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C LA SIFIC A CI N D E LO S N Ts
1. M ono aminas Catecolaminas Dopamina (Da) Noradrenalina (Na) Adrenalina (A) Indolaminas Serotonina (5HT) 2. A c e tilc olina (A c h) 3. A mino cido s Aminocidos excitadores Glutamato Aspartato Aminocidos inhibidores GABA Glicina Taurina 4. N e uro p ptidos Gran cantidad de sustancias implicadas en diversas funciones Endorfinas y encefalinas 2. CONCEPTOS BSICOS DE LA NEURONA Y LA SINAPSIS
3 .2 . Almac e namie nto y libe raci n Almacenamiento vesicular y libre Liberacin por exocitosis
3 .3 . Me tabolis mo Anabolismo: Transformacin de las molculas en otras ms complejas Catabolismo : Transformacin de las molculas en otras ms simples 3.4 . Re c e pto re s
Son protenas de membrana capaces de reconocer a los nts y a moleculas semejantes. Tipos Ionotrpicos Canal ionico 5 dominios transmembranales
Metabotrpico: Proteinas G Sistema de segundo mensajero Sistema AMPc (adenosn-3,5 monofosfato cclico) sistema fosfoinositol sistema cido arquidnico 7 dominios transmembranales Receptor -- Proteina G -- Amplificador -- 2 mensajero -- Proteina diana 3 .5. A g onis tas y antag onis tas
Agonista: frmaco que estimula a los receptores igual como lo hace el nt. Posee afinidad y actividad intrnseca
Antagonista: frmaco que bloquea las acciones del nt sobre su receptor. Posee afinidad pero no actividad intrnseca 3 .6. Vas D e pe nde n de l ne urotra nsmisor 3 .7 . Funci n D e pe nde de l neurotra nsmisor 4 . M OD U LA C IN DE LA C OM U NA C I N QU MIC A Accin sobre los canales TTX (tetrodotoxin) bloquea canales Na+ TEA (tetraethylammonium) bloquea canales K+ Accin sobre la sntesis Inhibicin de las enzimas que sintetizan los neurotransmisores Accin sobre el almacenamiento
por enzimas
Accin sobre la liberacin Bloqueo de la liberacin del neurotransmisor hacia la sinapsis Accin sobre el efecto que produce en el receptor y seales derivadas de la estimulacin del mismo Unin de la droga al receptor imitando o bloqueando los neurotransmisores Posible obstaculacin o facilitacin sobre la actividad del segundo mensajero Accin sobre la destruccin del nt Inhibicin de las enzimas que degradan los neurotransmisores Accin sobre el transporte Oposicin al retrobombeo del neurotransmisor LA D O PA M IN A (Da) 1 . Snte sis
TIROSINA
TIR O SIN A H IDR O XILA SA
L DOPA
D OPA DEC AR BO XILA SA
DOPAMINA Regulacin de la sntesis: Regulacin por L-DOPA y por Da Regulacin por autorreceptores Regulacin por heterorreceptores 2 . Almace namie nto y libe raci n
Almacenamiento en vesculas (una parte) Liberacin por exocitosis Potencial de accin llega a la terminal Potencial de membrana activa canales Ca+ Liberacin independiente de Ca+ Transportador Re g ulac i n de la libe rac in Regulacin por autorreceptores Inhiben la formacin de AMPc Inhiben la apertura de los canales Ca 2+ Regulacin por heterorreceptores
DOPAMINA NO PROTEGIDA MA O (M O NO AM INO O XID A SA ) MITOC O ND R IA L DOPAC C OM T (C ATECO L-O-M ETILTR AN SFER A SA ) HVA (CIDO HOMOVALNICO) DOPAMINA PROTEGIDA C OM T (C ATECO L-O-M ETILTR AN SFER A SA ) 3MT (3 METOXITIRAMINA) MA O (M O NO AM INO O XID A SA ) MITOC O ND R IA L HVA (CIDO HOMOVALNICO) 4 . R e c e ptore s
Superfamilia de receptores acoplados a proteinas G 7 dominios de transmembrana Asas citoplasmticas (i1,i2,i3) Asas extracelulares (e1,e2,e3) Extremo amino terminal NH2 (extracelular) Extremo carboxilo terminal COOH (intracelular) Clasificacin Familia D1 D1 D5 Familia D2 D2 D3 D4 Familia D1 Acoplados a proteinas Gs- estimulan la AC y la formacin de AMPc Familia D2 Acoplados a proteinas Gi-inhiben la AC y la formacin de AMPc Facilitan la conductancia de los canales K+ Inhiben la conductancia de los canales Ca2+
Agonistas: Quimpirole
Apomorfina
6.1. Sistemas ultracortos Bulbo olfatorio Retina 6.2. Sistemas de longitud intermedia Sistema tubero-hipofisario Hipotlamo Grupo periventricular-medular 6.3. Sistemas largos Va nigro-estriatal Va meso-lmbica-cortical 7 . Func i n
Sistemas largos Va nig ro -e s triatal Control C. motora Ap. programas motores y hbitos Mov. voluntario
Enfermedad de Parkinson Fases iniciales: tto c on a gonista s. protegen de la muerte neuronal y ralentizan la prdida de la funcin dopaminrgica Fases intermedias: L-DO P A+ inhibidor de e nzima s pe rif ric a s Fases avanzadas: L-D OP A + inhibidor de e nzima s + a gonista s D 2 7 . Func i n Va me s o-lmbic a-co rtical Implicacin f. cogn. y emocional Mecanismos de recompensa Activ. neuroendocrina C. agresiva C. sexual C. olfativa C. psicomotora Es quizo fre nia Hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia Posible implicacin sist. mesolimbico-cortical
A dicc i n Sistema de recompensa: Mecanismo de reforzamiento comn para todos los reforzadores Sistema meso-limbico-cortical (imp: n. Accumbens) DA= nt. de la recompensa Anfetaminas: aumenta la liberacin de Da y bloquea la recaptacin Cocana: bloquea la recaptacin de la Da Tratamiento Tto experimental con agonista: reduccin del deseo por consumir
7 . Func i n
TIROSINA
TIR O SIN A H IDR O XILA SA
L DOPA
D OPA DEC AR BO XILA SA
DOPAMINA
D BH (DO PAM INA B H IDR O XILASA )
Almacenamiento vesicular Da+DBH=Na 2 . Libe raci n Liberacin por exocitosis Re g ulac i n de la libe rac in
Regulacin por heterorreceptores Glutamato y GABA Regulacin por autorreceptores alfa2- inhibe la liberacin
Inhiben la formacin de AMPc Inhiben la apertura de los canales Ca2+ Incrementa la conductancia del K+
beta2 - aumenta la liberacin Estimula la formacin de AMPc Estimula la apertura de los canales Ca2+ Decrementa la conductancia del K+ 3. C atabo lis mo
NORADRENALINA PERIFRICA C OM T (C ATECO L-O-M ETILTR AN SFER A SA ) NORMETANEFRINA MA O (M O NO AM INO O XID A SA ) NORMETANEFRINA ALDEHIDO A LD EHID O D EH ID RO GEN A SA VMA (CIDO VANILIL MANDLICO) NORADRENALINA CENTRAL MA O (M O NO AM INO O XID A SA ) NORADRENALINA ALDEHDO A LD EHID O R ED U CTA SA) DHPG (3,4 DIHIDROXIFENILGLICOL) C OM T (C ATECO L-O-M ETILTR AN SFER A SA ) MHPG (3 METOXI 4- HIDROXILFENILGLICOL) 4 . R e c e ptore s
alfa2: Acoplados a proteinas Gi Pre y postsinpticos Familia beta Acoplados a proteinas Gs Pre y postsinpticos 5 . A g onis tas y antag onis tas
Agonistas: Simpaticomimeticos beta2:de problemas asmticos y broncopulmonares Antagonistas: Simpaticolticos beta1: antihipertensora, antiarrtmica y tambin ansioltica Yohimbina bloquea los alfa2 6. Vas
6.1. Fascculo dorsal Inicio: locus coeruleus Llegada: cerebelo, ncleo del tracto solitario, tlamo, neocrtex e hipocampo 6.2. Fascculo ventral Inicio: locus coeruleus Llegada: hipotlamo, tlamo, ncleo amigdalino, septo, tubrculo olfatorio, bulbo olfatorio, neocrtex e hipocampo
7 . Func i n Sueo: Ciclos del dormir/despertar Disparo disminuido en el estado de dormir (ondas lentas y s. Paradjico) y con sonnolencia Disparo aumentado en el estado de despertar Arousal y atencin: Atencin selectiva y vigilancia Incremento del disparo con Es nuevos, nocivos, estresantes o en situaciones de miedo Sistema de alarma (L.C) Alerta incremento de disparo Ap y memoria de trabajo Exp. con ratones sin Na: tienen problemas para recuperar la memoria espacial y la contextual Papel anorexgeno Termognesis Funcin cardiaca y presin arterial Ejercicio: aumenta la produccin de na Corazn alterado: aumenta la produccin de na Depresin ISRSN (Inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina y la noradrenalina): bloquean al transportador de la na Mecanismo desconocido Ansiedad
TIROSINA
TIR O SIN A H IDR O XILA SA
L DOPA
D OPA DEC AR BO XILA SA
DOPAMINA
D OPA MIN A B HID RO XILA SA
NORADRENALINA PNM T (FENILETA NO LAM INA -N -M ETILTR A NSFERSA ) ADRENALINA 1 . Snte sis
ADRENALINA MA O (M O NO AM INO O XID A SA ) 3-4 DIHIDROXIFENILHIDROXIACTICO C OM T (C ATECO L-O-M ETILTR AN SFER A SA ) 3-METOXI-4-HIDROXIL-MANDLICO 4 . R e c e ptore s
C lasific aci n
6.1. PERIFRICAS- abundantes 6.2. CENTRALES poco abundantes (parecidas a las de la Na) Va ventral y lateral Va dorsal y medial 7 . Func i n Incrementa la frecuencia cardiaca Aumenta la presin arterial Produce vasodilatacin de los vasos sanguneos del msculo esqueltico Dilatacin de los bronquios Dosis altas: excitacin, aprensin, cefalea y temblores. Vasoconstriccin en las membranas mucosas. Efecto descongestionante nasal
5-HT 2 . Almace namie nto y libe raci n Re g ulac i n de la libe rac in Regulacin por heterorreceptores Acetilcolina, Noradrenalina e Histamina Regulacin por autorreceptores 5 HT 1A 5 HT 1B (roedores) Acoplados a proteinas Gi 5 HT 1D (humanos) 3. C atabo lis mo
5 HT (SEROTONINA) MA O (M O NO AM INO O XID A SA ) 5 HIDROXIINDOL ACTICO A LD EHID O D EH ID RO GEN A SA CIDO 5 HIDROXIINDOLACTICO (HIAA)
4 . R e c e ptore s
5-HT 1 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1D 5-HT 1E 5-HT 1F 5-HT 2 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT 2C 5-HT 4 5-HT 5 5-HT 5A 5-HT 5B ? 5-HT 6 5-HT 7
Proteinas Gi
Proteinas Gq
Proteinas Gs
Agonistas: cido lisrgico (LSD) Buspirona (5HT 1A )-ansioltico Antagonistas: Ondansetron (5HT3) antiemtico Clozapina (D4, 5HT6,7 y otros ) antipsictico http://www.eutimia.com/psicofarmacos/ 6. Vas
Inferior
Superior
B6 y B7- Ncleo de raphe dorsal B5 y B8- Ncleo de raphe medial B8 - Ncleo caudal lineal B9- Ncleo prosupralemniscus 6. Vas
6.1. FASCCULO DORSAL Inicio: N. del Rafe dorsal Llegada: CTX, tlamo, estriado, ncleos dopaminrgicos del cerebro medio (S.negra, rea tegmetal ventral) y cerebelo 6.2. FASCCULO TEGMENTAL Inicio: N. del Rafe medial Llegada: hipocampo, septo y estructuras lmbicas
7 . Func i n
5-HT1A Sistema lmbico-emocin Hipotermia Incrementa la ingesta Reduce la ansiedad Frmacos para el tto de los estados emocionales 7 . Func i n
Vasoconstriccin de arterias Bloqueo de aferencias del ncleo trigmino:bloqueo del dolor y la inflamacin.
7 . Func i n
N.supraquiasmtico
7 . Func i n
5-HT1F Posible efecto anti-migraoso 7 . Func i n 5-HT2A Cortex y ganglios basales Agonistas
Incrementan la activ. motora Alucinaciones (LSD, DOM) Hipertermia (MDMA) Neurolepticos atpicos 7 . Func i n
Antagonistas
5-HT2C reas lmbicas-ansiognico Ganglios basales-reduce la actividad motora Plexo coroideo-regula la formacin de LCR Otras acciones: anorexgeno 7 . Func i n 5-HT3 Ganglios y nervios perifricos Crtex, amigdala e hipocampo Efectos:
Regula la liberacin de GABA, Na y acetilcolina mecanismos nocioceptivos nausea/vmito (antagonista-Ondansetron) Disminuye la ingesta 7 . Func i n
5-HT4
5-HT5 ? ? ? ?
5-HT7
Otras funciones Regula la produccin de diversas hormonas Sueo: Vigilia tranquila-actividad lenta de las neuronas Sueo- ausencia de actividad de las neuronas Ante un estmulo durante el sueo- disparo neuronal M e lato nina Receptores:
Cantidad alta en la niez y va bajando a partir de la pubertad Tratamiento para el jet lag (desfase en el sueo por el cambio horario) LA A C ETILC O LIN A (A C h) 1 . Snte sis
Almacenamiento en vesculas (80%) Fuentes de depsito Fuentes de reserva Estado libre (20%) Re g ulac i n de la libe rac in Regulacin por autorreceptores M2 Bloqueadores de la liberacin Toxina botulnica Beta -bungarotoxina (veneno de la cobra) Txina del ttano Estimulantes de la liberacin a -latrotoxina (veneno de la viuda negra) 3. C atabo lis mo
ACETILCOLINA (ACh) A CETILC OLINESTER A SA (AC hE) Separa la COLINA DEL ACETATO 4 . R e c e ptore s
N. Basal de Meyner
Ch1-Ch4 Llegada al estriado y al crtex
Dorsal
Ch5-Ch8 Tlamo y Mdula espinal
7 . Func i n 7 .1 R e c e pto re s mus c arnic o s Sistema cardiovascular Aparato gastrointestinal. Aparato genitourinario. Tracto bronquial. Ojo Us o te rape utic o de los ago nis tas mus c arnic os Aplicacin oftlmica como miticos Tto del glaucoma Retencin urinaria no obstructiva Atona intestinal Atona vesical, retencin urinaria Tto del sndrome de Sjgren Us o te rape utic o de los antag o nis tas musc arnic o s Belladona-atropina Retarda las contracciones del intestino Reduce la secrecin de cido en el estmago Veneno dilatador pupilar Benztropina- Tto de parkinsonismo Pueden causar delirium en pacientes geriatricos 7 .2 .Inhibido re s de la ace tilc oline ste rasa Aparato digestivo Ojo Placa neuromuscular SNC Us o te rape utic o de los inhibidore s de la ac e tilc o line s te ras a Parlisis muscular postanestsica por tubocurarina
7 .3 . R e c e pto re s nic o tnic o s Miastenia gravis :debilidad muscular y fatiga Nicotina aumenta la vigilancia mejora la memoria aumenta el ap. efectos antinocioceptivos 7.4 En general implicacin en: Sueo REM Anticolinesterasas Antimuscarnicos Memoria Piscina de Morris Laberintos de 8 brazos Alzheimer- hip. Colinrgica Antidepresivos tricclicos Efectos perjudic iales en la memoria, at. y la concentracin
Efectos en el aprendizaje de palabras Efectos segn la posicin serial Efectos en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en las pruebas de memoria. (W. Riede l et al., 1997)
Amino c ido s inhibitorio s El c ido g amma-aminobutric o (GA B A) 1 . Snte sis
GLUTAMATO GLU TAM ATO DEC AR B OXILA SA GABA 2 . Almace namie nto y libe raci n
Almacenamiento vesicular
VGAT y VIAAT. Calcio dependiente Re g ulac i n de la libe rac in Regulacin por autorreceptores GABA B 3. C atabo lis mo
GABA
GAB A-TR AN SAM INA SA (GAB A -T).
C lasific aci n o GABA-A o Ionotrpico o 5 sitios de unin: (GABA, barbitricos y alcohol, picrotoxina, benzodiacepinas y esteroides) o unido a canal inico de cloro o GABA B o Metabotrpico o Pre y postsinptico o Requiere Es de larga duracin y alta frecuencia para hacer PIPS o Funcin-desconocida o GABA C o Ionotrpico. o Retina. Presinptico-inhibe liberacin de Glutamato o M.E., cerebelo e hipocampo
Agonistas GABA A: Diazepam GABA B: Baclofen (relajante muscular) Antagonistas: GABA A: Bicuculline GABA B: Phaclofen
6. Vas VAS CORTAS Estriado-sustancia negra Cerebelo VAS LARGAS Hipotlamo- crtex
7 . Func i n
Epilepsia:
descarga hipersincrnica neuronal (glutamato-GABA) ataque epilptico ataques recurrentes Tratamiento Benzodiacepinas Bloqueadores de los transportadores de recaptacin Inhibidores de la GABA-T
Corea de Huntington Mov. corporales anormales, demencia y problemas psiquitricos. Alteraciones estructurales y bioqumicas
Tratamiento:
Neurolpticos Benzodiacepinas
Desrdenes del sueo GABA disminuye la sobreactividad neuronal GABA-A: subtipos de recep. benzodiazepnicos BNZ 1- Cerebelo y crtex BNZ 2- Crtex y medula espinal BNZ 3- Tejido perifrico Neuralgia trigeminal Trigmino (V): nervio craneal mixto nervio sensitivo de la cabeza nervio motor de la masticacin. tres ramas: oftlmica (V 1 ) maxilar superior (V2 ) maxilar inferior (V3 ), La neuralgia del trigmino es uno de los dolores ms intensos conocidos Tratamiento Baclofen (agonista GABA B)
(Zhiguo et al., 2004) Efecto del etanol sobre GABA en la amgdala central (dependencia y refuerzo)
GHB (cido gamma hidroxibutirato) Extasis lquido Similar al GABA, mecanismo de accin desconocido Euforia y sedacin Dedendencia y S.A. Rohipnoles (flunitracepam) Incrementa la actividad del GABA Efectos sedantes, hipnticos, relajacin muscular y amnesia Droga de la violacin
SERINA GLICINA.
Almacenamiento en vesculas VIAAT Ca2+ dependiente F. Inhibitoria y excitatoria. GLYT-1 astrocitos GLYT-2 neuronas presinpticas 3. C atabo lis mo
GLICINA
SISTEMA DE GLIC IN A DE LA H EN D IDU RA (GLYC IN E CLEAVA GE
RECEPTOR DE GLICINA FETAL RECEPTOR DE GLICINA ADULTO Ionotrpicos Activados por: Glicina Taurina B-alanina Algunos esteroides 5 . A g onis tas y antag onis tas
7 . Func i n Park ins o n (Papa e t al. 2 00 4 ) Relacin parkinson-glicina Administracin L-dopa+antagonista selectivo de la glicina El uso de antagonistas de la glicina potencian la accin antiparkinsoniana de la L-dopa Es quizo fre nia (Jac inta e t al., 2 00 4 ) Hip. glutamatrgica (hipofuncin NMDA) Estudio de la relacin de neurolpticos tpicos y atpicos y GLYT1, GLYT2 Glicina- eficaz para el tto de sntomas neg
CISTENA
POR MED IO D E D ISTIN TA S EN ZIM A S Y VA R IAC ION ES EN EL
7 . Func i n
Func in c ardiaca 50% de los aminocidos libres del corazn Mejora la fuerza del msculo del corazn Previene el desarrollo de una cardiomiopata en animales.
Ojo Protege las clulas retinales Dieta deficiente en taurina: degeneracin de los foto-receptores Se recomienda a los pacientes con degeneracin macular. Clculos biliares La taurina se enlaza a ciertas sales biliares mejora la digestin de la grasa Complementos de taurina pueden inhibir la formacin de clculos biliares.
Diabe te s ins ulino de pe ndie nte Concentracin de taurina en el plasma y en las plaquetas ms baja Agregacin plaquetaria excesiva Tratamiento con taurina durante 90 das mejora la agregacin plaquetaria La ateroesclerosis, la cardiomiopata y la enfermedad retinal podran estar relacionadas con los bajos niveles de taurina Epile ps ia la taurina disminuye la frec. de las crisis en modelos animales estabiliza las membranas normaliza los niveles de cido glutmico. S.A . de alc oho l Tratamiento con taurina en 22 pacientes hospitalizados por sndrome abstinencia. 1 g. - 3 veces al da durante 7 das. O vehculo Grupo tratado: el 14% desarroll delirio y alucinaciones (sntomas severos de la abstinencia del alc ohol) Grupo control: el 45% desarroll delirio y alucinaciones Universidad de Indiana. La mezcla de bebidas energticas con alcohol puede causar fallos cardiopulmonares y cardiovasculares como arritmias y taquicardias Enmascaramiento de los efectos de embriagadez