Derivados del cido Araquidnico

TEMARIO
1. 2. 3. DIGESTIN. ABSORCIN CATABOLISMO: A. Metabolismo del glicerol. . -Oxidacin de cidos Grasos: i. Saturados. ii. Insaturados cis y trans. C. Cetognesis. ANABOLISMO: A. Biosntesis de cidos Grasos: I. Saturados (sntesis de Novo) II. Elongacin de cidos Grasos. III. Biosntesis de cidos Grasos insaturados.

4.

5. Biosntesis de Eicosanoides. 6. Biosntesis de Colesterol

La sntesis de los eicosanoides se inicia por la sntesis de su precursor, el cido Araquidnico, la cual se realiza a partir del derivado de CoA del cido linoleico

La sntesis del Araquidnico implica dos pasos de desaturacin y un paso de elongacin, que se ejecutan en el Retculo Endoplsmico

El araquidnico ocupa normalmente la posicin sn-2 de triacilgliceroles y fosfolpidos y, para ser convertido en eicosanoides, debe ser liberado de dicha posicin por la actividad de la Fosfolipasa A2

Todos los Eicosanoides son derivados del cido Araquidnico. El cido araquidnico (AA) es un cido graso esencial, 6 formado por una cadena de 20 carbonos con cuatro dobles enlaces (cido Eicosatetraenoico) en las posiciones 5, 8, 11 y 14, por esto es el cido 20:4(5,8,11,14). Su frmula qumica estructural es: CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH
1 C20 6

El cido araquidnico es todo-cis de manera que su representacin espacial sera prcticamente la de una elipse con sus dos extremos orientados hacia el mismo lado

El cido araquidnico se encuentra formando parte de la estructura de los fosfolpidos de membrana, esterificado a la posicin Sn-2. Las enzimas que pueden actuar sobre el cido araquidnico para metabolizarlo no pueden actuar sobre el cido esterificado, sino sobre el araquidnico libre. La concentracin de cido araquidnico libre es muy baja, de manera que el primer paso en su metabolismo consiste en su liberacin de los fosfolpidos de membrana, catalizada por la fosfolipasa A2. Esta reaccin enzimtica se estimula en estados que pueden ser fisiolgicos o patolgicos.

Casi todas las clulas de los mamferos, excepto los glbulos rojos, producen prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos (conocidos colectivamente como eicosanoides, ya que todos son compuestos C20: del griego eikosi, veinte). Los eicosanoides, lo mismo que las hormonas, ejercen efectos fisiolgicos importantes actuando en concentraciones extremadamente bajas. Por ejemplo, median:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. La respuesta inflamatoria, sobre todo cuando afecta a las articulaciones (artritis reumatoide), a la piel (psoriasis) y a los ojos. La reaccin anafilctica llamada lenta La produccin de dolor y la fiebre. La regulacin de la presin sangunea. La induccin de la coagulacin de la sangre. El control de varias funciones reproductoras tales como la induccin del parto. La regulacin del ciclo sueo/vigilia.

La nomenclatura de los eicosanoides incluye una serie de subndices que se refieren al nmero de enlaces dobles carbonocarbono que existen en la molcula. En la mayora de las prostaglandinas y de los tromboxanos biolgicamente activos, el subndice ms frecuentemente encontrado es 2 debido a la presencia de dos enlaces dobles y se refieren como molculas Serie 2. En los leucotrienos el subndice que predomina es el 4 debido a la presencia de cuatro dobles enlaces, pertenecen por lo tanto a molculas de la Serie 4. Hay, sin embargo, importante prostaglandinas de la Serie 1

Prostaglandina Endoperxido Sintasa Actividad de Ciclooxigenasa (COX-1) Inhibida por aspirina, ibuprofeno Actividad de Peroxidasa

Va Lineal

Va Cclica

Eicosanoides

Todos los eicosanoides son cidos carboxlicos. Todos ellos derivan del cido araquidnico (AA) y, por lo tanto, pueden ser considerados como cidos grasos esenciales. Aunque recientemente se han introducido en este grupo los compuestos llamados lipoxinas, habitualmente se consideran solo 3 grupos: Las prostaglandinas. Tienen 20 tomos de carbono y un anillo de
cinco carbonos (ciclopentano) en la parte media de la molcula como parte de su estructura, excepto la prostaglandina I2 (prostaciclina), que tiene un anillo adicional. Los tromboxanos son molculas heterocclicas con un anillo formado por 5 carbonos con 1 oxgeno (oxano). Tienen estructuras parecidas a las prostaglandinas y siguen la misma nomenclatura. Constan de un anillo y dos colas. Son formados "in vivo" a partir de endoperxidos de prostaglandina. Los leucotrienos son molculas completamente lineales. Se identificaron en leucocitos y por ello se les conoce como leucotrieno. Aunque tienen cuatro enlaces dobles, inicialmente se pensaba que tenan 3 dobles enlaces conjugados (de all trieno).

Eicosanoides
Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos

 La sntesis de prostaglandinas a partir de cido araquidnico, ocurre en forma gradual por un complejo de enzimas microsomales de distribucin muy amplia. En esta va de sntesis, la primera enzima es la Prostaglandina endoperxido Sintasa, llamada tambin Ciclooxigenasa. La ciclooxigenasa acta sobre el cido araquidnico y provoca 2 acciones diferentes: una que oxigena, produce una estructura en anillo y forma el endoperxido cclico PGG2 y una actividad de peroxidasa que transforma PGG2 en PGH2. Estos endoperxidos G y H son qumicamente inestables. Por accin enzimtica se transforman en diversos productos que incluyen prostaglandinas (PGE2, PGD2 y PGF2) o prostaciclina (PGI2) y tromboxanos (TXA2, TXB2).

COX (Ciclooxigenasa) Isoformas

COX-1. Expresada de manera constitutiva por casi todos

los tejidos.
Participa en la sntesis de PGs en los procesos fisiolgicos Las clulas de la mucosa gstrica expresan esta isoforma para

sintetizar la protaciclina PG12 gastroprotectora

COX 2. Expresada de manera inducible en las clulas

del sistema inmunolgico
Participa en los procesos inflamatorios con efectos algsicos y

pro-inflamatorios. Su produccin es estimulada por citocinas (Interfern, IL-1) Las clulas del endotelio vascular expresan esta isoforma para producir la prostaciclina PG12 anti-agregante de plaquetas

COX 3. Recientemente incluida. Se expresa de manera

constitutiva por el SNC. Participa en la produccin de prostaglandinas pirgenas (fiebre)

PGA---Cetonas insaturadas y PGE----hidroxicetonas PGF---1, 3-diol

PGI---Prostaciclinas

TROMBOXANOS

TROMBOXANOS, TXA2

Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos intermedios e inestables denominados endoperxidos cclicos a partir del cido araquidnico Sin embargo, su bio-transformacin vara en cada tejido y depende de la batera enzimtica que exista en l El pulmn y el bazo pueden sintetizar toda la diversidad de sustancias sealadas anteriormente Las plaquetas carecen de enzimas para sintetizar prostaglandinas, slo cuentan con la Tromboxano Sintetasa y producen una cantidad elevada de tromboxano A2 (TXA2) El TXA2 acta como un potente agregante plaquetario (el mayor descubierto hasta ahora) y vasoconstrictor. Su principal funcin biolgica es participar en la hemostasia, es decir en los procesos de agregacin plaquetaria y coagulacin. En el sistema respiratorio, el TXA2, es un potente broncoconstrictor.

Va Lineal

LEUCOTRIENOS

Va de la Lipooxigenasa
Los metabolitos provenientes del cido araquidnico por esta va reciben el nombre de cidos Hidroxiperoxi eicosatetraenoicos (HPETE). Las lipooxigenasas difieren en su especificidad; as por ejemplo, las plaquetas cuentan slo con 12-lipooxigenasa y sintetizan 12-HPETE; pero los leucocitos contienen 5-lipooxigenasa y adems 12lipooxigenasa y producen por lo tanto 5-HPETE y 12-HPETE. Los HPETE son anlogos inestables a PGG2/PGH2, y son metabolizados por diversas enzimas. La 5-lipooxigenasa constituye una de las enzimas ms importantes de este grupo, pues a partir de ellas se sintetizan los leucotrienos. Cuando se incrementan las cantidades de Ca2+ intracelular, la 5lipooxigenasa se une con la protena que la activa y dicha unin activa la enzima que aumenta la sntesis de 5-HPETE y leucotrienos.

5-Lipooxigenasa
Es una dioxigenasa
Cataliza la incorporacin de 2 tomos de oxgeno

para generar un hidroperxido allico

Requiere una protena activadora, integral de

la membrana Presenta dos actividades

Actividad de Dioxigenasa. Genera 5-HPETE Actividad de Deshidratasa. Genera LTA4

Va de la Lipooxigenasa

El doble anillo la distingue de las prostaglandinas

Epxido inestable que origina LTB4 y LTC4 Pptido-Leucotrienos:

LTC4 contiene GSH LTD4 pierde el glutamato del GSH LTE4 pierde la glicina del GSH

Se producen por la accin de la Glutatin-S-Transferasa sobre el LTA4 en las clulas cebadas y en los eosinfilos. Los Cisteinil-Leucotrienos tienen la importancia de ser, reunidos, los causantes de la reaccin Anafilctica Lenta. LTC4 Contiene Glutatin (Glutamil-Cisteinil-Glicina)
Actan provocando la contraccin de la musculatura lisa a nivel bronquial, traqueal, capilar e intestinal. Aumentan la permeabilidad de los vasos sanguneos pequeos. Aumentan la secrecin de moco en el rbol bronquial y el intestino Reclutan los leucocitos en los sitios de inflamacin

LTD4 Contena Glutatin pero ha perdido el cido Glutmico

LTE4 Contena Glutatin pero slo le resta el residuo de Cistena

Leucotrienos

Efectos Biolgicos
LTC4, LTD4,LTE4 son las sustancias de reaccin

anafilctica lenta
Contraccin del msculo liso a nivel bronquial,

traqueal e intestinal Aumento de permeabilidad capilar (edema)

HETE y LTB4 median reacciones alrgicas

(hipersensibilidad), regulan la quimiotaxis de neutrfilos y esosinfilos y la degranulacin de polimorfonucleares.

INACTIVACIN DE EICOSANOIDES

Efectos Fisiolgicos

Sistema Cardiovascular

Vasodilatacin. PGE2,PGI2 Vasoconstriccin. TXs,LTs Antiagregante plaquetario. PGI2 Agregante plaquetario. TXA2

Sistema Nervioso
Vasodilatacin cerebral. PGE2, PGI2 Termoregulacin, fiebre. PGE2 Mediadores del dolor, sensibilizan terminaciones nociceptivas. PGE2, LTB4

Sistema Endcrino y reproductor

Provoca vasodilatacin cuerpos cavernosos y ereccin. PGE1 Acelera el transporte de semen. PGE2, PGE2 Dismenorrea y menorragia en el tero ingrvido. PGE2, PGE2 Induccin fisiolgica del parto. PGE2, PGE2 Mantiene abierto el conducto arterioso durante la vida intrauterina. PGE2

Efectos FIsiolgicos

Aparato Digestivo
Contraccin muscular. Provocan niseas, vmitos, diarrea. PGF2,

TXAw, LTs Citoproteccin gstrica. PGE2, PGI2 Regulan flujo sanguneo y acidez gstrica. PGE2, PGI2

Aparato Respiratorio
Broncoconstriccin. LTC4, LTD4, LTE4 (se encuentran

concentraciones altas en pacientes asmticos) Produccin de moco. Deterioro de la funcin pulmonar.

Sistema Renal

Vasodilatacin. PGE2, PGD2, PGI2 Vasoconstriccin. TXs, LTs Aumenta el flujo renal. Diuresis y saluresis. PGE2, PGD2, PGI2 Aumentan la sntesis de Renina en las celulas yuxtaglomerulares. PGE2, PGD2, PGI2

Anti-inflamatorios no Esteroides
(AINES)

Son inhibidores de la COX Son selectivos para cada una de las isoformas de la ciclooxigenasa
Inhiben preferentemente la COX-1. Frmacos tradicionales, derivados del cido acetilsaliclico y del para-aminofenol. Son anti-inflamatorios, analgsicos, antipirticos, inhiben la agregacin de plaquetas y provocan la aparicin de lcera gastroduodenal. Inhiben preferentemente la COX-2. Se hayan en periodo de investigacin. Parecen ser ms eficaces contra sntomas patolgicos y ms respetuosos de la mucosa gastrodudodenal

Anti-inflamatorios Esteroides
(Hidrocortisona, Cortisol)

Las hormonas esteroides poseen una gran actividad anti-inflamatoria. Su efecto esta mediado por dos acciones fundamentales
Inhiben la actividad de la Fosfolipasa A2

impidiendo la liberacin de cido araquidnico. Inhiben la produccin de mediadores intercelulares como la interleucina y otras citocinas