Roaccutane Integrantes: Miguel Perurena 8-860-1601 Yurielis Ramos 8-864-1620 Judy Mendoza 8-870-670 Retinoide oral para el tratamiento

del acn. Composicin: Cada cpsula de ROACCUTAN Roche 10 mg contiene como principio activo 10 mg de isotretinona: cido 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraenoico (cido 13-cis-retinoico), en un excipiente de aceite de soja 108,40 mg, cera amarilla 7,68 mg, aceite de soja hidrogenado 7,68 mg y aceites vegetales parcialmente hidrogenados 30,74 mg. Cada cpsula de ROACCUTAN Roche 20 mg contiene como principio activo 20 mg de isotretinona: cido 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4,6,8-nonatetraenoico (cido 13-cisretinoico), en un excipiente de aceite de soja 216,80 mg, cera amarilla 15,36 mg, aceite de soja hidrogenado 15,36 mg y aceites vegetales parcialmente hidrogenados 61,46 mg. Grupo: 2.3 Fecha: 1/11/11

I.

Descripcin y detalles de la molcula

Nombre de la IUPAC: cido tetraenoico-(2Z,4E,6E,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1ciclohexenil)nona-2,4,6,8 (cido 13-cis retinoico). Otros posibles nombres: cido 13-cis-retinoico 13-cis-RA cido 13-Vitamina A cido neo-vitamina A Peso molecular: 300.43 g/mol Subestructuras: Compuestos de hidroxilo Alcanos y Alquenos Retinoides Acetales cidos carboxlicos y derivados Monoterpenos Isoprenos Ciclohexanos y derivados

Es un compuesto color naranja-rojizo liposoluble con un punto de fusin: 174-175C. pKa: 4.2 Estabilidad: Es inestable en presencia de luz, oxgeno y calor. El cido 13-cis retinoico en solucin es protegido por la presencia de antioxidantes, como el butylated hydroxytoluene y pyrogallol. Una variedad de factores pueden influenciar la estabilidad del cido 13-cis-retinoico. La degradacin e isomerizacin son disminuidas por el almacenamiento bajo un gas inerte como el argn a -20C en la oscuridad. La concentracin promedio del cido 13-cis-retinoico en el plasma del ser humano es de 5,4 nmol/L. La concentracin promedio de uno de sus metabolitos, la 4-oxoisotretinoina es un poco ms alta.

II. Sntesis
La sntesis del cido 13-cis-retinoico est basada en el ismero all-trans pero con pequeas modificaciones. Por esto, la condensacin del aldehdo trans-B-C15 con senecioato de etilo en presencia de una amida de sodio o litio en amonio lquido, lo cual produce el cido 13-cis-retinoico. De la misma forma si utilizamos una amida de potasio se produce el ismero all-trans. En diversas sntesis qumicas, el producto final es una mezcla de los ismeros all-trans y cido 13-cis-retinoico o sus respectivos steres, los cuales pueden ser separados. Fotoisomerizacin del retinoide all-trans en un solvente no polar como hexano produce cantidades significativas del ismero 13cis. El 13-cis-retinal tambin puede ser convertido a su respectivo cido por oxidantes.

RXR

RAR

III. Metabolismo cido 9-cis retinoico cido all-trans retinoico

cido 13-cis retinoico

cido 4-oxo-9-cis retinoico

cido 4-oxo-13-cis retinoico

5,6-epoxi -18hidroxi-metabolites

Derivados del cido glucurnico

Se asume que el cido 13-cis retinoico se forma por la isomerizacin del cido all-trans retinoico o posiblemente por isomerizacin del cido 9-cis-retinoico. Es posible que el cido 13-cis-retinoico se forme de manera anloga al cido all-trans, por medio de una oxidacin secuencial del 13-cis-retinol y 13-cis-retinal. Una enzima que puede catalizar la oxidacin del 13-cis retinol a 13-cis retinal ha sido describida pero no se ha establecido que el 13-cis retinol o 13-cis retinal est presente en cantidades significativas en tejidos humanos y no est claro si el cido 13-cis retinoico puede formarse por el va biosinttica que no involucre cido all trans o 9-cis como precursor inmediato. El cido 4-oxo-13-cis- retinoico fue identificado por la HPLC como el metabolito de mayor circulacin del cido 13-cis-retinoico en plasma de pacientes recibiendo 20-100 mg/da en el tratamiento a largo plazo para desrdenes dermatolgicos. El segundo ms abundante fue el cido all-trans-4-oxo retinoico. Los dos conjugados glucuronicos mayores presentes fueron los del cido 4-oxo-13-cisretinoico y cido 16-hidroxi-13-cis-retinoico, con relativamente menor cantidad de conjugados glucurnicos del cido 13-cis-retinoico y cido 18-hidroxi-13-cis-retinoico. El cido 13-cis retinoico , 9-cis retinoico y all-trans retinol inhibi la hidroxilacin-4 del cido all-trans retinoico por microsomas hepticos humanos. Ambos fueron inhibidores competitivos en la hidroxilacin-4. Esto sugiri que los dos cis-retinoides son los sustratos para las isoformas del citocromo P450 heptico que median la reaccin de hidroxilacin-4 del cido all-trans retinoico. stas son: 2C8,2C9,3A4 y 2B6.

IV. Posible Mecanismo de Accin

Los retinoides ejercen sus efectos sobre clulas blanco mediante la unin a receptores nucleares de retinoides, que incluyen 2 tipos: los recepores de cido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR). Luego de la unin del ligando, se forman dmeros RXR-RAR capaces de regular la expresin de genes involucrados en el crecimiento y la diferenciacin. Los RAR son factores de transcripcin regulados por ligandos que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, que comprende 49 miembros en el genoma humano. El mecanismo exacto de accin de la isotretinona(13-cis-RA) por el cual la misma reduce la produccin sebcea y estabiliza la queratinizacin es desconocido, pero el 13-cis-RA se piensa que afecta la transcripcin en las clulas por una de dos formas. En la primera, el 13-cis-RA se isomeriza al ATRA(cido all-trans retinoico) y luego se une al RAR para iniciar la transcripcin. En la segunda, 13-cis-RA se pueden unir al RAR para iniciar la transcripcin. La afinidad del 13-cis-RA al RAR es mucho ms baja que el ATRA, pero la activacin del RAR, y por consiguiente la subsecuente transcripcin es muy efectiva. El 13-cis-RA reduce el tamao de la glndula sebcea y la produccin de sebo en humanos y es capaz de inducir la apoptosis y el ciclo celular en glndulas sebceas

inmortales en una manera que no es dependiente del RAR. Adicionalmente, los efectos del 13-cis-RA en glndulas sebceas inmortalizadas son o no debido al tratamiento del ATRA, u ocurren mucho despus del mismo. Los retinoides son tambin capaces de afectar las clulas por mtodos va no transcripcin como la estabilidad del mRNA y la de protenas. A pesar de que el mecanismo no es completamente entendido actualmente, el ATRA puede reducir la estabilidad del TNFalfa mRNA de manera que es mediada por el RXR en hepatocitos, aumentar la estabilidad de la queratina 19 mRNA en los queratinocitos y aumentar la estabilidad de protenas en clulas P19. Por esto, aunque el 13-cis-RA es capaz de isomerizarse a ATRA para actuar por medio del RAR o actuar a travs del mismo RAR, los efectos del tratamiento del Accutane pueden ser por el 13-cis-RA actuando en una manera que no involucre el RAR.

Mecanismo de accin de retinoides. Dentro de la clula, el retinol es convertido enzimticamente a ATRA (all-trans retinoic acid). ATRA se une a las CRABPs (protenas de unin de cido retinoico celular) y es transportado al ncleo. En el ncleo, el heterodmero de RXR/RAR (Receptor X de retinoides/ receptor de cido retinoico) se une a la RARE (elemento de respuesta al cido retinoico) en genes blanco. Ante la unin de ATRA AL RAR, la transcripcin es iniciada. El cido 13-cis-retinoico se puede isomerar a ATRA y luego unirse al RAR para iniciar la transcripcin del gen o puede unirse directamente al RAR. Tomado de The Royal Society of Medicine Press. Online ISSN: 1535-3699

Los receptores de retinoides pueden considerarse blancos teraputicos en muchas enfermedades, como la hiperproliferacin cutnea y el cncer. La isotretinona es la droga ms efectiva para reducir el tamao de las glndulas sebceas, que se logra in vivo mediante la reduccin de la proliferacin de sebocitos basales y la supresin de la produccin sebcea, pero tiene poca afinidad por RAR. La isotretinona sistmica tambin se utiliz para enfermedades caracterizadas por proliferacin epidrmica. ste frmaco presenta propiedades inmunomoduladoras que pueden ocasionar sinergia con las de interleuquina 2. La combinacin de isotretinona con interleuquina 2 o interfern alfa para el tratamiento de neoplasias slidas y sarcoma de Kaposi se asoci con mejora significativa en el nmero total de linfocitos, relacin T4/T8, clulas natural killer y cantidad de paraprotenas. En principio, la isotretinona tambin aumenta los niveles de inmunoglobulinas asi como de clulas T y B en pacientes con acn. Adems, in vivo estimula la diferenciacin de linfocitos B, la produccin de anticuerpos y los niveles sricos de IL-6 en pacientes con inmunodeficiencia comn variable. Los retinoides sistmicos resultan efectivos para varias dermatosis inflamatorias. Los trastornos en que los leucocitos polimorfonucleares se involucran en particular, responden bien a los retinoides. En un estudio, el tratamiento tpico con isotretinona inhibi de forma significativa, la migracin de polimorfonucleares inducida por leucotrieno B4 en pacientes con psoriasis. Los retinoides, en particular tretinona e isotretinona inhiben la respuesta de quimiluminiscencia en neutrfilos. La isotretinona tambin inhibe la proliferacin de clulas endoteliales microvasculares de la dermis. La protena celular ligadora de cido retinoico tipo II (CRABP II [celular retinoica acidbinding protein type II]) se halla en el ncleo y se une a RAR y RXR. La CRABP II sera la molcula que transporta al cido retinoico desde su sitio de sntesis en el citoplasma hasta el ncleo. La accin del cido Retinoico en la prevencin del cncer dependera de su habilidad para alterar la transcripcin gnica. Se ha demostrado que se requiere de un heterodmero RAR-RXR para estimular la transcripcin de genes blanco in vivo. Adems, los retinoides inducen la detencin del crecimiento y la apoptosis en ciertos tipos celulares, aunque el mecanismo por el cual pueden provocar la diferenciacin celular an se desconoce. Farmacodinamia

La isotretinona es un esteroismero del cido todo-transretinoico (tretinona). Es muy eficaz en la teraputica del acn porque acta sobre todos los factores etiolgicos de la enfermedad: produccin de sebo, comedognesis, colonizacin del conducto con P. acnes. El mecanismo exacto de accin de la isotretinona no ha sido an esclarecido en detalle, pero se ha establecido que la mejora observada en el cuadro clnico del acn severo est asociada con la suspensin relacionada con la dosis de la actividad de la glndulas sebceas. Por otra parte, se ha establecido el efecto antiinflamatorio drmico de la isotretinona. Eliminacin Luego de una administracin oral de una dosis de 80 mg de isotretinoina como suspensin lquida, la actividad de isotretinona se redujo con una vida media de 90 horas. Los metabolitos conjugados y la isotretinona se excretan por las heces y la orina en cantidades relativamente iguales (65% a 83%). Luego de la administracin de una dosis oral nica de isotretinona 80 mg a 74 individuos adultos sanos en condiciones de alimentacin, la vida media de eliminacin promedio de isotretinona y de 4-oxo-isotretinona fueron de 21 8,2 horas y 24 5,3 horas respectivamente. Luego de dosis mltiples y nicas, los niveles de acumulacin observados de isotretinona tuvieron un rango de 0,9 a 5,43 en pacientes que sufren de acn qustico. La isotretinona acta preferentemente sobre los receptores RAR y sus efectos sobre el acn y otras condiciones dermatlogicas serias se debe a que acta sobre los cuatro factores patognicos:

Supresin del sebo: la isotretinona es un agente efectivo en la reduccin del tamao de las glndulas sebceos (ms del 90%) a travs de la disminucin de los sebocitos basales, evitando la produccin de sebo y la diferenciacin del sebocito in vivo. En consecuencia se produce una disminucin de los steres de cera y del escualeno y un incremento de los niveles de colesterol. Adems, la isotretinona disminuye la fraccin de triglicridos, as como de esteroles libres y de las ceramidas totales, mismas que se encuentran incrementadas en la composicin de los lpidos presentes en los comedones. Estudios in vitro han mostrado los efectos directos de la isotretinona en la proliferacin, sntesis de lpidos y diferenciacin de sebocitos humanos, as como reduccin del volumen de la glndula. Inhibicin de la hiperqueratinizacin intraductual: la isotretinona inhibe la proliferacin de los queratinocitos foliculares y altera su diferenciacin terminal hacia epitelios no queratinizados con reduccin de los tonofilamentos. Se produce una disminucin de la cohesin de las clulas del estrato crneo, con alteracin de la funcin de barrera, y un incremento de la prdida de agua transepidrmica, causando el efecto queratoltico de los retinoides. Inhibicin del crecimiento de Propionibacterium acnes: aunque la isotretinona no tiene un efecto bactericida directo contra P. acnes ; sin embargo, su efecto inhibitorio sobre la

produccin de sebo le permite actuar en el microambiente folicular e indirectamente inhibe el crecimiento y la diferenciacin de este microorganismo. Propiedades antiinflamatorias: la isotretinona es un potente inhibidor del leucotrieno B4 y de la colagenasa, los cuales inducen la migracin de las clulas polimorfonucleares en la piel. La isotretinona inhibe la produccin de xido ntrico y el factor de necrosis tumoral por los queratinocitos humanos.

Referencias bibliogrficas
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