Clinica medicala Coltea Dr. D. Isacoff Astmul bronsic Fiziopatologia inflamatiei bronsice din astmul bronsic.

Astmul este o boala comp lexa caracterizata fiziopatologic prin obstructie variabila a fluxului aeric si din punct de vedere anatomopatologic prin anomalii ale epiteliului, laminei prop ria si submucoasei CA. Simptomele ca wheezing, dispneea si productia de sputa re flecta aceste anomalii fiziopatologice si anatomopatologice si nu pot fi explica te numai prin hiperreactivitatea m.n.b. Inflamatia CA este componenta cheie a as tmului si reprezinta interactiunea complexa dintre celulele inflamatorii si celu lele rezidente in CA, aceasta inflamatie complexa a bronhiilor fiind orrchestrat a de diferite celule. Astfel, mastocitele, eozinofilele, celulele epiteliale bro nsice si limfocitele T4 sunt candidate la functia de dirijori ai orchestrei inflam atiei bronsice din astmul bronsic. Limfocitele T4 se detaseaza in aceasta compet itie = indivizii cu susceptibilitate genetica pentru atopie si astm plasati in p erioada postnatala in mediu specific dezvolta un tip special de inflamatie limfo citara a CA care conduce la astm. Astfel, perioada in utero cuplata cu absenta i nfectiilor in prima copilarie poate crea mediu biologic prin care limfocitele T na e din perioada v neonatala sunt incurajate sa se diferentieze spre subtipul Th 2. Aceste limfocite Th2 secreta citokine in CA care pot favoriza aparitia inflam atiei cu eozinofile si mastocite si modificari structurale ale CA tipice pentru astm. Inflamatia bronsica cronica care rezulta prin aceasta cale poate fi exacer bata de episoadele de inflamatie acuta produsa de expuneri la virusuri si alerge ni care induce alte cicluri de inflamatie care contribuie la remodelarea bronsic a si raspuns anormal al bronhiilor. Aceasta teorie a originii si evolutiei astmu lui are suport epidemiologic si experimental, care au validat ca celulele T4 sun t orchestratorul important al inflamatiei bronsice in astm si eozinofilele, mast ocitele, bazofilele si limfocitele B sunt celulele efectoare importante. S-a dem onstrat ca evenimentele inflamatorii din bronhii sunt dinamice si celulele epite liale si c.m.n.b.,fibroblastii si celulele cartilaginoase declanseaza sub stimul are mediatori si influienteaza propriile cascade inflamatorii astmatice. Mecanis mele imune in astmul bronsic S-a demonstrat in ultimii 10 ani ca raspunsul imun in astmul bronsic alergic este cuplat si probabil responsabil de manifestarile c linice ale bolii. Inflamatia bronsica alergica incepe cu captarea si procesarea aeroalergenelor inhalate de catre celulele prezentatoare de antigen ca celulele dendritice si macrofage. Contextul in care antigenul este procesat si prezentat celulelor T influienteaza in mod critic natura viitoarei inflamatii. In functie de citokinele care actioneaza pe limf T precursor in momentul prezentarii antige nului, pot rezulta clase diferite de celule T efectoare: Th1 si Th2. Sursele ace stor citokine care afecteaza diferentierea celulelor T sunt: limfocitele T, celu lele prezentatoare de antigen, celulele epiteliale bronsice, eozinofilele, masto citele, macrofagele si chiar c.m.n.b. si fibroblastii. Tipul citokinelor elibera te in timpul prezentarii antigenului si astfel tipul de celula T efectoare poate fi determinat de catre infectiile concomitente si natura alergenilor cu implica tii importante in astm. Patternurile secretiei de citokine de catre Th1 si Th2 s unt distincte, astmul fiind asociat numai cu pattern Th2: IL-2,IL -4, IL-5, IL 6, IL.-9, IL-10, IL-13. Patternul Th1:citokine IF-, TNF-, limfotoxina, IL-2 contraca reaza si atenueaza inflamatia alergica. Mecanismul probabil prin care celulele T h2 mediaza HRB si alte caracteristici ale astmului ar fi cel in care citokinele Th2 ca IL-4 si IL-5 actioneaza indirect prin celule efectoare ca limfocitele B, mastocitele si eozinofilele. Alta posibilitate ar fi ca IL-4 si IL-13 actioneaza direct pe limfocitele B, mastocite si eozinofile potentand astmul la indivizii susceptibili fara sa fie necesare pentru expresia bolii. 1

Clinica medicala Coltea Dr. D. Isacoff Modificari anatomopatologice si ale secretiilor in astmul bronsic. Modificari ep iteliale Descuamarea si denudarea epiteliala Metaplazie scuamoasa Hiperplazia sa u hipertrofia celulelor cupuforme insotita de cresterea de aprox 3 ori a cantita tii de mucina depozitata in epiteliul bronsic. Inflamatia eozinofilica O caracte ristica anatomopatologica a astmului este cresterea numarului eozinofilelor acti vate in epiteliul si submucoasa bronsica. Gradul eozinofiliei in bronhiile astma ticului este foarte variabil, un subgrup de pacienti au relativ putine eozinofil e identificate in tesutul bronsic. Modificari eubepiteliale Imediat sub epiteliu l bronsic sunt depozitate cantitati mari de colageni tipul III si V, fibronectin a si tenascina. Aceste proteine structurale sunt diferite de proteinele membrane i bazale tipice = colagen tip IV si laminina; fibroza subepiteliala din astm nu este o ingrosare a adevaratei membrane bazale ci o depozitare a unui strat de co lageni interstitiali imediat sub membrana bazala. Sursa acestor proteine structu rale este reprezentata de catre miofibroblasti care sunt in numar mult crescut l a astmatici. Cresterea numarului si marimii vaselor sanguine bronsice si acestea au rol important in reglarea calibrului bronsic pentru ca o crestere a volumulu i vascular poate tumefia mucoasa si ingusta calibrul bronsic. Multi dintre media torii din astm pot produce vasodilatatia acestor vase submucoase si se insotesc de hiperpermeabilitate la nivelul venulelor postcapilare cu extravazare de plasm a si edem al mucoasei bronsice. In astm, muschiul bronsic este hipertrofiat si h iperplastic, dar gradul acestor modificari este variabil mai ales in CA periferi ce. Hiperplazia domina hipertrofiei cu numar al c.m.n.b. crescut de 2-3 ori fata de normal. In astm exista modificari structurale ale ale cartilajului bronsic c u degenerarea cartilajului si fibroza pericartilaginoasa. Modificarile mucusului in astmul bronsic Mucusul bronsic al astmaticilor este anormal calitativ si can titativ, reflectand interactiuni intre celulele inflamatorii care infiltreaza pe rtetele bronsic si modificarile anatomopatologice ale celulelor secretorii si va sele de sange din epiteliul si submucoasa bronsica. Aceste modificari conduc la anomalii ale caracteristicilor viscoelastice si reologice ale mucusului si la an omalii ale clearancelui mucociliar. Compozitia celulara si biochimica a secretii lor bronsice in astm este anormala: Numarul eozinofilelor este crescut si raspun d de prezenta cristalelor bipiramidale Charcot - Leyden compuse din lisofosfolip aza eozinofilului Concentratia mucinei din secretiile bronsice este mai mare la astmatici decat la normali si raspunde de aparitia spiralelor Curschmann = mucus uscat Ciorchini de celule epiteliale bronsice denudate = corpii Creola pot fi g asite in sputa astmaticilor. Concentratia albuminei si ADN crescuta in sputa ast maticilor reflectand permeabilitatea bronhovasculara anormala si respectiv, infi ltrarea celulara crescuta. Secretiile bronsice din astm sunt caracterizate prin cresterea unei varietati de proteine originare din plasma, citokine si chemokine care reflecta inflamatia caracteristica astmului. Acumularea de mucus anormal i n CA agraveaza obstructia CA si provoaca tusea si expectoratia; in plus, acumula rea de mucus in bronhii contribuie la obstructia bronsica in timpul atacurilor s evere si fatale de astm. 2

Clinica medicala Coltea Dr. D. Isacoff Consecintele remodelarii bronsice Remodelarea bronsica din astm are cel putin 3 consecinte: 1. Ingrosarea moderata a peretilor bronsici cu efect minor pe Raw po ate afecta profund ingustarea bronsica produsa de catre scurtarea m.n.b. si cont ribuie la HRB 2. Ingrosarea peretelui bronsic explica aparitia ireversibilitatii sau a reversibilitatii complete la unii dintre astmatici 3. Hipervascularizatia peretelui bronsic cuplata cu hiperplazia celulelor cupuforme si cu hipertrofia celulelor glandelor submucoase pot amplifica secretia de mucina si scurgerea de proteine plasmatice care raspund de formarea dopurilor de mucus care obstrueaza bronhiile in atacurile severe de astm. Patogenia fibrozei bronsice din astm incr imineaza rolul IL-11 si IL-13 ca si a factorului epidermal de crestere in metapl azia celulelor cupuforme. Sumar Inflamatia bronsica este o caracteristica pentru toate formele de astm. Ipoteza prevalenta este aceea potrivit careia limfocitel e T CD4+ de tip Th2 orchestreaza raspunsul inflamator din astm. Inflamatia croni ca cu Th2 poate conduce la remodelarea bronsica, dar legatura dintre inflamatia celulara si structura anormala a bronhiilor nu este ferm stabilita. Modificarile functiei pulmonare in astmul bronsic Inflamatia din astm, care produce anomalii le patologice din bronhii, conduce la: q ingustarea calibrului bronsic, q creste rea rezistentei la fluxul aeric si q obstructie bronsica. q Contractia muschiulu i neted bronsic, care este anomaliei reversibila, contribuie si mai mult la ingu starea cailor aeriene si la obstructia bronsica. Astmul se caracterizeaza prin o bstructie reversibila si in perioadele asimptomatice obstructia bronsica poate s a nu fie demonstrata, dar in timpul perioadei simptomatice, sunt prezente modifi cari semnificative ale spirometriei, volumelor pulmonare si schimbului gazelor. In astmul cronic sever, Raw este crescuta si ratele fluxului expirator maxim sun t reduse in timp ce volumele pulmonare, in special CRF si VR, pot fi crescute. I n astmul de severitate mai mica, volumele pulmonare sunt normale. In exacerbarea acuta a astmului, exista un model obstructiv tipic la testarea functionala pulm onara. Obstructia bronsica conduce la reduceri ale VEMS si FO. CVF poate fi norm ala sau mica, de obicei depinzand de severitatea astmului si de air trapping. Bo lnavii care au o faza expiratorie prelungita pe curbele expiratorii flux-volum a u raport expir/inspir crescut. Portiunea expiratorie a curbei flux-volum este cu rbilineara si este probabil produsa de inchiderea progresiva a mai multor cai ae riene in timpul expiratiei. Obstructia acuta a cailor aeriene din astm tinde sa produca hiperinflatie. Modelul volumelor pulmonare anormale este de obicei carac terizat prin cresteri mari ale VR si ale CRF cu crestere modesta a CPT. Mecanism ul precis care conduce la hiperinflatie este necunoscut complet. Cresterea CRF p oate avea mai multe cauze: 1. Inchiderea progresiva a cailor aeriene periferice care duce la reducerea contributiei lor la reculul elastic. Echilibrul dintre re culul elastic al toracelui si cel al plamanilor apare la volum mai mare. Acesta se manifesta ca deplasarea in curba volum-presiune in sus si la stanga care cond uce la CRF crescuta. 2. Cresterea activitatii tonice a muschilor respiratori, ca re sunt activi in timpul perioadei expiratorii, producand forta retractila radia la mai mare pe peretii cailor aeriene si cresterea marimii lumenului cailor aeri ene. 3. Hiperinflatia dinamica care este incapacitatea pacientului cu boala obst ructiva de a expira complet prezenta respiratie inaintea aparitiei urmatoarei in spiratii. Aceasta conduce la breath stacking si hiperinflatie progresiva pana este atins echilibrul intre cantitatea de aer inhalat si aerul expirat. 3

Clinica medicala Coltea Dr. D. Isacoff Obstructia bronsica in astm produce hiperinflatie pentru a creste marimea cailor aeriene si invingerea Raw crescute. Hiperinflatia reduce Raw, dar cu costul cre sterii W elastic ncesar. Hiperinflatia deplaseaza curba presiune-volum in sus, l a care plamanul este mai putin compliant. Astfel, este necesara mai multa munca (W) pentru pacient pentru a respira la volum pulmonar mai mare. Daca aceasta con ditie este prelungita si severa, poate rezulta insuficienta respiratorie si paci entul poate necesita ventilatie mecanica. Efectele obstructie bronsice pe functi a cardiaca Obstructia bronsica, care conduce la cresterea presiunii intratoracic e, are efecte pe presarcina si postsarcina cardiaca. Presiunea inspiratorie nega tiva mai mare din torace este transmisa cordului, producand reduceri proportiona le ale presiunilor intracardiace si cresterea postsarcinii ventriculare. La urma toarea bataie cardiaca, ventriculii pot sa nu dezvolte suficienta forta pentru m entinerea TA si apare pulsul paradoxal (scadere tranzitorie a presiunii sangelui in timpul expiratiei si inspiratiei), care este in mare proportional cu severit atea obstructiei cailor aeriene. Severitatea pulsului paradoxal este afectata de capacitatea de generare a fortei de catre muschii respiratori si care poate con duce la un puls paradoxal mic la un pacient obosit. Anomaliile schimbului gazos Anomaliile schimb gazos in astmul acut pot evidentia hipoxemie cu hipocapnie sau hipercapnie. Cel mai frecvent se observa hipoxemie cu hipocapnie si alcaloza re spiratorie. Hipoxemia este in mare proportionala cu severitatea obstructiei bron sice asa cum se reflecta din VEMS. Mecanismul predominent prin care apare hipoxe mia este dezechilibrul dintre ventilatie si perfuzie cu grade mici si variabile de sunt, care pot fi corectate prin suplimentari mici cu oxigen. In astm, caile aeriene nu sunt omogen obstruate, ceea ce conduce la proasta ventilatie in unele alveole si perfuzia sanguina este modificata de catre hiperinflatie si vasocons trictia hipoxica, rezultand sange care are SaO2 mica. Caile aeriene colabate aso ciate cu dopuri de mucus pot produce sunt semnificativ si necesita concentratii mai mari ale oxigenului. O crestere a PaCO2 poate rezulta din fatigabilitatea mu schilor respiratori si dezechilibru sever V/Q. PaCO2 nu se coreleaza cu severita tea obstructie bronsice, in special cand VEMS este mai mic de 20% din valoarea p rezisa MANIFESTARILE RADIOLOGICE ALE ASTMULUI BRONSIC Astm acut sever: hiperinfl atia si air trapping atelectazia, pneumotorax si/sau pneumomediastin proeminarea trunchiului arterei pulmonare si a ramurilor ei hilare cu atenuare rapida in ca mpurile mijlocii poate indica hipertensiune pulmonara hipoxica tranzitorie secun dara hipoxiei oligemia subpleurala care consta din paucitatea vaselor la 2-4 cm de conturul extern al plamanilor apare la aprox 1/3 din pacienti; este evidenta in special cand apare dilatarea art pulmonare si a ramurilor ei hilare si mediopul monare, fiind reversibila sub tratament. Patogeneza: plugging mucos bronsiolar s i spasm rezultat din hipoventilatia si vasoconstrictia hipoxica. Anamneza : 1. S e determina frecventa simptomelor (triada simptomatica=W+D+T): Wheezing 35% din pacienti au wheezing persistent dispnee cu si fara effort ~30% apasarea retroste rnala, tusea din punct de vedere cantitativ si calitativ ~24% 2. Se determina se veritatea indicatorilor: episoadele de wheezing pe timpul zilei numarul de trezi ri nocturne din cauza dispneei/tusei simptomele matinale fata de cele de seara z ilele absente de la scoala, servici/an 4

Clinica medicala Coltea Dr. D. Isacoff vizitele la CG sau spitalizari. 3. Se determina atopia (sugerata de: urticaria, eczema, rinita alergica): istoric familial si personal de boala atopica varsta l a care a debutat astmul, frecventa si severitatea atacurilor momentul, anotimpul si locul unde apar atacuri (pot lipsi in astm profesional) daca sunt cunoscuti triggerii si corelatiile cu testele cutanate, tratamentul anterior si eficacitat ea lui, 4. Se determina reactiile medicamentoase si in special la AINS, sulfiti si beta-blocante, 5. Se determina bronhoconstrictia la expuneri naturale ca frig , effort, iritante chimice, ras si tuse, la provocarea din laborator = methachol ina. 6. Se determina zilele din saptamana si asocierea cu profesia Spirometria: determina VEMS, CVF; costul ~40$/examinare; aparatul costa 2000$, proba dureaza ~20 minute. VEMS este variabila cea mai importanta, scade direct proportional cu agravarea obstructiei bronsice, creste daca tratamentul a avut succes. VEMS est e utilizat pentru determinarea gradului obstructiei si pentru comparari seriate daca pacientul este urmarit. Gradul obstructiei in functie de procentul VEMS din valoarea prezisa/teoretica: >80% = obstructie de granita 60-80% = obstructie us oara 40-60% = obstructie moderata <40% = obstructie severa Testul bronhodilatato r cu salbutamol = cresterea VEMS cu 12% si cu >0,200 L/sec reprezinta raspuns br onhodilatator acut. Absenta raspuns bronhodilatator acut nu contraindica o cura de 6-8 saptamani de bronhodilatator si/sau CS dupa care se reevalueaza starea cl inica si modificarea VEMS. Teste de bronhoprovocare daca functia pulmonara este normala; methacholina, efortul, hiperventilatie in mediu rece si uscat, histamin a. Indicatii: evaluarea simptomelor atipice ca tusea. Severitatea astmului Categoria simptome Usor intermitent: Usor persistent: Moderat persistent: <2/sapt, durata scurta simpt nocturne <2/luna >2/luna >/sapt functie pulmonara VEMS/PEFR>80% VEMS/PEFR >80% VEMS/PEFR=60-80% >2/sapt,<zilnic, limiteaza Activitatea zilnic;medicamentele Zilnic necesare;criz e> 2/sapt, pot fi severe, dureaza zile Sever persistent: continui;activitatea frecvente in fiecare fizica limitata.exacerbari noapte frec vente VEMS/PEFR<60% Diagnosticul diferential: embolia pulmonara, insuficienta cardiaca = astmul card iac, corpii straini, tumori ale cailor aeriene centrale, 5

Clinica medicala Coltea Dr. D. Isacoff aspiratia si refluxul gastro-esofagian. sindromul carcinoid, laringotraheomalaci a, sindromul Loeffler, bronsiectazia, eozinofilia tropicala, sindromul de hiperv entilatie, edemul laringian, disfunctia corzilor vocale, obstructuia traheala sa u laringiana, deficitul alfa1-antitriopsina, sindromul Kartagener, displazia bro nhopulmonara, bronsiolita, bronsita cronica, emfizemul pulmonar Tratamentul astm usor intermitent: fara medicatie cotroler; poate fi tratata ale rgia. beta-agonist la nevoie ca medicatie simptomatica usor persistent: CS inhal ator in doze mici sau anti-LT/cromolin/nedocromil; tratamentul alergiei; beta -a gonist la nevoie ca medicatie simptomatica moderat persistent: CS inhalator in d oze moderate+anti-LT, cromolyn,nedocromyl; tratamentul alergiei; medicatie simpt omatica: beta-agonist cu actiune luinga+/-teofilina; ipratropium daca exista sec retie mucoasa abundenta. sever persistent: CS inhalator in doze mari+anti-LT; tr atamentul alergiei. medicatie simptomatica: beta - agonist cu actiune lunga+beta -agonist cu actiune scurta; ipratropium poate fi folosit daca tusea si expectora tia sunt o problema. Medicatia antiastmatica BRONHODILATATOARE a. CU ACTIUNE DE SCURTA DURATA SALBUTAMOL q solutie pt nebulizare 5mg/ml; q 0,5 ml diluati in 2-3 ml solutie salina x 4/zi q MDI 100 g/puff +/- spacer 1-2 puff x 3-4/zi q DPI(DISKHALER) 200 - 400 g; 1-2 inhalari de 3-4 ori/zi q DPI (EASYHALER) 100 - 200 g/doza;1-2 inhalari pana la maxim 1600 g/zi q Tablete "slow-release" 8mg; 1-2 cp/zi. TERBUTALINA q Solutie pentru aerosoli 10mg/ml;0,5ml diluati in 2-3ml solutie salina q MDI 250 g/puff=/- spacer; 1-2 puff x 4/zi q DPI(TURBOHALER) 500 g/ doza; 250 g/doza; 1 inhalare de 4 ori/zi 6

Clinica medicala Coltea Dr. D. Isacoff FENOTEROL MDI: q q 100 g/puff 1-2puff x 4/zi; 200 g/puff (indicat ocazional) b. CU ACTIUNE PRELUNGITA SALMETEROL q MDI 25 g/puff; 1-2 puff x 2/zi q DPI(DISKHA LER) 50 g/puff;1-2puff x 2/zi FORMOTEROL q DPI 12 g/cps; 1-2 cps z 2/zi q DPI (TURB OHALER) 6-12 g x 2/zi ALTI 2AGONISTI q PIRBUTEROL, q REPROTEROL q ORCIPRENALINA q R IMITEROL ANTICOLINERGICE IPRATROPIUM BROMIDE (Atrovent) eficienta bronhodilatatoare mai m ica decat 2- onistii in tratamentul de rutina al astmului. q solutie aerosoli 25 0 g/ml; 0,25 1 ml x 3-4ori/zi q MDI 20/40 g/puff; 1 - 2 puff x 3 4 /zi q DPI cps 4 0 g; 1 2 cps x 3 4 /zi OXITROPIUM BROMIDE q MDI 100 g /puff; 2 puff x 3/zi COMBINA TII DE DROGURI BRONHODILATATOARE COMBIVENT MDI = ipratropium bromide 20 g + salbu tamol 100 g ; 2 puff x 4/zi aerosoli 500 g + 2,5 mg in 2,5 ml;3-4ori/zi DUOVENT q q MDI = ipratropium bromide 20 g + fenoterol 100 g; 1- 2 puff x 3- 4/zi aerosoli 500 g + 1,25 mg in 4 ml; 3-4 ori/zi. CORTICOSTEROIZI INHALATORI q DOZE MICI < 800 g la adulti(400 g la copii) q DOZE MAR I 800 2000 g adulti(400-1000 g copii) DOZELE ELIBERATE IN PLAMANI DEPIND DE PROCEDE ELE FOLOSITE DOZA ZILNICA ESTE DETERMINATA DE SEVERITATEA ASTMULUI; SE FOLOSESC DOZELE CELE MAI MICI NECESARE PENTRU MENTINEREA CONTROLULUI 7

Clinica medicala Coltea Dr. D. Isacoff SE PREFERA ADMINISTRAREA IN 2 PRIZE. 1. BECLOMETHASONE DIPROPIONAT MDI 50, 100, 200 si 250 g/puff DPI 100, 200, 400 g/doza EASYHALER 200 g/doza 2. BUDESONIDE MDI 50, 200 g/puff TURBOHALER 100, 200, 400 g/inhalatie NEBULIZATOR 250 g/ml; 500 g/ml 3. F LUTICASONE PROPIONAT (de 2 ori mai potent decat budesonide sau beclomethasone) M DI 25, 50, 125, 250 g/puff DPI 50, 100, 250, 500 g/doza CORTICOIZI CU ADMINISTRARE PARENTERALA SE FOLOSESTE DOZA CEA MAI MICA POSIBILA PENTRU CONTROLUL ADECVAT AL ASTMULUI; ADULTI O SINGURA DOZA DIMINEATA PREDNISOLONE cp 1 si 5 mg DEFLAZACORT cp 6 mg TRIAMCINOLONE ACETONIDE 40mg/ml;I-m 1-2 ml. METILXANTINE "SLOW-RELEASE MAJORITATEA PREPARATELOR SE ADMINISTREAZA IN SCOP PROFILACTIC. ADULTI 4mg/Kg x 2 /zi; determina nivele serice de 5-10 mg/l 8