RUDIMENTI DI FARMACOLOGIA DELLE DIPENDENZE Dott. Alessandro Pani Ser.

T Venezia Centro Storico - USL 12 Veneziana SISTEMA OPPIOIDI ENDOGENI Inizio anni 70 identificati nel Sistema Nervoso Centrale recettori specifici per gli oppiacei Successivamente identificate sostanze endogene, ad attivit oppioide: Endorfine, Encefaline, Dinorfine Gli oppioidi endogeni sono i naturali neurotrasmettitori per i recettori oppiacei Linterazione tra oppioidi endogeni e recettori specifici, influenza una grande variet di funzioni del SNC (neuromodulatori) : ormonali, termoregolazione, analgesia, memoria, depressione, ansia RECETTORI OPPIOIDI Sono diffusi in tutto il cervello e nel midollo spinale Tre classi principali : Mu, Delta, Kappa OPPIACEI ESOGENI Comprendono gli alcaloidi naturali delloppio e i composti chimici sintetici o semisintetici che presentano attivit analgesica morfino simile Agiscono sugli stessi recettori oppioidi IL CIRCUITO DELLA RICOMPENSA Area ventrale tegmentale (VTA)--Nucleus accumbens--Corteccia prefrontale Gli stimoli che attivano il circuito inducono i neuroni del VTA a rilasciare DOPAMINA nel Nucleus Accumbens e nella corteccia prefrontale OPPIACEI AGONISTI ED ANTAGONISTI In relazione alla interazione con il recettore, gli oppiacei di distinguono in: Agonisti : morfina, eroina, metadone Agonisti parziali : buprenorfina Antagonisti : naloxone, naltrexone TERAPIA FARMACOLOGICA PER LA DIPENDENZA DA OPPIACEI AGONISTI Metadone Buprenorfina ANTAGONISTI Naltrexone Naloxone SINTOMATICI Analgesici Antidiarroici Clonidina Miorilassanti Antiemetici Sedativi

METADONE Sintetizzato per la prima volta in Germania durante la II Guerra mondiale. Stimola i recettori mu (mu agonista) con propriet simili a quelle della morfina. Propriet: Efficace attivit analgesica Prolungata durata dazione Somministrazione per via orale (Sciroppo)

Facilmente assorbito dalla mucosa del tratto gastrointestinale, si ritrova nel sangue dopo circa 30 minuti. La massima concentrazione si ha dopo circa 4 ore Si distribuisce rapidamente ai tessuti da cui viene rilasciato lentamente in circolo: tutta la dose ingerita raggiunge il sangue. In seguito alla somministrazione ripetuta si accumula gradualmente nei tessuti da cui viene rilasciato, garantendo una concentrazione stabile nel sangue Durata dazione di 22-48 ore (vs 3-6 ore di una dose di eroina) Viene metabolizzato dal fegato Dopo la metabolizzazione viene escreto attraverso bile e urine. Nelle urine sono rinvenibili i metaboliti farmacologicamente inattivi EFFETTI COLLATERALI Sedazione Stipsi Sudorazione Nausea, vomito Disforia

Alterazioni ciclo mestruale Edema caviglie Alterazione della libido Ritenzione urinaria Prurito

Tali effetti sono transitori e tendono a diminuire con il tempo. Intossicazione da oppioidi (Sovradosaggio): Coma, Pupille puntiformi, Depressione respiratoria INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Lassociazione con sedativi e alcool potenzia gli effetti depressivi sul Sistema Nervoso Centrale La carbamazepina (Tegretol) pu aumentare la velocit di metabolizzazione del metadone, riducendone gli effetti Lassociazione con antiretrovirali (anti HIV) crea uninfluenza reciproca e spesso occorre variare i dosaggi CRITERI DI INCLUSIONE Disposizioni attuative Circolare n 20 del 30.09.1994 del Ministero della Sanit Linee guida per il trattamento della dipendenza da oppiacei con farmaci sostitutivi. Stato di dipendenza cronica (uso attuale e continuativo di eroina e per almeno un anno) e recidivante ( almeno due tentativi di sospendere luso falliti). Infezione da HIV* in atto o alto rischio di acquisizione o trasmissione. Frequenti episodi di overdose Grave comorbilit psichiatrica Basse potenzialit individuali di elaborazione psichica e di sospensione delluso di eroina Alto rischio sociale ( prostituzione, criminalit) con scarse risorse disponibili ( scarso o assente supporto familiare, assenza di attivit lavorativa). Et superiore ai 18 anni Gravidanza in atto con tossicomania attiva*

CRITERI DI ESCLUSIONE o Et inferiore ai 16 anni (tra i 16 e i 18 anni necessaria attenta valutazione e consenso del tutore legale) o Intolleranza al farmaco o Gravi patologie epatiche, pancreatiche o respiratorie o Tossicodipendenza occasionale e neofita con uso continuativo inferiore ad un anno o Possibilit di instaurare altri trattamenti con buona possibilit di duratura sospensione delluso di eroina o Dipendenza da sostanze non oppiacee o Assenza di precedenti tentativi di interruzione OBIETTIVI Prevenire la comparsa di una sindrome astinenziale da oppiacei Bloccare gli effetti di una eventuale auto-somministrazione di eroina Eliminare lappetizione compulsiva (craving) verso leroina e altre sostanze TIPI DI TRATTAMENTO Disassuefazione con metadone a scalare a breve termine < 30 giorni a lungo termine < 180 giorni Stabilizzazione (TM) > 6 mesi DISASSUEFAZIONE Inizio: dose sufficiente a coprire i sintomi astinenziali : 30 mg (range 20 40 mg) Giorni successivi: aumenti di 10 mg fino alla totale remissione della sintomatologia astinenziale , in assenza di segni e sintomi da sovradosaggio Stabilizzazione clinica Inizio riduzione del dosaggio: * 5 mg/die a giorni alterni o ogni 3 giorni fino a 20-15 mg ** poi 1 mg ogni 2 giorni o 1 mg/die fino a zero Terapia sintomatica TRATTAMENTO DI STABILIZZAZIONE Fase di induzione: somministrazione della dose per superare la sindrome astinenziale. 20-30 mg con eventuali aumenti della dose di 5-10 mg ogni 3-4 giorni Raggiungimento del dosaggio di mantenimento (media 80 mg con range 60-100mg). VARIABILITA INDIVIDUALE dovuta a differente assorbimento e metabolismo TIPI DI DOSAGGIO o Anti astinenziale: 30 mg/die. Non vi blocco dei recettori n azione contro la ricaduta. o Blocking-dosage (60-80 mg/die): Il soggetto non riesce a sentire gli effetti euforizzanti delleroina. Spesso rimane il desiderio per cui ricorre ad alcool o benzodiazepine per superare la tolleranza agli oppiacei

Dosaggio anti craving (80-120 mg/die): Blocca lappetizione compulsiva. Dose soggettiva

CONCLUSIONE DEL TRATTAMENTO Fase di divezzamento: Inizia quando sono stati raggiunti gli obiettivi di miglioramento fisico e psico-sociale ottenuti con un trattamento integrato Va associato un trattamento di sostegno Tempi superiori ai 4 mesi Eventuale terapia sintomatica Fase di dimissione: Conclusione del metadone ed eventuale passaggio ad altro tipo di programma terapeutico (es antagonisti) UTILIZZO IN GRAVIDANZA PRIMO TRIMESTRE: Sostituzione delleroina con metadone a dosaggi adeguati al controllo di astinenza e craving. SECONDO TRIMESTRE: Metadone a mantenimento o lenta riduzione del dosaggio (<=3 mg/alla settimana) fino a conclusione. TERZO TRIMESTRE: Metadone a mantenimento o drug free. CONTROLLO EFFICACIA TERAPIA A. Assenza di morfina nelle urine B. Assenza di altre sostanze dabuso C. Comportamento corretto durante la permanenza nel Servizio D. Rispetto del protocollo di somministrazione e delle regole del programma E. Cambiamenti in positivo del comportamento e degli aspetti sociali SINDROME DASTINENZA Rispetto alleroina Compare pi tardivamente (24 ore contro 3-6 ore) Ha minore intensit Ha durata maggiore SINTOMI Insonnia Diarrea Umore disforico Brividi Nausea Rinorrea Dolori muscolari e ossei Midriasi Ansia BUPRENORFINA Oppioide semisintetico (derivato dalla tebaina un alcaloide delloppio) scoperto agli inizi degli anni 70. Registrata in Italia per il trattamento della dipendenza da oppiacei nel primo trimestre del 2000. Buon assorbimento per via sublinguale; Per via orale perde l80% dellefficacia Si distribuisce rapidamente; Metabolizzata dal fegato Eliminata prevalentemente nelle feci (80%) e per il 20% attraverso le urine Agonista parziale dei recettori mu e antagonista dei recettori kappa Alta affinit per i recettori dai quali si dissocia molto lentamente = lunga durata dazione

Ha un effetto gratificante di tipo oppiaceo inferiore rispetto agli agonisti puri Rispetto al metadone la curva dose risposta non lineare (Effetto tetto) INDICAZIONI TERAPEUTICHE A. Trattamento del dolore cronico [Temgesic cp 0.2 mg ; fl 0.3 mg] B. Trattamento della dipendenza da oppiacei [Subutex cp sublinguali 2 mg e 8 mg] Massimo effetto terapeutico con dosaggi di 8 16 mg corrispondenti in termini di efficacia (ritenzione in trattamento, urine negative) a 60 mg di metadone CRITERI DI INCLUSIONE Et superiore ai 15 anni Discreto livello di funzionamento psichico Craving di livello moderato Dipendenza di grado lieve o moderato Induzione EROINA---------BUPRENORFINA Inizio trattamento dopo 6-12 ore dallultimo dose di eroina o alla comparsa dei primi sintomi di astinenza (il brusco allontanamento delleroina dai recettori pu causare astinenza) Dose in prima giornata: 2 mg (bassa dipendenza fisica, abuso di alcolici o ansiolitici, alterazioni epatiche) 4-8 mg: dipendenza e astinenza elevata Induzione METADONE-------- BUPRENORFINA A. Ridurre il dosaggio del metadone a 30-20 mg B. Attendere almeno 24 ore dallultima assunzione o la comparsa dei primi sintomi di astinenza C. Dose iniziale di 4 mg e aggiustamenti successivi sulla base della valutazione medica fino alla stabilizzazione DOSE DI STABILIZZAZIONE Variabilit individuale nell assorbimento e metabolismo del farmaco (Effetto tetto variabile) Entit della dipendenza fisica Comparsa di effetti collaterali Continuazione nelluso di sostanze DISASSUEFAZIONE Sindrome dastinenza compare dopo 24 72 ore Massimo sintomi tra quarto e quindicesimo giorno Astinenza protratta per diverse settimane con sintomi modesti (irrequietezza, insonnia, craving) Il protocollo di disassuefazione deve essere lento (almeno un mese) con riduzioni progressive di 1-2 mg alla volta

EVENTI AVVERSI E CONTROINDICAZIONI Uso improprio: diversione in vena con rischio di trombosi, tromboflebiti, infezioni sistemiche, intossicazione e overdose Overdose: rara in quanto un agonista parziale e per lantagonismo kappa (la stimolazione dei recettori kappa d depressione respiratoria). Il rischio aumenta se si associano sostanze che deprimono il Sistema Nervoso Centrale (alcool, benzodiazepine) Gravidanza: Non ancora ammesso luso Allattamento: controindicata NALOXONE (NARCAN) Antagonista puro; Non ha alcun effetto analgesico e non d abuso Agisce soprattutto sui recettori mu; Somministrato per via endovenosa o intramuscolare; Breve durata dazione Impiegato per far regredire la depressione respiratoria da intossicazione acuta di stupefacenti (overdose) NALTREXONE (ANTAXONE, NALOREX, NARCORAL) Disponibile dal 1985. Antagonista puro, agisce sui recettori mu. Lunga durata dazione, buona tollerabilit, nessun potenziale dabuso Somministrabile per via orale: 50 mg bloccano per 24 gli effetti degli oppiacei Indicazioni: previene la recidiva in td da oppiacei, contrastando le propriet euforizzanti e aiutando a mantenere il paziente drug free CONTROINDICAZIONI Grave insufficienza epatica, gravidanza, gravi disturbi psichici EFFETTI COLLATERALI Tratto gastro-enterico: crampi, nausea, diarrea SNC: cefalea, insonnia, disforia,, anoressia , ansia MODALITA DI ASSUNZIONE 7 giorni dallultima somministrazione di eroina 10-12 giorni dallultima assunzione di metadone 15 giorni dallultima assunzione di buprenorfina SINTOMATICI ANTIDOLORIFICI VIMINOLO: (DIVIDOL) ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS): VOLTAREN, NAPROSYN, MESULID, ECC. ANTIVOMITO METOCLOPRMAIDE (PLASIL) ANTIDIARROICI LOPERAMIDE (DISSENTEN, LOPEMID, IMODIUM) MIORILASSANTI TIOCOLCHICOSIDE (MUSCORIL) ALFA 2 AGONISTI CLONIDINA (CATAPRESAN) SEDATIVI E IPNOTICI

TERAPIA FARMACOLOGICA ALCOL DIPENDENZA GHB (ACIDO GAMMAIDROSSIBUTIRRICO) ALCOVER Alcolmimetico: attenua il desiderio imitando parzialmente gli effetti delletanolo Ghb un neuromodulatore/trasmettitore presente nel cervello (derivato GABA) e stimola il sistema a ricompensa Rapidamente assorbito per via orale Riduce il craving e i sintomi ad esso associati (agitazione, insonnia, ..) in poche ore DOSE: 50 mg/kg/die [70 kg=7 ml x 3 ] RISCHIO DABUSO (10- 15% dei trattati) TOSSICITA ACUTA Pi frequente quando vi un uso non clinico, ricreativo, in unica assunzione, ad alto dosaggio , spesso associato ad altre sostanze: Nausea Vomito Confusione Agitazione Allucinazioni Delirio Scosse muscolari Perdita visione laterale Amnesia Bradicardia Dep. Respiratoria Coma SINDROME ASTINENZIALE Ansia Tremori Nausea

Tachicardia

NALTREXONE Il sistema degli oppioidi coinvolto nellappetizione dellalcol Lantagonista diminuisce leffetto gratificante dellalcool riducendo il desiderio di bere FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI MENTALI ASSOCIATI ALLALCOLISMO SEDATIVI ANTPSICOTICI: Neurolettici a prevalente azione sedativa ANTIDEPRESSIVI DISULFIRAM (ANTABUSE ETILTOX) Avversivo, blocca la trasformazione dellacetaldeide, principale metabolita delletanolo; laccumulo di acetaldeide provoca una sindrome spiacevole DOSE: 200-250 mg /die. Compresse solubili Necessario che non vi sia assunzione di alcolici da almeno 12 ore (VARIABILITA INDIVIDUALE) Importante la presenza di un supervisore al momento dell assunzione REAZIONE ALCOL-DISULFIRAM Compare entro 15-20 minuti Rossore, calore al volto Diffusione del rossore e calore al torace ed estremit Nausea, Tachicardia, Dispnea, Ipotensione Vomito, Cefalea, Sensazione di costrizione toracica Ipotensione con perdita di coscienza Collasso cardiocircolatorio

CONTROINDICAZIONI ASSOLUTE Ipersensibilit, Gravidanza, Insufficienza cardiaca o polmonare, Cirrosi scompensata, epatite acuta, Insufficienza renale acuta e cronica. Patologie psichiatriche che impediscono la comprensione del razionale del farmaco RELATIVE Aritmie, asma, neuropatie gravi Co-somministrazione di barbiturici, diazepam, warfarina (aumento della loro disponibilit ematica) BACLOFEN LIORESAL Dotato di propriet miorilassanti (agonista recettore GABAB) Capacit di ridurre le propriet gratificanti di cocaina, eroina, nicotina e alcol (inibizione sistema dopaminergico ricompensa). Somministrato per via orale Riduce il craving per lalcol e induce lastensione e/o la riduzione del consumo di alcol in alcolisti cronici Maneggevole con scarsi effetti collaterali Non presenta piacevoli effetti psicotropi n rischio di abuso BIBLIOGRAFIA 1. Stahl S.: Psicofarmacologia essenziale : basi neuroscientifiche e applicazioni pratiche. II Edizione. 2. Ministero Sanit: Circolare 30/9/1994 n 20: Linee guida per il trattamento della dipendenza da oppiacei con farmaci sostitutivi. 3. Regione Veneto: Disposizioni attuative della circolare 30/9/94 n 20 del Ministero della Sanit. 1995 4. ITACA: Lapproccio farmacologica alle dipendenze. Gennaio Aprile 1999. anno 3 N7. 5. Cibin M., Guelfi GP: Il trattamento con metadone. Quaderni/Clinica delle dipendenze e dei comportamenti di abuso. Ed. Franco Angeli. 2004 6. Medicina delle Tossicodipendenze: I farmaci dellalcolismo. Dicembre 2003, anno XI, N 41. 7. Medicina delle Tossicodipendenze: Buprenorfina dalla teoria alla pratica. Settembre 2001 anno IX n 32. 8. Lucchini A.: Luso della buprenorfina nel trattamento della tossicodipendenza. Quaderni/Clinica delle dipendenze e dei comportamenti di abuso. Ed. Franco Angeli 2002.