad. sta es la opinin que sustentan la mayora de los expertos, basndose en los datos de prevalencia del tabaquismo (figura 9). Segn el estudio EPISCAN (Epidemiologic Study of COPD in Spain), en

45,6%

Manifestacin pulmonar de un sndrome de respuesta a sustancias del tabaco, que engloba manifestaciones cardiovasculares, musculares y endocrinolgicas No creo que cambie mucho de la definicin actual de GOLD

20,0%

Etiopatogenia

17,5%

Enfermedad caracterizada por alteraciones epigenticas secundarias a la inhalacin de humo de tabaco, que dan lugar a una disfuncin de los mecanismos de reparacin del pulmn Alteracin de la va area, caracterizada por hiperplasia e hipertrofia de las clulas bronquiales en respuesta a un estmulo antignico que produce obstruccin progresiva de sta, que genera una respuesta inflamatoria que da lugar a la destruccin del parnquina Enfermedad inmunolgica caracterizada por la produccin de anticuerpos contra los componentes del parnquima pulmonar por linfocitos CD8+, activados por antgenos generados tras una infeccin viral

15,6%

1,3%
BASE: 161

Figura 8 Cul de las siguientes definiciones de EPOC considera que se ajustar ms a nuestros conocimientos futuros de ella?

35

La EPOC

en

2020

56,3%

El humo del tabaco seguir siendo el agente causal ms relevante de la enfermedad Se prohibir fumar definitivamente en todos los lugares pblicos, incluidos los locales de ocio 10,0% Se identificar, mediante estudio gentico, a los fumadores sensibles frente a los resistentes a su efecto

Etiopatogenia

33,8%

BASE: 161 Figura 9 Respecto al humo del cigarrillo, qu cree usted que suceder en la prxima dcada?

la actualidad la prevalencia de la EPOC en Espaa alcanza al 10,2% de la poblacin: aproximadamente un milln y medio de personas. En el futuro se prev un aumento espectacular de estas cifras, ya que alrededor de un tercio de los espaoles fuman y, de stos, entre un 20 y un 25% desarrollarn esta enfermedad pulmonar. Adems, Espaa es el pas con mayor nmero de adolescente fumadores y que se inician a una edad ms temprana, y ocupa uno de los primeros puestos en cuanto a mujeres fumadoras. Los ltimos datos de la Encuesta Estatal sobre el uso de drogas en enseanzas secundarias (2006-2007) sealan que el 14,8% de la poblacin de entre 14 y 18 aos fuma a diario, con una prevalencia mayor entre las chicas (16,9 frente al 12,5% entre los chicos). La edad media para el inicio del consumo diario de tabaco se sita en 14,2 aos, siendo de 13,1 aos para el consumo ocasional. La Ley Antitabaco, que entr en vigor el 1 de enero de 2006, regula la venta, el suministro, el consumo y la publicidad de los productos del tabaco. El objetivo de la norma es que los ms jvenes no adquieran estos hbitos y que quienes quieren dejar de fumar puedan hacerlo ms fcilmente. Esta ley establece la prohibicin total de fumar en centros de trabajo, docentes, comerciales u otros, en los que no se puede consumir ni vender tabaco, ni siquiera en los espacios dedica-

dos a la restauracin (cafeteras, comedores, etc.). Slo se puede vender tabaco en estancos y en mquinas expendedoras que necesariamente deben estar ubicadas en centros o zonas en las que est permitido fumar. La ley permite establecer zonas de fumadores en locales de ms de 100 m2 con determinadas condiciones. En general, existe acuerdo en que este nuevo marco legal ha supuesto un salto cualitativo importante y constituye, sin duda, el mayor avance en salud pblica ocurrido en Espaa en las dos ltimas dcadas. Segn las encuestas del Centro de Investigaciones Sociolgicas en el ao 2005, el 77% de la poblacin consideraba positiva esta ley y casi un ao despus de su entrada en vigor el apoyo se mantena en el 68%. Con el fin de analizar el impacto que esta ley ha tenido en la poblacin general espaola, la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica ha realizado dos encuestas sobre una muestra representativa de la poblacin general espaola. La primera se llev a cabo en el ao 2005, unos meses antes de la aprobacin e implantacin de la ley, y la segunda en el ao 2007, 12 meses despus de su entrada en vigor. Los principales resultados muestran que la prevalencia de exposicin global al aire contaminado por humo del tabaco descendi desde un 49,5% en el ao 2005 a un 37,9% en el 2007. Las mayores reducciones en la prevalencia debidas al impacto de la ley se dieron en la es-

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Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

cuela (del 29,7% en el ao 2005 al 18,8% en el 2007) y en los lugares de trabajo (del 25,8% en el ao 2005 al 11% en el 2007), mientras que las reducciones menos notables ocurrieron en el hogar (del 29,5% en el ao 2005 al 21,4% en el 2007) y en los lugares de ocio (del 37,4% en el ao 2005 al 31,8% en el 2007). Sin embargo, a pesar de la entrada en vigor en 2006 de la Ley Antitabaco, slo 40.000 de los ms de 350.000 locales de ocio de Espaa estn libres de humo o cuentan con espacios compartimentados para fumadores. En 2009, el Gobierno se empez a plantear la posibilidad de endurecer la Ley Antitabaco, avanzando en la ampliacin de los espacios libres de humo de manera progresiva, hasta llegar a prohibir fumar en todos los lugares pblicos cerrados, sin apenas excepciones. Asimismo, siguiendo las recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), se incorporarn a las cajetillas de tabaco nuevos pictogramas para crear en el fumador conciencia del dao que causa el tabaco y disuadirlo de este hbito. Aunque estas medidas, aplicadas de forma ms o menos estricta en todos los pases desarrollados, permiten que el nmero de fumadores est disminuyendo en los ltimos aos, el tabaquismo constituye an una considerable amenaza en los pases del Tercer Mundo, donde el consumo de cigarrillos aumenta de forma espectacular entre los jvenes. La Organizacin de Naciones Unidas para la Alimentacin y la Agricultura prevea un continuo aumento del consumo de tabaco (en torno al 1,5%) en todo el mundo hasta el ao

2010, a causa del incremento del nmero de fumadores y de la produccin en los pases en desarrollo. Segn esta entidad, entre los aos 1998 y 2010, el nmero de fumadores pasara de 1.100 a 1.300 millones, lo que supone un crecimiento anual de en torno al 1,5%. Segn datos de la OMS, casi el 60% de los cigarrillos que se venden cada ao en el mundo se consumen en pases en vas de desarrollo. Alrededor del 50% de los varones que habitan en las zonas menos desarrolladas son fumadores, mientras que en los pases desarrollados esta cifra es del 35%. El tabaco mata actualmente cada ao a 5,4 millones de personas, una media de una persona cada seis segundos, y es el causante de una de cada diez muertes de adultos en el mundo; pero, segn las estimaciones de la OMS, las muertes relacionadas con el tabaco aumentarn a ms de ocho millones anualmente en el 2030, un 80% de las cuales ocurrir en los pases en vas de desarrollo. La OMS advierte de que el traslado de la epidemia de tabaco hacia el mundo en desarrollo implicar unos niveles sin precedentes de enfermedades y muertes prematuras en pases donde el crecimiento de la poblacin y el potencial para el incremento del consumo de tabaco es mayor, y donde los servicios sanitarios estn menos disponibles. La EPOC, por tanto, seguir siendo un gran problema de salud pblica, aunque a medio plazo probablemente disminuya en los pases desarrollados y aumente enormemente en los pases en vas de desarrollo.

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La EPOC

en

2020

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Captulo 3. Concepto, diagnstico y clasificacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica


Dr. Jos Mara Marn Trigo Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

Por enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se hace referencia conceptualmente a una entidad caracterizada por dos fenmenos clnicos coincidentes y diferenciadores: a) obstruccin al flujo areo de carcter progresivo en el tiempo y poco reversible con broncodilatadores inhalados; y b) destruccin del parnquima pulmonar en forma de enfisema.

das y que incluso mejora su funcin pulmonar en los aos siguientes a su diagnstico. De hecho, en el Lung Health Study, que incluy pacientes con EPOC leve-moderada, a los 11 aos de seguimiento muy pocos sujetos haban desarrollado enfermedad grave. En los 50 aos transcurridos desde los estudios del MRC, se han producido cambios muy relevantes en el tratamiento de los pacientes con EPOC que, en nuestra opinin, han cambiado el pronstico de la enfermedad: mejoras en las condiciones higinicas y de alimentacin de la poblacin, mejoras sustanciales en la salud pblica y aparicin de nuevos frmacos, entre otros factores. As pues, la visin nihilista clsica de esta enfermedad ya no est justificada. La informacin disponible actualmente sobre la patologa de la EPOC indica que la progresin de la obstruccin al flujo areo se asocia con engrosamiento e inflamacin de la pared bronquial y desarrollo acelerado de enfisema centrolobulillar. La EPOC no tiene un diagnstico clnico como el asma, sino de laboratorio. La espirometra establece el diagnstico de EPOC. El consenso GOLD marc una etapa importante en este sentido. Tras la inhalacin de un broncodilatador, una relacin entre el volumen forzado en el primer segundo de la espiracin forzada (FEV1) respecto a la capacidad vital forzada (FVC) inferior a 0,7 establece el diagnstico de EPOC. No es necesaria la presencia de sntomas respiratorios. La American Thoracic Society (ATS) y la European Respiratory Society (ERS) estn de acuerdo con este criterio. Dado que la relacin FEV1/FVC decrece con la edad, se viene argumentando que este criterio infravalora la prevalencia de esta entidad entre los ms jvenes y la sobrevalora entre los ancianos. Como alternativa, algunos han propuesto utilizar un lmite inferior de normalidad (por ejemplo, el lmite inferior del 5% de la distribucin normal de la FEV1/FVC en la
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SITUACIN ACTUAL
La idea actual de la EPOC como una enfermedad de curso progresivo e irreversible tiene su origen en los trabajos promovidos por el Medical Research Council (MRC) del Reino Unido de los aos cincuenta y sesenta, publicados como trabajo seminal por Fletcher y Peto. Estos investigadores demostraron cmo los varones fumadores con EPOC presentaban una prdida anual de flujo areo mayor respecto a los varones no fumadores y a los varones fumadores sin EPOC. Escasos estudios poblacionales posteriores, como el Lung Health Study, han confirmado el carcter progresivo de la enfermedad y el efecto definitivo del tabaco en su patogenia. Recientes estudios han demostrado el papel etiolgico de otros irritantes ambientales, como el humo procedente de la combustin de biomasa. En todo caso, la respuesta frente al tabaco y otros agentes ambientales es variable e impredecible. La EPOC se considera una entidad con aspectos genticos complejos que interaccionan con el medio ambiente de una forma todava desconocida. La deficiencia de 1-antitripsina es el nico factor de riesgo gentico probado como causa de EPOC. Los estudios de cohorte de base clnica son muy escasos y, sin embargo, necesarios para entender mejor la historia natural de la enfermedad. Algunos tenemos la impresin de que muchos pacientes con EPOC se mantienen estables durante dca-

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2020

poblacin sana de referencia); no se han evaluado todava las ventajas potenciales de esta propuesta. La gravedad de la enfermedad queda definida por el porcentaje del valor predicho del FEV1 posbroncodilatador. De este criterio no participa la gua GOLD (Global Iniatiative for Chronic Obstructive Lung Disease) del Reino Unido (National Institute for Clinical Excellence [NICE]), que utiliza los valores espiromtricos prebroncodilatador para diagnosticar y clasificar la enfermedad. En la tabla 1 se sintetizan los criterios de clasificacin de acuerdo con las principales guas disponibles en la actualidad.

exposicin pasiva. Aunque existen otros factores de riesgo descritos: como la exposicin a la contaminacin ambiental por productos de combustin de biomasa combustible para cocinar o para la calefaccin (frecuente en pacientes rurales o de pases en vas de desarrollo), la exposicin ocupacional al polvo y a productos qumicos (vapores y gases irritantes), y las infecciones respiratorias frecuentes durante la infancia. Asimismo, tambin se han descrito asociaciones estadsticamente significativas con la hiperreactividad bronquial, el estatus socioeconmico y algunos genes, y la relacin entre el consumo de tabaco y la EPOC es irrefutable. En cerca del 80% de los pacientes con limitacin crnica al flujo areo existen antecedentes de consumo de tabaco. En los pases desarrollados, el tabaquismo contribuye al 95% de los casos de EPOC, pero dado que slo un 15-20% de los fumadores desarrollan la enfermedad, es lgico pensar que la gentica debe desempear un papel importante en la susceptibilidad individual. Existen numerosos informes que afirman que en la patognesis de la EPOC deben estar implicados diversos factores genticos, y casi la mitad de los expertos consultados opinan que en el futuro se descubrirn genes especficamente asociados al desarrollo del enfisema. No obstante, el estudio Framingahm sugiere que, en la poblacin general, los factores genticos contribuyen muy poco a la prdida de la funcin pulmonar, estando el FEV1 influenciado principalmente por un locus en el cromosoma 6.
SEPAR/ALAT (2007) Posbroncodilatador FEV1/FVC 0,7 (o < LIN en > 60 aos) NICE (2004) Prebroncodilatador FEV1/FVC < 0,7 y un FEV1 < 80% predicho

PERSPECTIVAS FUTURAS
Gentica y enfermedad pulmonar obstructiva crnica Hace ms de 100 aos, Sir Willian Osler indic en su texto que la bronquitis crnica y el enfisema de Laennec tienen una naturaleza claramente hereditaria. Con posterioridad, se ha dudado de esta afirmacin al relacionar la enfermedad pulmonar obstructiva crnica con el tabaco como etiologa prcticamente nica. Qu piensa usted que puede pasar en la prxima dcada con esta idea original? Hoy da est ampliamente aceptado que el principal factor de riesgo de la EPOC es la exposicin o la inhalacin del humo del tabaco, incluido el ambiental o la
GOLD (2008) Definicin Posbroncodilatador FEV1/FVC < 0,7

ATS/ERS (2004) Posbroncodilatador FEV1/FVC 0,7

Clasificacin (% FEV1 predicho) Leve Moderada Grave Muy grave 80% 50-79% 30-49% < 30% (o < 50% con insuficiencia respiratoria) 80% 50-80% 30-50% < 30% 80% 50-80% 30-50% < 30% (o < 50% con insuficiencia respiratoria) 50-80% 30-49% < 30% -

GOLD: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; ATS: American Thoracic Society; ERS: European Respiratory Society; SEPAR: Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica; ALAT: Asociacin Latinoamericana del Trax; NICE: National Institute for Clinical Excellence. FEV1: volumen forzado en el primer segundo de la espiracin forzada; FVC: capacidad vital forzada; LIN: lmite inferior de normalidad.

Tabla 1

Criterios de clasificacin segn las principales guas actuales

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Concepto, diagnstico y clasificacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Un factor gentico establecido de la EPOC es la deficiencia de 1-antitripsina o inhibidor de la proteasa, aunque la deficiencia de 1 (alelo ZZ del gen 1-antitripsina-PiZZ) sucede en menos del 1% de los casos, por lo que, considerado globalmente, resulta una aportacin poco significativa desde un punto de vista epidemiolgico en el cmputo total de la EPOC. La presencia de un fenotipo homocigoto para el alelo Z es el nico factor gentico establecido para el desarrollo de enfisema, habindose comprobado que en las personas con deficiencia de 1-antitripsina aparece enfisema a edades tempranas. Aparte del dficit de 1-antitripsina, es probable que otros factores genticos, actualmente no conocidos, estn relacionados con la aparicin de EPOC. En este sentido, se ha visto que las clulas macrfagos de los pacientes con EPOC expuestos al humo de tabaco liberan sustancias qumicas relacionadas con la inflamacin, algo que no ocurre con los macrfagos de los pacientes fumadores sin EPOC. Sin duda, este peculiar comportamiento frente al humo del tabaco est determinado por factores genticos que, en el momento actual, permanecen sin identificar. Existe cierta tendencia a considerar una relacin ms hereditaria en el caso del enfisema y ms de exposicin en el caso de la bronquitis crnica. El humo de cigarrillo, incluida la exposicin pasiva prolongada al mismo, es la principal causa de bronquitis, aunque la contaminacin del aire y la exposicin a ciertos gases y partculas tambin puede ser causante de bronquitis. Muy recientemente, se ha identificado un mecanismo responsable del enfisema pulmonar y la bronquitis crnica. Es la primera evidencia de que existe un mecanismo de descontrol inmunolgico como causa del desarrollo de la EPOC, que provoca bronquitis crnica y enfisema pulmonar. Este descontrol est representado por la expresin persistente de unas molculas denominadas MICA, en respuesta a la agresin continuada que supone el humo del tabaco. Incluso despus de dejar de fumar, las molculas MICA se expresan de manera permanente, induciendo una actividad continuada de las clulas citotxicas, entre otras, que son las responsables de la destruccin del tejido pulmonar. Estas clulas MICA no se encuentran en te-

jidos sanos, sino que estn presentes cuando hay infecciones, mutaciones o daos en el ADN. Por ello, estn presentes en fumadores, en ex fumadores que tienen daos pulmonares y en pacientes con cncer de pulmn, pero, en cambio, no se encuentran en no fumadores, en personas sanas ni en ex fumadores sin enfisema pulmonar. La activacin de la respuesta inmunitaria contribuye a la inflamacin crnica y al enfisema, que deteriora el pulmn hasta que ste pierde su funcin. Opinin de los expertos Un 62,7% de los expertos espaoles consultados sobre el futuro de la idea original de Laennec respecto al origen gentico de la EPOC opina que se descubrirn genes especficamente asociados al desarrollo de la enfermedad (figura 1). En este sentido, la identificacin de las clulas MICA supone el primer paso para plantear una respuesta teraputica que permita retrasar o limitar la aparicin del enfisema. Un porcentaje no despreciable del 26% opina, no obstante, que la carga gentica est mediando principalmente los mecanismos de destruccin del pulmn (enfisema), mientras que la exposicin ambiental seguir siendo la responsable principal de la presencia del componente bronquial de la enfermedad. Concepto de historia natural de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica En el concepto actual sobre la historia natural de la enfermedad, el pronstico viene marcado por el deterioro de la funcin pulmonar. En los prximos aos, cul cree usted que ser la opcin ms probable? La definicin de EPOC y su graduacin sobre la base exclusivamente de criterios espiromtricos tienen importantes limitaciones, dado que la reduccin del flujo areo es crnica y poco reversible con el tratamiento. Por este motivo, se considera de inters que en la caracterizacin de la enfermedad tambin se tomen en consideracin las alteraciones del intercambio ga-

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La EPOC

en

2020

62,7% 26,1%

Se descubrirn genes especficamente asociados al desarrollo del enfisema Se demostrar una relacin ms hereditaria en el caso del enfisema y ms de exposicin en el caso de la bronquitis crnica, pero sin encontrar ningn gen responsable 6,2% No se avanzar demasiado en este campo

Conceptos, diagnsticos y clasificacin

2,5%

Se rechazar definitivamente la hiptesis hereditaria

BASE: 161

2,5%

No se avanzar demasiado en la gentica de la EPOC

Figura 1 Hace ms de 100 aos, Sir William Osler indic en su texto que la bronquitis crnica y el enfisema de Laennec

tienen una naturaleza claramente hereditaria. Posteriormente, se ha dudado de esta afirmacin al relacionar la EPOC y el tabaco como etiologa prcticamente nica. Qu piensa usted que puede pasar en la prxima dcada con respecto a esta afirmacin original?

seoso, la percepcin de los sntomas, la capacidad de ejercicio y la presencia de alteraciones nutricionales. Actualmente, en funcin del resultado de la espirometra, la EPOC se clasifica, segn la Iniciativa GOLD, en: leve (FEV1 80%), moderada (FEV1 50% y < 80%), grave (FEV1 30% y < 50%) y muy grave (FEV1 < 30% o < 50% con insuficiencia respiratoria crnica, pO2 < 60 mmHg con o sin hipercapnia a nivel del mar). La ATS ya expres la necesidad de un sistema de evaluacin con diferentes apartados en el que, adems del grado de incapacidad respiratoria, se incorporara la percepcin y las consecuencias sistmicas de la enfermedad. Este sistema de graduacin podra ayudar a clasificar y medir los sntomas tan heterogneos que refieren los individuos con EPOC. En este sentido, los estadios propuestos por la ATS han demostrado su utilidad a la hora de definir grupos con diferentes grados de deterioro, frecuencia de agudizaciones, coste farmacutico y mortalidad. La percepcin se valora por medio de la disnea, que es un factor predictivo independiente para evaluar la supervivencia en enfermos que han seguido un programa de rehabilitacin respiratoria; el grado de disnea se correlaciona bien con los sistemas de puntuacin que valoran el estado de salud. Respecto a las repercusiones sistmicas de la EPOC, pueden evaluarse con pruebas de ejercicio tan sencillas como la prueba de la marcha de seis minutos, que ha demostrado ser una muy buena prueba pro-

nstica para valorar la mortalidad en enfermos con EPOC. Otra expresin de la afeccin sistmica es el ndice de masa corporal (IMC), habindose demostrado una relacin inversa entre el IMC y la supervivencia en la EPOC. Es preciso, pues, un sistema de valoracin multifactorial, como el ndice BODE, que incluya variables que puedan ser determinadas con facilidad y que pueda ser de utilidad para estratificar los enfermos y evaluar los resultados del tratamiento. El ndice BODE, que es el acrnimo de body-mass, obstruction airflow, dyspnea y exercise capacity, promete ser una importante herramienta para una mejor evaluacin de los pacientes con EPOC. Este ndice se basa en la medicin del IMC, la obstruccin del flujo areo mediante la espirometra (FEV1), el grado de disnea (escala MCR) y la medicin de la capacidad de ejercicio (prueba de la marcha en seis minutos). Los exmenes que se incluyen en el ndice BODE son relativamente fciles de ejecutar y de bajo coste, lo cual permitir que puedan ser administrados no slo en centros hospitalarios, sino tambin en Atencin Primaria (AP). Recientemente se ha publicado el ndice ADO (age, dyspnea, obstruction), que tambin predice la mortalidad. Este ndice tiene en cuenta, adems de la funcin pulmonar, la edad de los pacientes y su nivel de disnea. Si bien parece ser ms aplicable a la prctica clnica, al no incluir la prueba de marcha, la inclusin

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Concepto, diagnstico y clasificacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

de la edad determina que este ndice en realidad no refleje el concepto multicomponente de la enfermedad ni sea sensible a la intervencin teraputica (la edad no puede mejorar). Opinin de los expertos Los expertos encuestados no albergan dudas al respecto (figura 2). Opinan que en los prximos aos se cambiar el concepto de deterioro funcional (basado en el FEV1) por el de deterioro de la enfermedad (basado en un sistema multicomponente como el BODE). Fenotipos En los prximos aos se avanzar tanto en la diferenciacin fenotpica de la enfermedad que Es probable que en el futuro la EPOC pueda completarse con caractersticas fenotpicas, como el nmero de exacerbaciones anuales, el grado de afectacin musculoesqueltica (prdida de masa muscular), la percepcin de los sntomas y la capacidad funcional de ejercicio (calidad de vida), as como las que se refieran a factores individuales (adems del tabaco). Sin embargo, la espirometra seguir siendo la prueba diagnstica de referencia, y muchos opinan que no ser superada como elemento diagnstico. Otros, en cambio, creen que existirn
90,1%

biomarcadores en sangre que permitirn al clnico ajustar mejor el diagnstico en comparacin con la espirometra. Desde hace ya unos aos, se ha iniciado la bsqueda de biomarcadores con el objetivo de encontrar una seal caracterstica de la enfermedad que se pueda medir antes y despus de una intervencin teraputica y, de esta forma, determinar de forma objetiva el resultado de sta. Existen diferentes posibilidades para obtener biomarcadores desde el pulmn de pacientes con EPOC: biopsia pulmonar, lavado broncoalveolar, anlisis del esputo, condensado respiratorio y mediciones en plasma o sangre perifrica. Actualmente la investigacin se dirige a identificar biomarcadores plasmticos, siendo el biomarcador ms estudiado la protena C reactiva (PCR), que es ampliamente utilizada en Reumatologa y Cardiologa. La PCR es un reactante heptico de fase aguda, cuya sntesis se estimula por mediadores inflamatorios como la interleucina (IL) 6, la IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF), en respuesta al dao tisular y a la inflamacin. Diversos estudios han mostrado que, en pacientes con EPOC estable y durante las exacerbaciones, la concentracin de PCR se eleva. En sujetos con insuficiencia respiratoria crnica, el marcador tambin predice el ndice de hospitalizaciones y la mortalidad. Se ha observado que la concentracin de PCR es ms alta en pacientes que fuman y en individuos con un FEV1 ms bajo. Por el contrario, los niveles

EL FEV1 ser superado como marcador pronstico y se sustituir por un marcador multicomponente (por ejemplo, el ndice BODE) El FEV1 seguir siendo considerado como la principal variable que se debe monitorizar en el seguimiento de los enfermos Las escalas de disnea (por ejemplo, la del MRC) sern ms utilizadas en el seguimiento de los enfermos La prueba de marcha de seis minutos se realizar ms frecuentemente en el seguimiento de los pacientes No preveo modificaciones

Conceptos, diagnsticos y clasificacin

6,8%

1,9%

0,6%

0,6%
BASE: 161

Figura 2 En el concepto actual sobre la historia natural de la enfermedad, el pronstico viene marcado por el deterioro

de la funcin pulmonar. En los prximos aos, cul cree usted que ser la opcin ms probable? 45

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en

2020

descienden en sujetos tratados con corticoides por va sistmica o inhalatoria, con estatinas y en relacin con el ejercicio. Los niveles de PCR parecen estar estrechamente asociados con la presencia de obstruccin al flujo de aire, pero se desconoce la relacin existente entre la concentracin del marcador y otras variables clnicas que predicen la evolucin en pacientes con EPOC. Otros mediadores relacionados con el proceso inflamatorio en la EPOC, como IL-6, TNF, IL-10 e IL-8, se utilizan tambin en fase de investigacin. Aparte de la espirometra y los biomarcadores, algunos ven en las tcnicas de imagen una nueva herramienta diagnstica para la EPOC. Las tcnicas de imagen han pasado de ofrecer una mera informacin acerca de la anatoma de una lesin a ofrecer la posibilidad de analizar, adems, la funcionalidad de la estructura examinada y encuadrarla dentro de la fisiopatologa que se asocia a la enfermedad. En el estudio del pulmn, la tomografa axial computarizada (TAC) de alta resolucin permite obtener informacin del estado de las vas areas, de sus cambios dinmicos en respuesta a una enfermedad o a un tratamiento, y del estado de ventilacin de una regin determinada. Dentro del estudio de la EPOC, la posibilidad de analizar la densidad pulmonar mediante las unidades Hounsfield ha establecido un nuevo patrn de referencia para el diagnstico del enfisema pulmonar y puede abrir nuevos conceptos de diferenciacin fenotpica de esta en39,1%

fermedad. Por otra parte, la resonancia magntica con gases magnticos ha facilitado un nuevo abordaje en el estudio funcional del pulmn, ya que aporta mayor dinamismo que la TAC, pero por ahora alcanza menor resolucin anatmica. La posibilidad que ofrece ver el espacio areo marcado con gases magnticos ha permitido obtener datos hasta ahora indetectables por otras tcnicas, como la existencia de lesiones precoces en los pulmones de fumadores asintomticos, incluso de fumadores pasivos. Mediante el anlisis de los coeficientes aparentes de difusin, esta tcnica permite obtener una estimacin de la estructura pulmonar y de los tamaos de los espacios areos distales, tiles en el diagnstico precoz del enfisema pulmonar con una resolucin que, por ahora, permanece fuera del alcance de la TAC de alta resolucin. Opinin de los expertos Los expertos consultados estn divididos respecto a la disponibilidad de biomarcadores eficaces en los prximos aos (figura 3). Un 39% opina que a lo largo de la prxima dcada el clnico dispondr de este instrumento, mientras que otro 37% piensa que la espirometra no ser superada como elemento diagnstico fundamental. Otro 18% cree que ser necesario realizar tcnicas de imagen tipo TACAR para los nuevos pacientes que se diagnostiquen de EPOC, y de esta forma establecer mejor los diferentes fenotipos y pronsticos de la enfermedad.

Existirn biomarcadores en sangre que permitirn al clnico ajustar mejor el diagnstico en comparacin con la espirometra La espirometra no ser superada como elemento diagnstico

36,7%

Conceptos, diagnsticos y clasificacin

18,0%

Ser necesario realizar una tomografa computarizada torcica de alta resolucin a los nuevos pacientes diagnosticados de EPOC El estudio de condensado alveolar diferenciar definitivamente entre asma y EPOC

5,0%

1,2%
BASE: 161

Ser necesario realizar un estudio de esputo para caracterizar mejor la enfermedad y establecer un pronstico

Figura 3 En los prximos aos, se avanzar tanto en la diferenciacin fenotpica de la enfermedad que:

46

Concepto, diagnstico y clasificacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Diagnstico Actualmente, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica se define por la presencia de obstruccin crnica y poco reversible al flujo areo (FEV1 y relacin FEV1/FVC), causada sobre todo por una reaccin inflamatoria frente al humo del tabaco. Cree usted que en un futuro prximo se seguir estableciendo el diagnstico de enfermedad pulmonar obstructiva crnica cuando se observe en una espirometra un cociente FEV1/FVC posbroncodilatador menor del 70%? Por definicin, la EPOC se caracteriza por una disminucin del flujo espiratorio mximo poco reversible; por tanto, el diagnstico de confirmacin de EPOC vendr determinado por la demostracin de una obstruccin crnica al flujo areo mediante la espirometra. Se considera que existe obstruccin al flujo areo si el cociente entre el volumen mximo espirado en el primer segundo de una espiracin forzada y la capacidad vital forzada (FEV1/FVC) posbroncodilatacin es inferior al 70%. Opinin de los expertos La opinin ms generalizada apunta a que lo que cambiar no ser el criterio espiromtrico, sino el con42,9%

cepto de la EPOC (figura 4). No hablaremos de EPOC, sino de enfermedades concretas (enfisema, obstruccin asociada a virus de la inmunodeficiencia humana, etc.), que se englobarn dentro de las enfermedades pulmonares obstructivas. Sin embargo, muchos (39%) an creen que el cociente FEV1/FVC posbroncodilatacin seguir siendo til en la deteccin de casos, pero no permitir establecer un diagnstico final, ya que se pasar de un criterio espiromtrico de obstruccin a un criterio de enfermedad, lo que requerir un mayor esfuerzo en el diagnstico inicial del paciente. Slo una pequea parte de los encuestados opina que, para evitar generar confusin, el cociente FEV1/FVC posbroncodilatacin menor del 70% seguir siendo el criterio que establecer el diagnstico de EPOC. Dentro de 10 aos, qu actitud adoptar un mdico de Atencin Primaria que visite por primera vez a un paciente con sospecha de enfermedad pulmonar obstructiva crnica? La asistencia y el manejo del paciente con EPOC es una responsabilidad compartida entre AP y Neumologa; de hecho, es fundamental la comunicacin y la coordinacin entre ambos niveles asistenciales para la mejor asistencia integral y continuada de los pacientes. Para conseguirlo, son necesarios protocolos consensuados sobre el diagnstico, el tratamiento, las prue-

Lo que cambiar no ser el criterio espiromtrico, sino el concepto de la EPOC. No hablaremos de EPOC, sino de enfermedades concretas (enfisema, obstruccin asociada a VIH, etc.), que se englobarn dentro de las enfermedades pulmonares obstructivas Seguir siendo til en la deteccin de casos, pero no permitir establecer un diagnstico final. Se pasar de un criterio espiromtrico de obstruccin a un criterio de enfermedad, lo que requerir un mayor esfuerzo en el diagnstico inicial del paciente Para evitar generar confusin, el cociente FEV1/FVC posbroncodilatacin < 70% seguir siendo el criterio que establecer el diagnstico de EPOC El diagnstico seguir siendo espiromtrico, pero utilizando los lmites inferiores de la normalidad Este parmetro funcional ser sustituido por tcnicas de imagen

39,1%

Conceptos, diagnsticos y clasificacin

11,8%

5,6% 0,6%

BASE: 161

Figura 4 Actualmente, la EPOC se define por la presencia de obstruccin crnica y poco reversible al flujo areo

(disminucin del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1] y de la relacin FEV1/capacidad vital forzada [FVC] causada, fundamentalmente, por una reaccin inflamatoria frente al humo del tabaco). Cree usted que en un futuro prximo se seguir estableciendo el diagnstico de EPOC cuando se observe en una espirometra un cociente FEV1/FVC posbroncodilatacin < 70%? 47

La EPOC

en

2020

bas que se han de realizar y las formas de derivacin. En las guas clnicas se acepta que la EPOC leve debe ser manejada por los mdicos de AP, la moderada de forma compartida y la grave por el neumlogo fundamentalmente. Por supuesto, un correcto abordaje de la EPOC en AP depender en parte de la experiencia, la capacitacin y los medios disponibles del equipo asistencial. La estrategia en EPOC del Sistema Nacional de Salud (SNS) incluye entre sus recomendaciones establecer programas coordinados entre AP y especializada y otros centros y residencias para facilitar el manejo integral de la persona con EPOC (tratamiento, seguimiento, recuperacin del paciente y en el final de la vida), y promover la historia clnica informatizada y compatible entre AP y especializada, potenciando la interconsulta entre estos niveles asistenciales como herramienta formativa. Asimismo, indica que desde los dos niveles asistenciales se debera tener acceso a la historia clnica de las personas con EPOC, en la que, adems de la valoracin global, se puedan consultar los resultados de la/s espirometra/s y otras pruebas funcionales respiratorias. El principal problema en el diagnstico precoz de la EPOC es la capacidad de deteccin. En este sentido, el papel del mdico de AP es fundamental, ya que puede confirmar o descartar sus sospechas mediante una espirometra. Su desempeo es esencial, puesto que tiene que saber hacer bien las espirometras y observar los sntomas que pueden llevar a sospechar que existen posibilidades de que el paciente desarrolle EPOC. Si el mdico de AP no detecta la enfermedad, el paciente no llegar al especialista o llegar en fases muy avanzadas, en las cuales el coste que genera la enfermedad en el paciente y en la sociedad es muy elevado. Asimismo, el mdico de AP tiene un papel clave en el seguimiento de estos pacientes, puesto que va a manejar los problemas del da a da y ser quien est en primera lnea cuando se produzcan variaciones en el curso de la enfermedad. Lo que es cierto es que slo la mitad de los centros de AP disponen de un espirmetro y, de ellos, slo una cuarta parte cuenta con algn tipo de control de
48

calidad peridico que certifique su fiabilidad. Y, aun en los centros con espirmetro, su utilizacin es escasa por diversas razones, especialmente el dficit de formacin especfica del personal en el uso de la prueba. Pero independientemente de que se encuentren disponibles o no las pruebas complementarias necesarias, no existe una concienciacin sistemtica de bsqueda de obstruccin al flujo areo entre los fumadores. Uno de los problemas principales para la deteccin de la EPOC es que el ndice de sospecha por parte del mdico de AP es bajo. En este sentido, son muy importantes las guas clnicas, que han de contribuir a incrementar la concienciacin de los profesionales sobre la enfermedad. Son numerosas las guas clnicas y los manuales publicados en la literatura cientfica en los ltimos aos, muchos de ellos por sociedades cientficas y otros por organismos supranacionales, entre los que cabe destacar las guas GOLD, la SEPAR-ALAT (SEPAR: Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica; ALAT: Asociacin Latinoamericana del Trax) y las de la ATS y la ERS. El punto clave es, pues, su implementacin; pese a ser una informacin ampliamente difundida y de fcil acceso, y a profundizar siempre en los mismos aspectos de la EPOC, como la prevencin, el diagnstico precoz y el manejo clnico, los estudios siguen informando de dificultades en la implementacin de las guas clnicas, derivadas muchas veces de la falta de formacin y conocimiento especfico de la enfermedad, especialmente en el mbito de la AP, tanto en el nivel facultativo como en el de enfermera. En Espaa, de las 13 sociedades cientficas que manejan habitualmente personas con EPOC, el 53,8% refiere tener grupos de trabajo sobre la enfermedad y solamente el 30,8% refiere tener programas de formacin especficos en EPOC dentro de la oferta docente de la sociedad. Esto es especialmente importante, habida cuenta que la persona con EPOC habitualmente accede al SNS a travs del nivel asistencial de AP. Opinin de los expertos Uno de los principales problemas del infradiagnstico de la EPOC es la insuficiente utilizacin de la espirometra en las consultas. La disponibilidad actual de espi-

Concepto, diagnstico y clasificacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

rmetros porttiles de pequeo tamao facilita su uso generalizado en la medicina primaria, pero siempre debe realizarse con un adecuado entrenamiento del personal sanitario y con un seguimiento estricto de las recomendaciones que aportan los neumlogos a travs de sus guas de estandarizacin. La mayora de los especialistas consultados (53,4%) cree que en el futuro el mdico de AP dispondr de elementos sencillos y fiables para el diagnstico de la EPOC (figura 5), pero algunos opinan que no son previsibles cambios en la actitud ni los medios de los mdicos de AP en los prximos aos (29,8%). Actualmente, el diagnstico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, frente al de asma, conlleva un peor pronstico para el paciente. En un futuro prximo La EPOC y el asma son enfermedades crnicas que producen obstruccin del flujo areo, pero en el asma la obstruccin aparece de forma episdica, existiendo perodos de normalidad entre dichos episodios, mientras que en la EPOC la obstruccin bronquial es irreversible una vez se produce. Las reagudizaciones de la EPOC pueden confundirse en ocasiones con asma, por lo que sta ser quiz el diagnstico diferencial que con ms frecuencia se puede plantear. En pacientes con EPOC, existe un subgrupo que puede presentar hiperactividad bronquial y cierto grado de reversi-

bilidad con 2-agonistas. Tambin se ha descrito eosinofilia en el lavado broncoalveolar e infiltracin submucosa en este tipo de enfermos, cuyo diagnstico es difcil y muchas veces se etiqueta de bronquitis asmatiforme o asma intrnseca. En el estado actual del conocimiento, el diagnstico de asma sigue siendo clnico, mientras que el diagnstico de EPOC es funcional (FEV1/FVC < 0,7). Si bien el manejo de los pacientes con asma es similar en muchos aspectos al de los pacientes con EPOC, existen claras diferencias que hacen importante efectuar un diagnstico diferencial. Adems, el pronstico de los enfermos con asma es ms favorable que el de los pacientes con EPOC, de modo que incluso los pacientes con una limitacin crnica del flujo areo en quienes se hizo alguna vez el diagnstico de asma bronquial tienen una sobrevida mayor que la observada en los que nunca se comportaron como asmticos. Este hecho podra interpretarse como que los asmticos que han llegado a una limitacin crnica del flujo areo tienen un mayor componente de hiperreactividad bronquial y, por lo tanto, de reversibilidad. En los pacientes en quienes se sospecha por la historia o se ha demostrado en el examen fsico una obstruccin bronquial difusa, se procede a efectuar una espirometra basal y con broncodilatador. Aunque actualmente se est cuestionando cada vez ms la objetividad de una herramienta como la espirometra,

53,4%

Dispondr de elementos sencillos y fiables para su diagnstico

29,8%

No preveo cambios en la actitud y los medios de los MAP

Conceptos, diagnsticos y clasificacin

8,1%

Remitir a todos los pacientes al neumlogo para una confirmacin diagnstica

8,1%

Mayoritariamente, no remitir pacientes

0,6%
BASE: 161

No dispondr todava de estos elementos

Figura 5 Dentro de 10 aos, qu actitud adoptar un mdico de Atencin Primaria (MAP) que visite por primera vez a

un paciente del que se sospecha que padece EPOC? 49

La EPOC

en

2020

porque slo da una visin de la capacidad pulmonar, pero deja fuera conceptos como la capacidad de movimiento que tiene el paciente, si padece resfriados de forma frecuente, los sntomas que sufre, etc., esta prueba seguir siendo, segn la mayora de los encuestados, una herramienta muy importante tanto para detectar la enfermedad como para valorar su gravedad; un resultado normal descartar una EPOC. De hecho, la actualizacin GOLD de 2009 sigue considerando el diagnstico espiromtrico como fundamental, aunque reconoce que el uso de un cociente fijo FEV1/FVC es problemtico en pacientes leves ancianos en los que el proceso normal de envejecimiento afecta el volumen pulmonar. Opinin de los expertos La mayora de los expertos (56%) considera que el diagnstico diferencial entre asma y EPOC se seguir basando en la espirometra y en criterios clnicos (figura 6). La historia clnica es especialmente til en el diagnstico diferencial, ya que en la mayora de los casos, junto con el examen fsico, permite formular con gran certeza el diagnstico. El principal elemento diferencial entre asma y EPOC es aportado por la anamnesis: disnea en crisis en el asma, que suele revertir completamente entre las crisis, frente a disnea de paulatina progresin en la EPOC, con perodos de exacerbaciones, generalmente debidas a infeccin o a agra-

vaciones por comorbilidades. Clsicamente, se considera que una respuesta broncodilatadora positiva ayuda en el diagnstico diferencial, pero un 10% de los encuestados opinan que esta prueba dejar de tener utilidad a lo largo de la prxima dcada. Por el contrario, las tcnicas de imagen, en opinin de una minora (6%), sern tiles para el diagnstico diferencial de ambas entidades. Algunos especialistas (23%) consideran que el diagnstico diferencial se basar en el estudio del condensado del aire espirado (CAE). Esta tcnica fue difundida a principios de la dcada de los ochenta por grupos de trabajo rusos y se ha utilizado bastante en los ltimos aos en la bibliografa mdica. Una de las mayores ventajas tericas del CAE es la posibilidad de efectuar el anlisis de un gran abanico de mediadores de la inflamacin y estrs oxidativo en cualquier individuo. Se han encontrado diferencias en los marcadores de inflamacin y de estrs oxidativo en ms de una docena de enfermedades e, incluso, se ha sealado que esta tcnica puede ser suficientemente sensible como para detectar alteraciones en sujetos fumadores respecto a no fumadores. Existen, no obstante, dudas razonables sobre el origen de las sustancias presentes en el CAE, ya que, aunque en su mayor parte provienen del arrastre de microgotas de los fluidos que recubren la va respiratoria y los alvolos, no se descarta su contaminacin por sustancias proceden-

55,9%

El diagnstico diferencial se seguir basando en criterios clnicos

23,0%

El diagnstico diferencial se basar en el estudio del condensado del aire espirado La prueba broncodilatadora en la espirometra dejar de ser til para su diferenciacin El diagnstico de ambas entidades se podr diferenciar claramente por tcnicas de imagen El diagnstico diferencial se basar en el estudio del esputo

Conceptos, diagnsticos y clasificacin

9,9%

6,2%

5,0%
BASE: 161

Figura 6 Actualmente, el diagnstico de EPOC, frente al de asma, conlleva un peor pronstico para el paciente. En un

futuro prximo: 50

Concepto, diagnstico y clasificacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

tes de la orofaringe, la boca e incluso el tubo digestivo superior. Esto dificulta la interpretacin de los resultados del anlisis del CAE, especialmente en sujetos no intubados ni traqueotomizados. Adems, algunos estudios han advertido sobre la gran variabilidad de los resultados obtenidos tanto en sujetos sanos como en pacientes afectados de diversas enfermedades, por lo que el CAE es an una tcnica cuestionada. Clasificacin Respecto a la clasificacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, cul cree que es la opcin ms probable? La clasificacin de la EPOC se ha basado principalmente en las alteraciones de la espirometra. La clasificacin ms difundida es la de la Iniciativa GOLD en su versin del ao 2006, que define la presencia de obstruccin de la va area cuando la relacin FEV1/FVC es menor a 70% y reconoce cuatro estadios de gravedad (leve, moderado, grave y muy grave) en funcin del compromiso del FEV1. La presencia o la ausencia de sntomas respiratorios (tos, expectoracin o disnea) no modifica los estadios ni influye en la clasificacin. El empleo de un valor fijo de relacin FEV1/FVC para el diagnstico de la obstruccin bronquial tiene la ventaja de ser simple, pero presenta algunas limitaciones, como la pobre correlacin del FEV1 con diversas varia-

bles que reflejan el impacto de la enfermedad, tales como mortalidad, sntomas, tolerancia al ejercicio y compromiso sistmico. Por estas razones, se ha sugerido emplear ndices multidimensionales para caracterizar la enfermedad. El ms conocido es el ndice BODE, que combina el FEV1, el ndice de masa corporal, la distancia de marcha en la prueba de seis minutos y el grado de disnea evaluada con una escala objetiva. La puntuacin ms alta indica mayor riesgo de muerte. Cabe destacar, adems, que en la actualidad existe un creciente inters por conocer la opinin de las personas que padecen EPOC, sus preocupaciones y sus preferencias. En muchas ocasiones, esta percepcin no queda adecuadamente reflejada en los marcadores funcionales o biolgicos que se emplean para monitorizar la enfermedad. Por este motivo, se hace necesario desarrollar herramientas capaces de recoger este tipo de informacin, los denominados patient reported outcomes (PRO), definidos como una dimensin de la enfermedad que se obtiene del paciente sin necesidad de realizar pruebas biolgicas o funcionales. Las escalas de disnea o los cuestionarios de calidad de vida son algunos ejemplos de los PRO ms conocidos. Opinin de los expertos La opinin general (70%) es que probablemente el ndice BODE u otro de caractersticas similares se emplear de forma generalizada como complemento de la clasificacin GOLD o incluso sustituyndola (figura 7).

70,2%

Se sustituir por un ndice multidimensional

Conceptos, diagnsticos y clasificacin

24,2%

En el futuro, los actuales estadios de la GOLD se expandirn a ms nmeros de estadios, con objeto de abarcar algunos de los principales fenotipos de la enfermedad 5,0% Se mantendr tal cual durante los prximos 10 aos

0,6%
BASE: 161

Se sustituir por otra variable de funcin pulmonar

Figura 7 Respecto a la clasificacin de la EPOC, cul cree que es la opcin ms probable?

51

La EPOC

en

2020

Otra posibilidad contemplada por parte de los expertos consultados (14%) es que en el futuro los actuales estadios de la GOLD se vean expandidos a un mayor nmero de estadios, con objeto de abarcar algunos de los principales fenotipos de la enfermedad. Slo un 5% de los consultados piensa que no va a cambiar el

estado actual respecto a la clasificacin de la enfermedad, lo que revela de forma indirecta que mayoritariamente se espera un gran movimiento de cambios e ideas respecto a la forma actual de ver la enfermedad por parte de los especialistas.

52

Concepto, diagnstico y clasificacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica

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53

Captulo 4. Tratamiento del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crnica en fase estable
Dr. Jos Luis Lpez Campos Unidad Mdico-Quirrgica de Enfermedades Respiratorias. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla
Durante las ltimas dcadas, el tratamiento farmacolgico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) ha experimentado una notable expansin. La posibilidad de disponer de nuevos frmacos por va inhalada de gran poder broncodilatador y antiinflamatorio ha conseguido efectos clnicos relevantes, con un buen perfil de seguridad. Por otro lado, el avance en los tratamientos no farmacolgicos, como la rehabilitacin respiratoria, la oxigenoterapia o la ciruga pulmonar, ha contribuido a potenciar an ms estos efectos en pacientes seleccionados. Sin embargo, a pesar de los grandes avances que se han conseguido con el tratamiento en fase estable, an existen numerosos puntos de controversia sobre la utilizacin de estos frmacos. Entre estos puntos figuran aspectos relacionados con los broncodilatadores de accin prolongada, los corticoides inhalados (CI) o su combinacin en lo que ha venido a llamarse la triple terapia. Actualmente, el uso de los broncodilatadores en la EPOC est avalado por varias afirmaciones derivadas de los resultados de los ensayos clnicos. En primer lugar, los broncodilatadores son los frmacos que han demostrado importantes efectos beneficiosos, siendo muy empleados. En segundo lugar, los broncodilatadores de accin prolongada son mejores que los de accin corta en efectos clnicos, funcionales y en comodidad de posologa. En tercer lugar, los efectos clnicos de ambas familias de broncodilatadores (2adrenrgicos y anticolinrgicos) son muy superponibles. Por tanto, hoy en da los broncodilatadores de accin prolongada se han establecido como el tratamiento farmacolgico habitual para la amplia mayora de los pacientes, independientemente del estadio de la enfermedad. Por este motivo, para aquellos pacientes que no terminan de mejorar con el uso de un solo broncodilatador, se ha planteado una estrategia de tratamiento que consistira en la adicin de dos broncodilatadores de distinta familia con el objetivo de mejorar el efecto teraputico. Sin embargo, aunque esta asociacin ha demostrado tener un efecto aditivo desde el punto de vista funcional, los beneficios clnicos no han mostrado ser tan relevantes como inicialmente se pensaba, constituyendo ste un punto de controversia. Por tanto, precisamos de nuevos estudios que nos aporten informacin a largo plazo sobre la eficacia y la seguridad de los broncodilatadores de accin prolongada combinados en la EPOC estable. El uso de los CI presenta igualmente puntos de debate. Numerosos aspectos, como la indicacin, la dosis, los efectos sistmicos y los adversos, continan siendo cuestiones abiertas. Al ser los broncodilatadores los frmacos de primera lnea en el tratamiento de la EPOC, cuando se introducen los CI se hace junto con un broncodilatador, por lo que finalmente se suelen emplear como terapia combinada con un 2adrenrgico (LABA [long-acting 2-adrenoceptor agonist]) con mucha frecuencia. Las actuales normativas tienen aceptado que la indicacin debe ser para los pacientes con numerosas agudizaciones con un volumen espiratorio forzado durante el primer segundo (FEV1) menor del 50%. Sin embargo, tras la realizacin del estudio TORCH (Toward a Revolution in COPD Health), la combinacin de salmeterol-fluticasona ampli su indicacin al 60% de FEV1. Por otro lado, un metaanlisis reciente slo ha demostrado una disminucin de las agudizaciones con la combinacin de LABA junto con CI frente a monoterapia con LABA o CI en pacientes con FEV1 < 40%. Por tanto, no est claro el lmite de funcin pulmonar a partir del cual debe indicarse el uso de los CI en la EPOC estable.

55

La EPOC

en

2020

Otro punto controvertido es la dosis de CI que debe usarse en combinacin fija con un LABA. Tradicionalmente, los ensayos disponibles empleaban dosis medias para la combinacin con budesnida-formoterol, mientras que los ensayos con salmeterol-fluticasona lo hacan con dosis elevadas, obteniendo similares efectos clnicos a corto plazo. Sin embargo, el nico estudio del que disponemos con evaluacin del pronstico a largo plazo con terapia combinada a largo plazo (TORCH) est realizado con dosis elevadas de CI. Este estudio encontr beneficios clnicos, pero a costa de observar un aumento de efectos adversos en forma de infecciones respiratorias. Por este motivo, existen dudas sobre la dosis ptima de CI en terapia combinada en trminos de eficacia/seguridad. Recientemente han empezado a aparecer los primeros ensayos clnicos con dosis medias e incluso bajas de CI con buenos resultados. Sin embargo, por el momento, la dosis final de CI no ha sido establecida de manera definitiva. En los ltimos aos, hemos comenzado a obtener los primeros resultados sobre la llamada triple terapia (tiotropio junto con LABA y CI). Inicialmente, los estudios aportaron un beneficio escaso en este tipo de tratamiento, lo que sugerira que estaramos llegando a un techo de tratamiento en el que la adicin de ms frmacos tendra una mejora sintomtica escasa. Sin embargo, recientemente se ha publicado el estudio CLIMB, que evalu el efecto de esta terapia en pacientes con EPOC avanzada durante tres meses, asociando una combinacin de tiotropio con formoterolbudesnida. Los resultados del estudio aportan datos esperanzadores sobre el futuro de esta terapia, ya que la adicin de tiotropio con budesnida-formoterol produce mejoras en la funcin pulmonar, el estado de salud, los sntomas y las exacerbaciones, si se compara con el grupo de tiotropio. Finalmente, existen nuevas molculas en desarrollo con distintos mecanismos de accin, mejor posologa o una combinacin de stos que harn que el futuro del tratamiento de la EPOC cambie considerablemente en los prximos aos. Durante las siguientes lneas analizaremos lo que opinan los neumlogos espaoles sobre stas y otras cuestiones en relacin con el futuro del tratamiento de la EPOC en fase estable.
56

PERSPECTIVAS FUTURAS
El futuro del tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica En su opinin, en el futuro prximo el tratamiento de un paciente en situacin estable se basar en La gran mayora de especialistas (76,9%) consultados creen que la va inhalada seguir siendo la ms utilizada y no prevn cambios sustanciales (figura 1). El tratamiento inhalado ha aportado grandes ventajas en el tratamiento de las enfermedades respiratorias, puesto que consigue un efecto teraputico con dosis considerablemente ms bajas que la va sistmica, aumentando la concentracin del frmaco en el rgano diana y con una biodisponibilidad muy baja, disminuyendo de esta manera la exposicin sistmica. Sin embargo, el principal inconveniente es la adecuacin de la tcnica inhalatoria. Los dispositivos actuales consiguen un depsito pulmonar que suele estar en torno al 30-40% de la dosis disponible, que disminuye drsticamente si se realiza una mala tcnica inhalatoria. Un 10% de los encuestados opina que el mejor conocimiento de los biomarcadores de EPOC permitir basar el tratamiento de la enfermedad en algn biomarcador srico, exhalado o expectorado. La identificacin de biomarcadores que nos permitan avanzar en el diagnstico, la caracterizacin de la enfermedad y el tratamiento es una lnea de investigacin prometedora de futuro. Sin embargo, an tenemos la impresin de estar lejos de alcanzar este objetivo y pocos piensan que sea probable que en 10 aos tengamos un biomarcador que cambie sustancialmente el tratamiento de la enfermedad. Slo el 7,5% de los encuestados opina que los grados de gravedad de la GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) segn el FEV1 seguirn siendo la referencia para el tratamiento escalonado de la enfermedad. Cada da tenemos menos dudas de que el FEV1, aun siendo un muy buen parmetro pronstico, no explica por s solo el pronstico de la enfermedad. Se hacen necesarias nuevas aproximaciones pronsticas que permitan estadificar a los

Tratamiento del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crnica en fase estable

63,1%

Seguir siendo ms utilizada la va inhalada

13,8%

No preveo cambios sustanciales

Tratamiento del paciente estable

10,0%

En el valor de algn biomarcador srico, exhalado o expectorado

7,5%

En el grado de gravedad de la obstruccin segn la clasificacin GOLD

5,6%
BASE: 161

Se desarrollarn frmacos ms eficaces por va oral y sta ser la va de administracin ms utilizada

Figura 1 En su opinin, en el futuro prximo el tratamiento de un paciente en situacin estable se basar en:

pacientes de manera ms completa. Es posible que en los prximos aos las escalas multidimensionales, los biomarcadores o una combinacin de ambos desempeen un papel relevante en este sentido. Respecto a las siguientes opciones teraputicas, cul cree usted que ser la tendencia que se habr de seguir? La caracterizacin por fenotipos de los pacientes con EPOC contina siendo un objetivo de investigacin por sus implicaciones pronsticas y teraputicas. Sin embargo, la rica expresin clnica y la compleja interrela-

cin entre el genotipo y el medio ambiente que acontece en una enfermedad polignica como es la EPOC hacen que por el momento las iniciativas que se han planteado no hayan culminado con una estrategia de tratamiento consensuada. Esto justifica que la mayora de los encuestados consideren sta como una de las prioridades de futuro (figura 2). Esta respuesta est en relacin con la anterior pregunta, en la que slo el 7,5% de los encuestados opinaba que los grados de gravedad de la GOLD segn el FEV1 seguirn siendo la referencia para el tratamiento escalonado de la enfermedad. Por tanto, a pesar de la importancia del abordaje fenotpico de la enfermedad, por el momen-

41,9%

Caminamos hacia un tratamiento individualizado, basado fundamentalmente en fenotipos La limitacin al flujo areo es la principal caracterstica de la enfermedad y, por ello, creo que en el futuro debemos seguir buscando frmacos capaces de frenar el deterioro de la funcin pulmonar El tratamiento antiinflamatorio seguir siendo esencial. Posiblemente, se desarrollarn nuevos frmacos capaces de revertir la resistencia a los corticoides En los prximos aos ganar fuerza el tratamiento dirigido a las manifestaciones extrapulmonares de la enfermedad

Tratamiento del paciente estable

29,4%

19,4%

9,4%
BASE: 161

Figura 2 Respecto a las siguientes opciones teraputicas, cul cree usted que ser la tendencia que se habr de seguir?

57

La EPOC

en

2020

to el declive del FEV1 contina siendo el parmetro clave para el tratamiento de los pacientes. Datos recientes del anlisis de la cohorte de Framingham nos han dado nueva informacin sobre este declive. En la presente encuesta, casi el 30% considera que en el futuro esto seguir siendo as. Un aspecto relevante sobre la fenotipacin de la EPOC lo constituyen las llamadas comorbilidades o manifestaciones sistmicas o extratorcicas. En la presente encuesta, tan slo el 10% considera que el abordaje de las manifestaciones extrapulmonares cobrar auge en los prximos aos. Parece desprenderse de este dato que la mayora de los encuestados dan ms importancia a las manifestaciones respiratorias que a las sistmicas. El estudio de las manifestaciones sistmicas es un asunto reciente en la literatura y todava es pronto para decir con certeza qu camino tomar esta lnea de investigacin en la EPOC, lo que probablemente justifique esta respuesta. La resistencia de la EPOC a los CI constituye otro de los cuerpos de debate ms actualizados y ya ha sido comentada previamente en esta obra. En nuestra encuesta, casi el 20% opina que esto terminar desapareciendo con los nuevos frmacos que se desarrollarn en el futuro y, por tanto, aumentando el papel de los CI en la EPOC. Probablemente, esto justifique la visin optimista en las respuestas sobre los CI de las prximas preguntas. Broncodilatadores de accin corta Sobre el futuro del tratamiento broncodilatador de accin corta en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica estable, seale la opcin que considere ms correcta Los broncodilatadores de accin corta continan usndose en los pacientes con EPOC. En pacientes con obstruccin leve y sntomas intermitentes, un broncodilatador de accin corta alivia las manifestaciones clnicas y mejora la funcin pulmonar. Los 2agonistas de corta duracin tienen un efecto broncodilatador que comienza a los cinco minutos de su administracin por va inhalada y que es mximo a los
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30 minutos, por lo que son frmacos fundamentales en el rescate de la disnea. Su efecto disminuye a las dos horas y tiene una duracin aproximada de unas cuatro horas. Actualmente, se recomienda su empleo a demanda en pacientes con EPOC estable, cuando circunstancialmente exista empeoramiento de la disnea. Por otro lado, los anticolinrgicos actan bloqueando de forma competitiva la accin de la acetilcolina sobre los receptores muscarnicos presentes en el msculo liso bronquial, impidiendo su contraccin. Los anticolinrgicos actuales son aminas cuaternarias derivadas de la atropina, que se administran por va inhalada. El ipratropio induce una broncodilatacin que empieza a ser evidente a los 10-15 minutos de su administracin, con un pico de actuacin a los 30-60 minutos. Su duracin de accin es de unas seis horas, por lo que se considera un frmaco de accin corta. Sobre el uso futuro de broncodilatadores de accin corta en la EPOC, los encuestados presentan dos ideas principales y en parte contradictorias. Por un lado, la mayora opina que seguirn teniendo un papel como medicacin de rescate (figura 3). Por otro lado, un porcentaje similar piensa que sern sustituidos por nuevas molculas de inicio rpido y duracin prolongada, como el formoterol. En cualquier caso, parece que la accin rpida de un broncodilatador es apreciada por ambas respuestas. La rapidez de accin de los frmacos es un aspecto del tratamiento que hasta ahora no se haba estudiado en profundidad en la EPOC y cuyos primeros estudios estn comenzando a conocerse. Recientemente se han publicado estudios que evalan la importancia de la rapidez de accin de los frmacos y su efecto en los sntomas matutinos, estableciendo una asociacin entre la rapidez del tratamiento broncodilatador y la mejora en el desarrollo de actividades matutinas. Sobre la combinacin de broncodilatadores de accin corta y otros frmacos como antioxidantes o mucolticos, un 8,8% considera que sta podra ser una opcin de futuro. Probablemente, debido a la importancia del desequilibrio oxidacin-antioxidacin que se ha comentado en la parte de etiopatogenia, tendra sentido plantearse un futuro en el que estos frmacos

Tratamiento del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crnica en fase estable

39,4%

En el futuro, los broncodilatadores de accin corta no dejarn de usarse y mantendrn su funcin de medicacin de rescate Los broncodilatadores de accin corta dejarn de usarse, puesto que dispondremos de ms molculas de inicio rpido y accin prolongada que los sustituirn Una combinacin de futuro para la EPOC leve ser el uso de broncodilatadores de accin corta con algn frmaco oral, como mucolticos o antioxidantes, que mejorar los sntomas y disminuir la progresin de la enfermedad En el futuro surgirn nuevas combinaciones de nuevas molculas de broncodilatadores de accin corta para el tratamiento de mantenimiento, con una relacin coste-eficacia muy buena En el futuro, el uso de broncodilatadores de accin corta de manera pautada ser la pauta ms extendida para casos leves y sintomticos

35,0%

Tratamiento del paciente estable

15,0%

8,8%

1,9%
BASE: 161

Figura 3 Respecto al futuro del tratamiento broncodilatador de accin corta en la EPOC estable, qu opcin de las

siguientes considera ms probable?

desempeen un papel en el tratamiento de la enfermedad, como se comenta ms adelante. Broncodilatadores de accin prolongada Sobre el futuro del tratamiento broncodilatador de accin prolongada en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica estable, seale la opcin que considere ms correcta Los broncodilatadores de accin prolongada, utilizados de manera continua, mejoran los sntomas, la tolerancia al ejercicio, el estado de salud y reducen las exacerbaciones de la EPOC. Adems, estudios recientes aportan datos sobre su papel en el pronstico de la enfermedad en trminos de declive del FEV1 y de supervivencia. A pesar de estos efectos, la gran mayora de los encuestados opina que su efecto no podr ser mejorado. Ms del 70% opina que o bien no sern capaces de reducir el declive del FEV1 o no aportarn novedades clnicas con respecto a los disponibles actualmente, y un 13,1% cree que slo lo conseguirn si se combinan entre ellos (figura 4). En este sentido, la asociacin de frmacos de familias distintas podra conseguir un efecto sinrgico. Recientemente han comenzando a publicarse nuevos estudios sobre la terapia triple que probablemente aporten nuevos datos en este sentido, como se comenta ms adelante.

Un aspecto relevante es la mejora de la posologa en el tratamiento broncodilatador, ya que el 36,3% de los encuestados opinan que en el futuro mejorarn las presentaciones, ofreciendo una mejor posologa. En una enfermedad crnica y progresiva como la EPOC, parece esencial que los frmacos tengan una posologa cmoda para el paciente y que le permitan su administracin con una vida lo ms activa posible. Desde los aos setenta, en los que se dispona de broncodilatadores de accin corta, hasta nuestros das, se ha ido ganando en comodidad posolgica hasta el momento actual, en el que parece que el objetivo es conseguir tratamientos de 24 horas de administracin. Actualmente, se est esperando la aprobacin del indacaterol (QAB149), un broncodilatador que combina una broncodilatacin de 24 horas de una dosis administrada una vez al da con un inicio de accin en cinco minutos, y que en diversos estudios ha demostrado mejorar los sntomas de la EPOC y aumentar significativamente el nmero de das sin necesidad de utilizar medicacin de rescate en pacientes adultos con EPOC estable. Sin embargo, a pesar de esta mejora en la posologa, los datos actuales continan sealando que la EPOC es una enfermedad que no siempre se trata y que, cuando se trata, no siempre se trata de manera acorde a las guas. Esto se ha puesto de manifiesto en el estudio EPISCAN (Epidemiologic Study of COPD in Spain), en el que ms de un 70% de los casos de EPOC no dispona
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35,0%

En el futuro, habr nuevos broncodilatadores ms potentes que mejorarn sustancialmente la clnica y la funcin pulmonar, aunque no conseguirn revertir el declive del FEV1 En el futuro, los nuevos broncodilatadores o sus combinaciones no aportarn grandes mejoras. Probablemente tendrn mejor posologa, pero el efecto clnico ser parecido al de los actuales, y el precio, superior En el futuro, los nuevos broncodilatadores o sus combinaciones no aportarn grandes mejoras. Probablemente tendrn mejor posologa, pero el efecto clnico ser parecido al de los actuales, y el precio, similar En el futuro, habr nuevos broncodilatadores ms potentes que mejorarn sustancialmente la clnica y la funcin pulmonar, y llegarn a revertir el declive del FEV1 El beneficio potencial de los broncodilatadores ya se ha conseguido con los frmacos actuales. Los broncodilatadores no conseguirn beneficios clnicos sustancialmente mayores que los actuales, salvo que se combinen en dosis fijas en un solo dispositivo

20,0%

Tratamiento del paciente estable

16,3%

15,6%

13,1%
BASE: 161

Figura 4 Respecto al futuro del tratamiento broncodilatador de accin prolongada en la EPOC estable, qu opcin de las

siguientes considera ms probable?

de tratamiento. Los factores relacionados con este fenmeno son diversos y probablemente interacten entre s en diverso grado segn la comunidad que se estudie. Corticoides inhalados Sobre el futuro del tratamiento con corticoides inhalados en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica estable, seale el escenario futuro ms probable A pesar de que diversos autores consideran la EPOC como una enfermedad en cierta manera corticorresistente, la mayora de los encuestados piensa que aumentar su uso en el futuro. Un 80% piensa que en el futuro habr algn tipo de cambio en la prescripcin o la posologa de los CI (figura 5). La dosis de los CI es un asunto de actual controversia. Aunque los efectos a corto plazo parecen bastante superponibles entre dosis altas y medias, el nico estudio a largo plazo se ha realizado con dosis elevadas, sin que dispongamos de un estudio similar con dosis medias. Probablemente tendremos que esperar a la aparicin de nuevos ensayos clnicos, lo ms seguro con nuevas molculas, para que profundicen en la dosis ptima en trminos de eficacia/seguridad a largo plazo. Recientemente se han publicado dos ensayos con
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formoterol-budesnida en los que el CI se administra en dosis bajas, con resultados bastante superponibles a otros ensayos con mayor dosis de CI, por lo que parece que el futuro va encaminado a una disminucin de las dosis de CI. Igual grado de incertidumbre tenemos sobre la indicacin de los CI segn el grado de gravedad medido por el FEV 1 . Entre los encuestados, un 34,4% opina que los CI expandirn su indicacin y terminarn usndose en todos los grados de gravedad de la enfermedad. Como se ha comentado en la introduccin, existen estudios contradictorios sobre el deterioro del FEV 1 a partir del cual prescribir CI. Un camino de futuro ms deseable sera establecer los fenotipos de EPOC en los que los CI tienen mayor efecto clnico y limitar su uso a estos casos, independientemente o no del FEV 1 . Esta aproximacin permitira no slo prescribir CI a quien de verdad se beneficia de ellos, sino adems profundizar en el conocimiento de la enfermedad. Finalmente, un 20% eligi la respuesta en la que se refiere que los CI son sobreprescritos en la EPOC. Esta idea ha sido referida en diversos estudios observacionales de nuestro pas y parece que se espera que esta tendencia se siga manteniendo.

Tratamiento del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crnica en fase estable

43,1%

Aparecern nuevos estudios que demostrarn que con dosis moderadas o incluso bajas se obtienen los mismos beneficios clnicos, con menos efectos secundarios y, por tanto, la dosis disminuir Aparecern nuevos estudios que demostrarn su beneficio clnico en pacientes menos graves y se terminarn empleando en casi todos los estadios de la enfermedad, por lo que aumentar su uso En el futuro, no habr grandes cambios en el uso de los corticoides inhalados. Se seguirn sobreprescribiendo, aunque las dosis sern menores En el futuro, no habr grandes cambios en el uso de los corticoides inhalados. Se seguirn sobreprescribiendo en dosis elevadas Se demostrarn de manera ms contundente los efectos secundarios sistmicos y disminuir ostensiblemente su uso

34,4%

Tratamiento del paciente estable

15,6%

4,4%

2,5%
BASE: 161

Figura 5 Respecto al futuro del tratamiento con corticoides inhalados en la EPOC estable, qu opcin de las siguientes

considera ms probable?

Terapia combinada Sobre el futuro de las combinaciones fijas de un corticoide inhalado y un 2agonista de accin prolongada en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica estable, seale qu cree ms probable que ocurra La mayora de los encuestados (64,4%) opinan que en el futuro aparecern combinaciones de nuevas molculas con una sola toma al da (figura 6). El cumplimiento del tratamiento de una enfermedad es un objetivo primario en las estrategias de tratamiento, especialmente en la EPOC, una enfermedad lentamente progresiva y con importantes repercusiones clnicas. Es probable que la utilizacin de frmacos de una sola inhalacin al da mejore el cumplimiento del tratamiento. Seguramente, este mejor cumplimiento har que los efectos clnicos observados en los ensayos clnicos puedan aplicarse a la poblacin con EPOC, pero habr que evaluar en el futuro si son superiores a las estrategias de tratamiento actuales. Hasta el momento tenemos experiencia con el tiotropio, el nico broncodilatador disponible de accin ultralarga, y prximamente dispondremos de indacaterol, el primer 2-agonista de 24 horas. En nuestra experiencia, el cumplimiento del tratamiento con tiotropio es bueno y puede que sea similar para indacaterol, por lo que es probable que, en el futuro, estrategias basadas en frmacos de una sola toma al da ten-

gan un espacio importante dentro del tratamiento farmacolgico de la EPOC. Llama la atencin que casi el 20% de los encuestados opinen que la terapia con un inhalador nico tanto para el tratamiento de mantenimiento como para el de rescate se podr aplicar en los pacientes con EPOC. El concepto de terapia con inhalador nico se ha creado en los pacientes con asma bronquial en los que la variabilidad de los sntomas tiene un papel muy relevante y en los que la accin rpida de un broncodilatador y el poder antiinflamatorio del corticoide pueden abortar una crisis en su inicio, retrasando el tiempo hasta la primera agudizacin. La EPOC tiene una serie de caractersticas que la hacen ser cualitativamente distinta. Por un lado, la respuesta a los corticoides no es, en el mejor de los casos, tan llamativa como en el asma. En segundo lugar, la variabilidad de los sntomas, aunque apenas tenemos informacin, parece ser menos llamativa que en el asma. Finalmente, las variaciones en la funcin pulmonar entre el estado estable y la agudizacin probablemente sean menos destacadas de lo que se espera en comparacin con el asma. No obstante, una estrategia de tratamiento basada en la intensificacin del tratamiento al inicio de la agudizacin probablemente tendr beneficios clnicos. Si esto puede llevar a una terapia con inhalador nico o no es una pregunta que probablemente tenga respuesta en el futuro.
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38,1%

En el futuro, aparecern combinaciones de nuevas molculas con una sola toma al da que conseguirn mejor posologa e importantes beneficios clnicos, aunque probablemente a un precio superior En el futuro, aparecern combinaciones de nuevas molculas con una sola toma al da, pero realmente no conseguirn mejorar de manera importante los efectos clnicos de los frmacos actuales En el futuro, la terapia con inhalador nico, tanto para el tratamiento de mantenimiento como para el de rescate, se podr aplicar en los pacientes con EPOC En el futuro, el uso de estas combinaciones aumentar de manera que se establecern como la base del tratamiento farmacolgico para la EPOC estable, independientemente del estadio de la enfermedad Las combinaciones han alcanzado un techo de tratamiento. El efecto de estas combinaciones fijas ya ha demostrado lo que tena que demostrar, y su uso no variar significativamente, aunque aparezcan nuevas molculas o combinaciones

26,3%

Tratamiento del paciente estable

18,8%

10,6%

6,3%
BASE: 161

Figura 6 Respecto al futuro de las combinaciones fijas de un corticoide inhalado y un agonista de accin prolongada 2

en la EPOC estable, qu opcin de las siguientes considera ms probable?

Triple asociacin Sobre el futuro de la triple terapia (asociacin de un corticoide inhalado, un 2-agonista de accin prolongada y un anticolinrgico de accin prolongada), seale lo que le parezca ms adecuado Existe un amplio consenso en la utilizacin de la triple terapia, ya que el 85,1% de los encuestados le da un papel relevante en el futuro del tratamiento farmacolgico de la EPOC y se llega a sugerir que podr modificar la historia natural de la enfermedad (figura 7). sta es una opinin bastante extendida y esperanzadora. A pesar de la impresin de algunos autores sobre que el tratamiento farmacolgico puede estar llegando a un techo de tratamiento, entre los encuestados esta idea no era muy frecuente. En esta pregunta, el 14,4% tiene esta impresin, mientras que en la pregunta anterior el 6,3% opinaba en este sentido. Por el momento, estamos comenzando a obtener los primeros resultados sobre el estudio de la triple terapia. Actualmente tenemos dos ensayos principales sobre la valoracin de la triple terapia: el estudio OPTIMAL (Optimal Therapy of Chronic Obstructive Pulmonary Disease to Prevent Exacerbations and Improve Quality of Life) y el estudio CLIMB. En el primero, la adicin de tiotropio a una terapia combinada no consigui grandes mejoras clnicas, salvo por
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las hospitalizaciones. Sin embargo, el estudio CLIMB, un ensayo clnico controlado aleatorizado, en el que se incluyeron 660 pacientes para evaluar la eficacia y la tolerancia de budesnida junto con formoterol, con o sin tiotropio, durante tres meses, s ha logrado demostrar que la triple terapia consigue mejoras relevantes en diversos parmetros clnicos en trminos de mejora de la funcin pulmonar, el estado de salud, los sntomas matutinos y el nmero de agudizaciones graves. Por otro lado, el estudio UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium) estudi el efecto del tiotropio en el declive del FEV1 en una cohorte amplia de casi 6.000 sujetos. En este estudio, al grupo control se le permita recibir cualquier otra medicacin respiratoria, a excepcin de frmacos anticolinrgicos. De hecho, durante el estudio, el 74% de los participantes declar haber recibido CI, el 72% LABA y el 46% una combinacin fija de CI y LABA. Por tanto, se podra decir que en este subgrupo se estaba ensayando el uso de la triple terapia. Esta distribucin de tratamientos establece un buen escenario para investigar el efecto de tiotropio sobre la terapia combinada. Este estudio demostr que el uso de tiotropio obtena mayores beneficios clnicos en funcin pulmonar, nmero de exacerbaciones y calidad de vida. Aunque an no disponemos de un anlisis exhausti-

Tratamiento del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crnica en fase estable

62,5%

Se usar mucho ms de lo que ya se usa ahora, especialmente cuando aparezcan combinados en un solo dispositivo La aparicin de la triple terapia en un solo dispositivo supondr una revolucin en el tratamiento de la EPOC y conseguir beneficios clnicos y probablemente de la historia natural mayores que los conseguidos hasta la actualidad Actualmente hemos alcanzado un techo de tratamiento. La utilizacin de la triple terapia en un solo dispositivo probablemente no aportar grandes beneficios clnicos en el futuro, salvo por la comodidad de la posologa, y puede tener un coste mayor

21,3%

Tratamiento del paciente estable

14,4%

1,3%

Sern tan eficaces que prcticamente se emplearn en todos los pacientes con clnica bronquial crnica, por lo que no ser tan importante distinguir asma de EPOC 0,6% Esta combinacin no ha demostrado grandes beneficios clnicos, por lo que en el futuro se emplear menos, aunque aparezcan combinados en un solo dispositivo

BASE: 161 Figura 7 Respecto al futuro de la triple terapia (asociacin de un corticoide inhalado, un agonista de accin prolongada 2

y un anticolinrgico de accin prolongada), qu opcin de las siguientes considera ms adecuada?

vo de los pacientes que estaban en tratamiento con combinacin fija frente al resto, estos datos nos hacen pensar que el uso de la triple terapia puede ser una opcin de futuro. Otros frmacos Sobre el empleo de otros frmacos en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica estable, seale cul cree que ser su evolucin ms probable Sobre otros tratamientos de futuro, parece que los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 tendrn un papel relevante en el tratamiento de la EPOC, segn las respuestas de los encuestados (figura 8). Hasta el momento, roflumilast es la molcula que mejores beneficios clnicos ha demostrado, con un aceptable nivel de seguridad. Dos ensayos clnicos recientemente publicados han evaluado el efecto de roflumilast frente a placebo con un diseo experimental y con tamaos muestrales por encima de los 1.500 pacientes. Estos ensayos muestran que roflumilast consigue mejoras funcionales en los pacientes con EPOC, as como una reduccin de las exacerbaciones. Adems, otros dos ensayos clnicos han evaluado la adicin de roflumilast con tiotropio o con salmeterol con muestras de ms de 350 sujetos. Estos estudios observan una mejora de la funcin pulmonar frente al grupo control y sugie-

ren que roflumilast consigue mejorar la funcin pulmonar en pacientes en tratamiento broncodilatador. El uso de las metilxantinas sigue siendo un tema controvertido. A pesar de que su uso ha disminuido considerablemente y su papel se ha relegado a estadios avanzados de la enfermedad, existen nuevas teoras que podran aportar datos sobre el posible papel de estos frmacos en el tratamiento de la enfermedad, especialmente asociados con CI. Los mecanismos moleculares que apoyan el uso de las metilxantinas se han comentado en el apartado de etiopatogenia de esta obra. Si esta hiptesis se demostrara en trminos clnicos, esto volvera a colocar a las metilxantinas en una lnea ms precoz en el tratamiento de la EPOC. El uso de antioxidantes, como la N-acetil-cistena, y mucolticos, como la carbocistena, ha tomado recientemente mayor protagonismo. La base conceptual para el uso de estos frmacos es distinta. Por un lado, ambos frmacos, como mucolticos, podran tener efectos clnicos beneficiosos sobre la hipersecrecin mucosa o las exacerbaciones. Sin embargo, la N-acetil-cistena, debido a su capacidad antioxidante, podra tener un papel aadido en el tratamiento, especialmente en estadios precoces, al poder contrarrestar el desequilibrio oxidacinantioxidacin que se ha comentado en el apartado
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49,4%

Los inhibidores de la fosfodiesterasa sern el nuevo camino de futuro en el tratamiento de la enfermedad, ya que con los dems grupos farmacolgicos no podemos conseguir ms beneficios de los que ya se han demostrado 16,8% En los prximos aos asistiremos a un resurgir de las metilxantinas en el tratamiento de la EPOC, ya que se demostrarn nuevos beneficios clnicos al asociarse a otros frmacos como los corticoides inhalados Aparecern nuevos estudios con antibioterapia para algunos fenotipos de la enfermedad y se extender el uso de antibiticos en fase estable en estos casos Los mucolticos y los antioxidantes darn un cambio significativo en el futuro, con nuevos estudios que demostrarn importantes beneficios clnicos. Esto, unido a su bajo coste y perfil de seguridad, har que se usen en casi todos los casos Los antileucotrienos terminarn usndose en la EPOC, especialmente en los pacientes con hiperreactividad bronquial asociada

Tratamiento del paciente estable

13,7%

13,1%

6,8%
BASE: 161

Figura 8 Sobre el empleo de otros frmacos en la EPOC estable, cul cree que ser la evolucin ms probable?

de etiopatogenia. Hasta el momento, dos ensayos clnicos importantes han estudiado el empleo de estas molculas en el tratamiento de la EPOC. Por un lado, el BRONCUS (Bronchitis Randomised on N-acetylcysteine Cost-Utility Study) fue un estudio negativo en el que, tras estudiar a ms de 500 pacientes durante tres aos, el uso de N-acetilcistena no consigui un beneficio en trminos de exacerbaciones o en el deterioro de la funcin pulmonar, salvo por la reduccin de las exacerbaciones en los pacientes que no reciban CI. Posteriormente, un pequeo estudio publicado en 2009 observaba una mejora de la capacidad de ejercicio que se asociaba a una reduccin del atrapamiento areo en los pacientes que tomaban N-acetil-cistena. Por otro lado, el estudio PEACE (Preventive Effects Acute Exacerbations of COPD with Carbocisteine) evalu el uso de carbocistena sobre 709 pacientes y observ una reduccin de las exacerbaciones en los pacientes tratados con este mucoltico. Rehabilitacin respiratoria Cul de las siguientes afirmaciones le parece ms correcta sobre el futuro de la rehabilitacin respiratoria El efecto beneficioso de la rehabilitacin respiratoria (RR) en los pacientes con EPOC est bastante estu-

diado en la literatura. Sabemos que la RR tiene efectos clnicos en el control de los sntomas, la mejora de la calidad de vida e incluso el pronstico de la enfermedad. Sin embargo, el principal problema viene de la infraestructura que se precisa para su realizacin, y la realidad actual nos muestra que los programas de RR no estn implantados como debieran para la evidencia que existe sobre su beneficio (figura 9). Por tanto, el futuro de la RR depender en gran medida de la capacidad del sistema sanitario para implantar modelos de atencin sanitaria que incluyan estos programas. En este sentido, se han propuesto diversas alternativas a la RR convencional en el hospital, que pasan por emplear centros perifricos como los centros de AP o los programas domiciliarios; el 36,6% de los encuestados opina que se debe ser el futuro de la RR.

Un reciente estudio realizado en Holanda demuestra que un programa multidisciplinar basado en la comunidad que inclua RR consegua beneficios clnicos relevantes en calidad de vida, capacidad de ejercicio y disnea, con una buena percepcin del programa tanto por parte de los pacientes como de los profesionales. Igualmente, en un ensayo clnico sobre 252 pacientes con EPOC moderada-grave, un grupo canadiense ha demostrado que un programa

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Tratamiento del paciente con enfermedad pulmonar obstructiva crnica en fase estable

domiciliario de ocho semanas es til y una alternativa equivalente a los programas tradicionales. Probablemente, la RR sea una de las estrategias del tratamiento de la EPOC que en el futuro tendr que cambiar ms para adaptarse a la realidad de nuestro Sistema Nacional de Salud. Afortunadamente, la actual Estrategia Nacional de la EPOC estable-

ce la RR como una de las prioridades en el tratamiento de la enfermedad. En el futuro, ser preciso informar a los gestores de la importancia de estos programas y facilitar su implantacin, ya sea en centros hospitalarios o en centros integrados en la comunidad con diversas estrategias segn las caractersticas locales de cada rea.

31,1%

En los prximos aos, la rehabilitacin respiratoria experimentar un tmido avance, aplicndose en ms centros sanitarios, pero de manera muy paulatina Aunque ha demostrado su eficacia, la rehabilitacin respiratoria seguir siendo aplicada por pocos centros y en pacientes muy seleccionados, debido a la falta de infraestructura del sistema sanitario En el futuro, la rehabilitacin respiratoria se realizar en el domicilio del paciente con la supervisin ocasional del hospital El esquema de futuro para la extensin de los programas de rehabilitacin respiratoria a la mayora de los pacientes con EPOC se basar en programas impartidos en los centros de salud Finalmente, los gestores se darn cuenta de la eficiencia de la rehabilitacin y pondrn unidades de rehabilitacin respiratoria en todos los centros hospitalarios

Tratamiento del paciente estable

21,1%

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15,5% 10,6%
BASE: 161

Figura 9 Cul de las siguientes afirmaciones le parece la ms correcta sobre el futuro de la rehabilitacin respiratoria?

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BIBLIOGRAFA
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Captulo 5. Exacerbaciones
Dr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)
Frente a etapas pasadas de negacin y de cierto nihilismo intervencionista, en la actualidad hemos pasado a considerar las exacerbaciones como episodios de inestabilidad clnica que salpican la historia natural de la enfermedad y que producen secuelas de importante consideracin. Hoy sabemos que las exacerbaciones repercuten en la calidad de vida del sujeto, generan una fuerte carga asistencial, contribuyen a la progresin de la enfermedad e incluso afectan al pronstico. Sin embargo, y pese a este reciente reconocimiento, lo cierto es que navegamos en un mar de confusin, donde todava falta consenso en aspectos tales como la definicin, el diagnstico, el mecanismo etiopatognico que subyace o la forma de evaluar la gravedad del episodio. Esta falta de precisin conceptual ha contribuido a que poco o casi nada se haya avanzado en el tratamiento de la exacerbacin en los ltimos aos, lo que sin duda redunda en beneficios teraputicos ms bien escasos. Problemas como la elevada frecuencia de recurrencias o la mortalidad observada tras la hospitalizacin son algunos ejemplos de dianas teraputicas que deben ser mejoradas. Por ello, necesitamos esfuerzos innovadores que permitan revocar la sensacin de estancamiento actual. registraron mediante diarios de sntomas, la incidencia total de exacerbaciones fue de 2,7 por persona y ao; sin embargo, slo 0,8 exacerbaciones/ao precisaron atencin mdica (documentadas). Las agudizaciones no documentadas son, en lneas generales, ms leves. No obstante, tambin tienen consecuencias negativas sobre el estado de salud del que las sufre. En Espaa, la EPOC y, en particular, sus exacerbaciones originan aproximadamente un 10-12% de las consultas de medicina primaria. En los hospitales, entre el 1-2% de todas las visitas a urgencias y cerca del 10% de los ingresos mdicos son debidos a exacerbacin de la EPOC. Adems, en personas laboralmente activas, estos episodios de inestabilidad producen un gran nmero de bajas laborales. Las consecuencias econmicas que de ello se derivan son enormes. El coste directo de la EPOC se ha estimado entre los 750-1.000 millones de euros/ao, de los que cerca del 60% son debidos a la agudizacin, ms concretamente a la hospitalizacin que resulta del fracaso teraputico. Ms all de la repercusin econmica, diversos estudios documentan un notable deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) tras sufrir una exacerbacin. En lneas generales, el estado de salud puede volver a la situacin basal; sin embargo, si el paciente presenta repetidos episodios, no existe tiempo suficiente para la recuperacin, lo que condiciona un deterioro progresivo de la CVRS. Lo mismo sucede con otras dimensiones de la enfermedad, como los sntomas, la tolerancia al ejercicio e incluso algunas manifestaciones extrapulmonares (nutricionales, musculares, cardiovasculares o de la esfera cognitiva) que tambin pueden empeorar con la presencia repetida de agudizaciones. Finalmente, tambin se ha demostrado que las exacerbaciones graves subsidiarias de asistencia hospitalaria pueden afectar de forma negativa al pronstico, produciendo un riesgo elevado de

SITUACIN ACTUAL
Aunque existe gran variabilidad interindividual, el curso clnico de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se caracteriza por presentar episodios, ms o menos transitorios, de empeoramiento de los sntomas respiratorios a los que denominamos exacerbaciones. Se estima que los pacientes con EPOC sufren entre una y cuatro agudizaciones anuales. No obstante, recientemente se ha sugerido que estas cifras podran ser incluso superiores, ya que nicamente se documenta algo menos de un tercio de las exacerbaciones. En un estudio canadiense realizado sobre 421 pacientes con EPOC, donde las agudizaciones se

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en

2020

muerte, que es independiente de otros criterios de gravedad de la enfermedad. Todos estos cambios alertan de la importancia que tiene la prevencin de la exacerbacin y su adecuado manejo. Por lo que respecta a la prevencin, mucho se ha avanzado en los ltimos aos, ya que distintas aproximaciones teraputicas, tanto farmacolgicas como no farmacolgicas, han contribuido a una reduccin notable tanto en la frecuencia como en la gravedad de los episodios. La vacunacin antigripal, la actividad fsica o la rehabilitacin respiratoria (RR) han demostrado reducir la frecuencia de las exacerbaciones, y lo mismo se puede decir del uso de los corticoides inhalados o de los 2-agonistas y anticolinrgicos de accin prolongada. Estos frmacos inhalados, administrados bien en monoterapia o bien de forma conjunta, han reducido notablemente el nmero de exacerbaciones, tanto leves como graves, contribuyendo quizs por ello a prolongar la supervivencia del paciente con EPOC. Frente a estas mejoras en el terreno de la profilaxis, poco se ha desarrollado el arsenal teraputico de la propia exacerbacin, con la excepcin de la incorporacin de la ventilacin mecnica no invasiva (VNI) o algunas mejoras en el terreno de la antibioterapia. De hecho, y a pesar de una extensa investigacin en la terapia inhalada para el paciente estable, apenas existen estudios que hayan evaluado los nuevos broncodilatadores durante la agudizacin, de manera que todava hoy se siguen empleando los broncodilatadores de accin corta como eje central en el tratamiento de la exacerbacin. Lo mismo sucede con el tratamiento antiinflamatorio, casi exclusivamente apoyado en el uso de corticoides sistmicos, o la oxigenoterapia, cuyas indicaciones no se han modificado en los ltimos 30 aos. En cuanto a los antibiticos, aqu se han apreciado algunas mejoras. De hecho, se han refinado sus indicaciones e incluso se estn evaluando biomarcadores capaces de perfilar mejor su empleo. Adems, en la actualidad, los objetivos teraputicos de estos frmacos se estn rediseando, por cuanto, ms all de la curacin clnica inicial, se busca obtener beneficios a mediolargo plazo. En este sentido, el concepto de erradicacin parece clave, ya que una mayor tasa de
70

erradicacin se vincula a menos fracasos teraputicos y quizs menos agudizaciones ulteriores. Tambin se est explorando el uso de antimicrobianos en fases estables, por cuanto cerca de un 30% de los pacientes presentan infecciones latentes en la va area que no son inocentes. Finalmente, existe un inters creciente en maximizar el control sobre la comorbilidad. De hecho, algunos estudios observacionales sugieren que el empleo de frmacos cardiovasculares, como las estatinas, los -bloqueantes o los antagonistas del receptor de la angiotensina, pueden ofrecer resultados satisfactorios en pacientes agudizados con EPOC que comparten patologa cardiovascular.

PERSPECTIVAS FUTURAS
El futuro no siempre se puede predecir, pero es cierto que el conocimiento de lo que est sucediendo en la actualidad y la experiencia acumulada pueden ayudar a intuir cul es el camino ms probable. En las prximas lneas se presenta y discute la opinin de un grupo de expertos nacionales en EPOC sobre una serie de cuestiones dirigidas a perfilar cul puede ser el futuro de las exacerbaciones de la EPOC en los prximos 10 aos. Definicin de exacerbacin En relacin con la definicin de

exacerbacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, cul cree usted que debera ser el camino que se habr de seguir en los prximos aos? La definicin de exacerbacin ha sido objeto de debate durante dcadas. En los ltimos aos se han propuesto dos alternativas, una basada en los sntomas y la otra en la utilizacin de recursos sanitarios (basada en eventos), como por ejemplo el uso adicional de corticoides sistmicos o antibiticos, o el nmero de visitas al mdico. Esta ltima definicin, aunque ms operativa, se ve limitada por factores que a veces no guardan relacin con el proceso fisiopatolgico de la enfermedad, entre los que se incluyen la facilidad de acceso al siste-

Exacerbaciones

ma sanitario, la distancia al centro, las limitaciones sociales o financieras del propio paciente, etc. La definicin basada en los sntomas trata de detectar cambios en la sintomatologa basal del paciente, lo que exige llevar un registro de los mismos, habitualmente mediante diarios elaborados con tal finalidad. La normativa internacional GOLD (Global Obstructive Lung Disease Initiative) define la agudizacin como un evento en el curso natural de la enfermedad caracterizado por un cambio en la disnea, tos o esputo basal del paciente, que va ms all de las variaciones diarias, que es aguda en su inicio y puede requerir un cambio en la medicacin regular. Esta definicin, aunque algo ms pragmtica, presenta limitaciones. En pacientes con EPOC, otras muchas enfermedades pueden producir un incremento de disnea que puede simular una exacerbacin e incluso complicarla (neumona, neumotrax, embolia pulmonar, insuficiencia cardaca, etc.). Por consenso, estas otras enfermedades han sido excluidas del diagnstico de exacerbacin, es decir, no se pueden considerar causas de exacerbacin puesto que no afectan a su fisiopatologa (figura 1). Precisamente desde el punto de vista fisiopatolgico, numerosas evidencias indican que durante la exacerbacin se produce una clara amplificacin de la inflamacin en la va area. Por este motivo, algunos autores han sugerido que la definicin actual de exacerbacin debera incluir tambin

el concepto inflamatorio. Frente a este argumento, tambin se ha sugerido que determinados cambios mecnicos pulmonares podran estar detrs de los sntomas (especialmente la disnea) que se producen durante la agudizacin en algunos pacientes, incluso sin que se observe aumento de la inflamacin, por lo que quizs convendra distinguir ambos tipos de agudizaciones. Opinin de los expertos A pesar de las reflexiones anteriormente expresadas, cerca de un 30% de los especialistas consultados no creen que se modifique sustancialmente la definicin de exacerbacin en los prximos aos (figura 2), quizs porque la investigacin relativa a los biomarcadores o los estudios sobre los cambios fisiopatolgicos que acontecen durante la exacerbacin son todava escasos y poco precisos. Frente a esta posicin, una cuarta parte de los encuestados opinaron que la definicin debera incorporar un biomarcador de inflamacin (local o sistmico) que ayude a distinguir la fase estable de la aguda. Aunque se aprecia una notable heterogeneidad, la mayora de las exacerbaciones se acompaan de un incremento de la respuesta inflamatoria en la va area. Tanto en esputo como en muestras procedentes de lavado alveolar, se ha detectado un aumento del nmero de neutrfilos durante la exacerbacin, as como incrementos de diversos marca-

Agente etiolgico (bacterias, virus, polucin) Amplificacin de la inflamacin en la va area

Inflamacin sistmica

Estrechamiento de la va area Hiperinsuflacin dinmica

Alteraciones en la mecnica respiratoria

Empeoramiento intercambio de gases

Desajustes neuromecnicos

Efectos cardiovasculares

Figura 1 Fisiopatologa de la exacerbacin de la EPOC.

71

La EPOC

en

2020

29,4%

No creo que se modifique sustancialmente la definicin de exacerbacin en los prximos aos Todas las exacerbaciones son inflamatorias. Por ello, la definicin debe incorporar un biomarcador de inflamacin (local o sistmico) que ayude a distinguir la fase estable de la aguda La mayora de las exacerbaciones cursan con cambios en la mecnica pulmonar. La definicin debera incluir una medida objetiva de dicho cambio. Esto ayudara a distinguir la exacerbacin propia de la EPOC de otras etiologas que tambin cursan con cambios Se debe introducir en la definicin una subclasificacin que distinga las exacerbaciones inflamatorias de las que slo se deben a cambios mecnicos La definicin de la exacerbacin se basar exclusivamente en el registro de cambios en los sntomas, mediante el empleo de diarios de sntomas

25,0%

Exacerbaciones

23,0%

16,2%

6,2%
BASE: 161

Figura 2 En relacin con la definicin de exacerbacin de la EPOC, cul cree usted que debera ser el camino que se

ha de seguir en los prximos aos?

dores inflamatorios, tales como la interleucina (IL) 6 y la IL-8, la endotelina 1, el leucotrieno B4 y la elastasa neutrfila. A medida que se resuelve la exacerbacin, se produce una disminucin de estos marcadores. Durante las exacerbaciones tambin se ha documentado un incremento de diversos marcadores de inflamacin sistmica, cuyo grado se relaciona con el grado de inflamacin en la va area y con la presencia de grmenes potencialmente patgenos en el esputo. El perfil temporal de estos cambios inflamatorios est por definir, pero si la inflamacin sistmica perdura, como ocurre con la inflamacin pulmonar, se podra establecer un interesante nexo de unin entre exacerbacin y diversas manifestaciones sistmicas. Frente a la necesidad de utilizar biomarcadores, el 23% de los especialistas consultados opina que la definicin de exacerbacin debera incluir una medida objetiva de hiperinsuflacin pulmonar. Esto ayudara a distinguir la exacerbacin propia de la EPOC de otras etiologas que tambin cursan con cambios en los sntomas (embolia pulmonar, insuficiencia cardaca, etc.) y cuya fisiopatologa es diferente. Durante las exacerbaciones se produce una disminucin del calibre de la va area, un aumento de la resistencia al paso del aire y un atrapamiento areo capaz de condicionar hiperinsuflacin, tanto esttica como dinmica, lo que comporta mayor trabajo respiratorio. En los ltimos
72

aos se han proporcionado pruebas de la compleja interaccin entre la gravedad de la disnea y uno de los componentes anmalos de la mecnica pulmonar, la hiperinsuflacin pulmonar. Algunos datos sugieren que las mejoras de los marcadores de hiperinsuflacin pulmonar, como el aumento de la capacidad inspiratoria, que se producen cuando se reduce la disnea durante el restablecimiento de las exacerbaciones, podran convertirse en un descriptor funcional til de la mejora de los sntomas. Para un 16,2% de los especialistas consultados, la definicin debera distinguir las agudizaciones inflamatorias de aquellas que nicamente expresan cambios mecnicos. Finalmente, el uso de diarios de sntomas, pese a permitir un registro ms preciso de la exacerbacin, no parece que vaya a imponerse en la prctica clnica. Los diarios de sntomas son difciles de validar y, adems, su cumplimentacin es escasa. Quizs en el futuro las mejoras en los dispositivos electrnicos permitan obtener esta informacin de una forma sencilla y reproducible. De hecho, en la actualidad existe una iniciativa denominada EXACT-PRO (EXAcerbations of Chronic pulmonary disease Tool - Patient Reported Outcome) que est explorando el empleo de estos aparatos en pacientes con EPOC, con la intencin de estandarizar el mtodo para evaluar la frecuencia, la gravedad y la duracin de las exacerbaciones.

Exacerbaciones

Clasificacin de la gravedad de la exacerbacin Respecto a la clasificacin de la gravedad de la exacerbacin, hacia dnde cree que se evolucionar en el futuro inmediato? En los ltimos aos ha aumentado considerablemente la comprensin de la naturaleza y de los factores desencadenantes de las exacerbaciones y se ha confirmado su complejidad y su origen multidimensional, que vara extraordinariamente de un paciente a otro. Esta heterogeneidad supone un obstculo adicional para avanzar en el conocimiento de esta entidad. En este contexto, una de las lagunas ms relevantes la encontramos en la forma de enjuiciar la gravedad de la exacerbacin, a pesar de que agrupar los eventos en funcin de la gravedad del episodio es un aspecto esencial para facilitar una estrategia teraputica adaptada. Se han propuesto diferentes esquemas para clasificar la gravedad de las exacerbaciones de la EPOC. La ms utilizada es la sugerida conjuntamente por la European Respiratory Society (ERS) y la American Thoracic Society, que se basa en el tipo de tratamiento mdico utilizado. Segn esta clasificacin, se considera exacerbacin de nivel I la que requiere tratamiento domiciliario; de nivel II, la que precisa

hospitalizacin, y de nivel III, aqulla en la que es necesaria la atencin especializada. Otros autores definen la gravedad de la exacerbacin como leve cuando el paciente tiene mayor necesidad de medicacin pero puede controlarse l mismo; moderada, en los casos donde el paciente tiene mayor necesidad de medicacin y siente la necesidad de ayuda mdica adicional, y grave, cuando el paciente o cuidador reconoce un deterioro obvio y rpido de su condicin, que requiere hospitalizacin. Este tipo de clasificaciones de gravedad basadas en eventos no tienen una base fisiopatolgica y por ello estn sujetas a condicionantes sociales, personales o de accesibilidad al sistema, por lo que no parecen tiles para la toma de decisiones en el paciente individual. Opinin de los expertos Cerca de la mitad de los expertos consultados piensan que disponer de un sistema de clasificacin parecido a la escala de Fine que se emplea en las neumonas podra ser de utilidad para estratificar el riesgo de las exacerbaciones y ordenar tanto el tratamiento como el lugar ms seguro donde dispensarlo (domicilio, hospital, etc.) (figura 3). La clasificacin de Fine (Prognostic Score Index) ha sido muy difundida y validada en muchos mbitos por su valor pronstico. Sobre la base de la historia clnica, de la exploracin f-

48,8%

Creo que utilizaremos un sistema de clasificacin parecido a la escala de Fine, que se emplea en las neumonas Creo que la situacin ser la misma y se seguir clasificando a los pacientes en funcin de la necesidad de atencin sanitaria (por ejemplo, las exacerbaciones graves son las que necesitan asistencia hospitalaria) La gravedad de la exacerbacin debe basarse en la intensidad de los sntomas

23,8%

Exacerbaciones

12,5%

11,3%

La gravedad basal de la enfermedad ser el criterio fundamental para clasificar la gravedad de las exacerbaciones La clasificacin de gravedad se basar en el grado de inflamacin

3,8%
BASE: 161

Figura 3 Respecto a la clasificacin de gravedad de la exacerbacin, hacia dnde cree que se evolucionar en el futuro

inmediato? 73

La EPOC

en

2020

sica, de la comorbilidad y de las pruebas complementarias, se estratifica al paciente con varios grupos de menor a mayor riesgo de muerte. Esta clasificacin sirve para decidir dnde se aconseja realizar el tratamiento y tambin orienta en el tipo de antibitico que se debe utilizar. En la exacerbacin de la EPOC este tipo de escalas de riesgo no existen, por lo que parece razonable plantear iniciativas investigadoras en este sentido. Frente a esta posicin mayoritaria, el 23,8% de los encuestados siguen viendo adecuada la clasificacin actual basada en la necesidad de atencin sanitaria. Iniciativas como la de basarse en la intensidad de la inflamacin, de los sntomas o de la gravedad basal parecen ser minoritarias. Mtodos diagnsticos de la exacerbacin Cul es su opinin sobre el futuro de los mtodos diagnsticos y teraputicos de las exacerbaciones? Segn distintas guas de prctica clnica, la evaluacin de un paciente con una posible exacerbacin de EPOC debe centrarse en conocer la gravedad del episodio y excluir otras causas de deterioro en los sntomas. Son elementos esenciales un examen fsico y una historia clnica completa que permita conocer cul es la situacin basal de la persona enferma, especialmente el grado de disnea, los antecedentes de exacerbaciones previas, el grado de obstruccin bronquial y la presencia de comorbilidades. En la exploracin fsica se evala el trabajo respiratorio, la frecuencia respiratoria, la utilizacin de musculatura accesoria y la presencia de signos sugestivos de insuficiencia respiratoria, incluyendo la cianosis, la asterixis, las alteraciones mentales y el edema perifrico. Todos estos elementos, aun siendo tiles para reconocer la intensidad de la agudizacin, no permiten precisar la etiologa del proceso ni asegurar un adecuado diagnstico diferencial. La bsqueda de marcadores biolgicos diagnsticos o de gravedad de la exacerbacin ha aumentado en los ltimos aos, aunque los resultados actuales no permiten extraer conclusiones definitivas. Los marcadores ms estudiados son la protena C reactiva (PCR)
74

y la procalcitonina. En un estudio sobre 36 biomarcadores evaluados en fase de estabilidad y durante la exacerbacin, la PCR fue el parmetro que mayor cambio experiment. Sin embargo, su utilizacin aislada o combinada con sntomas no demostr una sensibilidad o una especificidad suficientes para diagnosticar una exacerbacin. Los niveles sricos de procalcitonina estn elevados en pacientes con infeccin bacteriana, comparados con las infecciones vricas u otras causas inflamatorias. Recientemente, un grupo belga ha demostrado que el tratamiento guiado por procalcitonina en las exacerbaciones de la EPOC es til para seleccionar la indicacin de antibitico, reduciendo por tanto su utilizacin innecesaria. Concretamente, la prescripcin antibitica guiada por procalcitonina redujo la prescripcin de antibitico (40 frente a 72%, p < 0,001), comparada con la terapia estndar. Los resultados clnicos (proporcin de exacerbaciones, hospitalizaciones y tiempo medio hasta la prxima hospitalizacin) fueron similares en ambos grupos durante seis meses. Es decir, aunque la utilizacin de la procalcitonina como gua teraputica consigui reducir la exposicin a antibitico un 44%, no se observ un mayor nmero de recadas ni diferencias en el tiempo hasta la siguiente exacerbacin. Otros biomarcadores, como el pptido natriurtico tipo B, pueden ser de utilidad en distinguir la exacerbacin de la EPOC de un episodio de insuficiencia cardaca. El dmero D tambin puede ser empleado para descartar embolia pulmonar, mientras que otros marcadores biolgicos ms especficos, como la copeptina o la proadrenomedulina, estn siendo estudiados como factores pronsticos. Opinin de los expertos Cerca del 80% de los expertos encuestados opina que en el futuro es probable que se desarrollen nuevas herramientas diagnsticas que permitan clasificar mejor la gravedad de las exacerbaciones (figura 4). Probablemente, la mayora de ellos apuestan por la determinacin de biomarcadores especficos que nos ayuden al diagnstico diferencial con otras causas de disnea y ayuden adems a estratificar el riesgo. El diagnstico del sndrome coronario y el empleo de biomarcadores como las troponinas es un claro ejemplo de que se ha

Exacerbaciones

de seguir en la investigacin de la exacerbacin de la EPOC. Adems, el 24,4% de los encuestados vincula las mejoras en el diagnstico a la posibilidad de iniciar tratamientos ms precoces y ms selectivos, por lo que de alguna forma se respira cierto optimismo en la mejora del diagnstico y el tratamiento de la agudizacin de la EPOC. Aproximadamente un 15% no cree que se produzcan cambios sustanciales en este campo en los prximos 10 aos. Tratamiento de las exacerbaciones. Antibiticos en perodos de estabilidad Aproximadamente el 30% de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica en fase estable estn colonizados por grmenes potencialmente patgenos. Evidencias recientes sugieren que estos grmenes no son inocuos y se asocian a una mayor inflamacin en la va area, lo que plantea la posibilidad de utilizar antibiticos en el paciente estable. En relacin con la quimioprofilaxis antibitica, cul cree usted que ser la actitud ms apropiada en los prximos aos? En condiciones normales, la va area es estril. Sin embargo, en aproximadamente un 30% de los pacientes con EPOC se aslan grmenes durante los pero-

dos de estabilidad. Clsicamente, este fenmeno se denominaba colonizacin, puesto que en cierta forma se entenda que la presencia de estos grmenes no produca patologa. Sin embargo, algunos estudios han detectado que existe cierta relacin entre la carga bacteriana encontrada durante los perodos de estabilidad y la presencia de inflamacin en la va area, que esta ltima es ms frecuente en pacientes que presentan un historial de frecuentes exacerbaciones, que existe cierta relacin con una mayor cada de la funcin pulmonar y que, adems, la erradicacin de estos grmenes conduce a una menor inflamacin. Este hecho ha contribuido a generar una hiptesis segn la cual la administracin de antibiticos durante los perodos de estabilidad podra reducir la carga bacteriana, disminuyendo as la respuesta inflamatoria en la va area. Esta menor inflamacin podra vincularse a una reduccin en el nmero de exacerbaciones subsiguientes y quizs a una menor progresin de la enfermedad. Opinin de los expertos En la actualidad, las guas de prctica clnica no recomiendan el uso profilctico de antibiticos en los pacientes con EPOC estable. Sin embargo, algo ms del 70% de los neumlogos cree que se acabar recomendando este tratamiento, pero nicamente para pacientes seleccionados y en momentos determinados (en

56,3%

Las medidas diagnsticas existentes no tratan de predecir la aparicin de las exacerbaciones, sino evaluar su gravedad. En el futuro, es probable que se desarrollen nuevas herramientas diagnsticas que permitan clasificar mejor la gravedad de stas 24,4% En el futuro, tendremos herramientas diagnsticas fiables que nos dejen predecir la aparicin de una exacerbacin, lo que permitir aplicar un tratamiento de manera precoz para evitar su aparicin o disminuir su gravedad En el futuro, parece poco probable que contemos con herramientas diagnsticas fiables que nos permitan predecir la aparicin de una exacerbacin o con tratamientos que aporten ms de lo que ya tenemos, por lo que no habr grandes cambios En el futuro, tendremos herramientas diagnsticas fiables, que permitirn predecir la aparicin de exacerbacin y aplicar un tratamiento de manera temprana para evitar su aparicin o disminuir su gravedad, pero no creo que tengan impacto en la mortalidad En el futuro tendremos herramientas diagnsticas fiables que permitirn predecir la aparicin de una exacerbacin, pero los frmacos disponibles sern similares, por lo que el impacto pronstico ser escaso

Exacerbaciones

15,0%

3,1%

1,3%
BASE: 161

Figura 4 Cul es su opinin sobre el futuro de los mtodos diagnsticos y teraputicos de las exacerbaciones?

75

La EPOC

en

2020

presencia de esputo purulento o germen aislado, y cuando adems se observe un aumento progresivo de la disnea o un incremento del volumen de la expectoracin) (figura 5). La administracin continua e indiscriminada de antibiticos parece una opcin descartada por la mayora de los especialistas por el temor a desarrollar resistencias secundarias. Sin embargo, hasta un 13% de los encuestados sugiere la posibilidad de utilizar ciclos de antibiticos. En esta direccin, se ha publicado recientemente el estudio PULSE (Pulsed moxifloxacin Usage and its Long-term impact on the reduction of Subsequent Exacerbation), un ensayo clnico que revisa el papel profilctico que puede desempear la administracin de tandas (ciclos) de 400 mg de moxifloxacino durante cinco das, cada ocho semanas, en pacientes con EPOC estable. Los resultados indicaron que la terapia intermitente en pulsos disminua el riesgo de exacerbacin en un 20% en el anlisis por intencin de tratar, reduciendo un 25% las agudizaciones en el anlisis por protocolo (PP) y un 45% en aquellos pacientes que presentaban esputo purulento o mucopurulento, tambin mediante un anlisis PP. No se evidenci un incremento significativo de las resistencias. En opinin de los autores, estos resultados demuestran que la prevencin de exacerbaciones es posible mediante el uso intermitente de antibiticos (moxifloxacino) en pulsos. No obstante, tambin reconocen que se necesitan ms estudios que ayuden a perfilar adecuadamente el paciente candidato y la duracin del tratamiento.
71,3%

Tratamiento farmacolgico En relacin con el futuro del tratamiento farmacolgico de la exacerbacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, cul cree que es la opcin ms probable? Si exceptuamos la incorporacin de la VNI, lo cierto es que poco o casi nada se ha avanzado en los ltimos aos en el tratamiento de la exacerbacin de la EPOC. En la actualidad, este tratamiento sigue descansando en el empleo de broncodilatadores de accin rpida y corta, corticoides sistmicos, antibiticos y oxigenoterapia en los casos de insuficiencia respiratoria. Con estos elementos se consigue una resolucin ms o menos satisfactoria del episodio agudo. Sin embargo, los resultados a medio-largo plazo no son adecuados. Segn distintos estudios, la mortalidad a un ao tras sufrir una hospitalizacin oscila entre el 22-43% y las recurrencias son casi una constante. En el estudio AUDIPOC, realizado en Espaa sobre algo ms de 5.700 altas hospitalarias por exacerbacin de EPOC, cerca del 40% de los pacientes presentaron un reingreso en los primeros tres meses, con una mortalidad intrahospitalaria de aproximadamente el 5% y una mortalidad por cualquier causa a los 90 das del 7%.

Se acabar recomendando el tratamiento antibitico en el paciente estable, pero nicamente para pacientes seleccionados y en momentos determinados (esputo purulento o germen aislado) 13,0% La mejor opcin ser la de emplear pulsos de antibitico para reducir la carga bacteriana y no aumentar las resistencias Creo que la quimioprofilaxis antibitica no se llegar a recomendar por el mayor riesgo de resistencias antibiticas El empleo de antibiticos en fase estable no es coste-efectivo (eficiente) Esta opcin me parece muy conveniente, ya que puede frenar la progresin de la enfermedad. Se debera indicar en todos los pacientes

Exacerbaciones

10,0%

5,0% 0,6%
BASE: 161

Figura 5 Aproximadamente el 30% de los pacientes con EPOC en fase estable presentan colonias de grmenes

potencialmente patgenos. Datos recientes sugieren que estos grmenes no son inocuos y se asocian a una mayor inflamacin en la va area, lo que plantea la posibilidad de utilizar antibiticos en el paciente estable. En relacin con la quimioprofilaxis antibitica, cul cree usted que ser la actitud ms apropiada en los prximos aos? 76

Exacerbaciones

Opinin de los expertos A pesar de la gran necesidad de cambio que precisamos en el tratamiento de la exacerbacin de la EPOC, resulta sorprendente observar que casi la mitad de los especialistas consultados no esperan cambios farmacolgicos relevantes en los prximos 10 aos por lo que respecta al tratamiento de la exacerbacin de la EPOC (figura 6). Las razones de este desnimo quizs las podemos encontrar en que prcticamente ningn laboratorio farmacutico ha demostrado inters fehaciente en desarrollar frmacos especficos para la exacerbacin. No obstante, tampoco se entiende que algunos de los frmacos tiles en la fase estable no hayan sido estudiados con mayor nfasis durante los perodos de agudizacin. El formoterol, por ser un 2agonista de accin rpida y tambin prolongada, ha sido evaluado en algunos ensayos clnicos, demostrando ser seguro y eficaz. Sin embargo, su forma de presentacin y el bajo coste de los broncodilatadores de accin corta pueden haber limitado su empleo. Recientemente, tambin se ha demostrado la no inferioridad de la combinacin budesnida/formoterol frente al empleo de formoterol y corticoides sistmicos en exacerbaciones ambulatorias. Aunque esta aproximacin todava no se ha generalizado, el 28,1% de los expertos consultados piensa que puede ser una opcin vlida para el futuro, quizs porque abre la posibilidad de reducir el empleo de corticoides sistmicos.

En este mismo sentido, el 13,7% de los encuestados opina que en el futuro inmediato dispondremos de antiinflamatorios de nueva generacin capaces de sustituir a los esteroides sistmicos. Frente a esta opcin futura, nicamente un 1% se inclina por el uso de corticoides inhalados durante la agudizacin. En la actualidad, al menos dos ensayos clnicos han evaluado el papel de estos frmacos en la exacerbacin de la EPOC. En ambos se demostr un efecto beneficioso, aunque quizs la necesidad de dosis muy altas puede haber lastrado su potencial utilizacin. Ventilacin mecnica no invasiva Cul es su opinin sobre el futuro de la ventilacin no invasiva en las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica? Dentro de las nuevas modalidades teraputicas que se han incorporado a la Neumologa, merece destacarse, por su importancia y por su impacto en la organizacin, la VNI. Las tcnicas de VNI han supuesto un enorme avance en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria grave. Distintos estudios han demostrado que, durante la exacerbacin de la EPOC, la VNI mejora el intercambio de gases, reduce la estancia hospitalaria, disminuye la necesidad de intubacin orotraqueal y mejora la supervivencia.

45,6%

En los prximos 10 aos no se esperan cambios farmacolgicos relevantes en el tratamiento de la exacerbacin de la EPOC En el futuro prximo dispondremos de presentaciones combinadas de frmacos tiles para la exacerbacin, sea cul sea su gravedad El uso de antiinflamatorios sistmicos de nueva generacin sustituir a los corticoides sistmicos El empleo de broncodilatadores de accin prolongada y rpida acabar sustituyendo a los frmacos actuales en el manejo de la exacerbacin Los corticoides inhalados sustituirn a los sistmicos

28,1%

Exacerbaciones

13,7%

9,3%

3,1%
BASE: 161

Figura 6 En relacin con el futuro del tratamiento farmacolgico de la exacerbacin de la EPOC, cul cree que es la opcin

ms probable? 77

La EPOC

en

2020

Estos beneficios subrayan la necesidad de disponer en todos los centros hospitalarios de procedimiento teraputico las 24 horas del da. La VNI debe ser realizada por personal sanitario bien adiestrado y requiere una adecuada monitorizacin del paciente, lo que plantea cierta controversia sobre cul es el sitio ideal para aplicar esta terapia: la planta convencional o las unidades de cuidados crticos (UCI). En los ltimos aos se ha propuesto el desarrollo de las unidades de cuidados intermedios respiratorios (UCRI) como solucin intermedia para mejorar la asistencia y reducir costes. En algunos casos de acidosis respiratoria no grave (pH: 7,307,35), la VNI tambin puede aplicarse en planta de hospitalizacin, aunque de nuevo se precisan unas mnimas garantas. La VNI requiere de un equipamiento tecnolgico definido (respiradores e interfases), personal especficamente dedicado a ella (que incluya un mdico responsable del programa de VNI), equipo colaborador, personal de enfermera motivado y personal auxiliar, y posibilidad de dispensarse 24 horas al da, por lo que es indispensable disponer de guardia de especialidad o frmulas alternativas. Opinin de los expertos Para la mayora de los expertos consultados (66,3%), en el futuro el desarrollo de unidades de monitoriza-

cin respiratoria (UMR) para la aplicacin de la VNI depender de las posibilidades de cada centro y sus profesionales, por lo que es previsible que el desarrollo sea desigual en Espaa (figura 7). No todas las reas ni todos los centros cuentan con profesionales adecuadamente entrenados en la tcnica y con disponibilidad las 24 horas del da, y no parece probable que esta situacin vaya a cambiar sustancialmente en el futuro inmediato. Por este motivo, un requisito importante es la correcta seleccin de los pacientes. Frente a esta opinin, una cuarta parte de los encuestados s piensa que en el futuro todos los centros que atienden pacientes exacerbados dispondrn de una UMR para la aplicacin de la VNI. Los estndares de calidad asistencial de la EPOC de reciente publicacin son exigentes a la hora de cubrir las necesidades tecnolgicas y personales suficientes en todos los centros para ofrecer VNI al paciente con EPOC. Quizs la evidencia acumulada y la reivindicacin de sociedades cientficas competentes, como la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR), puedan inducir cambios, tratando de que las desigualdades sean las mnimas posibles. De hecho, tan slo el 1,3% son escpticos en relacin con que se produzcan mejoras asistenciales respecto a la VNI.

66,3%

En el futuro, el desarrollo de unidades de monitorizacin respiratoria para la aplicacin de la ventilacin no invasiva depender de las posibilidades de cada centro y sus profesionales, por lo que el desarrollo ser desigual en Espaa 24,4% En el futuro, todos los centros que atienden a pacientes exacerbados dispondrn de una unidad de monitorizacin respiratoria para la aplicacin de la ventilacin no invasiva 5,6% En el futuro, todas las provincias que atienden a pacientes exacerbados dispondrn de al menos una unidad de monitorizacin respiratoria para la aplicacin de la ventilacin no invasiva En el futuro, habr al menos de una a tres unidades de monitorizacin respiratoria por comunidad autnoma para la aplicacin de la ventilacin no invasiva En el futuro, no es previsible que cambie sustancialmente la situacin de la ventilacin no invasiva en el tratamiento de la EPOC agudizada

Exacerbaciones

2,5%

1,3%
BASE: 161

Figura 7 Cul es su opinin sobre el futuro de la ventilacin no invasiva en las exacerbaciones de la EPOC?

78

Exacerbaciones

La recurrencia es un problema frecuente en las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, tanto en las exacerbaciones ambulatorias como en las hospitalarias. Cul cree que ser el camino que se debe seguir para reducir este fenmeno? Se estima que aproximadamente el 60-70% de los pacientes hospitalizados por exacerbacin de EPOC precisarn un segundo ingreso en el ao inmediatamente posterior. En agudizaciones menos graves, el problema de las recurrencias todava es mayor. Aproximadamente la mitad de los pacientes atendidos en Urgencias sin necesidad de ingreso presenta una recada en menos de 30 das, y cerca del 25% de las agudizaciones ambulatorias presentan un fracaso teraputico y necesidad de nuevos tratamientos. Se ha estimado que el 63% del coste de la agudizacin es debido a este fracaso teraputico y se han identificado algunos factores de riesgo de recurrencia. La gravedad basal de la EPOC es uno de los condicionantes de la aparicin de nuevas agudizaciones. Sin embargo, con frecuencia se observan pacientes graves o muy graves que apenas presentan agudizaciones, y otros ms leves que, por el contrario, las sufren de forma repetida. La tabla 1 muestra algunos de los factores de riesgo vinculados a la recurrencia. Identificar estas variables es

esencial para disear estrategias destinadas a luchar contra este fenmeno. Opinin de los expertos En lneas generales, no parece existir un claro posicionamiento de los neumlogos espaoles sobre cmo afrontar este problema. El 26,1% de los encuestados opina que la RR precoz puede ser una buena herramienta para disminuir la aparicin de nuevas exacerbaciones (figura 8). Segn una revisin de la Cochrane, el efecto de la rehabilitacin pulmonar despus de la exacerbacin aguda parece ser notable, reduciendo de forma importante el nmero de ingresos no planificados en hospitales y la mortalidad. Sin embargo, y a pesar de estos beneficios, el grado de implementacin de la RR en nuestro pas es ms bien escaso. En un estudio realizado en la ciudad de Barcelona, algo ms del 85% de los pacientes hospitalizados por exacerbacin de EPOC no haban participado en ningn programa de RR en el ao previo. Aunque el estudio no lo evaluaba, el empleo de la RR posterior a la hospitalizacin debi de ser todava menor. La Estrategia en EPOC del Sistema Nacional de Salud, consciente de los beneficios de esta alternativa teraputica, subraya la necesidad de aumentar la oferta a lo largo y ancho de todo nuestro territorio. La RR tras la hospitalizacin podra ser un elemento de inters para mejorar los resultados a medio-largo plazo.

Edad avanzada Gravedad de la EPOC:

Disnea basal aumentada Bajo FEV1 Baja PaO2 Historia previa de exacerbaciones frecuentes Hipersecrecin bronquial crnica Inflamacin local o sistmica Carga bacteriana en fase estable Comorbilidad/manifestaciones extrapulmonares: Cardiovascular Ansiedad-depresin Miopata

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; FEV1: volumen espiratorio forzado durante el primer segundo.

Tabla 1

Factores de riesgo para la recurrencia de exacerbaciones 79

La EPOC

en

2020

26,1%

La rehabilitacin respiratoria temprana disminuir sensiblemente la aparicin de nuevas exacerbaciones El control ptimo de la comorbilidad es la mejor estrategia para reducir la aparicin de nuevas agudizaciones La mejor solucin para evitar las recurrencias es reducir la variabilidad en la atencin sanitaria que se produce entre profesionales La aparicin de nuevos antibiticos, con mayor poder erradicador, disminuir sensiblemente las recurrencias La recurrencia es impredecible. No creo que la podamos modificar

25,5%

Exacerbaciones

23,6%

16,8%

7,5%
BASE: 161

Figura 8 La recurrencia es un problema frecuente en las exacerbaciones de la EPOC, tanto en las ambulatorias como en

las hospitalarias. Cul cree que ser el camino que se ha de seguir para reducir este fenmeno?

Otra estrategia apuntada por el 25,5% de los encuestados para reducir las recurrencias es el control ptimo sobre las enfermedades concomitantes. La ltima normativa GOLD reconoce y enfatiza el papel de la comorbilidad en la EPOC, por cuanto la presencia de otras patologas agrava la evolucin de la propia enfermedad y condiciona su tratamiento. La exacerbacin no es ajena a esta realidad y, por ello, se ha sugerido que un control integral del paciente agudizado podra redundar en beneficios significativos, tanto en trminos de morbilidad como de mortalidad. De hecho, algunos estudios observacionales retrospectivos sugieren que el empleo de frmacos cardiovasculares puede reducir nuevas agudizaciones y tambin mejorar el pronstico. Este extremo se debe confirmar en el futuro; no obstante, parece recomendable realizar una aproximacin integral. Para otros especialistas (23,6% de los encuestados), la mejor solucin pasa por reducir la variabilidad en la atencin sanitaria que se produce entre profesionales. Para ello se recomienda aumentar el conocimiento de la enfermedad entre los profesionales implicados, lo que se traducira en una mayor calidad en el manejo de la enfermedad en todas las fases y conseguir una adecuada interrelacin entre los diferentes niveles de atencin sanitaria, que propiciara una optimizacin de los recursos y una atencin integral al paciente. En el estudio AUDIEPOC (Auditora Clnica Nacional sobre
80

exacerbaciones de la EPOC), recientemente realizado por la SEPAR, se detecta una gran variabilidad en el manejo de la exacerbacin de la EPOC: la mortalidad es del 10%, pero la variabilidad entre hospitales oscila del 2 al 27%. Este estudio constata, asimismo, que las alternativas a la hospitalizacin (hospitalizacin a domicilio, soporte al alta, unidades de corta estancia, etc.) no estn estandarizadas y que es difcil analizarlas en un contexto sanitario fragmentado y con pocos mecanismos para garantizar la continuidad asistencial. As pues, es preciso invertir en un nuevo modelo asistencial, adaptado a las necesidades de los pacientes con enfermedades crnicas. Alternativas a la hospitalizacin convencional En relacin con la necesidad de buscar alternativas a la hospitalizacin convencional, cul cree usted que ser la aproximacin ms factible? En la bsqueda de alternativas a la hospitalizacin convencional, las nuevas tecnologas desempearn un papel fundamental. Para muchos, el uso de la telemedicina permitir asegurar un mejor control domiciliario, facilitando el rpido desarrollo de la hospitalizacin a domicilio (figura 9). Lo ideal sera que estas tecnologas llegaran a optimizar los servi-

Exacerbaciones

35,0%

El uso de las nuevas tecnologas (telemedicina) permitir asegurar un mejor control domiciliario, facilitando el rpido desarrollo de la hospitalizacin a domicilio La mejor alternativa consiste en la combinacin de altas tempranas y control inmediato en consultas especializadas 15,5% La hospitalizacin a domicilio se implantar de una forma lenta y slo en centros de gran tamao Se desarrollarn centros sociosanitarios con cuidados intermedios para dar soporte a la hospitalizacin convencional, especialmente en perodos de excesiva carga asistencial Creo que con estancias hospitalarias cortas y ajustadas no es necesario buscar alternativas domiciliarias

35,0%

Exacerbaciones

12,4%

1,9%
BASE: 161

Figura 9 En relacin con la necesidad de buscar alternativas a la hospitalizacin convencional, cul cree que ser la

aproximacin ms factible?

cios de atencin en salud y facilitar el acceso a la atencin especializada. La telemedicina es la prestacin de servicios mdicos a distancia. Para ello se emplean tecnologas de la informacin y las comunicaciones habitualmente aplicadas en el propio hogar de los pacientes para atender aspectos de diagnstico, tratamiento y de educacin mdica. La atencin a los pacientes con enfermedades crnicas es uno de los campos en los que la telemedicina puede desarrollarse ms ampliamente. La telemedicina abarca muchos aspectos dentro de cada especialidad, pero sin duda el ms importante es la aplicacin de una consulta telemtica, que podra ofrecer claras ventajas para los pacientes, evitndoles desplazamientos innecesarios y proporcionndoles comodidad y acercamiento de la atencin especializada al entorno social del paciente. La telemedicina no debe entenderse como una suplantacin del sistema tradicional, sino como una herramienta capaz de ser utilizada cuando se requiera para mejorar y complementar la asistencia clnica a los pacientes, por muy alejados que estn de un entorno hospitalario. Los estudios realizados hasta el momento en enfermedades respiratorias crnicas son esperanzadores, pero se trata en muchos casos de proyectos pilotos, a corto plazo, en los que no se ha podido establecer bien la relacin coste-efectividad. En trminos generales, las aplicaciones de la telemedicina podran centrarse en

tres parcelas. Desde el punto de vista del paciente, podra reducir el gasto y la prdida de tiempo en el desplazamiento, adems de mejorar la calidad asistencial y garantizar la universalidad de la atencin especializada. Desde el punto de vista del mdico, aumentara la rapidez con que se puede recabar una opinin especializada; mejorara la coordinacin clnica y la relacin entre los diferentes niveles asistenciales; incrementara el nivel de conocimientos del profesional facilitndose una formacin mdica continuada, y aumentara el poder resolutivo de los mdicos que ejercen en reas rurales o alejadas. Y, desde el punto de vista del sistema, supondra mejorar la continuidad asistencial, poder llegar a personas aisladas, facilitar los trmites burocrticos, acortar la estancia hospitalaria y reducir las listas de espera, dado el elevado porcentaje de consultas de alta resolucin que con este sistema se pueden realizar. Otra alternativa a la hospitalizacin convencional tan importante como la telemedicina sera, segn el 35% de los especialistas consultados, la combinacin de altas precoces y control inmediato en consultas especializadas. De hecho, en los planes de salud de algunas comunidades autnomas se incluye ya como objetivo impulsar programas de alta precoz para enfermos con EPOC agudizada. Los programas de alta precoz de pacientes con EPOC han demostrado un significativo ahorro de costes en diferentes subgru81

La EPOC

en

2020

pos de pacientes. Este tipo de programas pueden apoyarse en el control clnico ambulatorio, dentro del mismo hospital o en consultas especficas habilitadas para tal efecto, o bien con apoyo domiciliario. La hospitalizacin a domicilio representa una nueva modalidad de asistencia para pacientes no acidticos que sufren exacerbaciones atendidas en el hospital. Bajo este concepto se identifican tres posibles esquemas: 1) alta inmediata desde urgencias como alternativa a la hospitalizacin convencional; 2) programas de alta precoz tras un perodo (habitualmente corto) de tiempo en el hospital, y 3) programas de apoyo domiciliario para pacientes estables, aunque frgiles. Un reciente metaanlisis confirma que esta aproximacin es segura y, comparada con la hospitalizacin convencional, permite reducir costes al disminuir la estancia hospitalaria. De todos modos, algunos facultativos opinan que la hospitalizacin a domicilio se implementar de forma lenta, y slo en centros de gran tamao. Nuevos modelos asistenciales Al igual que sucede con las unidades coronarias o de ictus, cul es su opinin sobre el desarrollo de unidades especficas para el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica aguda? El desarrollo de la VNI ha aumentado la complejidad de los pacientes ingresados en los servicios de Neumologa y ha llevado a la incorporacin, en Espaa y en Europa, de unidades especiales para el seguimiento y el tratamiento de pacientes con enfermedades respiratorias graves: las UCRI, un emplazamiento nico, intermedio entre la UCI y la planta de hospitalizacin. Actualmente se distinguen, en funcin de su complejidad, tres tipos de UCRI: UMR, UCRI y UCI respiratorias. Las UCRI, tambin conocidas como unidades de alta dependencia, se definen como un rea de monitorizacin y tratamiento de enfermos con insuficiencia respiratoria aguda debida a una causa respiratoria primaria, o con insuficiencia respiratoria crnica agudiza82

da incluso grave, exceptuando los que requieren ventilacin invasiva. Debe aceptarse tambin en ellas a los enfermos crticos con dificultad para el destete. El dilema vigente hasta hace unos aos sobre si la VNI deba aplicarse en planta convencional o en una UCI ha quedado superado por la definicin de UCRI. La ERS estableci hace unos aos los principios de lo que debe ser una unidad de estas caractersticas. En estas unidades, las tcnicas de monitorizacin no invasiva y la VNI deben ser la primera opcin teraputica, recurrindose a las tcnicas invasivas en caso de indicacin estricta. Las UCRI disponen de recursos especficos destinados a la monitorizacin intensiva y personal mdico y de enfermera con experiencia en el manejo de la va area superior. Un argumento clave a favor de la necesidad de las UCRI surge de la consideracin de que muchos de los pacientes que ingresan en una UCI tradicional no precisan o no se benefician del alto grado de cuidados de personal y de monitorizacin que en ella se ofrecen. Sin embargo, tampoco estos pacientes podran manejarse adecuadamente en una sala de hospitalizacin convencional, por lo que las UCRI seran el lugar adecuado para su tratamiento. Desde entonces, algunos autores han fundamentado el desarrollo de estas unidades basndose en la reduccin de la sobrecarga de las UCI, sin que ello vaya en detrimento de la calidad del cuidado del enfermo respiratorio. Puede afirmarse que la UCRI disminuye los costes hospitalarios, reduce la ocupacin y la estancia media en la UCI, sin incrementar la estancia media en el hospital, mejora la satisfaccin de los pacientes y de sus familiares, y no ejerce un impacto negativo en el resultado final del proceso. En este sentido, las UCRI son estructuras con una relacin coste-efectividad muy favorable si se aplican a los enfermos que requieren unos cuidados respiratorios especializados. Las UCRI se han convertido en una de las principales demandas de los neumlogos espaoles, pero hasta el momento son pocos los hospitales que disponen de estas unidades. Esto se debe principalmente a los amplios recursos humanos que requieren de manera permanente. Estas unidades permiten la monitorizacin, los cuidados y el tratamiento de pacientes con insufi-

Exacerbaciones

ciencia respiratoria aguda o crnica agudizada, y a su vez posibilitan el correcto seguimiento cardiorrespiratorio a travs de la monitorizacin de las constantes cardiorrespiratorias. Opinin de los expertos La creacin de unidades especficas para el abordaje de la EPOC aguda, como sucede con las unidades coronarias o de ictus, es bien vista por casi tres cuartas partes de los encuestados (figura 10). El 46,3% opina que stas nicamente seran de utilidad para pacientes muy graves y dentro de las UCRI. Sin embargo, el 26,7% de los encuestados creen que pueden

ser de utilidad, como unidades especficas independientes de las UCRI, para algunos pacientes seleccionados y en hospitales de gran tamao. Lo ideal sera que se crearan unidades especficas de EPOC en cada rea sanitaria y que existiera una coordinacin entre Atencin Primaria, Urgencias y los hospitales. Los ms optimistas (17%) creen que en el futuro se desarrollarn estas unidades para todos los pacientes con EPOC. Curiosamente, y a pesar de la novedad de la propuesta, nicamente el 1,9% de los especialistas consultados considera descabellada esta propuesta, lo que sin duda invita a la reflexin.

46,3%

Me parece una buena idea, pero nicamente para pacientes muy graves y dentro de las unidades de cuidados respiratorios intermedios (UCRI) Creo que pueden ser de utilidad para algunos pacientes y en hospitales de gran tamao, como unidades especficas independientes de las UCRI Estoy convencido de que en el futuro se desarrollarn estas unidades para todos los pacientes con EPOC No creo que sean necesarias, pero habra que estudiar esta posibilidad

26,7%

Exacerbaciones

16,8%

8,1%

1,9%
BASE: 161

Me parece una idea descabellada

Figura 10 Al igual que sucede con las unidades coronarias o de accidente cerebrovascular, cul es su opinin sobre el

desarrollo de unidades especficas para el manejo de la EPOC aguda?

83

La EPOC

en

2020

BIBLIOGRAFA
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Captulo 6. Avances en investigacin


Dr. Juan Jos Soler Catalua Unidad de Neumologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital de Requena. Requena (Valencia)
En el ao 2001 se public la primera normativa internacional para el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), la normativa GOLD (Global Obstructive Lung Disease Initiative). Uno de los objetivos destacados de esta iniciativa fue la de potenciar la investigacin en la EPOC. Afortunadamente, las expectativas se estn cumpliendo, ya que en los ltimos aos hemos asistido a un crecimiento casi exponencial en la actividad investigadora y en las publicaciones relacionadas con esta enfermedad. En Espaa, el nmero de artculos listados en Pubmed con el acrnimo EPOC (COPD, en ingls) ha ido aumentando hasta alcanzar un total de 757 artculos durante el perodo 1987-2008. Si bien es cierto que el incremento ha sido paulatino, se detecta un punto de inflexin con el nacimiento del nuevo siglo. En 2006 se super por primera vez el umbral de 100 publicaciones citadas/ao. Sin duda, la Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica (SEPAR) ha contribuido a fomentar esta tarea investigadora, inicialmente mediante numerosas becas de investigacin y, con posterioridad, creando lo que hoy conocemos como los Programas Integrados de Investigacin, una estructura organizativa que no slo est destinada a fomentar el trabajo cooperativo entre la Neumologa y la Ciruga torcica espaolas, sino que alimenta la necesidad de una investigacin traslacional en la que se busquen alianzas entre distintos agentes implicados. Un buen ejemplo de esta tarea integradora la encontramos en el estudio CHAIN (COPD History Assesment in Spain), un proyecto de reciente aprobacin que aglutina ms de 50 unidades y servicios de Neumologa de todo el territorio nacional con el objetivo de estudiar la evolucin longitudinal y multidimensinal de la EPOC. Otros ejemplos de esfuerzo investigador los constituyen los numerosos proyectos cientficos que con financiacin pblica (Fondo de Investigacin Sanitaria y Evaluacin de Tecnologas Sanitarias) se han desarrollado en nuestro pas o la creacin, tambin con capital pblico, del Centro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), que con un total de 38 proyectos invirti ms de 2,5 millones de euros entre los aos 2004-2007 en el fomento de la excelencia en la investigacin de la Neumologa espaola. Actualmente, el CIBERES tiene en marcha unos 60 proyectos sobre EPOC. Los trabajos actualmente en curso se hallan enmarcados en cinco grandes lneas estratgicas. La primera es el estudio de la historia natural de la enfermedad, con especial nfasis en la identificacin de los diferentes fenotipos de pacientes y la eventual relacin de algunos rasgos clnicos con un pronstico diferenciado o un tratamiento ms especfico. La segunda lnea es la patobiologa de la EPOC y se halla relacionada con los mecanismos tanto de lesin pulmonar ante el tabaco y otras noxas, como de reparacin y remodelacin tisulares. En tercer lugar, se halla la lnea de estudio de los efectos sistmicos de la enfermedad, centrada en las manifestaciones extrapulmonares de la patologa, sus mecanismos biolgicos y el impacto que suponen en la vida del paciente. Estas dos lneas estn ligadas a las ciencias ms bsicas, como la biologa de sistemas y la biologa molecular. La cuarta lnea se centra en las exacerbaciones o descompensaciones de la enfermedad, en concreto, en sus causas e impacto evolutivo. Y, por ltimo, hay una lnea de investigacin sobre el manejo clnico de los pacientes con EPOC centrada en el uso de nuevos instrumentos de atencin, tanto tecnolgicos como de gestin. En esta lnea, los avances se producen ms en los mbitos de la telemedicina y en los nuevos modelos de atencin.

PERSPECTIVAS FUTURAS
Pese a este crecimiento vertiginoso en la investigacin, tanto internacional como dentro de nuestras fronteras, lo cierto es que muchos son los frentes abiertos e incontables las preguntas que quedan por resolver. Sin embargo, y frente a estos desafos constantes, cada vez resulta ms patente que los recursos son limitados, por lo que existe una necesidad imperiosa de ordenar y priorizar la investigacin de calidad.
87

La EPOC

en

2020

Lneas prioritarias de investigacin Cul de las siguientes lneas de investigacin en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica le parece ms prioritaria para los prximos aos? Segn el 40% de los especialistas consultados, la investigacin bsica en EPOC es prioritaria para los prximos aos (figura 1). Algunas de las lneas que se siguen estn centradas en los mecanismos de inflamacin local o sistmica, y tambin en los fenmenos de reparacin, as como en las implicaciones del envejecimiento y el papel de la terapia con clulas progenitoras o de la genoterapia. Un mejor conocimiento de todos estos mecanismos permitir en el futuro un manejo ms dirigido y preciso de estos pacientes. En los ltimos aos se ha avanzado mucho en el conocimiento de los mecanismos de inflamacin local y sistmica que subyacen tras la enfermedad. No obstante, todava quedan muchos aspectos por comprender. En pacientes con EPOC, las clulas inflamatorias implicadas liberan sustancias proinflamatorias y mediadores destructivos, como elastasas, proteasas, interleucina (IL) 8, leucotrieno B4 (LTB4), metaloproteinasas de matriz (MMP) y factor de necrosis tumoral (TNF) , que daan la va area y crean un ambiente inflamatorio que aumenta la atraccin de otras clulas a dicha rea. Se sabe que en la va area y el parnquima pulmonar de los pacientes con EPOC predominan los linfocitos T,

principalmente CD8+, los macrfagos (CD68+) y los neutrfilos, pero no se conoce del todo el mecanismo por el cual las clulas T CD8+ se acumulan en el pulmn de los pacientes con EPOC. Tambin se sabe que en los procesos inflamatorios intervienen diversos mediadores, y actualmente varios antagonistas de estos mediadores se encuentran en fase de estudio clnico. La EPOC es una enfermedad que aumenta su prevalencia a medida que lo hace la edad del individuo. Por ello, existe mucho inters en conocer en qu medida el proceso del envejecimiento pudiera estar alterado, ya que se asocia con mltiples dficits en las funciones inmunes pulmonares. Entre las alteraciones ms estudiadas en relacin con el sistema inmune, caben destacar cambios en las clulas T relacionados con la edad que afectan la respuesta proliferativa y la expresin de citocinas/receptor, y cambios en las clulas B, con descenso en la produccin de inmunoglobulinas e incremento de los autoanticuerpos circulantes. La apoptosis o muerte celular programada tambin ha despertado mucho inters entre los investigadores. Recientemente se ha postulado la existencia de un programa de mantenimiento del pulmn con un equilibrio entre la capacidad reparadora en respuesta al dao ambiental y la destruccin alveolar por apoptosis y estrs oxidativo. Otro tipo de respuesta celular al estrs es la senescencia replicativa, fenmeno que aparece con la edad y que puede acelerarse por el estrs oxidativo, lo que

37,9%

Investigacin bsica en EPOC (mecanismos de reparacin, stem-cell, inflamacin local y sistmica, envejecimiento, etc.) Promover programas destinados a mejorar la calidad asistencial en la EPOC

21,7%

Investigacin

19,9%

Revaluar la historia natural de la EPOC desde una perspectiva multidimensional

14,3%

Desarrollar nuevos modelos de gestin de la EPOC (tanto estable como aguda), amparados en el uso de las nuevas tecnologas Promocionar los estudios sobre las consecuencias de la enfermedad centradas en el paciente (patient reported outcomes)

6,2%
BASE: 161

Figura 1 Cul de las siguientes lneas de investigacin en EPOC le parece ms prioritaria para los prximos aos?

88

Avances en investigacin

podra alterar la reparacin de tejido y, por tanto, bloquear la regeneracin celular, disminuir las clulas progenitoras y alterar la estructura del rgano mediante la destruccin de la matriz extracelular. En otra lnea, se ha visto que los pacientes con EPOC tienen menos capacidad regeneradora de alteraciones en la circulacin pulmonar y sistmica debido a una disminucin en el nmero de clulas progenitoras vasculares circulantes, lo que no parece estar relacionado con el consumo de tabaco, sino con la propia enfermedad. Esta reduccin en el nmero de clulas progenitoras hace que haya una menor capacidad de reparacin de las estructuras pulmonares daadas por agentes externos. En la actualidad, se dispone de frmacos que aumentan el nmero de clulas progenitoras endoteliales circulantes y otros que intervienen en las vas de sealizacin de las clulas endoteliales que pueden favorecer la diferenciacin de clulas progenitoras hacia un fenotipo reparador. Aun as, todava se han de evaluar estas nuevas vas teraputicas en la EPOC mediante estudios experimentales y clnicos. Finalmente, en el mbito de la gentica, la sustitucin de genes defectuosos o la administracin transitoria de genes que afectan a la funcin o modulan respuestas celulares son abordajes novedosos para tratar posibles enfermedades respiratorias. Frente al estudio de los mecanismos etiopatognicos de la enfermedad, uno de cada cinco (21,7%) expertos tambin apuesta por la innovacin en modelos asistenciales que permitan mejorar la calidad de la prestacin sanitaria. De hecho, y a pesar del papel evidente que desempean las novedades tecnolgicas o farmacolgicas, no se deben olvidar dos estrategias todava poco desarrolladas en la prctica asistencial cotidiana: el papel del paciente en la toma de decisiones y en sus expectativas respecto a la atencin y, como consecuencia, la necesidad de organizar la atencin orientada al paciente de una manera muy distinta a la actual. Una aproximacin integral en la que se garantice la continuidad asistencial y el reto de dar respuesta a las enfermedades crnicas parecen elementos clave en la planificacin sanitaria actual. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) identifica seis reas de mejora en el tratamiento de las enfermedades crnicas: mejora de la cooperacin entre dispositivos asistenciales, organizacin

de los cuidados, herramientas educativas para promover el autocuidado, cambios en la oferta de servicios (importancia de la participacin de otros profesionales), herramientas de soporte a las decisiones (protocolos o guas de prctica clnica) y sistemas de informacin que permitan compartir informacin on-line. Es evidente que la EPOC es una enfermedad multifactorial y que debe abordarse como tal. Quiz por eso cerca del 20% de los encuestados considera que lo ms prioritario para los prximos aos es reevaluar la historia natural de la EPOC desde una perspectiva multidimensional. Etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica En investigacin bsica, cul cree usted que ser el rea de ms desarrollo en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica? El mejor conocimiento de la inflamacin sistmica en la EPOC ser para muchos especialistas (51,6%) el objetivo de gran parte de la investigacin (figura 2) y traer consecuencias prcticas de indudable inters para el futuro manejo de la enfermedad, siendo posible tal vez identificar tempranamente a subgrupos en riesgo susceptibles al tratamiento antiinflamatorio. De hecho, la investigacin bsica y bioqumica que se desarrolla en varios centros del mundo est avanzando en la identificacin de las molculas y clulas inflamatorias primarias y causantes de la inflamacin pulmonar y de la cascada inflamatoria que daa progresiva e irreversiblemente varias estructuras. Sustancias como la protena C reactiva (PCR), el fibringeno, la IL-6 y la IL-8 o, por ejemplo, el TNF- son algunos ejemplos de biomarcadores que se crean localmente y pasan a la circulacin sistmica, asocindose en mayor o menor medida a algunas manifestaciones extrapulmonares como las alteraciones nutricionales, musculares y cardiovasculares, la osteoporosis o la anemia. La investigacin se plantea ahora buscar cules de estos marcadores, pulmonares o no, se pueden medir y cuantificar tanto en las vas respiratorias como en el aire exhalado y en la sangre. Existen ya ms de 200 biomarcadores y el reto est en ver cules se pueden bloquear, para detener as el proceso inflamatorio general.
89

La EPOC

en

2020

51,6%

Inflamacin sistmica

Investigacin

26,1%

Reparacin pulmonar

8,7%

Estrs oxidativo

6,8%

Envejecimiento y EPOC

BASE: 161

6,8%

Autoinmunidad

Figura 2 En investigacin bsica, cul cree usted que ser el rea de ms desarrollo en la EPOC?

Aunque la inflamacin pulmonar, y quizs tambin extrapulmonar, est ntimamente relacionada con el tabaquismo, recientemente se ha observado que tras abandonar el tabaquismo no parece haber una resolucin en la respuesta inflamatoria de la va area, especialmente en la enfermedad avanzada. Esto sugiere que hay mecanismos que perpetan una inflamacin crnica, mecanismos que actualmente son desconocidos, aunque hay diversas hiptesis que podran explicar este fenmeno. Una de ellas sugiere la presencia de algn otro proceso, diferente al tabaco, capaz de inducir inflamacin persistente. Un posible candidato sera la colonizacin bacteriana en las vas areas inferiores; y otra hiptesis reciente sugiere la presencia de un componente autoinmunitario en la EPOC. Son muy pocos los especialistas consultados (6,8%) que creen que el rea de la autoinmunidad en EPOC experimentar un desarrollo importante en un futuro inmediato, pero lo cierto es que en los ltimos aos diversos grupos de investigacin han ido aportando evidencia experimental que confirma que esta hiptesis podra tener sentido: desde la demostracin en animales de experimentacin de que se puede producir EPOC solamente por mecanismos autoinmunes, sin exposicin al humo del tabaco, hasta estudios en pacientes en los que se demuestra que hay anticuerpos circulantes contra diversas protenas del pulmn o que estos anticuerpos se relacionan con la cantidad de enfisema o que, si se toman linfocitos circulantes en sangre en pacientes con EPOC y se cultivan frente a determinadas protenas, estos linfocitos se activan y empiezan a producir sustancias capaces de daar al pulmn.
90

Todos estos datos ponen de relieve la necesidad de seguir investigando en esta direccin para conocer ms a fondo las implicaciones de la respuesta autoinmune en el desarrollo de esta patologa. Frente a los aspectos inflamatorios de la enfermedad, una cuarta parte de los expertos consultados (26,1%) ve en los mecanismos de reparacin pulmonar una va de investigacin bsica de gran inters, que experimentar un gran desarrollo en los ltimos aos. La EPOC se atribuye a la exposicin prolongada a gases txicos y partculas, la mayora de las veces en relacin con el tabaquismo. Las defensas primarias del organismo contra estos estmulos consisten en respuestas inflamatorias innatas y de adaptacin. El sistema pulmonar innato de defensa incluye la barrera epitelial y el sistema mucociliar, que reaccionan de forma rpida pero inespecfica. La respuesta de adaptacin, con componentes humorales y celulares, evoluciona ms lentamente, pero es mucho ms especfica, muy diversa y se asocia con memoria. El proceso de reparacin, que es consecuencia de los dos tipos de respuesta, remodela el tejido daado al restaurar el epitelio y la microvasculatura, y aade matriz de tejido conectivo en un intento por hacer que el tejido vuelva a su estado anterior. La reparacin pulmonar comprende los mecanismos que el pulmn pone en marcha para reducir los daos y para que las clulas circundantes a la lesin se multipliquen lo suficiente para recuperar su integridad. Sin embargo, el fenmeno reparador no siempre tiene efectos beneficiosos, ya que la fibrosis de la pared o la hiperplasia del msculo liso con-

Avances en investigacin

tribuyen a la obstruccin de la va area. Es importante distinguir entre reparacin y remodelado, ya que son dos conceptos diferentes, siendo el segundo consecuencia del primero. El remodelado son los cambios en el tamao, la masa o el nmero de los componentes estructurales del tejido en respuesta a estmulos fisiolgicos del crecimiento, a lesin o a inflamacin. El remodelado es un aspecto crtico en la reparacin del pulmn, representando un proceso dinmico que asocia produccin y degradacin de la matriz intercelular que conduce a una reconstruccin similar o patolgica del tejido previo. La reparacin, por su parte, incluye dos mecanismos: regeneracin y reparacin. La regeneracin consiste en la sustitucin de clulas lesionadas por otras sanas y depende de varios factores, como el ciclo celular, la apoptosis y los factores de crecimiento. La reparacin por tejido conjuntivo o fibrosis consiste en la reparacin de los daos tisulares sustituyendo las clulas parenquimatosas no regeneradas por elementos del tejido conjuntivo; en la EPOC, este tipo de reparacin se observa en la va area (fibrosis de la pared), pero no en el parnquima pulmonar. Es importante incidir en todos estos aspectos y, en concreto, en el conocimiento de los mecanismos reparadores, ya que pueden ayudar a disear nuevas estrategias teraputicas en esta enfermedad. El conocimiento actual de la etiopatogenia de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica identifica una serie de mediadores qumicos que podran contribuir de forma significativa a entender el proceso inflamatorio subyacente. Cul de los siguientes cree que ser ms importante en el futuro? Puesto que la EPOC se caracteriza por una inflamacin neutroflica, la atencin para cerca de un tercio de los encuestados (33,5%) se debera centrar en aquellos mediadores implicados en el reclutamiento y la activacin de los neutrfilos, as como en los que derivan del estrs oxidativo, que tambin est aumentado en la EPOC (figura 3). Entre los antagonistas de los mediadores destacan los inhibidores del LTB4, un potente factor quimiotctico para los neutrfilos que se encuentra aumentado en el esputo de pacientes con EPOC. Probablemente deriva de los macrfagos

alveolares y de los propios neutrfilos, y su accin parece sinrgica con la de la IL-8, tambin implicada en el reclutamiento de los neutrfilos. Actualmente estn en desarrollo varios antagonistas selectivos de los receptores de leucotrienos y se estn estudiando los inhibidores de la 5-lipooxigenasa, que previenen la sntesis del LTB4. Tambin se est investigando el posible papel de los antagonistas de la IL-8, como son los antagonistas especficos de CXCR2, uno de los receptores en los neutrfilos que son activados por la IL-8. Otra lnea de investigacin que atrae la atencin del 26,1% de los especialistas consultados es el desequilibrio entre las proteasas que digieren la elastina y otras protenas estructurales y las antiproteasas que contrarrestan esta accin. Se ha sugerido que inhibir las enzimas proteolticas o bien aumentar las antiproteasas podra ser beneficioso y tericamente debera prevenir la progresin de la EPOC. Est aceptado que la elastasa de los neutrfilos participa muy activamente en la actividad elastoltica pulmonar, estimula la secrecin de moco y la liberacin de IL-8, y puede perpetuar el estado inflamatorio. Actualmente, hay varios inhibidores de la elastasa de los neutrfilos en desarrollo, aunque slo uno ha sido probado clnicamente, con resultados poco satisfactorios. Esto puede atribuirse a que, si bien la elastasa de los neutrfilos es la enzima elastoltica mayor en pacientes con dficit de 1antitripsina (1-AT), puede no serlo en la EPOC relacionada con el hbito tabquico, por lo que es importante considerar la inhibicin de otras enzimas como la catepsina G y la proteinasa 3, que tambin poseen actividad elastoltica. La suramina es un potente inhibidor de catepsina G, proteinasa 3 y elastasa de los neutrfilos, y actualmente estn en desarrollo inhibidores de catepsina nuevos y ms especficos. Por otra parte, las metaloproteinasas (MMP) son un grupo de ms de 20 endopeptidasas capaces de degradar todos los componentes de la matriz extracelular del parnquima pulmonar. Las enzimas endgenas responsables de contrarrestar dicha accin son los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP). La inhibicin de las MMP, y el aumento de la secrecin de TIMP son dos posibles estrategias que se estn abordando en la bsqueda de nuevos tratamientos que modifiquen la historia na91

La EPOC

en

2020

33,5%

Las quimiocinas responsables de atraer a los neutrfilos a la va area, como la interleucina (IL) 8 o el leucotrieno B4 Los mediadores responsables de la actividad proteasa-antiproteasa, como las metaloproteinasas (MMP) y el inhibidor tisular de las MMP (TIMP) Los mediadores derivados del endotelio, como el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), que permitan regenerar el lecho vascular tras la lesin por el tabaco Las citocinas derivadas de la activacin de clulas inflamatorias en respuesta a la infeccin, como la IL-1 beta o el interfern alfa Las quimiocinas derivadas de la activacin de los linfocitos, como la IL-12 o el interfern gamma

Investigacin

26,1%

18,6%

17,4% 4,4%
BASE: 161

Figura 3 El conocimiento actual de la etiopatogenia de la EPOC identifica una serie de mediadores qumicos que podran

contribuir de forma significativa a entender el proceso inflamatorio subyacente. Cules de los siguientes mediadores cree que sern ms importantes en el futuro?

tural de la EPOC. Se han desarrollado varios inhibidores no selectivos de las MMP, y se estn investigando nuevos inhibidores que sean ms selectivos y que no tengan tantos efectos secundarios musculoesquelticos como los primeros. Otra aproximacin es la suplementacin con antiproteasas endgenas, tales como la 1AT, el inhibidor de la leucoproteasa secretora o la elafina, bien mediante la administracin de productos recombinantes humanos o incluso por terapia gnica. Algunos expertos (18,6%) tambin opinan que se investigarn los mediadores derivados del endotelio, como el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), que permitan regenerar el lecho vascular tras la lesin por el tabaco. En este sentido, diversos estudios realizados en pacientes con EPOC han mostrado que los valores de VEGF estaban aumentados en el rbol bronquial, los macrfagos alveolares y las clulas musculares lisas de la va area. Manifestaciones extrapulmonares y comorbilidad En relacin con el estudio de las comorbilidades/manifestaciones sistmicas de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, cul cree usted que ser el rea de mayor inters para la investigacin? Actualmente existen indicios de que la EPOC podra ser, per se, un importante factor de riesgo cardiovascular. Se ha demostrado, por ejemplo, que incluso leves reduccio92

nes del flujo respiratorio se asocian a un riesgo mayor de cardiopata isqumica, accidentes cerebrovasculares y muertes sbitas cardacas, independientemente de otros factores de riesgo. Asimismo, se ha descrito que la presencia de una funcin pulmonar deprimida es un factor pronstico de mortalidad total y cardiovascular ms potente que otros factores de riesgo ms conocidos, como el colesterol srico. Esto explica que una amplia mayora de los facultativos encuestados (65,2%) opine que la relacin entre enfermedad cardiovascular y EPOC ser el rea de mayor inters en los prximos aos (figura 4). En Espaa, el estudio Arce, recientemente publicado, ha constatado que la prevalencia de alteraciones cardiovasculares en los pacientes con EPOC es elevada. De hecho, un 16,4% de los casos desarrollaron cardiopata isqumica, un 17,7% presentaban enfermedad vascular perifrica, y un 7% enfermedad cerebrovascular. En lnea con estos hallazgos, varios estudios observacionales han descrito que el volumen espiratorio forzado durante el primer segundo (FEV1) puede ser un predictor de enfermedad coronaria incluso mejor que factores de riesgo ya establecidos, como el colesterol srico, y distintos estudios observacionales con diseo caso-control tambin sugieren una mayor prevalencia de alteraciones cardiovasculares entre los pacientes con EPOC. Sin embargo, todava no se ha podido precisar que la EPOC sea la responsable directa, ya que los factores de riesgo cardiovascular tambin parecen estar aumentados en esta poblacin. De hecho, en el citado estudio Arce, adems del hbito tabquico, la prevalencia de hiperten-

Avances en investigacin

sin fue del 53,3%, la de dislipemia del 35%, la de obesidad del 26,9% y la de diabetes del 22%. La escasa actividad fsica, presente en muchos de ellos, tambin puede constituir por s misma un factor asociado a una mayor morbimortalidad cardiovascular. El tabaquismo es, sin duda, un mecanismo etiopatognico comn. Sin embargo, tambin se ha postulado que la inflamacin sistmica, el estrs oxidativo, la hipoxia, la disfuncin endotelial o la propia edad son algunos de los agentes que contribuyen a estrechar la relacin. De todos ellos, la inflamacin sistmica probablemente sea el mecanismo potencial ms estudiado. La fisiopatologa de la ateroesclerosis es compleja. El metabolismo lipdico desempea un importante papel. Sin embargo, estudios recientes tambin revelan la importancia de la inflamacin en el inicio, el desarrollo y la ruptura de la placa de ateroma. El proceso aterosclertico comienza con el dao del endotelio vascular, que se hace ms permeable a distintos factores, entre ellos a la inflamacin sistmica, el estrs oxidativo y las propias lipoprotenas. Todas ellas inducen citocinas y un incremento de molculas de adhesin, permitiendo que los leucocitos circulantes se adhieran a la superficie endotelial daada. Las clulas del msculo liso vascular proliferan y pueden migrar desde la media hacia la ntima. Estas clulas producen matriz extracelular, que se acumula en la placa induciendo lesiones fibrosas y grasas. Como resultado, se produce una fibrosis de la pared vascular y la muerte de la clula muscular lisa. Posteriormente aparece calcificacin, produciendo una placa con capa fibrosa en una matriz rica en lpidos. En la EPOC se produce un incre-

mento de la inflamacin sistmica, con presencia de leucocitos circulantes activados y aumento de mediadores de la inflamacin. Esta inflamacin, por lo general de bajo grado, podra potencialmente contribuir al proceso aterognico. La PCR es una protena de fase aguda producida en los hepatocitos bajo la estimulacin de la IL6, que a su vez es liberada despus del dao vascular. Diversos estudios sealan a la PCR como un predictor de riesgo cardiovascular ms potente incluso que los valores de colesterol, unido a protenas de baja densidad. No obstante, tambin se ha sugerido que ms all de ser un marcador inespecfico de inflamacin, la PCR representa un autntico factor de riesgo cardiovascular directamente implicado en la gnesis de la inestabilizacin coronaria aterosclertica, asocindose as a eventos cardiovasculares agudos. Cuando esta protena se libera a la circulacin, puede regular al alza otras citocinas inflamatorias, activando el complemento y promoviendo la captacin de lipoprotenas de baja densidad por los macrfagos. Distintos estudios han demostrado un aumento de los niveles sanguneos de PCR en pacientes con EPOC, independiente del consumo de tabaco. En presencia de una PCR elevada, los pacientes con EPOC doblan el riesgo de enfermedad cardiovascular. El estrs oxidativo tambin desempea un papel fundamental en la patognesis de la ateroesclerosis, particularmente ejerciendo su efecto sobre la funcin endotelial vascular. Las especies reactivas de oxgeno (ROS), particularmente los radicales de oxgeno, daan la clula endotelial e interaccionan con los mediadores vasoactivos endgenos formados en dicha clula, modulando

65,2%

Enfermedad cardiovascular y EPOC

Investigacin

15,5%

Estudio de la asociacin cncer y EPOC

14,9%

Disfuncin muscular perifrica y EPOC

BASE: 161

4,4%

Alteraciones nutricionales y EPOC

Figura 4 En relacin con el estudio de las comorbilidades/manifestaciones sistmicas de la EPOC, cul cree usted que

ser el rea de mayor inters para la investigacin? 93

La EPOC

en

2020

de esta forma el proceso ateroesclertico. Las ROS tambin producen peroxidacin lipdica, formando lipoprotenas oxidadas (LDL), una de las claves del desarrollo de la ateroesclerosis. La EPOC se ha asociado a un estrs oxidativo, tanto pulmonar como sistmico. Asimismo, tambin se ha demostrado que la hipoxia, frecuente en los pacientes con EPOC, puede influir sobre la aterognesis, y lo mismo sucede con la disfuncin endotelial, ya presente en fases muy iniciales de la enfermedad. Con independencia de si subyace un mecanismo etiopatognico independiente del tabaquismo o no, lo cierto es que la concurrencia de las dos enfermedades en el mismo paciente complica enormemente las cosas, ya que se produce una clara amplificacin de la morbimortalidad. Este hecho obliga a mantener una visin integral capaz de identificar de forma precoz al candidato y optimizar el control, tanto respiratorio como cardiovascular. De hecho, algunos estudios observacionales recientes sugieren que el uso de algunos frmacos cardiovasculares, como las estatinas o los betabloqueantes, puede reducir la morbimortalidad del paciente con EPOC. Tambin se ha sugerido que la medicacin broncodilatadora e incluso los corticoides inhalados podran ser tiles en la enfermedad cardiovascular concomitante. Otra rea de inters para la investigacin ser, segn apunta el 15,5% de los especialistas, la asociacin entre EPOC y cncer. El cncer de pulmn y la EPOC son las dos enfermedades respiratorias que presentan mayor mortalidad en Espaa, pero algunos estudios realizados recientemente establecen, adems, una relacin entre ambas enfermedades y sealan que la incidencia de cncer de pulmn en pacientes con EPOC es entre dos y tres veces superior a la de los fumadores que no sufren esta enfermedad. Los mecanismos por los cuales la EPOC induce un aumento del riesgo de aparicin de una neoplasia apenas se conocen, si bien se acepta que la inflamacin crnica probablemente desempea un papel clave en la patognesis del cncer de pulmn en los pacientes con EPOC. Estudios experimentales han puesto de manifiesto que el humo de los cigarrillos aumenta la expresin de ciertas citocinas, que a su vez promueven la respuesta inflamatoria, fenmeno probablemente clave en el crecimiento tumoral y en
94

el desarrollo de metstasis. La inflamacin crnica de las vas areas persiste incluso aos despus del cese del hbito tabquico y es probablemente el mecanismo fisiopatalgico que explica el elevado riesgo de desarrollar cncer de pulmn, aun aos despus de haber abandonado el hbito de fumar. Otro de los mecanismos potencialmente implicados en el desarrollo de cncer de pulmn en pacientes con EPOC es el aumento de estrs oxidativo y nitrosativo en la va area y los pulmones de estos pacientes. El consumo de cigarrillos conlleva un aumento de la produccin de especies reactivas de oxgeno y nitrgeno, as como una activacin de clulas inflamatorias (leucocitos), que contribuyen al incremento de los niveles de oxidantes. El exceso de produccin de oxidantes en los tejidos puede modificar estructural y funcionalmente otras estructuras de la clula, como los lpidos, las protenas y el ADN, induciendo as sus efectos deletreos en los mismos. Finalmente, otras reas que seguirn atrayendo el inters de los investigadores sern la disfuncin muscular, las alteraciones nutricionales y la relacin entre ambas. La desnutricin y la disfuncin muscular son dos factores determinantes de la gravedad clnica y el pronstico de la enfermedad. Desde hace aos se conoce la relacin estrecha entre prdida de peso y mortalidad, y se sabe que la masa muscular es mejor predictor de supervivencia que el peso en pacientes con EPOC moderada o grave. La prdida de peso y, especialmente, la prdida de masa grasa ocurren cuando el gasto energtico excede a la ingesta del individuo. Aunque el desuso, por inactividad, es una de las causas ms destacadas de la prdida de masa muscular, tambin se ha sugerido que la inflamacin sistmica o el estrs oxidativo podran tener un destacado papel. Exacerbaciones Sobre la investigacin futura en exacerbacin de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, cul cree usted que ser el camino que se deber seguir? La definicin de exacerbacin de EPOC se basa fundamentalmente en la presencia de cambios sintomticos, lo que en ocasiones conduce a interpretaciones

Avances en investigacin

errneas tanto del paciente como del mdico, por cuanto los sntomas son inespecficos y pueden ser secundarios a otras patologas, como la insuficiencia cardaca, las arritmias o el tromboembolismo pulmonar, o bien a otros factores que pueden actuar como elementos de confusin. Es ah donde surge la necesidad de desarrollar elementos que permitan el diagnstico objetivo de una exacerbacin y pronostiquen la gravedad de este evento: los biomarcadores. De hecho, algo ms de la mitad de los neumlogos encuestados creen que la investigacin en exacerbacin de los prximos aos se centrar mayoritariamente en la bsqueda de un biomarcador de agudizacin que permita ayudar a su identificacin y tambin contribuir a perfilar mejor la gravedad del episodio (figura 5). El Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos define el concepto de biomarcador como una caracterstica que se puede medir de forma objetiva y que permite evaluar un proceso biolgico normal, un proceso patognico o una respuesta farmacolgica a intervenciones teraputicas. Puesto que la EPOC es una enfermedad pulmonar con demostrada afectacin inflamatoria sistmica, se han desarrollado mltiples lneas de investigacin para encontrar un biomarcador ideal. Las caractersticas que debe reunir el marcador ideal son: sensibilidad, especificidad, fiabilidad, reproductibilidad, sencillez, rapidez y coste-efectividad. Posiblemente, no hay un nico biomarcador en la EPOC. Se han identificado numerosas citocinas, proteasas, reactantes de fase aguda y otros mediadores inflamatorios en plasma, biopsia bronquial, esputo, lavado bronquioalveolar y en el condensado exhalado. Tanto la biopsia bronquial como el lavado bronquioalveolar proporcionan informacin valiosa acerca de las clulas inflamatorias y los mediadores, pero tienen la desventaja de ser invasivos y difciles de obtener en pacientes agudizados. A travs del esputo inducido se ha obtenido mucha informacin, pero hay que tener en cuenta que son muestras de la va area proximal y podran no reflejar con exactitud el proceso de inflamacin distal. El condensado exhalado, en cambio, es un procedimiento no invasivo, pero en diversos estudios ha demostrado una variabilidad demasiado amplia. Actualmente, la investigacin se dirige a identificar biomarcadores plasmticos. Posiblemente el biomarcador ms estudiado

es la PCR. Otros mediadores relacionados con el proceso inflamatorio en la EPOC, como IL-6, TNF-, IL-10, IL-8, LTB4 y amiloide A (SAA), se encuentran tambin en fase de investigacin. Asimismo, se ha planteado la hiptesis de que las agudizaciones desencadenadas por infeccin bacteriana pueden tener biomarcadores diferentes, inducidos por la presencia de productos bacterianos. Un ejemplo de ello es la procalcitonina producida por las clulas endoteliales en presencia de bacterias. Existen estudios dirigidos a orientar el uso de antibiticos durante la agudizacin, utilizando esta protena como biomarcador de presencia bacteriana. Tambin se estn estudiando la copeptina como predictor de mala evolucin a corto y largo plazo en pacientes ingresados por exacerbacin de EPOC, la endotelina y la adrenomedulina. Adems del papel del biomarcador, cerca del 14% de los encuestados tambin consideran relevante profundizar en el conocimiento de los mecanismos etiopatognicos y fisiopatolgicos de la enfermedad. A pesar de la importancia creciente de la agudizacin, existe muy poca investigacin sobre estos aspectos bsicos de la enfermedad que resultan capitales para poder entender mejor el proceso y desarrollar nuevas propuestas teraputicas. Este hecho y tambin la falta de inters de la industria farmacutica pueden explicar la escasa confianza de los encuestados en que se desarrollen nuevos frmacos en esta rea especfica. El estudio ECOS (Estudio de las Exacerbaciones de la EPOC en Espaa), llevado a cabo por varios centros espaoles con el objetivo de conocer mejor los diferentes mecanismos implicados en la agudizacin (inflamacin local y sistmica, el papel de la disfuncin cardaca y de la embolia pulmonar, el papel de la autoinmunidad, el efecto de los factores ambientales y los cambios de temperatura), debera ayudar a entender mejor los distintos mecanismos implicados, con el fin de poder identificar un biomarcador de exacerbacin que ayude a la identificacin ms precisa de la enfermedad, as como a su estadificacin pronstica, y quizs abrir nuevas vas teraputicas.

95

La EPOC

en

2020

52,2%

La investigacin se centrar esencialmente en la bsqueda de biomarcadores que permitan identificar la exacerbacin y valorar su gravedad Se insistir en el conocimiento de los mecanismos fisiopatolgicos implicados

13,7%

Investigacin

13,7%

Se profundizar en el conocimiento etiopatognico de la exacerbacin

10,6%

La investigacin debe dirigirse hacia modelos de gestin de la exacerbacin

9,9%
BASE: 161

Se desarrollarn nuevos frmacos capaces de mejorar sensiblemente las consecuencias de la exacerbacin

Figura 5 Respecto a la investigacin futura sobre exacerbacin de la EPOC, cul cree usted que ser el camino que se

seguir?

BIBLIOGRAFA
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96

Participantes
Adolfo Baloira Villar

Complexo Hospitalario de Pontevedra (Pontevedra) Hospital Regional Carlos Haya (Mlaga)

Daniel del Castillo Otero

Hospital de Jerez (Jerez de la Frontera) Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (El Palmar)

Germn Peces-Barba Romero Germn Sez Roca

Fundacin Jimnez Daz (Madrid) Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada) Hospital Internacional Xanit (Benalmdena) Hospital Santa Brbara (Puertollano) Hospital Universitario Nuestra Seora de Candelaria (Santa Cruz de Tenerife) Hospital de Valme (Sevilla)

Adolfo Domnech del Ro Adolfo Lahuerta Castro

Dorimar Cristina Brugaletta Matheus

Hospital de Basurto (Bilbao) Hospital Dr. Peset (Valencia) Hospital General de Elda (Elda)

Eduardo Mrquez Martn Elena Miguel Campos

Hospital Universitario Virgen del Roco (Sevilla) Hospital Dos de Mayo Consorcio Sanitario Integral (Barcelona)

Gustavo de Luiz Martnez

Alberto Herrejn Silvestre

Hugo Dante Garca Ibarra

Alejandro Muoz Fernndez Alicia Conde Valero

Elsa Naval Sendra

Ignacio Garca-Talavera Martn

Hospital de Alzira (Valencia) Hospital Universitario Virgen del Roco (Sevilla) Centro Mdico de Asturias (Oviedo) Hospital Universitario La Fe (Valencia)

Hospital Clnico Universitario San Cecilio (Granada) Hospital Sierrallana (Torrelavega) Complejo Asistencial de Len (Len) Hospital San Agustn (Avils)

Emilia Barrot Cortes

Inmaculada Alfageme Michavila Iaki Arriaga Lariz

Ana Bustamante Ruiz

Enrique lvarez-Llaneza Garca Enrique Cases Viedma

Hospital de Basurto (Bilbao) Hospital Clnic (Barcelona) Hospital de Helln (Valencia)

Ana Jos Seco Garca

Isabel Blanco Vich

Andrs Avelino Snchez Antua Antoni Lpez Muoz

Enrique Domingo Zamora Garca

Hospital de la Princesa (Madrid) Hospital San Eloy (Baracaldo) Fundaci Althaia (Manresa)

Ivn Santiago Arroyo Fernndez J. Esteban Ciruelos Ayuso Jaime Corral Peafiel

Hospital Universitari Sagrat Cor (Barcelona) Hospital San Juan de la Cruz (beda) Hospital Royo Villanova (Zaragoza) Hospital Punta Europa (Algeciras)

Ernesto Centeno Etxebarrieta Esperanza Martn Zapatero Esteban Prez Rodrguez Eva Mara Arias Arias

Hospital de Cruces (Baracaldo) Hospital San Pedro de Alcntara (Cceres) Hospital General Universitario Gregorio Maran (Madrid) Hospital Virgen del Camino (Pamplona) Hospital San Agustn (Avils) Hospital Virgen del Camino (Pamplona) Hospital General de Vic (Vic) Hospital de Barbastro (Barbastro) Consulta privada (Barcelona)

Antonia Soto Venegas

Antonio Castanera Moros Antonio Garca Hidalgo Antonio Len Jimnez

Hospital Ramn y Cajal (Madrid) Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid) Hospital Universitario Prncipe de Asturias (Alcal de Henares) Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona) Hospital Universitario del Ro Hortega (Valladolid) Hospital Universitario Marqus de Valdecilla (Santander) Hospital San Agustn (Avils)

Javier de Miguel Dez

Javier Hueto Prez de Heredia Jess Allende Gonzlez Joan Bold Mitjans Joan Serra Batlles

Hospital Universitario Puerta del Mar (Cdiz) Hospital Universitario Reina Sofa (Crdoba) Hospital de los Arcos (Murcia) Hospital Universitario Prncipe de Asturias (Alcal de Henares) Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza) Hospital Universitario Puerto Real (Puerto Real) Hospital Universitario Puerta del Mar (Cdiz)

Felipe Canseco Gonzlez

Antonio Pablo Arenas Vacas Antonio Reguera Garca Antonio Ruiz Pea

Felipe Cristbal Andreo Garca

Flix del Campo Matas Flix Ortiz Portal

Joaqun Cegoino de Sus Joaqun Such Acin

Antonio Sebastin Ario

Fernando lvarez Navascus Fernando Hernndez Utrera Ferran Barbe Illa

Antonio Vargas Puerto

Jordi Zapater Prez

Hospital de Igualada (Igualada) Hospital del Poniente (El Ejido) Complejo Hospitalario de Orense (Orense) Hospital Virgen del Camino (Pamplona) Complejo Hospitalario Torrecrdenas (Almera) Hospital Nuestra Seora del Prado (Toledo) Hospital Donostia (San Sebastin) Hospital Costa del Sol (Marbella) Hospital del Sas (Jerez de La Frontera)

Aurelio Vctor Arnedillo Muoz Barbara Steen

Hospital Infanta Elena (Huelva) Hospital Universitario Arnau de Vilanova (Lrida) Hospital Nuestra Seora de Valme (Sevilla) Hospital Universitario San Cecilio (Granada) Hospital de Navarra (Pamplona)

Jorge Ernesto Lpez Matta Jos Abal Arca

Hospital Universitario Fundacin Alcorcn (Alcorcn)

Francisco Campos Rodrguez Francisco Casas Maldonado

Jos Antonio Cascante Rodrigo Jos Calvo Bonachera Jos Celdrn Gil

Beatriz Jara Chinarro

Hospital Infanta Cristina (Parla) Hospital de Navarra (Pamplona) Hospital de Palams (Palams) Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid) Hospital Comarcal de la Axarqua (Macharaviaya) Consulta privada (Santiago de Compostela)

Begoa Fernndez Infante Berta Avils Huertas

Francisco Javier Michel de la Rosa Francisco Julin Lpez Gonzlez

Hospital Central de Asturias (Oviedo) Hospital Infanta Elena (Huelva)

Jos Flix Esteban Gmez Jos Fernndez Guerra

Carlos Jos lvarez Martnez Carlos Rueda Ros

Francisco Luis Barragn Mrquez Francisco Ortega Ruiz

Hospital Universitario Virgen del Roco (Sevilla) Hospital Universitari Sagrat Cor (Barcelona) Hospital de Vinars (Vinars) Hospital Ciudad de Jan (Jan)

Jos Francisco Carboneros de la Fuente Jos Francisco Pascual Lled

Carlota Rodrguez Garca Carmen Diego Roza

Francisco Planas Comerma Frederic Tatay Soler

Hospital Arquitecto Marcide (Ferrol) Hospital Universitario La Paz (Madrid)

Hospital General Universitario de Alicante (Alicante) Hospital Universitario de Guadalajara (Guadalajara)

Concepcin Prados Snchez

Gerardo Prez Chica

Jos Gallardo Carrasco

97

Jos Javier Jareo Esteban

Hospital Central de la Defensa-Gmez Ulla (Madrid) Hospital Lluis Alcanyis (Jtiva) Hospital Clnico San Carlos (Madrid) Hospital Universitario de Salamanca (Salamanca) Hospital Universitario Marqus de Valdecilla (Santander) Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) Hospital General de Ciudad Real (Ciudad Real) Hospital Vega Baja de Orihuela (Orihuela) Complejo Hospitalario Xeral-Calde (Lugo) Hospital Gregorio Maran (Madrid) Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona) Hospital San Pedro de Alcntara (Cceres) Hospital del Mar (Barcelona) Hospital Universitario La Paz (Madrid) Hospital de Laredo (Laredo) Hospital Clnico San Carlos (Madrid) Complejo Hospitalario Xeral-Ces (Vigo) Hospital Universitario de Mstoles Complejo Hospitalario de Cceres (Cceres) Hospital El Bierzo (Ponferrada) Clnica Universidad de Navarra (Pamplona) Hospital Universitario del Ro Hortega (Valladolid) Consorci Sanitari del Maresme (Matar) Hospital Xeral-Calde (Lugo)

Luis Puente Maestu

Hospital General Universitario Gregorio Maran (Madrid) Hospital Universitario Virgen del Roco (Sevilla) Hospital Sierrallana (Torrelavega) Hospital Infanta Sofa (San Sebastin de Los Reyes) Hospital Infanta Cristina (Parla) Hospital de Matar (Matar)

Pedro Jos Romero Palacios Pedro M. Ansola Zubiaurre Pedro Marcos Velzquez Pedro Penela

Facultad de Medicina (Granada) Hospital de Cruces (Baracaldo) Complejo Hospitalario de Orense Hospital de Conxo (Santiago de Compostela) Hospital Virgen del Camino (Pamplona) Hospital Regional Universitario Infanta Cristina (Badajoz) Hospital General Universitario Gregorio Maran (Madrid) Hospital de Cruces (Baracaldo) Hospital Arquitecto Marcide (Ferrol) Hospital Universitari Vall d'Hebron (Barcelona) Hospital Universitario Marqus de Valdecilla (Santander) Hospital Virgen de la Salud (Toledo) Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy) Hospital de Figueres (Figueres) Hospital Universitario La Fe (Valencia) Hospital La Fe (Valencia)

Jos Joaqun Torres Relucio

M. del Pilar Cejudo Ramos M. Mar Garca Prez

Jos Luis lvarez-Sala Walther Jos Luis Fernndez Snchez

M. Teresa Ramrez Prieta

Pilar Cebollero Rivas

Jos Manuel Cifrin Martnez

M. Teresa Ro Ramrez

Pilar Cordero Montero

Jos Manuel Gascn Pelegrn Jos Manuel Len Ramrez

M. Victoria Gonzlez Gutirrez Manuel Alejandro Muoz Moya

Pilar de Lucas Ramos

Consorcio Hospital Provincial de Castelln (Castelln) Hospital Clnico Universitario de Zaragoza (Zaragoza) Hospital Universitari Vall d'Hebron (Barcelona) Consorcio Hospitalario Provincial de Castelln (Castelln) Hospital Meixoeiro (Vigo) Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (Las Palmas de Gran Canaria) Fundaci Salut Empord (Hospital de Figueres) Hospital de Levante (Benidorm) Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn (Las Palmas de Gran Canaria) Hospital de Navarra (Pamplona) Hospital Universitario Carlos Haya (Mlaga) Hospital Virgen de la Luz (Cuenca) Hospital Comarcal del Noroeste (Caravaca de la Cruz) Hospital General Infanta Margarita (Cabra) Hospital Universitario de Bellvitge Complejo Hospitalario Universitario A Corua (La Corua) Hospital Perpetuo Socorro (Albacete) Hospital Universitario de Salamanca (Salamanca) Hospital Nuestra Seora de Sonsoles (vila) Hospital Universitario La Fe (Valencia) Hospital Clnico San Carlos (Madrid) Fundacin Jimnez Daz (Madrid) Complejo Hospitalario de Orense (Orense)

Jos Manuel Querol Borras

Manuel Lobo Gallardo

Pilar Marn Martnez

Jos Mara Paramio Gutirrez

Rafael de los Reyes Cruz Rafael Vidal Pla

Manuel Lpez Meseguer

Jos Miguel Rodrguez Gonzlez-Moro Jos Sanz Santos

Manuel Modesto Alapont

Ramn Agero Balbn

Manuel Nez Delgado

Juan Antonio Riesco Miranda Juan Broquetas Doate

Ral Hidalgo Carvajal

Manuel Rodrigo Garzn

Ral Sandoval Contreras Rosa Jolis Oliver

Juan Jos Cabanillas Martn Juan Luis Garca Rivero

Marc Bonnin Vilaplana

Mara Beatriz Amat Humaran Mara Beln Alonso Ortiz

Rosala Domnech Clar

Juan Luis Rodrguez Hermosa Juan Manuel Barreiro Barreiro Juan Manuel Dez Pia

Rosario Menndez Villanueva Rut Ayerbe Garca

Mara Beln Marn Martnez

Hospital General Juan Ramn Jimnez (Huelva) Hospital Universitario de Mstoles Hospital Ramn y Cajal (Madrid) Hospital Universitari de Sant Joan (Reus) Hospital Clnic (Barcelona) Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) Hospital Municipal de Badalona Complejo Asistencial de Len Hospital Dr. Peset (Valencia) Hospital Frances de Borja (Ganda) Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla) Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII (Tarragona) Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (Las Palmas de Gran Canaria)

Mara Dolores Sebastin Gil

Sagrario Mayoralas Alises Salvador Daz Lobato

Juan Manuel Hernndez Valle

Mara Eugenia Casado Lpez Mara Isabel Pea Arellano

Juan Ortiz de Saracho y Bobo Juan Pablo de Torres Tajes

Salvador Hernndez Flix Sandra Pizarro Serra

Mara Lourdes Snchez Osuna Mara Salud Santos Prez Marina Blanco Aparicio

Julio Fernando de Frutos Arribas

Santiago Carrizo Sierra

Silvia Fernndez Serrano Silvia Garca Garca Silvia Ponce Prez

Laura Ovejero Garca

Luis Alejandro Prez de Llano Luis Borderas Clau

Miguel ngel Moscardo Orenes Miguel Barrueco Ferrero

Hospital San Jorge (Huesca) Hospital Universitario San Cecilio (Granada) Hospital de Sant Boi (Sant Boi de Llobregat) Complejo Hospitalario Universitario A Corua (La Corua) Hospital La Plana Vila-Real (Castelln) Hospital Universitario Reina Sofa (Crdoba)

Silvia Rodrguez Mercadal

Luis Fernando Cassini Gmez de Cdiz Luis Lores Obradors

Miguel Iglesias Heras

Teodoro Montemayor Rubio Xavier Aguilar Bargall

Montserrat Len Fbregas Myriam Calle Rubio

Luis Miguel Domnguez Juncal

Xitama lvarez Daz

Luis Miravet Sorribes Luis Muoz Cabrera

Nicols Gonzlez Mangado

Pedro Jorge Marcos Rodrguez

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