Determinantes genticas del estatus de hierro TAGS: Sobrecarga de hierro, Deficiencia de hierro, Gentica, Mutaciones, Absorcin de hierro El hierro

(Fe) es un mineral esencial que se requiere para funciones bioqumicas clave tales como la sntesis de cido desoxirribonucleico (DNA, por sus siglas en ingls) y el transporte y metabolismo del oxgeno. Los humanos poseen mecanismos fisiolgicos para mantener reservas relativamente constantes de hierro. Estos mecanismos, sin embargo, poseen capacidades limitadas por lo que la deficiencia y sobrecarga de hierro son condiciones comunes. Las reservas de hierro son mantenidas balanceando las prdidas corporales de hierro, las cuales son pobremente controladas, con una absorcin intestinal de hierro estrechamente regulada. Las prdidas corporales de hierro surgen principalmente por descamacin de las clulas epiteliales (especialmente clulas intestinales) y prdida de sangre, siendo esta ltima particularmente importante en las mujeres menstruantes y en ciertas condiciones patolgicas. La deficiencia de hierro es principalmente asociada con altos requerimientos de hierro (altas tasas de crecimiento o tasas elevadas de prdida corporal de hierro) en combinacin con una dieta que contenga insuficiente hierro biodisponible para cubrir estas necesidades. La sobrecarga de hierro se encuentra usualmente en individuos con bajos requerimientos de hierro y en alguna otra condicin que lo predisponga, como la herencia de una mutacin cargadora de hierro o una anemia hereditaria. La importancia de las variaciones en las reservas de hierro se ha discutido por dcadas. A lo largo de los aos ha existido un consenso en la importancia de identificar y combatir tanto la deficiencia como la sobrecarga de hierro; sin embargo, los avances recientes den gentica molecular han proporcionado a los profesionales de la salud con nuevas y poderosas herramientas para investigar la asociacin entre estas condiciones y alguna enfermedad. La toxicidad del exceso de hierro sugiere que la sobrecarga de hierro debe ser evitada y se han identificada muchas posibles consecuencias patolgicas de una falla en mantener reservas normales de hierro. Sin embargo, las asociaciones especficas entre la sobrecarga de hierro y algunas enfermedades es todava controversial. Mientras que los estudios en humanos han sido informativos, el conocimiento sobre el metabolismo del hierro se ha beneficiado de estudios paralelos en roedores y humanos. As, el gen de la hemocromatosis (HFE) fue identificado en un estudio humano, pero los experimentos en ratones son el frente de batalla de los esfuerzos para comprender la funcin de la protena e identificar los genes modificadores. Por otro lado, varios otros genes han sido identificados en otras especies y subsecuentemente aplicados al diagnstico de condiciones de sobrecarga de hierro genticas humanas, como aquellas codificando para el receptor de transferrina (TFR) 2, el exportador de hierro basolateral duodenal 1 (IREG1) y hepcidina. Entre los genes identificados que afectan las reservas de hierro en hombre y ratn estn: HFE (sensible al estatus de hierro, interacta con TFR1 y, tal vez, con TFR2; reduce la afinidad de TFR1 por transferrina; sus mutaciones causan la hemocromatosis hereditaria tipo 1); HFE2 (funciones poco claras, pero cuya mutacin causa hemocromatosis juvenil); HFE3-receptor de transferrina (TFR)2 (se puede asociar

con HFE en clulas de la cripta duodenal o en el hgado; sus mutaciones causan hemocromatosis hereditaria tipo 3); HFE4-IREG1 (transporta hierro desde los enterocitos y las clulas del retculo endotelial; sus mutaciones causan hemocromatosis autosmica dominante); L-ferritina (cadena ligera de ferritina, esencial para la formacin del ncleo de ferritina, que es la protena de almacenamiento celular de hierro; sus mutaciones causan el sndrome de cataratas por hemocromatosis hereditaria); H-ferritina (cadena gruesa de ferritina; proporciona actividad de ferroxidasa; sus mutaciones causan la hemocromatosis hereditaria tipo 5); TF (transportador de hierro en plasma, entregando hierro a las clulas; sus mutaciones causan atransferrinemia); TFR1 (une hierro-transferrina en la superficie celular y transporta hierro hacia el interior de las clulas por endocitosis. Interacta con HFE); ceruloplasmina (ferroxidasa de plasma ligadora de cobre; sus mutaciones causan aceruloplasminemia); hepcidina (pptido antimicrobiano sintetizado en el hgado, molcula putativa sealizadora de hierro; sus mutaciones causan hemocromatosis juvenil); 2-microglobulina (une las protenas MHC clase I a las protenas de transporte a la superficie celular, une HFE); DMT1 (transporta metales divalentes hacia los enterocitos duodenales y los compartimientos endocticos de los fagocitos); Dcytb (reductasa frrica de la membrana apical); hefestina (ferroxidasa unida a membrana basolateral homlogo de Ceruloplasmina); IRP1 (regula la transicin de ferritina y transferrina por unin a IRE); entre otros. Las variaciones en las reservas de hierro pueden ser atribuidas tanto a influencias dietarias como genticas.

Mutaciones asociadas con la sobrecarga de hierro en el humano Hemocromatosis tipo 1 C282Y. La causa gentica de la hemocromatosis hereditaria (HH) eludi a los cientficos por muchos aos, hasta que en 1996 se report que la mayora de los casos de HH era causada por una mutacin de aminocido en un candidato poco esperado, HFE, que es un gen relacionado a MHC clase I, localizado en el cromosoma 6p21.3. Se ha reportado que una mutacin homocigosa en el nucletido de la posicin 845 fue la causa en el 85% de pacientes sufriendo HH. La substitucin de nucletido GA reemplaza una cistena con un residuo de tirosina en la posicin 282 de la protena (C282Y), evitando la formacin de un puente disulfuro esencial y causando que la protena se vuelva conformacionalmente inestable e incapaz de forman un complejo con el pptido 2-microglobulina. Una asociacin entre HFE y 2-microglobulina es requerida para que HFE sea expresado en la superficie celular; sin embargo, en la mutacin C282Y, este proceso de transporte en HFE est deteriorado y HFE se acumula en el retculo endoplsmico. Los datos bioqumicos muestran que HFE normal interacta con TFR1 en la superficie de la clula y en las vesculas endocticas, y reduce su afinidad de enlace por

transferrina. El mecanismo preciso por el cual HFE modula el metabolismo de Fe es materia de debate, como lo es cmo la mutacin C282Y en HFE lleva a una sobrecarga de hierro. Se ha demostrado que HFE es altamente expresado en los enterocitos de la cripta en el duodeno, pero no en los vellos, un patrn de expresin tambin observado en TFR1. Tambin se ha mostrado que HFE est estrechamente asociado con TFR2 dentro de las clulas de la cripta y es tambin expresado en las clulas de Kupffer en el hgado. Dado lo anterior, algunos investigadores piensan que HFE est involucrado en el sentir del estatus corporal de hierro, aunque la idea es todava controversial. La mutacin C282Y en HFE interrumpe la interaccin HFE-TFR1 y de alguna manera altera la forma en la cual transferrina es capturada por las clulas, aunque la base exacta por la cual dicha mutacin altera la homeostasis de hierro debe ser confirmada. Existe tambin alguna disputa sobre la penetracin clnica de la mutacin C282Y en la poblacin general, en donde los rangos de homocigosidad van de 1 en 400 en los Estados Unidos a 1 en 100 en Irlanda del Norte. La mutacin es, no obstante, muy rara en pases en los cuales la poblacin no es de ascendencia celta o del norte de Europa, como en Grecia, en donde la tasa de homocigosidad de la mutacin C282Y es <1 en 100,000. Una frecuencia de alelo global de la mutacin C282Y de 1.9& se ha reportado despus del anlisis de casi 3 mil sujetos normales de 42 poblaciones diferentes. La mayor frecuencia fue encontrada en el norte de Europa y evidencia reciente sugiere que la mutacin ocurri dentro de la poblacin germnica de la Edad de Hierro y migr con los vikingos.

H63D. La segunda mutacin ms comn en HFE que se ha identificado como causa de HH es una substitucin CG en el nucletido de la posicin 187, que deriva en un cambio de aminocido de residuo de histidina 63 a un residuo de cido asprtico (H63D). Esta mutacin es de hecho ms comn en la poblacin general que la mutacin C282Y y tiene una distribucin global, con las mayores frecuencias en Espaa. El estado H63D homocigoso raramente tiene un efecto profundo en la homeostasis de Fe. Las consecuencias clnicas se pueden manifestar cuando un paciente es un heterocigoto compuesto para C282Y y H63D, pero en estos casos, los efectos de la carga de Fe son menos severos que en los homocigotos C282Y. Estudios in vitro han sugerido que la mutacin H62D disminuye la habilidad de HFE para reducir la afinidad de enlace de TFR1 a la transferrina cargada con hierro en la superficie celular, pero el mecanismo preciso por el cual esta mutacin puede alterar la homeostasis de hierro in vivo permanecen poco claras. Parece que la

mutacin H63D en HFE acta como un modificador del metabolismo de hierro cuando se hereda con algn factor adicional para causar penetracin de la enfermedad. Un ejemplo es que los sujetos con el rasgo de -talasemia, quienes son homocigosos para H63D, tienden a tener niveles ms altos de ferritina que los portadores de -talasemia con HFE normal.

S65C. Se ha reportado que esta mutacin tiene una frecuencia de alelo de 1.6%-5.5% en los caucsicos. Como la mutacin H63D, la mutacin S65C parece producir un fenotipo de sobrecarga leve de hierro cuando es heredada con la mutacin C282Y, pero la penetracin de los heterocigotos compuestos es baja. No obstante, se ha sugerido que el cribado para la heterocigosidad compuesta S65C-C282Y es importante, pues estos individuos pueden tener un incremento en el riesgo de sobrecarga de hierro, que puede aumentarse por otros factores como el consumo excesivo de alcohol y varios factores dietarios.

Otras mutaciones gnicas de hemocromatosis. As como las mutaciones ms comunes C282Y, H63D y S65C, se han reportado otras raras mutaciones en HFE. La naturaleza de estas mutaciones HFE poco comunes vara de mutaciones de aminocidos (missense) como G93R, I105T, Q127H, V272L y Q283P, a mutaciones terminadoras (nonsense) como E168X y W169X, a mutaciones del marco de lectura (frameshift) como V68T y P160C, y variantes de sitio de ayuste (splice variants) como IV53 IG-T. La mayora de las mutaciones causales surgen en conjunto con heterocigosidad para C282 o H63D, pero se desconoce casi totalmente cmo estas mutaciones resultan en un metabolismo alterado de hierro. Es, no obstante, interesante notar que las mutaciones G93R y I105T estn en un dominio de HFE que interacta con TFR1 y tanto los mutantes E168X como los W169X resultan en HFE truncado que no es funcional. Aunque raras, estas mutaciones pueden proporcionar pistas interesantes sobre cmo la homeostasis de Fe es mantenida a nivel molecular y cmo es alcanzada la comunicacin entre la absorcin de hierro en el duodeno y las reservas de hierro en el hgado. Un estudio reciente se ha reportado sobre un paciente de trasplante de hgado, heterocigoso para una mutacin R6S no identificada en HFE, recibiendo un hgado de un donador heterocigoso a C282Y. El receptor no tena historia previa de carga de hierro, pero 4 aos despus del trasplante desarrollo sobrecarga del mineral. Este reporte ha renovado la idea casi olvidada de que el

duodeno y el hgado no son factores mutuamente exclusivos cuando se considera la regulacin de la absorcin de hierro en respuesta a las reservas del mismo, y complica an ms el papel de HFE en el hgado y en el intestino en el control de la homeostasis de Fe.

Hemocromatosis relacionada a genes diferentes al de la hemocromatosis Hemocromatosis tipo 2 o hemocromatosis juvenil. La hemocromatosis tipo 2 ha sido denominada hemocromatosis juvenil (JH, por sus siglas en ingls) porque los sntomas aparecen en la segunda o tercera dcadas de vida ms que en la cuarta o quinta dcadas como se ve en los homocigotos C282Y o en los heterocigotos C282Y-H63D. JH es una enfermedad autosmica recesiva rara con consecuencias clnicas mucho ms severas que la clsica HH. Los sntomas de JH incluyen deposicin temprana de hierro en el hgado, diabetes, enfermedad en coyunturas, hiperpigmentacin de la piel y enfermedad endocrina (hipogonadismo hipogonadatrpico) y la mayora de los pacientes muere (si no son tratados) de cardiomiopata. Adicionalmente, JH afecta por igual a ambos seos, mientras que la HH clsica, relacionada a HFE, se manifiesta principalmente en hombres. No se ha confirmado el gen que causa esta enfermedad, pero reportes recientes se centran en el gen HJV, tambin conocido como HFE2, que codifica para hemojuvelina, y en el gen HAMP, tambin llamado HEPC, que codifica para hepcidina, como se explica adelante; el locus ha sido mapeado al cromosoma 1q21. La rpida presentacin de sobrecarga de Fe en la hemocromatosis tipo 2 indica que el gen responsable es un importante jugador en el mantenimiento de la homeostasis de hierro y puede proporcionar pistas esenciales de las molculas sealizadoras involucradas en la regulacin de la absorcin de hierro. Adicionalmente, hay algunos reportes de JH no ligado a 1q. Hay un reciente reporte de 2 probandas con JH causado por 2 mutaciones homocigosas separadas en el gen de hepcidina, una nueva molcula implicada en el metabolismo de hierro.

Hepcidina. La llega de la hepcidina al mundo del metabolismo del hierro ha proporcionado uno de los candidatos ms prometedores para la molcula sealizadora que ligue las reservas de hierro en el hgado y las tasas de absorcin de hierro en el intestino. Expresada en los hepatocitos, la hepcidina fue originalmente identificada como un pptido antimicrobiano encontrado en abundancia en la

orina, pero se defini que estaba involucrado en el metabolismo de hierro, de manera fortuita, cuando el gen de hepcidina fue accidentalmente noqueado en ratones que subsecuentemente desarrollaron un fenotipo de hemocromatosis. Adicionalmente, se encontr una severa deficiencia de hierro en ratones que sobreexpresaban hepcidina. Dichos modelos murinos indicaron que la pobre regulacin de hepcidina o mutaciones dentro del gen podran causar un desbalance en la homeostasis de hierro en el hombre. En efecto, como se menciona arriba, hay un reporte reciente de 2 mutaciones de hepcidina en 2 probandas con JH; una mutacin homocigosa en la cual una base guanina fue eliminada en el exn 2 en la posicin de nucletido 93, resultando en un cambio de marco, y en una substitucin terminadora CT en la posicin 166 en el exn 3, resultando en una mutacin R56X. Estas mutaciones parecen ser causas aisladas de JH, y en la mayora de los casos de JH estn ligadas a 1q. Podra ser que el gen comn responsable de JH codifica al elusivo receptor de hepcidina o algn componente de su ruta de sealizacin. Sin embargo, la severidad del fenotipo visto en pacientes con JH y el hecho de que los niveles de hepcidina son inapropiadamente bajos en pacientes con HH relacionada a HFE fortalece la idea de que hepcidina juega un papel central en el metabolismo del hierro.

Hemocromatosis tipo 3 receptor de transferrina 2. Localizado en el cromosoma 7q22, TFR2, un homlogo de TFR1, ha sido implicado como otro jugador clave en la homeostasis del hierro. A Diferencia de TFR1, la expresin del mRNA de TFR2 no parece estar regulada por los niveles celulares de hierro, aunque interacta con transferrina in vitro pero con menor afinidad que TFR1. Las mutaciones en TFR2, sin embargo, tienen un gran impacto en la homeostasis de hierro, causando sobrecarga de Fe, similar a la causada por la HH relacionada a HFE. La primera mutacin descrita, en una familia italiana con sobrecarga de hierro, fue una mutacin terminadora (nonsense) Y250X homocigosa en el exn 6 de TFR2 (substitucin CG), codificando una protena truncada. Ha habido otras mutaciones homocigosas en TFR2, reportadas en pacientes con carga de hierro. Estas mutaciones incluyen E60X, en la cual una insercin de base C causa un codn terminador (STOP) prematuro, una mutacin de aminocido (missense) M172K (substitucin TA), una mutacin AVAQ 594-597 del, en la cual una delecin de 12 bp en el exn 16 da como resultado la delecin de 4 residuos en la secuencia de protena, y una mutacin de aminocido Q690P en el exn 17. La mayora de las mutaciones en TFR2 ha sido confinada al sur de Europa, principalmente Italia; sin embargo, la mutacin AVQ 594-597 del, tambin ha sido reportada en una familia japonesa con carga severa de hierro en los hepatocitos y

en los ductos biliares. Otros estudios de cribado en el gen TFR2 en pacientes con sobrecarga de hierro han revelado muchos otros polimorfismos, pero ninguno ha probado ser la causa de la enfermedad. La distribucin tisular y las caractersticas reguladoras de TFR2 y TFR1 son distintas, y el papel preciso de TFR2 en la homeostasis de hierro debe todava ser confirmada. Recientemente, se ha demostrado que HFE tipo silvestre se colocaliza con TFR2 en las clulas de la cripta del intestino delgado, y ambas protenas interactan en un compartimento especializado del endosoma temprano, involucrado en el transporte de transferrina cargada de hierro. Sin embargo, otros investigadores no han encontrado evidencia a favor de una interaccin fsica entre HFE y TFR2.

Sobrecarga de hierro africana (siderosis de Bant). Clnicamente distinta de la HH clsica, originalmente se crea que la sobrecarga de hierro que ocurre en el frica subsahariana era el resultado del exceso en el consumo dietario de hierro, en particular el consumo de cerveza casera preparada en toneles de acero no galvanizado. Los sntomas usualmente se presentan en hombre de mediana edad con carga de hierro en las clulas parenquimales hepticas y en los macrfagos. Adicionalmente, los niveles sricos de ferritina estn con frecuencia elevados, pero los niveles de saturacin de transferrina varan. Las mutaciones en el gen HFE han sido descartadas como la causa de la carga de hierro en africanos. Ahora se cree que la heterocigosidad para un gen desconocido lleva a la predisposicin para la carga de hierro en africanos, la cual es aumentada por la ingestin excesiva de hierro, y la homocigosidad puede llevar a un fenotipo ms severo. La HH no relacionada a HFE tambin ha sido descrita en americanos de ascendencia africana, pero el factor gentico responsable no se ha confirmado. Hasta ahora, el polimorfismo SLC40A1 Q248H (exn 6, cDNA 744GT; Gln248His) del gen de la ferroportina 1 (protena transmembrana que transporta hierro del interior al exterior de la clula en enterocitos del duodeno, hepatocitos y macrfagos del sistema reticuloendotelial) es el principal candidato (ver ms adelante la hemocromatosis tipo 4).

Hemocromatosis neonatal. La hemocromatosis neonatal es una forma nica y rara de sobrecarga de hierro, caracterizada por una falle temprana en el hgado, en asociacin con deposicin de hierro en varios rganos. La aparicin del desorden normalmente se presenta en el tercer trimestre del embarazo, perinatalmente o en la infancia temprana. Como

con JH y la sobrecarga africana de hierro, se cree que la hemocromatosis neonatal es una consecuencia de una herencia autosmica recesiva. Los genes candidatos como HFE, 2-microglobulina, hemooxigenasa 1 y 2 (estos dos ltimos genes son importantes en el metabolismo neonatal de hierro) han sido excluidos como la causa de hemocromatosis neonatal. La aparicin espordica de hemocromatosis neonatal y la falta de un marcador genticos hace que la prediccin de predisposicin a la enfermedad sea una labor casi imposible, al menos por el momento. Mientras tanto, hay reportes de que puede tratarse de un mecanismo autoinmune e incluso se han realizado tratamientos gestacionales con aparente xito.

Hemocromatosis tipo 4 hemocromatosis hereditaria autosmica dominante. La identificacin de IREG1, tambin conocido como ferroportina 1, present un nuevo candidato para la hemocromatosis autosmica dominante no relacionada a HFE. Esta protena transmembrana es expresada en altos niveles en la membrana basolateral de los enterocitos duodenales, las clulas reticuloendoteliales del bazo, las clulas de Kupffer en el hgado, la placenta y el rin. Reportes independientes en el ao 2001 identificaron que mutaciones en IREG1 estaban asociadas con la hemocromatosis tipo 4. Una substitucin AC derivaba en un cambio de aminocido N144H en una familia holandesa con HH, mientras que un cambio CA result en una substitucin A77D en Italia. En ese tiempo, 2 hiptesis opuestas fueron propuestas para explicar cmo las 2 mutaciones derivaban en un fenotipo HH. El primer grupo sugiri que la mutacin N144H llevaba a la ganancia de funcin para IREG1 y por tanto influenciaba la absorcin de hierro, mientras que el segundo grupo postul una prdida de funcin. Esta ltima sugerencia resultara en la retencin de hierro en las clulas de Kupffer y en los macrfagos reticuloendoteliales, un fenotipo tpico de la hemocromatosis tipo 4. Desde ese ao, se han reportado otras mutaciones heterocigosas en IREG1, que resultan en hemocromatosis tipo 4. El cambio ms frecuentemente reportado en la secuencia ha sido Val162; esta mutacin surge por la delecin de tres pares base secuenciales de una repeticin GTT, causando la prdida de 3 residuos conservados de valina. El fenotipo de los pacientes heterocigosos para Val162 se presenta como hiperferritinemia con carga de hierro en las clulas de Kupffer y en los macrfagos reticuloendoteliales. Estos hallazgos clnicos apoyan la hiptesis de prdida de funcin, pero estudios adicionales se requieren para verificar dicha hiptesis. Cuatro mutaciones adicionales se han reportado recientemente en pacientes con hiperferritinemia inexplicable: D157G, Q182H, G323V y G490D. Las mutaciones N144H, D157G, V162 y Q182H caen en un rizo intertransmembrana predicho. La

mutacin L169F en pez cebra (Danio rerio), correspondiente a L170F en la secuencia humana, responsable de un fenotipo de anemia hipocrmica, tambin se encuentra en esta regin, sugiriendo que esta parte de la protena es importante en la eficiencia de la liberacin celular de hierro. A77D y G490D estn tambin localizadas en rizos entre hlices transmembrana, pero en extremos opuestos de las secuencias de protena; sin embargo, estos residuos pueden estar en estrecha proximidad espacialmente, definiendo otra regin potencialmente importante de la protena. G323V est localizada en un dominio transmembrana predicho y puede alterar la conformacin de la protena.

Otros desrdenes raros en el metabolismo de hierro Sndrome hereditario de hiperferritinemia y catarata. La ferritina es la principal protena de almacenamiento de hierro y se encuentra en varias isoformas relacionadas a las proporciones relativas de subunidades de cadena pesada y ligera de ferritina. La sntesis de ferritina es regulada a nivel traduccional por hierro a travs de un elemento conservado sensible a hierro (IRE, por sus siglas en ingls) en la regin 5 no traducida del mRNA de ferritina. En la ausencia de hierro, las protenas reguladoras de hierro se unen a IRE y reprimen la traduccin del mRNA de ferritina. Cuando el hierro est en abundancia, se une a las protenas reguladoras de hierro, liberndolas del IRE y estimulando la traduccin de ferritina. Se ha encontrado que mutaciones heterocigosas en el IRE 5 de la cadena ligera de ferritina, causan una enfermedad conocida como sndrome hereditario de hiperferritinemia y catarata. Esta enfermedad est caracterizada por ferritina srica elevada como resultado de la sntesis descontrolada de la cadena ligera de ferritina de cara a hierro elevado, la presentacin temprana de cataratas bilaterales y niveles de saturacin de transferrina as como de hierro srico normales a bajos. El desarrollo de cataratas en este sndrome es resultado directo de mutaciones en el IRE de la cadena ligera de ferritina, al acumularse y cristalizarse sta en el cristalino (lente) del ojo. Un reporte reciente, en el cual 2 nuevas mutaciones de la cadena ligera de ferritina han sido identificadas en pacientes con el sndrome hereditario de hiperferritinemia y catarata (una substitucin U34C y una substitucin G47A), resalta la variabilidad fenotpica vista en pacientes con esta enfermedad. Los niveles de ferritina en suero, aunque elevados, pueden variar enormemente (8003000 g/l), al igual que la edad de aparicin de cataratas. Otras 2 mutaciones previamente no identificadas en el IRE de la cadena ligera de ferritina han sido recientemente sido encontradas en el sndrome: C36G y A37G).

Interesantemente, ha habido una incidencia aislada de hiperferritinemia autosmica dominante en una familia japonesa, que ha sido ligada a una mutacin en la regin 5 no traducida en la cadena pesada de ferritina. Otros estudios han analizado cohortes de pacientes con sobrecarga de hierro en la cadena pesada de ferritina, pero este caso japons parece ser la nica mutacin en la cadena pesada de ferritina que afecta el metabolismo de hierro, hasta ahora.

Atransferrinemia (hipotransferrinemia). La atransferrinemia es un raro desorden caracterizado por severa anemia microctica y carga de hierro. La transferrina en plasma est disminuida al punto de ausencia, pero la condicin puede ser exitosamente tratada por administracin parenteral de transferrina, para evitar el fallecimiento. Un caso ha sido caracterizado al nivel gnico. La probanda fue un heterocigoto compuesto para mutaciones consistiendo de una delecin de 10 bp, seguida por una insercin de 9 bp de una secuencia duplicada, y una transversin GC en la posicin 1429, causando una substitucin A447P en un sitio altamente conservado.

Mutaciones asociadas con deficiencia de hierro en el humano Transferrina Polimorfismos en el gen de transferrina parecen modificar sutilmente el metabolismo de hierro. Se ha demostrado que una mutacin GA en la posicin 829 en el cDNA de transferrina (una mutacin G277S) reduce la capacidad total de enlace con hierro, y se ha sugerido que este polimorfismo puede poner a las mujeres caucsicas menstruantes en un riesgo incrementado de deficiencia de hierro. Adicionalmente, un reporte ha sugerido que la heterocigosidad para la transferrina tipo silvestre y la transferrina catdica pueden proporcionar proteccin de la sobrecarga de hierro en los africanos negros.

Genes involucrados en el metabolismo alterado de hierro en animales de laboratorio Los estudios en animales mutantes de laboratorio han sido esenciales para el descubrimiento de genes clave en el metabolismo de hierro en mamferos, como el transportador de metales divalentes 1 (nramp2, SLC11A1), IREG1 (ferroportina o protena transportadora de metal 1, SLC40A1), hefestina, Dcytb y hepcidina. El primer transportador de hierro mamfero conocido, el transportador de metales divalentes 1, fue descubierto en estudios de ratas deficientes en hierro. El hallazgo contemporneo de que este gen estaba mutado en los ratones con anemia microctica (mk) y en las ratas de Belgrado fue una contribucin importante para comprender la importancia

de este gen para la absorcin de hierro. Similarmente, IREG1, o protena transportadora de metal 1, fue descubierta en estudios con ratones con hipotransferrinemia gentica y con peces cebra anmicos. La hefestina fue descubierta estudiando la anemia ligada a sexo en ratones y Dcytb fue identificado con la ayuda de ratones hipotransferrinmicos. Ms recientemente, la identificacin del papel de hepcidina como una hormona reguladora de la absorcin de hierro fue auxiliada en gran medida por estudios en ratones noqueados en factor estimulante hacia el extremo 5 (upstream) 2. Comprender la funcin de algn gen del metabolismo de hierro es tambin apoyado por estudios con ratones que son creados deliberadamente con mutaciones dirigidas (targeted) en los genes de inters. Por ejemplo, la destruccin del gen hfe protege al ratn contra la anemia por deficiencia de hierro cuando son alimentados con dietas pobres en hierro (la destruccin del gen hfe tiene un efecto similar a la mutacin C282Y). Estos hallazgos son una verificacin experimental de la hiptesis, desarrollada a partir de estudios en humanos, de que las mutaciones en HFE que evitan que la protena HFE funcione, pueden proteger contra la deficiencia de hierro cuando se consume una dieta pobre en hierro. El entendimiento de la funcin de hfe fue aumentado por estudios con ratones noqueados en 2-microglobulina; estos ratones desarrollan sobrecarga de hierro similar a la hemocromatosis y este hallazgo fue explicado por la interaccin entre la protena hfe y 2microglobulina dentro de las clulas. Se ha demostrado asimismo que la prdida de un alelo tfr1 puede influenciar el metabolismo de hierro en ratones noqueados en hfe, presumiblemente como resultado de la interaccin entre las dos protenas.

Otros genes Adems de los genes previamente mencionados, estudios tanto en humanos como en ratones han mostrado que otros genes, todava por ser identificados, influyen en el estatus de hierro. Como ya se ha discutido, JH, una sobrecarga de hierro, hereditaria y de surgimiento rpido, es atribuible a un gen no confirmado en el cromosoma 1q. Estudios de desequilibrio de ligadura con HFE sugieren que otro gen relacionado a MHC afecta las reservas de hierro. Estudios en gemelos humanos muestran que otros genes, diferentes a HFE, son importantes en la determinacin del estatus de Fe, mientras que estudios con cepas de ratones han confirmado este hallazgo. Tambin es aparente, a partir del conocimiento del metabolismo de hierro, que otros genes pueden ser identificados, por ejemplo, aquellos que codifican los receptores de hepcidina o protenas sensibles a los niveles de hepcidina, los receptores hemo o transportadores hemo, as como protenas involucradas en la regulacin de los niveles de hepcidina. Alguno o todos los genes de estas protenas pueden probar tener variantes en el hombre que influyen en las reservas de hierro. De hecho, variantes de los genes no relacionados directamente con el metabolismo de hierro, tales como ceruloplasmina, pueden llevar a una alteracin en las reservas de hierro. De forma anloga al descubrimiento de la hepcidina, es posible que en el futuro se compruebe que genes no asociados actualmente con el metabolismo de hierro pueden influir en el estatus de hierro en el cuerpo humano.

El hierro se ubica en el centro del metabolismo celular de energa y oxgeno, y no es de sorprender que la falla en mantener correctamente los niveles de hierro deriva en consecuencias complejas y diversas. Las alteraciones en las reservas de hierro pueden ser el resultado de variaciones genticas o dietarias. La variacin gentica puede ser consecuencia de genes del metabolismo de hierro conocidos, o de otros genes no previamente implicados en este proceso. Las nuevas herramientas de la gentica molecular estn siendo rpidamente aplicadas para probar si los genes del metabolismo de hierro alterados pueden ser un factor en varios desrdenes. Se espera que nuevos genes y variantes que influyen en las reservas de hierro sean encontrados en el futuro cercano.