Pubertad normal y sus variantes

M.T. Muoz Calvo

Servicio de Endocrinologa. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Madrid

Resumen

Palabras clave

La pubertad es el perodo de transicin desde la infancia a la vida adulta, en el que se obtiene la maduracin sexual completa. El primer signo de desarrollo puberal en el varn es el aumento de tamao testicular y en la mujer el incremento mamario. Durante los tres aos de mximo crecimiento en la adolescencia, se produce un incremento de la talla de aproximadamente 20 cm en la mujer y de 25 cm en el varn. En la pubertad se van a producir cambios endocrinolgicos que incluyen el eje hipotlamohipfiso-gonadal, la hormona de crecimiento, los factores de crecimiento semejantes a la insulina (IGF-I), leptina e inhibinas. Asimismo, se producen tambin cambios en la composicin corporal y en la mineralizacin sea. Describimos las variantes normales de pubertad y se revisan los aspectos etiolgicos y clnicos, los criterios diagnsticos y el tratamiento a realizar. Pubertad; Adrenarquia; Telarquia; Ginecomastia.

Abstract

Key words

NORMAL PUBERTY AND ITS VARIANTS Puberty is a period of transition that begins in infancy and continues until adulthood when sexual maturation is complete. The first sign of pubertal development in males is an increase in testicular size, while in females it is when the mammary glands begin to grow. In adolescence, the three years of maximum growth produce an increase in height of approximately 20 cm in females and 25 cm in males. Modifications in various endocrine systems occur during puberty, including changes in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, growth hormone secretion, the insulin-like growth factor (IGF) axis, leptin secretion and synthesis of inhibins. In addition, changes in body composition and bone mineral density take place. Puberty; Adrenarche; Telarche; Gynecomastia.

Pediatr Integral 2003;VII(6):429-437.

PUBERTAD NORMAL Concepto Es el perodo de transicin desde la infancia a la vida adulta, en el que se obtiene la maduracin sexual completa. Los cambios fisiolgicos ms relevantes que se producen son: el desarrollo de caracteres sexuales secundarios del adulto, la maduracin completa y la funcin de las gnadas y glndulas suprarrenales, la adquisicin del pico de masa sea, grasa y muscular, y el crecimiento completo de otros rganos corporales y tejidos. Cambios fisiolgicos durante la pubertad La secuencia en los cambios somticos propios de la pubertad es progre-

siva. Las nias inician y completan cada estadio de la pubertad antes que los nios, existiendo una variacin interindividual entre el comienzo y el ritmo de la pubertad, incluso entre nios del mismo sexo. Se valoran tres aspectos de la pubertad: el desarrollo genital en el varn, el desarrollo mamario en la mujer y, en ambos, el desarrollo del vello pubiano. El crecimiento puberal pasa por tres etapas, la primera es el tiempo de la mnima velocidad de crecimiento peripuberal, un fenmeno que se conoce como depresin prepuberal del ritmo de crecimiento y que es especialmente marcado y prolongado en los pacientes con retraso puberal. La segunda etapa corresponde al estirn puberal, donde se produce una gran

aceleracin del ritmo de crecimiento, y es debido a la accin sinrgica de la hormona de crecimiento y de los esteroides sexuales. En la tercera etapa, se produce la deceleracin progresiva del ritmo de crecimiento, que conduce al cierre de los cartlagos de crecimiento y a la finalizacin del mismo. Pubertad en la mujer El crecimiento mamario o telarquia, unilateral o bilateral, es la primera manifestacin de pubertad en las nias y acontece aproximadamente a una edad sea de 11 aos. El estirn puberal se inicia en el estadio II de Tanner, coincidiendo con la aparicin del botn mamario, y alcan-

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FIGURA 1. Secuencia de eventos puberales en la mujer

Telarquia II

Pubarquia II

Menarquia

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Edad (aos)

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Estadio III: la mama y el pezn crecen ms, mostrando un contorno redondeado en el perfil lateral. El vello pubiano se extiende sobre la snfisis pubiana y es ms rizado, oscuro y fuerte. Estadio IV: la areola y el pezn han crecido ms, formndose una pequea elevacin que sobresale del resto de la glndula. El vello pubiano es similar al de la mujer adulta, ocupando una superficie menor que en sta. Estadio V: corresponde al estadio de la mama adulta. El vello pubiano presenta una morfologa de tringulo invertido, que puede extenderse a la cara interna de los muslos. Pubertad en el varn La primera manifestacin de desarrollo puberal es el aumento del tamao testicular y de la bolsa escrotal, que se enrojece y adquiere mayor rugosidad, y acontece a una edad sea de 13 aos. El vello pubiano puede aparecer simultneamente, pero en general, suele hacerlo ms tardamente, unos seis meses despus. El volumen testicular se medir con el orquidmetro de Prader. Los volmenes de 1 a 3 mL son caractersticos del estadio prepuberal, un volumen de 4 mL seala inicio de pubertad, y volmenes de 10-12 mL son caractersticos de la pubertad media. La mayora de los adultos alcanzan los 15, 20 25 mL de volumen testicular, si bien algunos individuos no sobrepasan los 12 mL. El estirn puberal se inicia en estadio III de Tanner, coincidiendo con el crecimiento longitudinal del pene, alcanzndose el pico mximo de VC durante el estadio III (VC 10,5 2 cm). Durante los tres aos de mximo crecimiento en la adolescencia, se produce un incremento medio de la talla de 25 cm y el crecimiento cesa a una edad media de 21,2 aos. Se distinguen cinco estadios del desarrollo, que estn esquematizados en la Figura 2: Estadio I: corresponde al estadio infantil. El volumen testicular es inferior a 4 ml. Sin vello pubiano. Estadio II: el volumen testicular es igual o superior a 4 mL. El escroto se hace ms rugoso, aumenta de tamao y adquiere un color ms oscuro. Aparicin de algn vello largo y pigmentado en la base del pene y del escroto.

FIGURA 2. Secuencia de eventos puberales en el varn

Longitud del pene (estadio III)

Pubarquia II

Volumen testicular (4 mL)

2%

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14%

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Edad (aos)

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zando el pico mximo de velocidad de crecimiento (VC) en el estadio III (VC de 9 2 cm). Durante los tres aos de mximo crecimiento en la adolescencia, se produce un incremento de la talla de aproximadamente 20 cm. La menarquia se produce aproximadamente dos aos despus del inicio puberal, y cuando el estirn puberal esta prcticamente finalizado, coincidiendo con el estadio IV de Tanner, aunque el 25% de las nias pueden tener la menarquia en el estadio III. En nuestro pas, la edad de la menarquia acontece aproximadamente a los 12,5 0,8 aos. Los ciclos menstruales tienden a ser anovulatorios, en ms de la mitad de los casos, hasta dos aos despus de la menarquia. El crecimiento posmenarquia es muy variable, entre 4 y 11 cm, con una media de 7 cm. El crecimiento cesa a una edad media de 17,3 aos. El tero comienza a aumentar lenta y progresivamente de tamao a partir de los 9 aos, especialmente el cuerpo, hasta

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alcanzar una longitud de 6-8 cm. Posteriormente, se desarrolla el endometrio con la visualizacin de una lnea de ecodensidad ms alta en el centro del tero, denominada lnea endometrial. En los ovarios, a partir de los 9 aos, se produce aumento del estroma y se van desarrollando progresivamente los folculos, que no suelen superar los 5-7 mm. El ovario adulto mide 2-2,5 cm de longitud, 1,5-3 cm de anchura, 0,6-1,5 cm de espesor y tiene un volumen de 5-6 mL. Se distinguen cinco estadios del desarrollo, que estn esquematizados en la Figura 1: Estadio I: corresponde al estadio infantil, no existiendo ningn grado de desarrollo mamario. Sin vello pubiano. Estadio II: se inicia la telarquia, existiendo el botn mamario, palpndose un pequeo ndulo. La areola aumenta discretamente de dimetro. Comienza a aparecer vello ligeramente rizado o no, algo pigmentado y disperso, situado en labios mayores.

Estadio III: el pene aumenta de tamao, afectando ms a su longitud. El volumen testicular oscila entre 6 y 12 mL. El vello pubiano es ms oscuro y rizado, ocupando el rea que corresponde a la snfisis del pubis. Estadio IV: el pene aumenta en longitud y circunferencia, el glande se encuentra desarrollado. El volumen testicular se sita entre 12-15 mL. El vello pubiano tiene las caractersticas del adulto. Estadio V: el volumen testicular es superior a 15 mL. El vello pubiano ocupa toda el rea pubiana y se extiende por la cara interna de los muslos y la lnea alba. Cambios endocrinolgicos durante la pubertad Eje hipotlamo-hipfiso-gonadal La regulacin de la secrecin de gonadotrofinas en el ser humano es debida a la interaccin compleja entre la estimulacin por la hormona liberadora de gonadotrofinas hipotalmica (GnRH), el retrocontrol inhibitorio de los esteroides sexuales e inhibinas de las gnadas y la modulacin autocrina/paracrina de la activina y la folistatina en la hipfisis. En el ncleo arcuato y en la eminencia media, se encuentran la neuronas productoras de GnRH, que es liberada de forma pulstil, y transportada por los vasos porta a la adenohipfisis, donde estimula la produccin de la hormona folculo estimulante (FSH) y luteinizante (LH). Estas hormonas a su vez estimulan en las gnadas, por un lado, la produccin de gametos maduros (espermatozoides y ovocitos), y por otro, la produccin de esteroides sexuales (andrgenos, progestgenos, estrgenos e inhibinas) (Fig. 3). Tras el nacimiento, los niveles circulantes de FSH y LH se incrementan debido a una disminucin de los niveles de esteroides sexuales que el recin nacido estaba recibiendo de la madre. A la edad de uno a dos aos, los niveles de FSH y LH disminuyen, y quedan prcticamente suprimidos (prepuberales) hasta el comienzo de la pubertad en que vuelven a elevarse. En los estadios iniciales de la pubertad, el incremento en la produccin

de LH se produce durante el sueo, y en los estadios ms avanzados de la pubertad este incremento se produce tanto de noche como de da. Esta activacin no parece deberse a un cambio intrnseco de las neuronas productoras de GnRH, sino mas bien a un cambio en la informacin que estas neuronas reciben de un nivel de control superior. La pubertad parece depender de un aumento de las influencias neuronales excitatorias (glutamato) o una disminucin de las influencias neuronales inhibidoras (cido gamma aminobutrico) que controlan la secrecin de GnRH. Otro elemento que parece participar en la regulacin de la secrecin de GnRH en la pubertad son las clulas gliales, que afectan a la funcin neuronal a travs de la produccin de factores de crecimiento: el factor de crecimiento de transformacin (TGFa) y las neurregulinas, que actuaran sinrgicamente para estimular la liberacin de GnRH (Fig. 4). La FSH en la mujer mantiene la funcin de las clulas de la granulosa y la maduracin del folculo ovrico, al tiempo que estimula la secrecin de estradiol. La FSH en el varn estimula las clulas de Sertoli para promover la espermatognesis. Por el contrario, la LH en la mujer estimula las clulas de la teca para producir andrgenos, incluyendo testosterona, androstendiona y dehidroepiandrosterona (DHEA). En el varn, la LH estimula las clulas de Leydig para producir testosterona.

Hormona de crecimiento (GH) Los niveles plasmticos de GH aumentan durante la pubertad en ambos sexos. El incremento se debe, al menos en parte, a la accin estimuladora de los esteroides gonadales que aumentan durante el proceso puberal. La secrecin de GH aumenta a expensas de la amplitud de los episodios de secrecin pero no de la frecuencia.

Sistema nervioso central (neuropptidos y neurotransmisores) +

H

FIGURA 3. Eje hipotlamohipfiso-gonadal

Hipotlamo +
CRH GnRH

+
LH FSH

Prl GH

Pptidos gonadales + + Esteroides sexuales

SNC

Hipotlamo ncleo arcuato

FIGURA 4. Control del inicio de la pubertad

GnRH GnRH Hipfisis gonadotropas

LH LH/FSH

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Este incremento se produce en las nias durante la fase temprana de la pubertad y ligeramente ms tarde en los varones, como corresponde al tiempo diferente del estirn puberal en ambos sexos. Los individuos con deficiencia de GH experimentan un retraso en la pubertad, lo que sugiere que una secrecin normal de esta hormona es importante para el inicio de la pubertad a una edad normal. Factor de crecimiento semejante a la insulina nmero 1 (IGF-I) Los niveles plasmticos de IGF-I aumentan durante la pubertad y se correlacionan estrechamente con los niveles plasmticos de esteroides sexuales, pudiendo ser debido, bien al efecto directo de los esteroides sexuales sobre la produccin de IGF-I, o bien a un efecto indirecto mediado por el incremento en la secrecin de GH. Las concentraciones sricas de IGF-I se correlacionan con la velocidad de crecimiento durante las fases iniciales del estirn puberal, pero en la pubertad tarda, cuando la VC disminuye, los niveles de IGF-I permanecen elevados y no se correlacionan con la VC. Leptina La leptina es un pptido con un peso molecular de 16 kDa liberado de los adipocitos. Acta en el hipotlamo induciendo saciedad, y tambin a nivel central induciendo la actividad simptica y el gasto energtico. Asimismo, la leptina induce la secrecin de GnRH y gonadotrofinas a travs de un mecanismo indirecto, que abarca la participacin de neuronas que controlan la actividad secretoria de las neuronas productoras de GnRH. Las concentraciones de leptina se correlacionan muy positivamente con el ndice de masa corporal (IMC) y, consiguientemente, trasmiten informacin sobre la energa almacenada disponible al cerebro y a otros rganos. Las concentraciones de leptina se incrementan en las mujeres durante la pubertad, pero disminuyen en los varones despus de iniciarse la pubertad, en el estadio 2 de maduracin gonadal. Estas diferencias podran reflejar cambios en la composicin corporal que ocurren durante la pubertad.

Inhibinas Son hormonas glicopeptdicas producidas principalmente por las gnadas bajo la influencia de la FSH, participando en los mecanismos de retrocontrol de regulacin de la FSH hipofisaria. En su forma biolgicamente activa, la inhibina es un dmero formado por una subunidad unida a una subunidad , ya de tipo A (IA), ya del tipo B (IB). Durante la pubertad, se produce en los varones un incremento significativo de las concentraciones de inhibina B entre los estadios I al III, correlacionndose con el volumen testicular y las concentraciones de testosterona. En las nias, tanto la inhibina A como la B se incrementan significativamente con el aumento de tamao mamario entre los estadios I al IV, correlacionndose positivamente con las concentraciones de FSH y estradiol. Cambios en la composicin corporal Los cambios ms importantes en la composicin corporal, incluyendo alteraciones en las proporciones relativas de agua, msculo, hueso y grasa corporal, acontecen durante la pubertad. Bajo la influencia de los esteroides gonadales y la GH, se produce un incremento en el contenido mineral seo y en la masa muscular, y el depsito de grasa alcanza el momento de mxima expresin en su dimorfismo sexual Durante la pubertad, se producen cambios importantes en la distribucin regional de la grasa corporal. sta se incrementa rpidamente durante los primeros aos de vida, para declinar en los siguientes cinco aos. En trminos generales, desde los 5 a los 10 aos de edad, los varones tienen de 1 a 3 kg ms de masa grasa que las nias, pero ambos ganan masa grasa en proporciones similares. Los cambios en la distribucin de la grasa corporal generan el caracterstico patrn androide y ginoide de distribucin de grasa del adolescente y del adulto. En las nias, la masa grasa es aproximadamente tres veces mayor en el estadio V de Tanner que en estadio I. En el varn, se produce un pico de desaceleracin de la masa grasa por debajo de los niveles basales en el momento que se produce el pico mximo de ve-

locidad de crecimiento, y posteriormente se genera un incremento lento y menor que en las mujeres. El pico de masa muscular en las mujeres coincide con la menarquia, y posteriormente se produce un descenso. En los varones, la masa muscular contina incrementndose durante el desarrollo puberal, alcanzando una mayor masa magra corporal que las nias. Probablemente, los cambios en la composicin corporal que acontecen durante la pubertad sean mediados por la GH, los factores de crecimiento semejantes a la insulina y los esteroides sexuales. Cambios en la mineralizacin sea La obtencin de un depsito ptimo de contenido mineral seo del esqueleto durante la infancia, la adolescencia y la vida adulta, va a depender de la interaccin de factores nutricionales, hormonales y de los diferentes estilos de vida. La masa sea de un sujeto se incrementa con la edad, el peso y la talla. Durante los tres primeros aos de vida se adquiere aproximadamente el 35% del contenido mineral seo. Desde los cuatro aos al inicio de la pubertad un 20% y durante la adolescencia se adquiere aproximadamente el 45% del contenido mineral seo. Los nios tienen un marcado retraso en la mineralizacin esqueltica en comparacin con las nias. Los nios continan adquiriendo cantidades considerables de masa sea entre los 15 y los 18 aos de edad, y, por consiguiente, el incremento de la masa sea contina progresando despus del estirn puberal. Los nios con retraso constitucional del crecimiento y de la pubertad acumulan masa sea ms lentamente, y podran ser osteopnicos en la vida adulta. Los factores nutricionales son importantes en el proceso de mineralizacin, regulando el crecimiento y la mineralizacin del tejido seo, y aportando los nutrientes energticos necesarios para la realizacin de este proceso. En la regulacin del proceso de mineralizacin de la matriz sea, diferentes hormonas desempean un papel importante, como es el caso de algunos metabolitos de la vitamina D, la pa-

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ratohormona (PTH) y la calcitonina que, adems, regulan el metabolismo fosfoclcico. Otras hormonas sistmicas, como la GH, factores de crecimiento como el IGF-I, insulina, hormonas tiroideas, andrgenos, estrgenos y glucocorticoides, tambin se encuentran implicados. Estudios recientes sugieren que los estrgenos, bien directamente, o bien a travs de la aromatizacin de la testosterona, son responsables del efecto permisivo sobre la ganancia sea. VARIANTES NORMALES DE LA PUBERTAD Adrenarquia prematura Concepto: se caracteriza por la aparicin de vello pubiano antes de los 8 aos en la nia y de los 9 aos en el nio, debido al incremento de la produccin de andrgenos suprarrenales. La aparicin de vello pubiano puede ser un hecho aislado o puede ir acompaado de vello axilar, piel grasa, acn leve y aumento del olor corporal. Es ms frecuente en nias que en nios, siendo infrecuente por debajo de los 5 aos de edad. La mayora de las veces es una situacin benigna y autolimitada, seguida de una pubertad normal. Etiologa: suele ser secundaria a la maduracin aislada de la secrecin andrognica suprarrenal. Los andrgenos suprarrenales, particularmente la DHEA, la DHEA-S, la delta-4 androstendiona y la testosterona se encuentran moderadamente elevados para la edad cronolgica; pero en la mayora de los casos, sus niveles son adecuados para el estadio de desarrollo del vello pubiano. En algunas ocasiones, el desarrollo del vello pubiano se asocia a niveles normales de andrgenos suprarrenales, este hecho podra ser debido a un aumento de la sensibilidad de los tejidos perifricos a la accin andrognica. El origen del incremento de los andrgenos suprarrenales coincide con un desarrollo de la zona reticular de la corteza suprarrenal y con un aumento de la actividad 17,20 liasa del citocromo P-450c17. La fosforilacin en serinas hormonalmente regulada por este citocromo podra ser el mecanismo determinante del proceso fisiolgico. Clnica: existencia de vello pubiano de tipo sexual, localizado en la cara in-

terna de los labios en las mujeres y en el escroto en los varones, pudiendo invadir ligeramente el pubis. Puede acompaarse de vello axilar, acn, y aumento del olor corporal. Puede observarse una aceleracin del ritmo de crecimiento, as como un incremento ligero de la maduracin sea, sin efectos negativos sobre el inicio de la pubertad ni sobre la talla final. Sin embargo, el seguimiento pospuberal de estos pacientes demuestra una incidencia elevada de hiperandrogenismo ovrico funcional (el 45 frente a un 3% de la poblacin normal), que suele ser detectable despus de un intervalo libre de tres o ms aos postmenarquia. El hiperandrogenismo se acompaa en la mayora de los casos de hiperinsulinismo en respuesta a una sobrecarga oral de glucosa y de un perfil lipdico aterognico. Por tanto, es necesario un seguimiento de estas pacientes desde el perodo prepuberal hasta la adolescencia para detectar y tratar posibles manifestaciones hiperandrognicas. Los signos de virilizacin, como hipertrofia de cltoris o exagerada aceleracin de la maduracin sea, deben hacer pensar en un aumento patolgico de andrgenos. Diagnstico: en la evaluacin del paciente debe constar la historia clnica detallada, examen fsico y valoracin del crecimiento y de la edad sea. Si la edad sea es adecuada a la edad cronolgica, los niveles de DHEAS son adecuados para el estadio de vello pubiano y la prediccin de talla adulta se corresponde con la talla gentica, lo ms probable es una adrenarquia prematura. Debe realizarse el diagnstico diferencial con una pubertad precoz central, un tumor virilizante suprarrenal o gonadal, o bien la exposicin a tratamiento con corticoides tpicos o gonadotropinas exgenas. En un porcentaje variable de pacientes, la pubarquia prematura puede ser la primera manifestacin clnica de una forma no clsica de hiperplasia suprarrenal congnita. Esta enfermedad, de herencia autosmica recesiva, afecta al 0,3% de la poblacin de raza blanca y es debida en el 90% de los casos al dficit parcial de la 21-hidroxilasa (P-450c21), y en el resto al dficit de 3 hidroxiesteroide deshidrogenasa o de 11 hidroxilasa (P450c11B), enzimas necesarios para la

sntesis de cortisol a partir del colesterol. El diagnstico se realiza mediante la prueba de estimulacin con ACTH, que slo se realizar en aquellos pacientes que presentan una edad sea avanzada (superior a 3 DE para la edad cronolgica) o signos clnicos de adrenarquia prematura atpica o niveles basales de andrgenos suprarrenales elevados, o cualquier combinacin de los tres criterios. En la deficiencia de 21-hidroxilasa, niveles basales superiores a 200 ng/dL en fase folicular en pacientes pospuberales indicaran la necesidad de realizar un test de estimulacin con ACTH. En nios prepuberales, cifras basales de 17OH progesterona superiores a 100 ng/dL estara indicado la realizacin de un test de ACTH (Algoritmo 1). Tratamiento: la pubarquia prematura es una variante de la normalidad y por lo tanto no precisa tratamiento. Se deben realizar controles peridicos cada 6 meses hasta el final de la pubertad; ya que, un porcentaje de estas nias pueden presentar posteriormente un hiperandrogenismo ovrico funcional, un hiperinsulinismo prepuberal y una obesidad en la adolescencia. Telarquia prematura Concepto: fue descrita por primera vez por Wilkins como la aparicin de desarrollo mamario en nias antes de los 8 aos de edad, sin ir acompaado de otros signos de maduracin sexual. En la mayora de los casos, el tamao mamario es fluctuante. En la recin nacida, puede existir desarrollo mamario como consecuencia del aumento de los niveles de estradiol fetales de origen placentario. La incidencia de telarquia prematura es de aproximadamente 20/100.000 pacientes/ao, apareciendo en el 60% de los casos antes de los 2 aos de edad. Estudios de seguimiento en varias series de estas pacientes demuestran que aproximadamente el 30% tiende a la regresin espontnea, el 10% sufre un incremento progresivo del tamao de la glndula mamaria, y en el 60% restante el desarrollo mamario no vara. Etiologa: el mecanismo involucrado en el desarrollo de la telarquia prematura es desconocido. Se han propuesto: aumento de la sensibilidad de la mama a los estrgenos, secrecin transitoria de

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estradiol por quistes foliculares ovricos, aumento de produccin de estradiol desde precursores suprarrenales, aumento de estradiol de la dieta por contaminacin de alimentos con anabolizantes hormonales (carne de pollo, vsceras) y activacin parcial del eje hipotlamo-hipfisoovrico, con excesiva produccin de FSH. Como hiptesis patognica, se baraja un desequilibrio en la relacin FSH/LH, con secrecin pulstil predominante de FSH, que inducira en las nias el desarrollo de uno o varios quistes foliculares en cada ovario. Clnica: telarquia unilateral o bilateral, benigna, fluctuante y autolimitada. Sin alteraciones en el ritmo de crecimiento ni en la maduracin sea. La telarquia exagerada fue definida por Garibaldi et al, como una telarquia prematura con mamas bien desarrolladas, junto con una edad sea acelerada e incremento en el ritmo de crecimiento, aunque sin progresin a pubertad completa. Diagnstico: se debe realizar una historia clnica detallada, recogiendo principalmente la edad de aparicin de la telarquia y la posible exposicin de la nia a la accin de los estrgenos externos, y valorar la edad sea. El test de estimulacin con GnRH demuestra una respuesta predominante de FSH sobre LH en los casos de telarquia prematura; por el contrario, en la pubertad precoz central, los valores de LH predominan sobre los de FSH. En caso dudoso, es necesario un seguimiento clnico y repetir el test de GnRH para realizar el diagnstico correcto. Utilizando tcnicas convencionales, los niveles de estradiol suelen ser normales, aunque con la utilizacin de tcnicas ultrasensibles se observan valores superiores en las nias prepberes con telarquia prematura, que no llegan a alcanzar los rangos puberales. La ecografa ovrica nos ayuda en el diagnstico diferencial de telarquia prematura y pubertad precoz inicial, destacando el aumento de volumen del tero y de los ovarios en los casos de pubertad precoz central. En la telarquia prematura, se puede observar una mayor incidencia de microquistes ovricos. La ecografa, adems, nos permite descartar la posibilidad de un quiste ovrico productor de estrgenos (Algoritmo 2).

Tratamiento: se debe tranquilizar a los padres sobre la benignidad y autolimitacin del cuadro clnico, compatible con un futuro desarrollo puberal normal. Se deben realizar controles clnicos peridicos hasta el inicio del desarrollo puberal. El tratamiento con anlogos de GnRH en pacientes con telarquia exagerada no produce efectos significativos sobre el tamao de la glndula mamaria, la VC o la maduracin sea, cuando stas se encuentran discretamente aceleradas. Menarquia prematura Concepto: sangrado vaginal peridico en nias entre 1 y 9 aos de edad, sin otros signos de desarrollo sexual secundario. Posteriormente, presentan una pubertad normal con menstruaciones normales. Etiologa: la causa todava es desconocida, pero diferentes estudios han demostrado una activacin parcial y transitoria del eje hipotlamo-hipofisario con aumento de la pulsatilidad durante el sueo de la FSH y la LH, siendo los pulsos de LH de baja amplitud, pero con un patrn de frecuencia puberal. Puede existir un incremento transitorio de los niveles de estradiol. Diagnstico: deben excluirse otras causas de menarquia prematura, como el sndrome de McCune Albright, antes de que aparezcan otras manifestaciones de precocidad sexual. Deben descartarse los sangrados vaginales independientes de alteraciones hormonales, como la exposicin a estrgenos exgenos, alteraciones hemorrgicas, traumatismos o abusos sexuales. Asimismo, deben descartarse los cuerpos extraos vaginales (acompaados de leucorrea ftida), vulvovaginitis y lesiones vulvares. Las infecciones del cuello uterino y los tumores vaginales o cervicales, como el sarcoma botroide deben excluirse. Independientemente de las causas orgnicas referidas, se han descrito nias con menarquia prematura de origen funcional, en las que es posible detectar pulsatilidad de la LH de baja amplitud durante el sueo; sin embargo, tras estmulo con GnRH, la respuesta de las gonadotrofinas es de tipo prepuberal, es decir, con predominio de la FSH. Tratamiento: ante una menarquia prematura aislada no debe realizarse ningn

tipo de tratamiento, debindose realizar controles peridicos clnicos. Pubertad adelantada Concepto: cuando el proceso puberal fisiolgico se inicia slo unos meses antes de la edad cronolgica de 8 aos en las nias y de 9 aos en los nios. Corresponde a nios que estn comenzando su desarrollo puberal en uno de los extremos de la curva de distribucin normal del inicio puberal. La evolucin de la pubertad en estos nios tiene la misma secuencia normal de progresin de los signos puberales en ambos sexos. Diagnstico: los estudios hormonales demuestran una activacin del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal, por lo que los niveles de esteroides sexuales aumentan de forma progresiva, tal como ocurre durante la pubertad normal. La edad sea de estos nios puede estar ligeramente acelerada y, en general, est ms de acuerdo con el desarrollo puberal que con la edad cronolgica. Tratamiento: no precisan tratamiento especfico. Los criterios fundamentales para decidir si algunos de estos pacientes deben ser tratados con anlogos de GnRH son: su pronstico de talla y su funcin psicosocial en relacin con su desarrollo sexual algo prematuro. No obstante, no se debe recomendar el tratamiento con anlogos de GnRH en la mayora de los pacientes con pubertad adelantada, hasta que no exista ms informacin sobre las potenciales ventajas e inconvenientes de este tipo de tratamiento. Ginecomastia puberal Concepto: crecimiento glandular unilateral o bilateral en varones en fase de desarrollo puberal. El 50-70% de los varones en fase de desarrollo puberal presentan algn grado de ginecomastia, principalmente en los estadios III y IV de Tanner. Esta amplia variabilidad es debida a variaciones tnicas, a las edades y estadios de desarrollo sexual de los adolescentes estudiados, y sobre todo en los criterios establecidos para definirla. Existen diferencias raciales, y se ha reseado una menor frecuencia en la raza negra respecto a la blanca. Etiopatogenia: la conversin extraglandular de andrgenos plasmticos, me-

Ginecomastia puberal Edad Inicio pubertad Desarrollo genital Frecuencia Evolucin Enfermedad crnica Exploracin Dolor Galactorrea Exploracin general Analtica general y hormonal Tratamiento Puberal Antes de la ginecomastia Estadio III-IV de Tanner Muy frecuente Transitoria Ausente Botn mamario Local leve Ausente Normal Normal No precisa

Ginecomastia patolgica A cualquier edad Despus de la ginecomastia Acorde a su edad o hipogenitalismo Poco frecuente Permanente Presente Asimetra, dura Local ms intenso Puede estar presente Sntomas de enfermedad de base Alterada o normal Etiolgico

TABLA I. Diagnstico diferencial entre la ginecomastia puberal y la patolgica

diante aromatizacin en msculo, grasa y piel, es la fuente principal de estrgenos en el varn. La ginecomastia puberal se asocia con una proporcin elevada del cociente estrgenos/andrgenos. Tambin, podra intervenir en su produccin un aumento de la sensibilidad de la glndula mamaria a unos valores normales de estradiol. Clnica: se debe realizar una historia clnica y exploracin fsica adecuada. El aumento de volumen mamario en un adolescente sano se inicia tras el comienzo de la pubertad normal (estadio III de Tanner). Al inicio suele ser unilateral, no sobrepasando los mrgenes de la areola, de consistencia firme, no adherida, ligeramente dolorosa a la presin y de un dimetro menor de 4 cm. Si el tamao es igual o superior a 5 cm se tratar de una macromastia (Tabla I). Diagnstico: se debe investigar la posible administracin tpica o por va general de frmacos (Tabla II), y se debe resear la edad de comienzo, as como otros signos de produccin hormonal, como vello pubiano o axilar, tamao del pene y testculos, olor corporal y aumento de la VC. Debe realizarse el diagnstico diferencial con diferentes endocrinopatas, enfermedades crnicas y tumores, entre otros. Se deben realizar estudios de funcin heptica, renal y tiroidea en nios que se sospeche enfermedades crnicas. Asimismo, en los casos que se sospeche patologa, debe valorarse la realizacin de niveles de FSH, LH, testosterona libre, DHEAS, y prolactina. Deber realizarse un ca-

Hormonas Estrgenos y derivados Andrgenos y derivados Antiandrgenos Clomifeno Corticoides Hormona de crecimiento Gonadotrofina corinica Insulina Progesterona Accin sobre el sistema nervioso central Haloperidol Antidepresivos tricclicos Sulpiride Diacepam Metadona Marihuana Herona Antibiticos Antituberculosos: isoniazida, etionamida Antimicticos: ketoconazol, metronidazol Antiulcerosos Cimetidina Ranitidina Omeprazol

Quimioterpicos Ciclofosfamida Clorambucilo Cisplatino Vincristina Metotrexate Cardiovascular Digitoxina Amiodarona Inhibidores de la ECA: captopril, enalapril Antihipertensivos: metildopa, reserpina Antagonistas del calcio: nifedipino, verapamilo Otros Alcohol Ginseng Penicilamina Vitamina D Vitamina E Lovastatina Teofilina Penicilamina

TABLA II. Frmacos y otras sustancias que se asocian con ginecomastia

riotipo si se sospecha un sndrome de Klinefelter. Tratamiento: no se debe realizar ningn tipo de tratamiento ante una ginecomastia puberal. En el 90% de los casos, se resuelve espontneamente en un perodo de tres aos si el dimetro es menor de 4 cm. Se realizarn controles cl-

nicos cada 3-6 meses y medir el tamao de la mama. Si no se resolviera, el tratamiento mdico ms eficaz sera reducir el cociente estrgenos/andrgenos mediante la utilizacin de andrgenos, antiestrgenos o inhibidores de la aromatasa. En la actualidad, los ms utilizados son el tamoxifeno y la testolacto-

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na. El tamoxifeno es un antiestrgeno que acta compitiendo con los estrgenos por sus receptores. Se administra a dosis de 10-20 mg/da, repartido en dos tomas, y suele ser bien tolerado. Se han producido regresiones de hasta el 80% de la ginecomastia y, por su seguridad, es el tratamiento de eleccin. La testolactona es un inhibidor de la aromatasa, que bloquea la conversin de andrgenos a estrgenos. Si existen problemas psicolgicos importantes, se puede realizar tratamiento mdico si la glndula es menor de 6 cm de dimetro y una evolucin clnica menor de 4 aos. Si la ginecomastia ha evolucionado un largo tiempo y se ha producido un aumento de la hialinizacin del estroma y del tejido fibroso, el tratamiento mdico es inefectivo. El tratamiento quirrgico ser necesario en casos de macromastia y de ms de 4 aos de evolucin o cuando la glndula se haya fibrosado, siendo el tratamiento de eleccin la mamoplastia periareolar o transareolar. BIBLIOGRAFA
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. 1.** Midyett LK, Moore WV, Jacobson JD. Are pubertal changes in girls before age 8 benign? Pediatrics 2003; 111: 47-51. La Sociedad de Endocrinologa Peditrica Lawson Wilkins ha realizado unas recomendaciones sobre la edad de inicio precoz de la pubertad. Para las nias de raza blanca sera un

perodo comprendido entre los 7-8 aos de edad, y para la raza negra por debajo de los 6 aos. 2.** Ibez L, Dimartino-Nardi J, Potau N, Saenger P. Premature adrenarche-normal variant or forerunner of adult disease? Endocr Rev 2000; 21: 671-96. Estudios recientes han demostrado que la adrenarquia prematura en la infancia puede tener consecuencias en la vida adulta, tales como el hiperandrogenismo ovrico funcional y resistencia a la insulina, que pueden ser diagnosticados durante la adolescencia. Ghizzoni L, Milani S. The natural history of premature adrenarche. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 1247-51. Los autores realizan un seguimiento de 38 nias con pubarquia precoz aislada, durante un perodo de 6 aos, y observan que el crecimiento prepuberal era mayor en este grupo con respecto al control. Por el contrario, el estirn puberal fue menor y alcanzaban una talla final similar a su talla gentica. 4.*** Ibez L, Potau N. Adrenarquia. En: Actualizaciones en Endocrinologa: Glndulas suprarrenales. Diguez C, Yturriaga R, eds. McGraw-Hill Interamericana. 2000. p. 113-122. Se realiza una excelente revisin de la adrenarquia prematura, desde sus bases fisiolgicas hasta la clnica habitual de presentacin. Asimismo, se analiza la evolucin pospuberal de estas nias tanto de la funcin ovrica como de la hiperinsulinemia. 5.* Albisu Y. Variantes normales de pubertad. An Esp Pediatr 1997; supl 102: 40-2. Revisin de dos variantes normales de la pubertad: la telarquia prematura y la pubarquia prematura, tanto desde el punto de vista clnico, diagnstico y tratamiento. 3.**

6.**

Stanhope R. Premature thelarche: clinical follow-up and indication for treatment. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 827-30. En esta revisin, el autor diferencia la telarquia prematura, variante de la normalidad, de la telarquia atpica o no clsica, que puede evolucionar a una pubertad precoz central. Por lo tanto, es muy importante el seguimiento de estos pacientes. 7.*** Cassorla F, Codner E. Pubertad precoz y adelantada. En: Tratado de Endocrinologa Peditrica y de la Adolescencia. Argente J, Carrascosa A, Gracia R, Rodrguez F, eds. 2 edicin. Barcelona: Doyma, 2000. p. 867-81. Los autores revisan los criterios diagnsticos de pubertad adelantada y, sobre todo, recomiendan no realizar ningn tipo de tratamiento mdico para mejorar la talla final; ya que, el tratamiento con anlogos de GnRH no ha logrado mejorar la talla final. 8.** Labarta JI, Mayayo E, Ferrndez A. Ginecomastia. En: Tratado de Endocrinologa Peditrica. Pombo M, ed. 3 edicin. McGraw-Hill Interamericana, 2002. p. 821-34. Se revisan los diferentes tipos de ginecomastia: fisiolgica (neonatal y puberal), patolgica (hipogonadismo, trastornos tiroideos y suprarrenales, tumores, entre otros), farmacolgica, idioptica y familiar. Asimismo, se revisan diferentes tipos de tratamientos segn la etiologa. 9.* Lazala C, Saenger P. Pubertal gynecomastia. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15: 553-60. La ginecomastia es una situacin benigna en varones durante la pubertad y es debida a un disbalance entre los estrgenos y la testosterona. Los estudios analticos deben incluir la determinacin de los niveles de testosterona, estradiol y gonadotrofinas. El cariotipo se realizar si el volumen testicular del paciente es menor de 6 mL.

Caso clnico
Nia de 7 aos y 8 meses de edad que consulta por inicio de botn mamario derecho desde hace dos meses y, posteriormente, bilateral desde hace un mes. Es doloroso a la palpacin. Sin aparicin de otros caracteres sexuales secundarios. Sin medicaciones previas. Antecedentes familiares: madre: talla 155 cm, menarquia 12 aos, G-A-V: 436

2-0-2. Padre: talla 170 cm, desarrollo puberal normal. Sin otros antecedentes familiares de inters. Antecedentes personales: embarazo y parto normales. Peso RN: 3.100 g, Longitud RN: 50 cm. Pruebas metablicas normales. Desarrollo psicomotor normal. Sin enfermedades que resear. Exploracin: edad 7 aos y 8 meses, talla 125 (p50), peso 26 kg (p50). Genitales femeninos normales. Pubarquia I, telarquia bilateral de 2 cm de di-

metro, de consistencia blanda, dolorosa a la presin, sin pigmentacin de areolas y sin galactorrea. Resto de la exploracin normal. Estudios complementarios: hemograma y bioqumica general normal. Edad sea: 8 aos y 3 meses para una edad cronolgica de 7 aos y 8 meses. Ecografa plvica: tero prepuberal, ovarios de tamao de acuerdo a la edad cronolgica de la paciente, con algn quiste folicular no superior a 5 mm de dimetro.

PERODO PREPUBERAL

Andrgenos, cortisol

ALGORITMO 1: PUBARQUIA PREMATURA. PERODO PREPUBERAL

DHEA

T, D4A, DHEA o 170HP

Andrgenos

Pubarquia precoz idioptica

Test de ACTH

Tumor virilizante

Pubarquia precoz idioptica

Hiperplasia suprarrenal congnita

TELARQUIA PRECOZ. DIAGNSTICO

Telarquia precoz

ALGORITMO 2: TELARQUIA PRECOZ. DIAGNSTICO

Edad de aparicin

< 2 aos

> 2 aos

Signos de estrogenizacin

Signos de estrogenizacin

No

Ecografa plvica Test GnRH

No

Telarquia del lactante

Prepuberal

Puberal

Telarquia precoz exagerada

Pubertad precoz 437