Antibioticoterapia de la tuberculosis, la enfermedad causada por el coplejo mycobacterium avium y la lepra

Las micobacterias son los agentes causales de: tuberculosis, micobacteriosis por m. avium y la lepra. Las micobacterias desarrollan resistencia por tanto para un tratamiento eficaz se requiere varios medicamentos por un tiempo prolongado. Los medicamentos para tratar la tuberculosis se dividen en dos categoras Los compuestos de primera eleccin combinan el mximo nivel de eficacia con un grado aceptable de toxicidad: isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina y pirazinamida. Son 6 meses de tratamiento en los primeros 2 meses: isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida; en los 4 meses siguientes isoniazida y rifampicina. Por la aparicin de resistencia, a veces se necesita recurir a frmacos de segunda eleccin: moxifloxacina o gatifloxacina, etionamida, acido aiminosalicilico, cicloserina, amikacina, kanamicina, capreomicina y linezolid. Pacientes con VIH tratados con inhibidores de proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos presentan interacciones con rifamicinas. La isoniazida es ineficaz en el tratamiento de la lepra o de la infeccin por el complejo m.avium. La lepra lepromatosa se trata con: dapsona, clofazimina y rifampicina durante un minimo de dos aos. La forma tuberculoide : dapsona y rifampicina durante 6 meses. Los compuestos antimicrobianos activos contra el complejo m.avium incluyen: rifabutina, claritromicina, azitromicina, estreptomicina y las floruquinolonas. ANTITUBERCULOSOS Isoniazida Frmaco primario en la quimioterapia antifimica y de todos los enfermos con el cuadro causado por el bacilo tuberculoso. Es bacteriosttica de los bacilos en etapa de reposo, pero es bactericida si estn en fase de divisin rpida. La concentracin tuberculostatica minima es de 0.025 a 0.05 um/ml. Entre las diversas micobacterias no tuberculosas solo m. kansasii suele ser sensible a la isoniazida. Resistencia bacteriana: el mecanismo ms frecuente de resistencia a la isoniazida consiste en mutaciones a la catalasa-peroxidasa que disminuye su actividad lo que impide la conversin del profarmaco isoniazida a su metabolito activo. Mecanismo de accin: la isoniazida es un profarmaco; la catalasa micobacteriana peroxidasa convierte a la isoniazida en su metabnolito activo. La accin de la isoniazida consiste en inhibir la biosntesis de acidos micolicos, que son lpidos largos, raificados unidos a un polisacrido nico, el arabinogalactano, para formar partre de la pared celular bacteriana. Los acidos micolicos son exclusivos de las micobacterias, lo que explica el grado de selectividad de la actividad antimicrobiana de la isoniazida.

Absorcin distribucin y excrecin: es de fcil absorcin tanto por via oral como parenteral. Los anticidos con aluminio interfieren en su absorcin. Una a dos horas despus de ingerirlo se alcanza concentraciones plasmticas mximas de 3 a 5 um/ml. Se difunde fcilmente a todos los liquidos y clulas corporales, liquido pleural, cefalorraquido ( en el que se alcanzan concentraciones semejantes a las del plasma). Penetra adecuadamente en el material caseoso. Las concentraciones en plasma y musculo suelen ser mayores que en el tejido infectado, pero el este ultimo lo retiene por largo tiempo en cantidades mayores que las necesarias para su accin bacteriosttica. 75 al 95% de isoniazida se excreta en la orina en un lapso de 24 hrs. Metabolito: acetilhidrazina. Su metabolismo heptico es la acetilacin enzimtica.(hay acetiladores rapidos o lentos osea personas, no que tengamos de los dos) Por lo tanto la insuficiencia heptica prolonga su semivida. La semivida es de 1 a mas de 4 hrs. La semivida de los acetiladores rapidos es de unos 70min y de los lentos de 2 a 5hrs. Dado que la isoniazida es atoxica se puede dar grandes concentraciones a acetiladores rapidos para lograr el mismo efecto que en acetiladores lentos. Reducir dosis en acetiladores lentos con insuficiencia heptica. Aplicaciones teraputicas: es el frmaco ms importante para tratar todos los tipos de TB. Sus efectos txicos pueden llevarse al mnimo con la administracin profilctica de piridoxina. La dosis en un adulto es de 5 mg/kg de isoniazida hasta un mximo de 300mg siendo la misma dosis para las va parenteral. Los nios reciben 10 a 20 mg/kg/da mximo 300 tambien. Se debe administrar piridoxina, vitamina B6 siultaneamente con la isoniazida para reducir el riesgo de neuropata perifrica y los efectos adversos en el SNC. Efectos adversos: neuritis perifrica, erupciones, fiebre, ictericia, hepatitis, anemia. La neuropata es mas frecuente en acetiladores lentos, diabticos, desnutridos y anmicos. La sobredosis causa: nausea, vomitos, mareo, alucinaciones, coma, convulciones, acidosis metabolica e hiperglucemia. En dicha situacin la piridoxina es un antdoto y debe administrarse en una dosis que equivalga a la cantidad de isoniazida oral. Rifampicina y otras rifamicinas Las rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina) son un grupo de antibiticos macrociclicos producidas por amicolatopsis mediterranei. La rifampicina es un derivado semisintetico de uno de ellos, la rifamicina B. Bloquea la proliferacin de casi todas las bacterias grampositivas y gramnegativas como: Echerichia coli , pseudonomas,proteus indolpositivo e indolnegativo y klebsiella, staphylococos aureus, neisseria meningitidis y haemophilus influenzae. Concentraciones inhibidoras minimas varian de 01. A 0.8 um/ml. entre las micobacterias no tuberculosas: mycobacterium kansasii, m.scrofulaceum, m. intracellulare y m. avium.

Es altamente resistente a la rifampicina la m. fortuitum. Este antibitico incrementa la actividad de la isoniazida y la estreptomicina pero no del etambutol. Resistencia: se produce a consecuencia de una alteracin en el objetivo de este antibitico, la polimerasa de ARN dependiente de AND. Mecanismo de accin: inhibe a la polimerasa de RNA dependiente de DNA de la micobacteria y otros microorganismos, para formar un complejo enzima-farmaco estable que suprime el comienzo de la formacin de la cadena (pero no su elongacin) en la sntesis de RNA. El sitio especfico es la subunidad B de este complejo enzimtico. El RNA eucariota no se liga a la rifampicina de manera que no hay alteracin de la sntesis de RNA eucariota. Inhibe a las polimerasas de RNA dependientes de DNA de virus y traspcriptasas inversas. La rifampicina es bactericida en microorganismos intra y extracelulares. Absorcin, distribucin y excrecin: alcanza cifras mximas entre 2 a 4 horas despus de su administracin oral. El acido aminosalicilico retrasa su absorcin por tanto cuando se administran simultneamente se deben administrar por lo menos con una diferencia de 8 a 12 hrs. Se elimina a travs de la bilis y comienza su circulacin enterohepatica. Durante este lapso el medicamento se desacetila, 6 hrs despus el medicamento ya esta desacetilado conservando su actividad antibacteriana. La desacetilacion disminuye su absorcin intestinal de manera que contribuye a su eliminacin. Tiene una semivida de 1.5 a 5 h y aumenta con la disfuncin heptica. 30% se excreta en la orina y 60% en las heces. No es necesatio reajustar dosis en insuficiencia renal. Se distribuye en todo el organismo incluido el LCR. Aplicaciones terapeutias: este y la isoniazida son los antifimicos mas eficaces con que se cuenta. Dosis en adultos: 600 mg una vez al da, una o dos horas despuyes de esta. Nios: 10mg/kg de la misma forma que en un adulto. Dosis de 15mg/kg o mayores incrementan hapatotoxicidad. Al igual que la isoniazida no debe utilizarse sola contra la TB porque provoca resistencia. Indicada en la profilaxiade la enfermedad meningococida y de la meningitis por H. influenzae. Efectos adversos: erupciones, fiebre, nausea y vomitos. Las hepatopatas crnicas, el alcoholismo y la senectud icrementan la incidencia de problemas hepticos cuando se administra rifampicina. } No debe proporcionarse rifampicina ni de manera intermitente (menos de 2 veces por semana) ni en dosis diares mayores o iguales a 1200 mg porque producen: gripe, fiebre, nefritis, trombocitopenia, anemia y chooque. La rifampicina es un inductor potente de citocromo P450 de tal manera que su administracin reduce la semivida de diversos compuestos, incluso inhibidores de la trascriptasa inversa no nucleosidos y de proteasa de VIH, digotoxina, digozina, quinidina, disopiramida, mexiletina, tocainida, cetoconazol, propranolol, metoprolol, clofibrato, verapamilo, metadona, ciclosporina, corticoesteroides, anticoagulantes orales, teofilina, barbitricos, anticonceptivos orales, halotano, fluconazol y sulfonilureas.

No debe usarse en embarazo porque cruza la placenta. La rifabutina es un derivado de la rifampicina que se utiliza en pacientes con VIH y TB que reciben simultneamente inhibidores de la proteasa pues la rufabutina es un inductor menos potente de CYP. Efectos secundarios como polimialgia, seudoictericia y uvetis anterior. La rifapentina tiene una semivida mas larga que la rifampicina y rifabutina, su accin es intermedia en cuanto a inducir CYP pero aun asi no se utiliza en pacientes conVIH porque surge resistencia. Etambutol Actividad antibacteriana, mecanismo de accin y resistencia: Activo contra: todas las cepas de M.tb y m kansasii y otras de m.avium. No tiene efecto alguno en otras bacterias. Suprime la proliferacin de casi todos los bacilos tb resistentes a isoniazida y estreptomicina. El etambutol bloquea transferasas de arabinosil comprendidas en la biosntesis de la pared celular. La resistencia de da cuando se administra etambutol en ausencia de otro medicamento eficaz. Absorcin, distribucin y excresion: 75 al 80% se absorbe en el tubo digestivo. Concentraciones mximas en plasma se alcanzan 2 a 4 hrs despus de administrados. Semivida de 3 a 4 hrs. 75% se excreta en la orina. 15% se elimina en la forma de dos metabolitos que son un derivado aldehidico y otro de tipo acido dicarboxilico. Aplicaciones teraputicas: se usa con isoniazida. Ya que hay menos efectos adversos ha sustituido al acido aminosalicilico. Dosis adultos: 15mg/kg una vez al da. Se acumula en individuos con disfuncin renal y se necesita ajustar dosis. No se utiliza etambutol en nios menores de 5 aos. Los nios de 6 a 12 reciben de 10 a15mg/kg/da. Efectos adversos: efecto mas importante neuritis ptica, en la cual disminuye la agudeza visual y se pierde la capacidad de diferenciar entre rojo y verde. Hay recuperacin al interrumpir su uso el tiempo depende del grado de deficiencia visual. Erupciones, fiebre, prurito, altralgias, alucinaciones. El etambutol eleva la concentracin de acido urico porque disminuye la excrecin del mismo. Estreptomicina Es el ultimo antibitico de primera eleccin en la lista de antituberculosos. Actividad antibacteriana: bactericida contra el bacilo de la TB, m. kansasii. No penetra fcilmente en clulas vivas, de manera que no destruye los microbios intracelulares. Resistencia: a causa de mutacion. Aplicaciones teraputicas: clnicos prefieren usar 4 medicamentos y de ellos uno puede ser estreptomicina contra las formas mas graves de TB como la enfermedad diseminada o la meningitis. Tb adultos: 15mg/kg/da en fracciones cada 12hrs sin exceder el 1g/da. Nios: 20 a 40 mg/kg/da en fracciones cada 12 a 24 hrs sin rebasar 1g/da.

Efectos adversos: afectan funciones auditicas y vestibular del VIII par. Erupciones y fiebre. Pirazinamida Anlogo sinttico pirazinico de la nicotinamida. Antibidad antibateriana: es un bactericida, excelente actividad en medio acido. Hay resistencia si se utiliza sola. Su blanco de accin es el gen que codifica la sintasa de cidos grasos I micobacteriana comprendido en la biosntesis del acido micolico. Absorcin, distribucin y excrecin: se absorbe satisfactoriamente en las vas GI y se distribuye en todo el cuerpo, penetracin al LCR excelente. La administracin oral de 500 mg produce concentraciones plasmticas de 9 a 12ug/ml a las 2h. la semivida plasmtica es de 9 a 10h. Excrecin renal. Se hidroliza hasta generar acido pirazinoico que es hidrocilado a acido 5hidroxipirazinoico, el principal producto de excrecin. Aplicaciones teraputicas: dosis adultos; 15 a 30 mg/kg por via oral, una sola dosis. La cantidda mxima por administrar es de 2g/da sea cual sea el peso. Nios: 15 a 30mg/kg/da, dosis diaria no debe exceder los 2g. Efectos adversos: inhibe la excrecin de acido urico, episodios agudos de gota, artralgia, anorexia, nausea y vomito. Se recomienda el uso en embarazo pero en los USA no entonces saber. Yo no lo dara :O Quinolonas Las fluoroquinolonas son muy activas contra m. tuberculosis y otas micobacterias, importante para TB multiresistente. Las C-8metoxi-fluoroquinolonas, como la gatifloxacina y la moxifloxacina son las mas activas. Cuando surge resistencia a una fluoroquinolona en las micobacterias, esta es de tipo cruzado y abarca a toda esta clase de antibiticos. Por consiguiente deben emplearse nicamente combinadas con otros antimicobacterianos. Linezolid Altamente activo contra m. tuberculosis y otras micobacterias. Interferon Activa a los macrfagos para que aniquelen a M.tuberculosis. Hay administracin en aerosol para tb. Multiresistente que facilita la distribucin local y aumenta el estimulo inmunitario local. Etionamida Derivado alfa etilo-etionamida. Actividad antibacteriana, resistencia: cuando se utiliza en monoterapia surge resistencia. Mecanismo de accin: al igual que la isoniazida es tambin un profarmaco inactivo que se activa por medio de un sistema reductor micobacteriano. La etionamida inhibe el crecimiento micobacteriano al inhibir la actividad del producto del gen inhA, enoil-ACP reductasa de la sintetasa II de acidos grasos. Mecanismos de accin varian

pero los resultados son los mismos: inhibicin de la biosntesis de acido micolico y por tanto, una sntesis de deficiencia de la pared celular. Absorcin, distribucin y excrecin: la administracin oral de 1 g produce en el plasma concentraciones mximas de 20ug/ml en unas 3h. Semivida de 2 hrs. Se distribuye en forma rpida y amplia en LCR concentraciones notables. Aplicaciones teraputicas: medicamento secundario que se usa con otros frmacos solo cuando son ineficaces o estn contraindicados los compuestos primarios. nicamente por via oral dosis adultos: 250 mg dos veces al da se hacen incrementos hasta llegar a una dosis de 15 a 20 mg/kg/da. La dosis mxima diaria es de 1g. se ingiere mejor con las comidas a din de llevar a un minimo la irritacin gstrica. Nios: 15 a 20 mg/kg/da no rebasar 1g. Efectos adversos: anorexia, nausea y vomito, irritacin gstrica, sntomas neurolgicos. Somnolencia, astenia, alteraciones olfatorias, visin borrosa diplopa, mareos, menorragia acn y alopecia. Piridoxina alivia sntomas neurolgicos, administrar simultneamente. Acido aminosalicilico Bacteriosttico, actividad especfica y ataca nicamente a m. tuberculosis y no a otros microorganismos. Mecanismo de accin: anlogo estructural del acido para-aaminobenzoico, su mecanismo de accin es similar al de las sulfonamidas sin embargo las sulfonamidas carecen de eficacia contra m.truberculosis y el acido aminosalicilico es inactivo contra las bacterias que son sensibles a las sulfonamidas. Absorcin distribucin y excrecin: absorcin fcil en vas GI. Cifras mximas de unos 75um/ml en plasma en unas 1.5 a 2h. se distriubye en toda el agra corporal y alcanza concentraciones en liquido pleural y tejido caseoso y en LCR es reducida. Semivida: 1 y de 4 a 5h. 80% se excreta en la orina. Excrecin retardada cuando hay disfuncin renal y no se recomienda utilizarlo en pacientes con este problema. El probenecis disminuye excrecin renal. Aplicaciones teraputicas: es el menos utilizado. Dosis oral diaria de 10 a 12g. irrita al estomago por tanto administrar despus de alimentos. Nios 150 a 300 mg/kg/da. Efectos adversos: anorexia, nausea, dolor epigstrico, diarrea. Pacientes con ulcera pptica toleran poco el mediamento. Cicloserina Antibitico de amplio espectro producido por streptococcus orchidaceus. Se utiliza en combinacin con otros cuando son ineficaces los compuestos primarios. Actividad antibacteriana: no hay resistencia. Eficaz en otros microorganismos. Mecanismo accin: inhibe las reacciones en que interviene D-alanina en la sntesis de la pared bacteriana. Tambien bloquea la proliferacin de enterococos, echerichia coli, stafilococcus aureus, nocardia y clamydia. Aplicaciones teraputicas: se utiliza solo si se debe tratar de nuevo a una persona o si es resistente a otros frmacos. Utilizar combinado. Adulto: 250 a 500 mg dos veces al da.

Efectos adversos: SNC, somnolencia, cefalgia, temblor, disartria, vrtigo, confusin reacciones paranoides, catatnicas y depresivas, convulciones tonicoclonicas o crisis de ausencia. Dosis grandes o ingesta de alcohol incrementa riesgo a convulsiones. Contraindicada en antecedentes de epilepsia, depresin. FARMACOS CONTRA EL COMPLEJO MYCOBACTERIUM AVIUM Las personas con la infeccin mencionada suelen estar en fases avanzadas de la enfermedad por el virus de inmunodeficencia y sus cuantificaciones de linfocitos T CD4 son menores de 100 celulas/ul. En personas sin VIH la infeccin por MAC se limita a los pulmones. Rifabutina Derivado de la rifampicina s. comparte su mecanismo de accin con la rifampicina. Actividad antibacteriana: la rifabutina posee mayor actividad contra MAC que la rifampicina. Bloquea la proliferacin de casi todas las cepas de MAC en concentraciones que varan de 0.25 a 1 ug/ml. inhibe la proliferacin de casi todas las cepas de M. tuberculosis a cifras de 0.125 ug/ml o menores. Resistencia: resistencia cruzada entre rifampicina y rifabutina en el caso de M. tuberculosis. Absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin: despus de la administracin oral de 300 mg se obtienen concentraciones mximas de 0.4 ug/ml en un lapso de 2 a 3h. Es metabolizado por CYP hepticas. Semivida terminal de 45h (mrgenes de 16 a 96h). Es lipofilo de modo que sus concentraciones son mayores en tejidos que en el plasma. se elimina por la orina y bilis. No se necesita ajustar dosis en disfuncin renal. Inductor ms dbil de CYP que la rifampicina. Aplicaciones teraputicas: eficaz para evitar infeccin por MAC en VIH +. Sin embargo, La azitromicina o la clariromicina son ms eficaces. Suele sustiruirse por rifampicina en tratamiento de TB en pacientes VHI+. Se combina con claritromicina y etambutol para el tratamiento de enfermedad por MAC. Efectos adversos: erupciones, intolerancia GI y neutropenia. Interrumpir uso si aparecen sntomas de la vista. La rifabutina es un inductor de CYP menos potenente que la rifampicina, reduce la semivida de: zidovudina, prednisona, digoxina, quinidina, cetoconazol, propranolol, fenilhidantoina, sulfonilureas y warfarina. Efecto en la cocentracon de indinavir y nelfinaci es menor que el de la rifampicina.