Capelozzi VL DE REVISO ARTIGO

Asbesto, asbestose e cncer: critrios diagnsticos*

VERA LUIZA CAPELOZZI1

As doenas asbesto-induzidas constituem um grave problema de sade em decorrncia de grande nmero de trabalhadores expostos ao asbesto ao longo dos ltimos 50 anos. Processos judiciais contra indstrias que lidam com asbesto somam centenas, com crescente adio de novos casos. O assunto relativo asbestose complexo e, muito embora a histria natural das doenas induzidas esteja bem estabelecida, muitas reas importantes, como a patologia, permanecem ainda pouco compreendidas. No Brasil, desde 1940, o asbesto explorado comercialmente e nos ltimos anos sua produo foi da ordem de 200.000 toneladas por ano, estimando-se que na atividade de minerao cerca de 10.000 trabalhadores foram expostos a essa fibra, desconhecendo-se a estimativa do nmero de pessoas expostas na produo de fibrocimento, especialmente telhas e caixas dgua. Um estudo, com metodologia de investigao cientfica apropriada, para avaliar as repercusses sobre a sade dos trabalhadores nas minas de asbesto em nosso pas, foi elaborado e intitulado Morbidade e mortalidade entre trabalhadores expostos ao asbesto na atividade de minerao 1940-1996, de cunho interinstitucional. O objetivo deste trabalho foi fornecer uma viso ampla das doenas asbestoinduzidas, com nfase nas dificuldades no diagnstico histopatolgico, atravs da experincia adquirida com o desenrolar desse projeto. (J Pneumol 2001;27(4):206-218)

Asbestos, asbestosis and cancer: diagnostic criteria

Asbestos-induced diseases are still major health problems, as a remarkably large number of workers have been exposed to asbestos over the past 50 years. Personal injury lawsuits against asbestos manufacturers number hundreds of thousands, and new cases are still being filed. Asbestosis is a complex issue, and although the broad outlines of asbestos-related diseases are well set, many important areas, especially pathology, are poorly understood. In Brazil, since 1940, asbestos has been commercially explored, producing around 200,000 tons /year, exposing about 10,000 workers in the mining activity, and an unknown number of workers in asbestoscement industry. A study, with scientific appropriate investigation, with the purpose to evaluate the effects of asbestos exposure over the health of the mine workers in this country, was done by interinstitution researchers, and untitled Morbidity and mortality among workers exposed to asbestos in mining activities 1940 /1996. With the experience achieved in the course of this study, the objective of this report is to make an overview of asbestos-related diseases, mainly with respect to difficulties in establishing the histopathologic diagnosis.
* Parte das informaes contidas nesta reviso foram adquiridas no desenrolar do Projeto Morbidade e mortalidade entre trabalhadores expostos ao asbesto na atividade de minerao 1940-1996 Projeto temtico Fapesp Processo n 96/10415-6. Projeto interinstitucional, com a participao de: Vera Luiza Capelozzi (Departamento de Patologia FMUSP), Jorge Kawakama (Diviso de Doenas Respiratrias Incor FMUSP), Mrio Terra Filho (Diviso de Doenas Respiratrias Incor FMUSP), Reinaldo Tavares Rodrigues (Disciplina de Radiologia Unifesp), Luiz Eduardo Nery (Disciplina de Radiologia Unifesp), Ericsson Bagatin (rea de Sade Ocupacional e Disciplina de Pneumologia Unicamp). Apoio Cientfico: Fapesp.

Descritores Patologia. Asbestose. Neoplasias. Diagnstico. Key words Asbestosis. Pathology. Neoplasms. Diagnosis.

INTRODUO
Consideraes gerais As doenas pulmonares ocupacionais apresentam elevados ndices de prevalncia em todo o mundo. No Brasil, desconhecemos no somente ndices epidemiolgicos, como tambm de prevalncia, incidncia ou ocorrncia das pneumoconioses. Nesse contexto, dispensamse comentrios em relao ao custo econmico e social. Ainda que a silicose e a asma ocupacional sejam as mais conhecidas doenas respiratrias em nosso meio,
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1. Departamento de Patologia FMUSP. Recebido para publicao em 11/9/00. Aprovado, aps reviso, em 13/3/01.

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as doenas relacionadas ao asbesto (DRA) vm sendo diagnosticadas em crescente nmero no Brasil, levando com freqncia o pneumologista a opinar sobre o tema, seja na esfera clnica, ocupacional e legal. O asbesto ou amianto uma fibra mineral, encontrada naturalmente na crosta terrestre, do grupo dos silicatos hidratados, flexvel, praticamente indestrutvel, altamente resistente ao calor e conhecido desde a antigidade. Os gregos usavam como mecha das tochas dos templos e na produo de cermicas(1,2). Sua explorao comercial comea em 1878 na regio de Quebec, no Canad, e desde ento sua produo mundial atingiu cerca de 4 milhes de toneladas nos ltimos anos. Devido a suas propriedades de incombustibilidade, flexibilidade, boa resistncia tenso e corroso, excelente isolante trmico e acstico, foi utilizado em aproximadamente 3.000 aplicaes, desde produo de caixas dgua e telhas de fibrocimento, na fabricao de lonas, pastilhas e componentes de frico, como isolante trmico em caldeiras, fornos, tubulaes, na confeco de roupas, mangueiras prova de fogo, entre tantos outros. Do exposto, depreende-se o elevado nmero de trabalhadores expostos nesses ambientes de trabalho, bem como aqueles da atividade de minerao e beneficiamento(1-3). Geologicamente, o asbesto derivado de dois tipos de rocha-me: o serpentinito e o anfiblio, ambos silicatos fibrosos com diferenas fsico-qumicas especficas. Deriva-se do serpentinito, a fibra crisotila (asbesto branco), a mais utilizada no mundo. O Brasil faz extrao de crisotila e sua produo atinge aproximadamente 200.000 toneladas/ano. Entre os anfiblios existe a crocidolita (asbesto azul), a amosita (asbesto marrom), a antofilita e a tremolita. Essas fibras vm sofrendo restries quanto ao seu uso devido a sua estreita relao de causalidade com as DRA, principalmente o cncer de pulmo e asbestose(4). A exposio ocupacional e ambiental a essas fibras pode acarretar uma srie de doenas, especialmente para o aparelho respiratrio: a asbestose, alteraes pleurais benignas, cncer de pulmo e o mesotelioma de pleura e peritnio(5). A exposio ocupacional ao asbesto um fato amplamente constatado em todos os pases industrializados e que ainda persiste nos dias atuais. Em entrevistas detalhadas, cerca de 20 a 40% de adultos homens relatam algum tipo de trabalho no passado em que tiveram contato com asbesto. No Leste Europeu, na Amrica do Norte, Japo e Austrlia o uso do asbesto teve pico nos anos 70. Conseqentemente, estimado ocorrerem cerca de 10.000 mesoteliomas e 20.000 casos de cncer de pulmo asbesto-induzido por ano em uma populao de aproximadamente 800 milhes de pessoas(6). No Brasil, desde 1940, o asbesto explorado comercialmente. Estima-se que na atividade de minerao cerJ Pneumol 27(4) jul-ago de 2001

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho DRA Doenas relacionadas ao asbesto TC Tomografia computadorizada TCAR Tomografia computadorizada de alta resoluo CA Corpos de asbesto ME Microscopia eletrnica UIP Pneumonia intersticial usual BOOP Bronquiolite obliterante com pneumonia organizante DIP Pneumonia intersticial descamativa

ca de 10.000 trabalhadores foram expostos a essa fibra. Em torno de 90% da produo utilizada na fabricao de fibrocimento, especialmente telhas e caixas dgua, desconhecendo-se a estimativa do nmero de pessoas expostas nesse ramo de atividade. Algumas informaes de jornais e revistas no especializadas citam entre 200.000 e 300.000 indivduos. Mesmo utilizando essa fibra desde a dcada de 40 e com grande nmero de trabalhadores com exposio a esse mineral, no existe nenhum estudo epidemiolgico, com metodologia de investigao cientfica apropriada, para estimar os perfis sobre a sade dos trabalhadores em relao a essa exposio, em nosso pas. Existem na literatura nacional apenas relatos e descrio de sries de casos(7-10). Geralmente, a histria ocupacional sugestiva o critrio mais prtico e til de avaliar a exposio ocupacional ao asbesto. Atravs de questionrios estruturados, entrevistadores treinados podero identificar pessoas com histria ocupacional compatvel com significativa exposio ao asbesto. Medidas ambientais podem ser usadas na estimativa dos nveis de fibras presentes nos locais de trabalho ou nos locais que utilizam o asbesto como matriaprima. O diagnstico clnico de DRA baseia-se na entrevista detalhada do paciente quanto aos dados ocupacionais de exposio ao asbesto e latncia, sinais e sintomas, radiologia, provas de funo, exames citolgicos seletivos, histopatologia e outros estudos laboratoriais(6). Confirmao histopatolgica requerida para casos suspeitos de malignidade associada ao asbesto e para a resoluo do diagnstico diferencial. Radiografia de trax constitui-se na ferramenta bsica de screening para identificar DRA, tais como asbestose, anormalidades pleurais, cncer de pulmo e mesotelioma. Tambm largamente aceita a limitao da radiografia de trax na deteco da asbestose e anormalidades pleurais associadas ao asbesto(6). Tomografia computadorizada (TC) e tomografia computadorizada de alta resoluo (TCAR) podem facilitar a deteco de asbestose e alteraes pleurais e malignidades associadas ao asbesto, no sendo, porm, ainda recomendadas como ferramentas de uso primrio na investigao.

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Na grande maioria dos casos, a utilizao de bipsias pulmonares em trabalhadores com histria de exposio e de exames de imagem compatveis com asbestose ou placas pleurais no se faz necessria. Porm, j nos defrontamos com inmeras outras situaes em que o diagnstico de outras doenas intersticiais em trabalhadores expostos ao asbesto foram evidenciadas somente pela histopatologia. Chamamos a ateno para, em caso de dvidas inerentes histria ocupacional ou alteraes de imagem pouco convincentes, dever esclarecer o diagnstico de eventuais outras doenas que possam aparecer concomitante ou no com a asbestose (doenas fngicas, tuberculose, doenas de pequenas vias areas, pneumonias intersticiais e outras causas). Durante nosso estudo, deparamo-nos com trabalhadores com alta carga de exposio ao asbesto (perodo compreendido entre 1940 e 1980) que apresentaram radiografia de trax e TCAR normais. Outros trabalhadores, com pouco tempo de exposio (menor do que trs meses) durante as dcadas de 40, 50 e 60, apresentaram radiografia de trax normal, porm a TCAR evidenciou a presena de placas pleurais. Estas TCAR evidenciaram, ainda, alm das placas pleurais, ndulos espiculados, isolados, com aumentos de densidade ps-contraste maiores que 15 unidades Hosenfield e positivos quanto ao PET scan, sugerindo a necessidade de outros procedimentos diagnsticos mais invasivos. Com a indicao da bipsia ou outros procedimentos invasivos, caber ao patologista a palavra final sobre a existncia ou no de padres histopatolgicos caractersticos das DRA. Tais padres histopatolgicos no so de conhecimento universal, principalmente para o patologista no especialista em pulmo. Dessa forma, o amplo conhecimento dos padres bsicos de reaes pulmonares, que na maioria das vezes so estereotipadas, constitui-se no primeiro passo para o diagnstico correto. Essas circunstncias especficas justificam a afirmativa de que as DRA so ainda consideradas de grande complexidade diagnstica, necessitando de correlao entre a clnica, a imagem e a histopatologia. Anlise do tecido pulmonar para deteco de fibras e corpos de asbesto (CA) pode complementar a histria ocupacional. Para propsitos clnicos, as seguintes contagens identificam pacientes com exposies elevadas(6): > 0,1 milho de anfiblios (> 5m)/grama de pulmo seco ou um milho de anfiblios (> 1m)/grama de pulmo seco (microscopia eletrnica); > 1.000 CA/grama de tecido seco (100 CA/grama tecido mido) ou > um corpo de asbesto/milmetro de lavado broncoalveolar (microscopia ptica). Cada laboratrio dever estabelecer seus valores de referncia, de acordo tambm com os nveis da populao geral exposta.

OBJETIVOS
Ao longo da experincia que vimos desenvolvendo atravs de um estudo interinstitucional sobre a morbidade e mortalidade entre trabalhadores expostos ao asbesto, o objetivo traado para esta reviso discutir critrios diagnsticos que envolvam o curso da histria natural destas doenas e que tero importncia para o diagnstico final.

CLASSIFICAO DAS DOENAS RELACIONADAS AO

ASBESTO

No Quadro 1 esto relacionadas as principais doenas e sua associao com asbesto(11).

CORPOS DE ASBESTO (CA) E CORPOS

FERRUGINOSOS

O termo corpo ferruginoso refere-se a uma partcula mineral qual macrfagos pulmonares adicionaram um envoltrio de protena frrica (ferritina ou hemossiderina). Dependendo da natureza do core, podem ser identificados vrios tipos de corpos ferruginosos. Assim, os CA compem um tipo de corpo ferruginoso cujo core a fibra de asbesto. Dessa forma, corpos ferruginosos no so especficos para asbesto. Quando o core outro, como, por exemplo, o talco, ento temos o corpo de talco ou corpo ferruginoso base de talco. Outros minerais que podem formar o core do corpo ferruginoso so: mica, carbono, carvo e fibras elsticas degradadas em hemorragias pulmonares crnicas. A no ser em condies de alta exposio, crisotila em geral no forma CA, que, quando visualizados, mais provavelmente representam os anfiblios. CA podem ser identificados tanto em pessoas com exposio como na populao em geral.

QUADRO 1 Doenas relacionadas ao asbesto(11) Doena Alteraes pleurais no neoplsicas derrame pleural espessamento pleural difuso placa pleural atelectasia redonda Asbestose (fibrose intersticial) Cncer de pulmo Mesotelioma maligno (pleura, peritnio) Associao +

+ + +

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ANLISE DAS FIBRAS E CORPOS DE ASBESTO NOS

TECIDOS HUMANOS

Asbesto ocorre no pulmo em duas formas. A maioria do mineral encontra-se em forma de fibras no-revestidas, que a na qual ele inalado. No pulmo, uma minoria de fibras adquire um envoltrio por protena frrica, sendo ento chamada de corpo de asbesto, uma forma especfica de corpo ferruginoso(11). Uma variedade de tcnicas pode permitir a avaliao qualitativa e quantitativa da presena de asbesto no tecido pulmonar(12). Alguns pontos que devem ser considerados: 1) exames macroscpicos e microscpicos de rotina associados com dados radiolgicos e clnicos apropriados so os mtodos primrios de diagnstico das DRA(11); 2) independente do nmero de corpos ou fibras encontrados, sua presena por si s no significa doena. A quantificao de fibras no tecido fornece estimativa do nvel de exposio, que pode ou no ser indicador de determinada doena. Por exemplo, nvel elevado de fibras de amosita ou contagem elevada de CA em paciente com mesotelioma usualmente implicar o asbesto como agente envolvido, mas o mesmo no poder ser dito com certeza se for um carcinoma de pulmo(11); 3) com o uso de agentes digestivos no tecido, a quantificao ser necessria e dever ser comparada em relao populao geral(12). Uma vez que a populao tem asbesto nos pulmes, a mera demonstrao qualitativa da presena de fibras ou CA em um tecido digerido no tem valor. Mtodos especficos de anlise Tcnicas como microscopia de polarizao, colorao por disperso e difrao quantitativa por raios X so adequadas para identificar o asbesto de produtos especficos ou no ar, mas no podem ser usadas no tecido(11). Como regra, fibras retidas no corpo por algum tempo no so birrefringentes. Fibras no revestidas podem ser visveis ao microscpio ptico; contudo, podem estar abaixo do poder de resoluo do microscpio; e mesmo quando identificadas, no h como diferenci-las de outros tipos de fibras comuns nos pulmes(11). Corpos de asbesto, por outro lado, so facilmente visveis ao microscpio ptico, sendo marcadores especficos de asbesto na maioria da populao(11). O mtodo mais simples, rpido e menos dispendioso, mas tambm menos quantificvel de determinar asbesto no pulmo, o seu achado ou contagem do nmero de CA nos cortes histolgicos. Pelo pequeno volume de tecido contido num corte histolgico de rotina, em geral 5m, os preparados histolgicos so muito insensveis detectores de CA. Todavia, adotamos o mesmo critrio proposto por Roggli et al.(13), ou seja, conhecido o nvel de exposio ao asbesto
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da populao em questo (no devem ser encontrados aps examinar de um a 100 cortes), a observao de um CA em um corte de 5m usualmente indica exposio ocupacional. Para tanto, o patologista dever rastrear a procura em 50 campos de grande aumento, utilizando para isso aprofundamento dos cortes. Como os CA no so facilmente visualizados nos cortes corados H&E, coloraes para ferro devem ser utilizadas, para facilitar ao patologista sua identificao. A contagem definitiva dever ser efetuada por microscopia eletrnica aps digesto enzimtica dos cortes de pulmo. Essa tcnica pode ser realizada mesmo aps a incluso do tecido pulmonar em blocos de parafina. Os ndices numricos finais devero ento ser comparados com ndices da populao exposta em geral e expressos atravs de alta ou baixa exposio(12). No Quadro 2 podem ser apreciados alguns valores. Em nossa rotina diagnstica, examinamos cortes de tecido pulmonar a 5m corados pela H&E e Perls, rastreando todos os campos possveis se o espcimen for oriundo de bipsia transbrnquica, ou at 100 campos de grande aumento se a bipsia foi a cu aberto, aprofundando os cortes, se necessrio. A seguir os blocos de parafina seguem para digesto enzimtica e anlise sob o microscpio eletrnico.

ALTERAES PLEURAIS NO NEOPLSICAS

A doena pleural a manifestao mais importante de exposio ao asbesto(14). As manifestaes no malignas de exposio ao asbesto no espao pleural incluem as placas pleurais circunscritas, o espessamento (fibrose) pleural difuso, atelectasia redonda e o derrame pleural relacionado ao asbesto. Placas pleurais As placas pleurais, ao mesmo tempo em que so marcadores mais comuns de exposio ao asbesto(15), constiQUADRO 2 Fibras de asbesto por microscopia eletrnica no pulmo(1,12) Fibras/mg Mdia/mg Comprimento Populao geral Minas (Quebec) Placas pleurais Asbestose Grau 0 Grau I Grau II Mesotelioma < 1.000 < 100 2 a 300 < 5 m > 5 m Tipo crisotila

10 vezes maior 100 a 5.000/mg 2.000 a 19.000/mg 135.000/mg 1.370.000/mg normal a asbestose

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tuem-se em DRA. Todas as fibras de asbesto tm igual capacidade de induzir placas pleurais, porm a extenso das placas no apresenta relao clara com exposio cumulativa. macroscopia so leses circunscritas, levemente sobrelevadas, esbranquiadas, irregulares, encontradas na pleura parietal e, raramente, na pleura visceral(11). Podem ser pequenas ou extensas, comumente localizadas nos segmentos laterais e posterior das zonas mdias dos pulmes, onde ento acompanham o contorno das costelas e do diafragma. Comumente, elas acompanham as fissuras lobares e podem invadir o mediastino e pericrdio, raramente, porm, comprometendo os pices ou sulco costofrnico. Histologicamente, placas pleurais associadas ao asbesto so caracterizadas por leses pouco celulares, extensa colageinizao atravs de fibras em caracterstico arranjo em basket woven, delimitadas por fino revestimento de clulas mesoteliais. O envolvimento da pleura parietal uniforme, com mnimo espessamento da pleura visceral, no havendo, porm, adeses entre os dois folhetos. Calcificaes pleurais freqentemente se desenvolvem sobre essas leses fibro-hialinas ao longo do curso de exposio. A patognese das placas pleurais baseada no efeito direto das fibras que alcanam o espao pleural(16). Tendem a aumentar lentamente de tamanho durante dcadas e raramente podem levar ao aparecimento do mesotelioma maligno difuso. So assintomticas, desde que no estejam associadas a asbestose pulmonar ou obliterao do seio costofrnico, consistindo de achados incidentais radiografia de trax(17). Tm sido reconhecidas como causa de reduo de valores nas provas de funo pulmonar, principalmente a CVF/VEF1(18). Radiologicamente, podem ser visibilizadas ao longo da parede lateral, principalmente se calcificadas. As posies em oblquo e a tomografia computadorizada (TC) aumentam a deteco. A TC til para detectar placas perivertebrais e pericrdicas, enquanto a TC de alta resoluo clarifica as leses diafragmticas(19). Usualmente, so bilaterais (80%) e, quando unilaterais, podem ser devidas ao trauma, tuberculose prvia ou colagenoses. A histologia no necessria para o diagnstico na grande maioria dos casos. Espessamento (fibrose) pleural difuso O espessamento (fibrose) pleural difuso associado ao asbesto pode ser localizado ou difuso, uni ou bilateral(14,20). Macroscopicamente, as leses variam de leve opacidade da superfcie pleural a colorao brancacenta obliterando a transparncia habitual da serosa. Espessamento difuso freqentemente visibilizado como uma tela de 5 a 10cm de extenso craniocaudal, afetando em 90% dos casos o seio costofrnico, as fissuras interlobares e interlobulares. Enquanto as placas pleurais fibrosas comprometem a pleura parietal, o espessamento fibroso uma doena

da pleura visceral, que pode ocorrer mesmo em pacientes com mnima fibrose pulmonar (21). Corpos ou fibras de asbesto so freqentemente encontrados na pleura visceral, no parnquima subjacente, ou em ambos. H trs mecanismos diferentes envolvidos na fibrose pleural difusa(20-22). O primeiro a confluncia de grandes placas pleurais fibrosas ocorrendo em 10 a 20% dos casos. O segundo envolve a extenso da fibrose subpleural pleura visceral em 10 a 30% dos casos. O mecanismo mais comum envolvido, no entanto, a resoluo fibrtica de derrame pleural, determinando, ento, o espessamento. Esse mecanismo altamente realado pela constatao radiolgica ou por toracocentese de derrame pleural prvio em um tero dos pacientes que desenvolveram fibrose pleural difusa. O mecanismo irritativo que desencadear o processo fibrtico idntico ao das placas pleurais, diferindo apenas pela deposio das fibras nas reas subpleurais parenquimatosas do pulmo. A fibrose pleural difusa ocorre aps curto tempo de intensa exposio ao asbesto, com tendncia progresso ao longo dos anos(22). Quando leve, pode ser assintomtica e descoberta como achado radiolgico, enquanto a forma difusa da leso freqentemente conduz dispnia, tosse seca crnica e dor torcica, acompanhadas de disfunes respiratrias restritivas, que variam em funo direta da resposta fibrtica(21,22). Raramente, porm, pacientes com doena bilateral grave desenvolvem insuficincia respiratria e morte. Na radiografia torcica, a fibrose pleural difusa apresenta-se como opacidade pleural contnua comprometendo acima de 25% da superfcie pleural, freqentemente envolvendo o ngulo costofrnico. Pode ser uni ou bilateral e associada presena ou ausncia concomitante de asbestose e calcificaes pleurais(19). Raramente, a fibrose pleural poder determinar a formao de um pseudotumor com base pleural (atelectasia redonda). TC particularmente til em determinar as relaes entre a fibrose pleural difusa e outras anormalidades pleurais, bem como diferenciar entre fibrose pleural e depsitos de gordura. A fibrose pleural difusa no exclusiva da exposio ao asbesto e pode representar antiga reao inflamatria tuberculose, cirurgia torcica, trauma torcico hemorrgico e reaes a drogas. O padro radiolgico ajuda tambm na diferenciao, desde que o achado de alteraes intersticiais bilaterais bibasais em associao com placas pleurais sugere fortemente o diagnstico de exposio ao asbesto. A bipsia poder ser requerida quando a leso torcica for progressiva ou quando malignidade o diferencial. Atelectasia redonda Atelectasia redonda uma rara complicao de doena pleural asbesto-induzida(23). determinada por cicatrizao e fuso dos folhetos parietal e visceral, resultando
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na invaginao da pleura e aprisionamento do pulmo adjacente, conduzindo atelectasia. O resultado a formao de uma massa pseudotumoral, cuja TC demonstra continuidade entre as reas de espessamento pleural difuso, evidncias de perda de volume no pulmo adjacente, ou a caracterstica cauda de cometa de vasos e brnquios entrando em uma massa bem delimitada. A TC demonstra ainda estabilidade da leso ao longo dos anos, o que suporta um diagnstico de leso benigna, presena de placas pleurais ou alteraes parenquimatosas, como evidncias de exposio ao asbesto. A localizao do processo envolve os segmentos inferior e posterior, podendo em um tero dos casos encontrar-se leses mltiplas. Em outros, um derrame pleural lento pode preceder o aparecimento. Se a natureza benigna da leso duvidosa na anlise radiolgica, broncoscopia ou bipsia transparietal sero necessrias para afastar processo neoplsico. Derrame pleural Derrame pleural agudo e benigno pode ser uma manifestao comum em pacientes com 30 a 40 anos de exposio ao asbesto(24). O perodo de latncia do derrame mais curto que o das placas pleurais, mesotelioma maligno, ou cncer de pulmo, ocorrendo em geral nos primeiros 12 a 15 anos aps incio da exposio. Em 50% dos pacientes, sintomas ocorrero na vigncia de pleurisia (dor torcica, dispnia, tosse e febre), com derrame hemorrgico, exames bioqumicos normais, eosinofilia e presena de clulas mesoteliais. Raramente, corpos de asbesto (CA) so encontrados, embora eles possam estar presentes no tecido pulmonar subjacente. O derrame pode persistir por seis meses ou mais, sofrer reabsoro espontnea, ou recorrer contralateralmente, no sendo indicao de mesotelioma futuro, embora pacientes tenham risco de desenvolver asbestose tanto quanto os com fibrose pleural difusa. Adicionalmente, pacientes com derrame associado ao asbesto tm maior risco de desenvolver fibrose pleural difusa(1). A bipsia pleural necessria, principalmente, para afastar diagnstico de mesotelioma maligno. Histologicamente, o quadro dominado por pleurisia fibrosa crnica com mnima celularidade. Seguimento do paciente tambm requerido, uma vez que o diagnstico definitivo de derrame pleural benigno no poder ser estabelecido at que seja constatado um intervalo de trs anos livre de tumor(1).

ASBESTOSE
Asbestose definida como uma fibrose intersticial difusa dos pulmes como conseqncia da exposio ao asbesto. As caractersticas clnicas tanto quanto histopatolgicas da fibrose so semelhantes a outras causas de fibrose intersticial, excetuando-se o achado de fibras ou corpos de asbesto (CA) no tecido pulmonar, alm das quanJ Pneumol 27(4) jul-ago de 2001

tidades comumente encontradas na populao em geral. Sintomas de asbestose incluem tosse e dispnia e estertores basilares inspiratrios. descrito baqueteamento dos dedos, porm estas alteraes so raramente observadas em nosso meio. Alteraes funcionais respiratrias podem ocorrer numa percentagem de casos e incluem anormalidades nas trocas gasosas, um padro restritivo e obstrutivo devido doena de pequenas vias areas ou mais comumente pelo fumo. Tabagismo atual ou no passado detectado em 50-70% dos nossos pacientes. Nesse contexto, sua abordagem dever ser multidisciplinar e incluir epidemiologia, clnica, radiologia, provas de funo pulmonar e patologia. Na rotina diagnstica, especialmente para o patologista geral, h dificuldades na caracterizao morfolgica da doena, sobretudo pela falta de critrios padronizados microscopia ptica e da necessidade em realizar microscopia eletrnica para contagem e identificao das fibras. Nesse contexto, problemtica a questo da indicao da ME de rotina em algumas situaes, pelo simples fato de praticamente no se disporem de centros especializados para faz-la no pas. Realmente, em nossa rotina diagnstica difcil realizar a ME, uma tcnica bastante sofisticada, restrita na maioria das vezes a alguns centros especializados e, mesmo em tais centros, desprovida do equipamento necessrio para a contagem das fibras. Seguramente, tais mtodos no so primrios e correspondem a excees na prtica mdica. Contudo, apesar das dificuldades, entendemos que a contagem do tipo e nmero de fibras por grama de pulmo seco, bem como a contagem do nmero de CA, devam ser praticados sempre que possvel, pois podero fornecer informaes especficas do tipo de exposio, especialmente a presena de anfiblios e sua comparao com as populaes no expostas. Torna-se, portanto, imperioso o conhecimento dos padres morfolgicos de apresentao da doena pulmonar e, sobretudo, sua correlao com a radiologia. Asbestose associada com altos nveis de exposio est geralmente tambm associada com sinais radiolgicos de fibrose parenquimatosa. Todavia, possvel que fibrose leve possa ocorrer a baixos nveis de exposio e critrios radiolgicos nem sempre sero preenchidos em casos de fibrose parenquimatosa detectada histologicamente. O reconhecimento da asbestose radiografia de trax segue os padres preconizados pela classificao ILO(19), na qual achados radiolgicos de pequenas opacidades so aceitos como estdios iniciais de asbestose. TCAR poder confirmar os achados radiolgicos de asbestose e detectar alteraes iniciais no identificadas radiografia de trax, mas dever ser realizada em casos selecionados. Os efeitos do fumo devero ser considerados na avaliao clnica e funcional respiratria da asbestose precoce, provas de funo e sintomas respiratrios.

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Do ponto de vista da anatomia patolgica, por doena intersticial difusa entende-se o comprometimento inflamatrio/fibrtico/remodelador do tecido conjuntivo de sustentao das estruturas parenquimatosas pulmonares, a saber, o interstcio axial (vias areas), septal (alvolos) e perifrico (subpleural). No Quadro 3 apresentada a classificao para as formas histoanatmicas de envolvimento pulmonar na exposio ao asbesto. A fim de padronizar o diagnstico histolgico e a graduao da asbestose, em nossa rotina temos utilizado a classificao modificada do CAP-NIOSH(25) e preconizada por Roggli et al.(13), por ser mais abrangente e levar em considerao leses precoces e avanadas. Leses precoces envolvem o interstcio axial de sustentao das vias areas (bronquolos terminais), sendo por isso classificadas por alguns autores como bronquiolites associadas ao asbesto(11) ou fibrose intersticial grau I(13) Subseqentemente, a doena progride para envolver o cino pulmonar, ou seja, o interstcio de sustentao dos bronquolos respiratrios, ductos e alvolos adjacentes, sendo ento classificada como fibrose intersticial graus II, III e IV(13) ou, respectivamente, fibrose intersticial graus II, III e pneumonia intersticial usual(11), de acordo com a extenso histoanatmica de envolvimento. A fibrose intersticial grau IV(13) ou asbestose pulmonar(11) corresponde ao padro histolgico pneumonia intersticial usual UIP, da Classificao Internacional das Pneumonias Intersticiais Idiopticas proposta recentemente pela ATS/ ERS(26). O quadro histopatolgico inicialmente dominado por reao inflamatria rica em clulas linfides e macrofgi-

cas, que alargam e deformam o tecido conjuntivo intersticial, numa seqncia progressiva envolvendo bronquolos e tecido alveolado do cino pulmonar (ductos, sacos e alvolos). A interao macrfago/linfcito culmina com a liberao de substncias ativadas, citocinas, responsveis pela digesto enzimtica do citoesqueleto pulmonar e ativao de fibroblastos, que do incio ao remodelamento pulmonar. Com o progredir da doena, instala-se a obliterao fibrtica e remodelamento do cino pulmonar, com conseqente faveolamento e perda funcional das reas de trocas gasosas. As fibras de asbesto depositam-se ao longo das bifurcaes. A sistemtica para o diagnstico de asbestose pulmonar dever incluir: I) bipsia pulmonar aberta II) histopatologia III) diagnstico de asbestose pulmonar correlao clnico-radiolgico-funcional e grau de exposio IV) identificao e contagem de fibras e CA ao microscpio eletrnico V) dificuldades diagnsticas I) Bipsia pulmonar aberta abordagem indicada, pois permite classificar o processo dentro dos compartimentos pulmonares. A bipsia transbrnquica, por vezes indicada em pacientes sem condies para abordagem invasiva, poder trazer informaes quanto ao estadiamento do processo inflamao/ fibrose e na eventual presena do CA, porm no permitir determinar o padro histopatolgico de envolvimento pulmonar.

QUADRO 3 Classificao dos padres histoanatmicos de envolvimento pulmonar na exposio ao asbesto CAP-NIOSH(25) Fibrose intersticial Interstcio axial (bronquolos terminais) Grau I Bronquiolite associada ao asbesto Churg e Green(11) Roggli et al.(13) Fibrose intersticial Grau I

Fibrose intersticial Interstcio axial + (bronquolos respiratrios) Interstcio septal Interstcio perifrico = (cino pulmonar) Grau II Grau III ou Grau IV

Fibrose intersticial Grau II Grau III Pneumonia intersticial usual (UIP)

Asbestose pulmonar (pneumonia intersticial usual (UIP))

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Asbesto, asbestose e cncer: critrios diagnsticos

II) Histopatologia Os critrios histopatolgicos incluem: localizao histoanatmica do processo no interstcio pulmonar; extenso do processo nos compartimentos pulmonares; determinao da injria parenquimatosa; determinao da reao parenquimatosa injria; determinao do padro histolgico de envolvimento fibrose intersticial grau I fibrose intersticial graus II e III pneumonia intersticial usual ou fibrose pulmonar grau IV identificao do CA H&E Perls classificao do padro histoanatmico associado ao asbesto (Quadro 3) O primeiro critrio histolgico de envolvimento pulmonar ser localizar, ao menor aumento do microscpio, o processo no interstcio pulmonar: axial, septal ou perifrico. A seguir, ainda no menor aumento, determina-se a extenso do processo nos compartimentos pulmonares: lobular (bronquolo terminal) e acinar (bronquolo respiratrio, ductos e alvolos). Passa-se, ento, a determinar, agora ao maior aumento do microscpio, o tipo de injria (necrose, degenerao, edema, hemorragia, infarto, neoplasia, etc.) e reao (inflamao/reparao/remodelamento-cistos). Nessa fase j ser possvel determinar o padro histolgico geral de envolvimento pulmonar em trs entidades: fibrose intersticial grau I, fibrose intersticial grau II/III, pneumonia intersticial usual ou fibrose intersticial grau IV. fibrose intersticial grau I: inflamao/fibrose envolvendo o interstcio axial peribronquolo terminal com ou sem extenso ao interstcio septal dos alvolos imediatamente adjacentes ao lbulo pulmonar; fibrose intersticial grau II ou III: inflamao/fibrose envolvendo o interstcio axial, com extenso ao interstcio septal dos alvolos do cino; pneumonia intersticial usual: reas de inflamao/ fibrose/cistos, envolvendo o interstcio axial, septal e perifrico do cino, em uma caraterstica heterogeneidade temporal ao menor aumento do microscpico, intercaladas com reas de pulmo normal. O prximo critrio dever incluir a identificao de CA, inicialmente H&E e, posteriormente, sob colorao com o azul da Prssia (tcnica do Perls). A procura pelos CA dever incluir o rastreamento de um a 100 campos de grande aumento, utilizando cortes seriados do espcimen(27). A identificao de um corpo de asbesto na vigncia de um dos trs padres histolgicos descritos fecha o diagnstico de fibrose intersticial ou pneumonia interstiJ Pneumol 27(4) jul-ago de 2001

cial usual associada ao asbesto. A classificao da fibrose intersticial ao asbesto dever ser graduada de acordo com a extenso de comprometimento do lbulo ou cino pulmonar (Quadro 3). III) Diagnstico final de asbestose pulmonar O diagnstico histolgico final de asbestose incluir a identificao de fibrose intersticial difusa em tecido pulmonar adequadamente inflado, em locais distantes presena de um cncer ou outras tumoraes, acrescido da presena de dois ou mais CA em cortes de tecido de 1cm2(12,27) ou contagem de fibras no revestidas alm dos padres determinados pelo laboratrio em questo(6). IV) Contagem de fibras ao microscpio eletrnico Na impossibilidade de ser efetuada de rotina, seu uso obrigatrio para o diagnstico definitivo de asbestose pulmonar em duas situaes. Na primeira, quando houver histria de alta exposio durante o perodo crtico, curso clnico de doena intersticial difusa, porm com padro histopatolgico incaracterstico (por exemplo, uma granulomatose ou BOOP). Na segunda, h o padro histopatolgico caracterstico, sem a presena do corpo de asbesto, curso clnico favorvel, porm a histria de baixa exposio ocupacional ou fora do perodo crtico. V) Dificuldades para o diagnstico H evidencias de que casos raros de asbestose ocorrem sem significante nmero de CA. Esses casos so reconhecidos distinguveis da fibrose pulmonar idioptica somente pela anlise de fibras no revestidas em pulmo seco. Alguns casos de asbestose relacionada exposio de crisotila pura podem ocorrer, com prolongado intervalo entre a ltima exposio e o diagnstico e poucos ou no detectveis CA, alm de baixa contagem de fibras no pulmo seco. A existncia de tais casos especulativa e, se o diagnstico puder ser feito, dever ser realizado em outras bases clnicas ou radiolgicas, combinadas aos dados de exposio. Padres fibro-inflamatrios outros alm da convencional asbestose tm sido descritos para trabalhadores com exposio ocupacional ao asbesto, incluindo um padro semelhante ao da pneumonia intersticial descamativa (DIP), a ocorrncia de inflamao granulomatosa, um quadro que lembra pneumonia intersticial linfide, e bronquiolite obliterante com pneumonia organizante. Embora o padro DIP com CA seja provavelmente asbesto-relacionado, os outros padres no tm sido associados. As dificuldades maiores para o diagnstico final de asbestose incluiro algumas situaes citadas a seguir. Na ausncia de um dos trs padres histopatolgicos descritos, porm com o corpo de asbesto presente, o diagnstico final de asbestose dever embasar-se na histria ocu-

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pacional, no curso clnico-radiolgico-funcional de doena pulmonar difusa e, mais importante, na identificao e contagem de fibras pela microscopia eletrnica. S nessas situaes que, por exemplo, um padro histopatolgico de pneumonia organizante (antiga BOOP) ou sarcoidose poder ser a forma de apresentao da asbestose pulmonar. Em outra situao, como, por exemplo, diante de um padro histopatolgico de UIP com ausncia de corpo de asbesto, de curso clnico-radiolgico-funcional para doena pulmonar difusa, porm com contagem de fibras inferior ou dentro dos padres encontrados na populao geral, o diagnstico de asbestose pulmonar deve ser cauteloso, mesmo na vigncia de histria ocupacional compatvel. Nesse caso, outras causas (colagenoses, idioptica) devero ser investigadas como base para a UIP. Da mesma forma, diante de um padro histopatolgico de UIP sem o CA, com impossibilidade de realizar microscopia eletrnica, porm com histria de alta exposio ocupacional, seguindo curso clnico-radiolgico-funcional de doena pulmonar difusa, ser potencialmente vivel estabelecer o diagnstico de asbestose pulmonar. Pelo que foi exposto, depreende-se que o patologista, clnico e radiologista devem estar atentos para a presena obrigatria dos seguintes requisitos antes de estabelecer um diagnstico de asbestose pulmonar: padro histopatolgico de comprometimento inflamatrio/fibrtico do interstcio pulmonar, na forma de fibrose intersticial (graus II, III e IV); exposio ocupacional; curso clnico-radiolgico-funcional de doena pulmonar difusa; contagem e determinao de fibras microscopia eletrnica acima dos nveis padronizados para a populao em geral.

CNCER DE PULMO
O risco de cncer de pulmo entre populaes expostas ao asbesto sabidamente conhecido. Entretanto, sua ocorrncia depende, entre outros, da carga ou dose de exposio e do tipo de fibra. Inmeros estudos epidemiolgicos demonstram essa correlao(28-30). Tal risco maior ainda quando a asbestose est presente(30-32); o risco relativo tambm parece estar aumentado em relao gravidade da fibrose pulmonar e da carga de fibras no pulmo(33). Alguns estudos revelam altas freqncias, acima de 40%, de cncer de pulmo em portadores de asbestose(34,35), enquanto outras pesquisas mostram propores de at 18% em algumas coortes(36). Os quatro tipos maiores de cncer de pulmo (escamoso, adenocarcinoma, pequenas e grandes clulas) podem estar relacionados com a exposio ao asbesto, sendo possvel a ocorrncia de qualquer um deles, no havendo

predileo para um tipo histolgico ou outro, e no diferindo daqueles atribudos a outras causas(31). Em qualquer circunstncia de fundamental importncia estimar a carga ou dose de exposio, pois, com pouco tempo de exposio em altas concentraes, o risco para seu aparecimento de duas ou mais vezes(6). Em exposies muito elevadas (sinais de asbesto na atividade ocupacional de isolamento trmico ou acstico), o risco de cncer de pulmo pode dobrar, mesmo com exposies menores que um ano. O risco relativo para esse tipo de tumor estimado de 0,5 a 4% para cada fibra por centmetro cbico por ano (fibra/ano) da exposio cumulativa, que ao nvel de 25 fibras/ano tem risco estimado duas vezes maior de ocorrncia desse tumor. A carga pulmonar de dois milhes de fibras de anfiblio maior que 5m por grama de pulmo seco ou de 5 milhes de fibras de anfiblio menor que 1m pode correlacionar-se com o dobro do risco de aparecimento do cncer de pulmo(6) (esta seguramente uma das principais razes para que, sempre que possvel, deva ser determinada a carga de tipos de fibras no tecido pulmonar, bem como a contagem de CA no tecido e lavado broncoalveolar). Essa concentrao de fibras guarda um paralelismo com a contagem de CA. O achado de 5.000 a 15.000 CA por grama de pulmo seco ou de 5 a 10 CA por ml de LBA comparvel com carga de fibras; quando essa concentrao menor que 10.000 CA/grama de pulmo seco, a anlise de fibras por ME recomendada(6). Sabendo-se que a crisotila, em funo de seu clearance mais rpido ou menor biopersistncia no se acumula nos pulmes, da mesma forma que os anfiblios, considera-se como melhor indicador para risco de cncer de pulmo a exposio cumulativa em fibras/ano e no a anlise da carga de fibras no tecido pulmonar. Devido alta incidncia de cncer de pulmo na populao geral, fumantes e no fumantes (30% ocorrem em no fumantes e no expostos ao amianto)(31), no possvel provar com preciso determinstica que o asbesto seja o fator causal para determinado paciente, visto como um indivduo, mesmo quando a asbestose est presente. As estimativas do risco relativo de cncer de pulmo relacionado com a exposio ao asbesto so baseadas em diferentes estudos de bases populacionais nas quais no se evidencia consenso, mas, sim, pontos controversos. Entretanto, elementos vinculados a causas requerem concluses mdicas baseadas em anlises probabilsticas para que se possa inferir ou imputar a essa exposio o fator causal ou contribuinte para a doena. A exposio cumulativa ao asbesto, em bases probabilsticas, deve ser considerada como um dos principais critrios para atribuio do risco para cncer de pulmo.
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A presena de asbestose um indicador de alta exposio e tambm pode ser considerada como risco adicional para o cncer de pulmo. Entretanto, alguns autores referem que a no ocorrncia de asbestose no seja condio para excluir essa fibra como fator contribuinte para o aparecimento da neoplasia(6,31). No mesmo sentido, a presena de placas pleurais um indicador de exposio ao asbesto. Quando isoladas, ou pouco expressivas, podem ser correlacionadas com baixas exposies. Quando muito expressivas, bilaterais, extensas, com espessamento pleural difuso, bilaterais ou no, podem ser associadas a exposies mais intensas. Esses casos devem ser considerados como preditivos ou indicadores de morbidade e sua atribuio ao cncer dever ter suporte consistente na histria ocupacional, com substancial exposio cumulativa e contagem de fibras e CA no tecido pulmonar(12,29). Dessa forma, consideramos que em estudos epidemiolgicos prospectivos os portadores de placas pleurais devero ser reavaliados, tendo em vista esses fatores que atribuem maior risco de neoplasia. Embora os efeitos do consumo tabgico nos casos de cncer de pulmo sejam sabidamente conhecidos e estimados, os efeitos do risco de exposio ao asbesto devem ser devidamente considerados, especialmente conhecendo-se suas aes sinrgicas multiplicativas(6).

MESOTELIOMA MALIGNO
Mesotelioma maligno compromete qualquer membrana serosa e pode ser induzido por inalao do asbesto(37,38). Estudos epidemiolgicos e anlises mineralgicas cuidadosos estabelecem diretas evidncias de que a maioria dos mesoteliomas encontrada em indivduos expostos ao amianto ou asbesto(27). Mesmo em casos de mesoteliomas nas mulheres, que so de duas a dez vezes menos comuns que nos homens, anlise mineralgica dos tecidos para deteco de fibras minerais revela contagens de anfiblios nos pulmes maior do que nos controles(11). Com exceo de certos tipos histolgicos de mesotelioma que so benignos, ou de potencial intermedirio (e.g.: mesotelioma multicstico, mesotelioma benigno papilfero), todos os tipos de mesotelioma maligno podem ser induzidos pelo asbesto, com os anfiblios mostrando maior potencial carcinognico do que a crisotila(38,39). Estudos em animais demonstram que o processo tem incio com uma reao granulomatosa aps injeo das fibras na pleura, subseqentemente colageinizando, coalescendo e circunscrita por uma camada de clulas mesenquimais e clulas mesoteliais(40). Segue-se a transformao neoplsica com extensa substituio da superfcie por clulas mesenquimais e epiteliais. Todas as fibras de asbesto tm potencial para produzir mesotelioma. O asbesto age como iniciador e promotor, sendo por isso conJ Pneumol 27(4) jul-ago de 2001

siderado um carcingeno completo, pelo menos na induo do mesotelioma em animais. A grande propenso de os anfiblios induzirem mais mesoteliomas no homem est relacionada s suas propriedades geomtricas (fibras longas e finas), favorecendo sua penetrao profunda e resistncia degradao, o que, em termos gerais, favorece sua persistncia nos tecidos. Ainda no se estabeleceu definitivamente se as fibras que iniciam o mesotelioma necessitam de translocao para o espao pleural ou podem agir a partir do parnquima pulmonar subpleural em contato direto com as clulas mesoteliais ou via rede de citocinas(40). Contagens de fibras nos pulmes excedendo os padres estabelecidos pelo laboratrio em questo ou a presena radiolgica ou patolgica de leso tecidual associada ao asbesto (e.g.: asbestose ou placas pleurais) ou evidncias histopatolgicas de contedo anormal de asbesto (e.g.: CA nos cortes histolgicos de pulmo) devero ser suficientes para relacionar um caso de mesotelioma exposio ao asbesto em bases de probabilidade. Na ausncia de tais marcadores, histria de significante exposio ocupacional, domstica ou ambiental suficiente(6). H evidncias de que mesoteliomas peritoneais esto associados com maiores nveis de exposio ao asbesto do que os mesoteliomas pleurais(41). Questes duvidosas colocamse em casos de mesotelioma para os quais a contagem de fibra em pulmo ou pleura secos se situa dentro dos padres preconizados para a populao geral. Os seguintes pontos devero ser considerados ao estabelecer a etiologia ocupacional(6): A grande maioria dos mesoteliomas devida exposio ao asbesto. Mesotelioma pode ocorrer em casos com baixa exposio ao asbesto. Todavia, cargas baixssimas de exposio traduzem riscos extremamente baixos. Em torno de 80% dos pacientes com mesotelioma referem algum grau de exposio ocupacional ao asbesto, de forma que sempre dever ser investigada cuidadosamente a histria ocupacional e ambiental. Uma histria ocupacional de breve exposio dever ser considerada como suficiente para que o mesotelioma seja designado como relacionado ocupao. Um mnimo de dez anos a partir da primeira exposio requerido para atribuir o mesotelioma exposio ao asbesto, mesmo que na maioria dos casos o intervalo de latncia seja maior (30 a 40 anos). O fumo no tem influncia no risco para o mesotelioma. Marcadores histolgicos, imuno-histoqumicos e ultraestruturais para o diagnstico so bem estabelecidos(38). Consultas a especialistas devem ser realizadas em casos atpicos, ou naqueles nos quais o diagnstico incerto devido s discordncias dos achados ou nos quais a quan-

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tidade de material disponvel insuficiente para o diagnstico definitivo. Mesoteliomas freqentemente apresentam-se com derrame pleural, dispnia e dor torcica(42). Dificuldades no diagnstico dos mesoteliomas malignos O diagnstico do mesotelioma maligno apresenta dois problemas maiores. O primeiro diz respeito ao estabelecimento do diagnstico com base nas evidncias patolgicas. O segundo diferenciar mesoteliomas de carcinomas e sarcomas metastticos pleura ou peritnio e de sarcomas primrios da parede torcica. Todos esses tumores podem mimetizar intimamente a apresentao macroscpica e microscpica do mesotelioma(1,11,31,38). Separao de um tumor primrio localizado de pleura pode ocasionalmente ser um problema diagnstico. Embora a literatura mais antiga sugira que no possvel firmar o diagnstico de mesotelioma sem autpsia, a maioria dos mesoteliomas, assim como outros tumores humanos, mostram caractersticas macro e microscpicas, assim como padres histoqumicos e imuno-histoqumicos, de forma que bipsias cirrgicas abertas ou grandes bipsias toracoscpicas mostram-se adequadas para os propsitos finais de diagnstico(38). Bipsias por agulha algumas vezes permitem o diagnstico, mas menos freqentemente que bipsias abertas. J o diagnstico do mesotelioma em bases citolgicas permanece controverso. O Quadro 4 mostra um esquema para subclassificar mesoteliomas malignos por exame histolgico(38,42). Genericamente, podem ser divididos em epiteliais (75%), sarcomatosos (22%) e mistos (24%). Coloraes para mucina podem ser muito teis para separar mesoteliomas de carcinomas metastticos pleura (Quadro 5). Por definio, tumores produtores de mucina PAS-positivo so adenocarcinomas. Mesoteliomas produzem cido hialurnico que se cora por Alcian Blue ou ferro coloidal e pode ser removido por pr-digesto com

hialuronidase. Coloraes para mucina podem ser positivas em at 50% de casos histologicamente aceitveis como mesoteliomas, o que torna a sensibilidade da imuno-histoqumica maior que a mucina para o diagnstico. O consenso na literatura para o painel imuno-histoqumico a ser utilizado para separar mesoteliomas e carcinomas apresentado no Quadro 6. Os marcadores mais usados para carcinomas so CEA, B72.3, Leu M1, BER-EP4 combinados, conferindo boa especificidade(11,38). Outros marcadores so mostrados no Quadro 6, mas sua eficcia duvidosa. Torna-se crucial lembrar que mesoteliomas ocasionais coraro por marcadores de carcinomas, de maneira fraca, e alguns carcinomas tambm o faro

QUADRO 5 Coloraes histoqumicas para mesoteliomas e carcinomas(11) Colorao Ferro coloidal ou Alcian Blue Ferro coloidal ou Alcian Blue pr-digerido com hialuronidase PAS (distase-resistente) ou mucicarmim Mesotelioma Positivo Negativo Adenocarcinoma Positivo ou negativo Positivo antes da digesto, permanece positivo Positivo

Negativo

QUADRO 6 Imuno-histoqumica para carcinomas e mesoteliomas(11,38) Antgeno Queratina Vimentina EMA CEA Leu M1 B72.3 HMFG BER-EP4 Componente secretrio Lactognio placentrio humano Antgenos grupo sanguneo Lewis Trombomodulina K1 ME1 HBME1 Calretinina Mesotelioma + + + *+* + + + *+* + Carcinoma + + + + + + *+* + + + + + + *+*

QUADRO 4 Padres histolgicos do mesotelioma maligno(11,38) Epitelial tubulopapilfero epiteliide (clulas mesoteliais-smiles) adenomatide desmoplsico

Sarcomatoso semelhante a fibrossarcoma ou fibro-histiocitoma maligno com elementos heterlogos lembrando condrossarcoma ou osteossarcoma desmoplsico Misto epitelial e sarcomatoso

Principais reaes. A maioria dos anticorpos que cora primariamente carcinomas tambm cora ocasionalmente mesoteliomas e vice-versa. * Colorao citoplasmtica vista somente em carcinomas; forte colorao da membrana citoplasmtica vista s nos mesoteliomas.

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para marcadores de mesoteliomas. Um critrio estatstico til que duas ou mais reaes positivas aumentaro de 75 a 95% a probabilidade a favor de carcinoma. Tanto mesoteliomas como carcinomas coram para o antgeno de membrana epitelial EMA, tambm no separando entre proliferaes mesoteliais benignas e malignas. A observao de que mesoteliomas so positivos para queratina e vimentina perdeu fora, porque boa proporo de carcinomas pode expressar os dois marcadores. Queratina muito til para separar mesoteliomas sarcomatosos de sarcomas. K1 pode ser especfico para mesoteliomas, mas s funciona em cortes por congelamento, da mesma forma que ME, que tambm cora carcinomas. HBME1 funciona em parafina, mas cora 50% dos adenocarcinomas. Trombomodulina cora mesoteliomas e poucos carcinomas, mas freqente em adenocarcinomas. A calretinina cora 100% dos mesoteliomas e apenas 10% dos carcinomas em cortes de parafina. No h uma reao imuno-histoqumica definitiva para o diagnstico e seu uso deve sempre ser valorizado luz da apresentao histolgica e macroscpica da leso. A maioria das caractersticas ultra-estruturais dos mesoteliomas inespecfica, refletindo diferenciao de clulas epiteliais secretoras ou clulas mesenquimais fibroblsticas e variantes intermedirias e/ou pouco diferenciadas(11). Microvilos esto presentes na superfcie das for-

mas epiteliais e por vezes tambm das formas fibroblsticas. Presena de lume inter ou intracelular comum. Os mesoteliomas epiteliais apresentam bem formados desmossomos e tonofilamentos no citoplasma. Vilos muito alongados, interdigitantes contendo colgeno no plo basal, tm sido mais associados com mesoteliomas do que adenocarcinomas, da mesma forma que a presena de glicoclices nos adenocarcinomas. Na prtica, porm, essas caractersticas no so patognomnicas, podendo estar ausentes nos mesoteliomas pouco diferenciados. Em nossa experincia, as reaes histoqumicas e imuno-histoqumicas tm sido superiores no diagnstico diferencial.

OUTROS TUMORES NA EXPOSIO AO ASBESTO

Carcinomas de laringe, esfago, gstrico e colorretal tm sido epidemiologicamente associados com exposio ao asbesto. Porm, real associao entre asbesto e achados histolgicos nunca foi demonstrada. Todos esses tumores so comuns na populao em geral e apresentam vrias bem-documentadas causas, como tabagismo (laringe, esfago), lcool (laringe, esfago), dieta (gstrico, colorretal) e classe social. Recentes estudos tm concludo que no h evidncias concretas para risco elevado de qualquer desses tumores em trabalhadores expostos aos asbesto, nem h evidncias para efeito doseresposta(43). As mesmas consideraes so vlidas em relao s neoplasias linfoproliferativas(44).

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J Pneumol 27(4) jul-ago de 2001