Frmacos anticonvulsivantes (antiepilpticos) Prof.

Diego Bustamante Apuntes de powerpoint 11 de octubre Clase 26:

Frmacos anticonvulsivantes (antiepilpticos): Los tratamientos para las epilepsias se hacen con frmacos de primera lnea (60%), con frmacos de segunda lnea (10 a 15%), con neurociruga (lbulo temporal anterior, 3%, en aumento), con estimulacin vagal (< 1%) con estimulacin cerebral profunda (< 1%), y con dieta cetognica ( grasas, igual cantidad de protenas, carbohidratos). El 50% de los pacientes andan bien con el primer frmaco. Un 30% adicional de los pacientes anda bien cuando se agrega un segundo frmaco. Los frmacos antiepilpticos (FAE) clsicos son bromuros (1857), fenobarbital (1912), fenitona (1937), primidona (1954), etosuccimida (1960) y cido valproico (1960). Los primeros FAE nuevos son carbamazepina (1965), oxcarbazepina, etazepina, gabapentina, veigabatrin, pregabalina, clonazepam, clorazepato, clobazam, leviracetam, piracetam, zonisamida, trimetadiona, felbamato, topiramato y lamotrigina. El segundo grupo de FAE nuevos comprende lacosamida, rufinamida, retigabina, brivaracetam, perampanel, ganaloxone y eslicarbazepina. Se ha planteado que la inflamacin podra ser un mediador de la generacin de eventos epilpticos, por lo cual podran ser un tercer grupo de FAE nuevos los antiinflamatorios. Una nueva estrategia es la manipulacin del pH cerebral por inhalacin de CO2 al 5%. En normalidad las neuronas tienen un potencial de reposo de -90 mV. La entrada de calcio y sodio a la neurona (iones despolarizantes) y las aferencias excitatorias mediadas por asp y L-glu llevan a la neurona a un potencial de reposo cercano a los -60 mV, generando una gran descarga. Posibles mecanismos antiepilpticos considerando esto sera antagonistas del calcio, bloqueadores del canal de sodio, antagonistas de receptores de L-Glut (NMDA, AMPA) e inhibidores de la sntesis de L-glu. Si, por otro lado, hay salida de potasio y entrada de cloruro, o aferencias inhibitorias mediadas por GABA y glicina, el potencial de reposo de la neurona es cercano a los -110 mV, generando una neurona hiperpolarizada que no descarga. Los posibles mecanismos antiepilpticos dirigidos a estos blancos son ionforos del canal de potasio, bromuros (Br), agonistas de GABA, moduladores de GABA e inhibidores de la degradacin de GABA. Los mecanismos de accin de los FAE son distintos. La fenitoina es un estabilizador de membrana que bloquea canales de sodio y calcio gatillados por voltaje, con influencia en el potencial de membrana. No tiene efectos sedantes ni es depresor del SNC. Puede producir descoordinacin motora, ataxia y movimientos involuntarios; y tiene efecto antiarrtmico. La carbamazepina bloquea canales de sodio dependientes de voltaje. Su estructura qumica es tricclica, relacionada con los antidepresivos tricclicos. Es parcialmente sedante, pudiendo producir acciones narcolpticas. No produce ganancia de peso ni efecto ansioltico. Los potenciadores de inhibiciones sinpticas mediadas por GABA tienen marcado efecto sedante y de depresin del SNC. Tambin producen fatiga, deterioro cognitivo, ganancia de peso; y tienen efecto ansioltico y antipsictico. Son el fenobarbital, primidon, benzodiazepinas, cido valproico, gabapentina, tiagabina y vigabatrin. Los atenuadores de excitaciones sinpticas mediadas por
Andrea Straub Valdivieso 4 de Medicina 2011 U. de Chile Farmacologa

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glutamato no tienen efectos sedantes. Tienen activacin del SNC, prdida de peso, efecto ansiognico y antidepresivo. Los frmacos con este mecanismo de accin son felbamato, lamotrigina y perampanel. El topiramato tiene acciones el mltiples blancos farmacolgicos: inhibe la anhidrasa carbnica, modula receptores de L-Glu (AMPA, kianato), modula canales inicos activados por GABAA, y bloquea de sodio y calcio gatillados por voltaje. Tiene efecto depresor del SNC. El mecanismo exacto de accin de levetiracetam no se conoce, pero se sabe que no se une a receptores de BDZ, GABA, glicina, NMDA; no afecta corrientes gatilladas por voltaje de canal de sodio o de calcio; no facilita la transmisin gabargica; y s afecta corrientes gatilladas por voltaje por intercambiador sodio-calcio. La lacosamida potencia inactivacin de canales lentos de sodio y se une a CRMP-2 (Collapsin-Responde Mediator Protein). La rufinamida prolonga la inactivacin de canales lentos de sodio. La eslicarbazepina prolonga la inactivacin de canales lentos de sodio. La retigabina es ionforo de potasio. El brivaracteam (anlogo de levetiracetam) se une a SV2A e inhibe canales de sodio dependientes de voltaje. Los anticonvulsivantes de segunda generacin tienen cintica de eliminacin lineal a dosis teraputicas (a diferencia de fenitoina), vida media ms larga (lamotrigina: 15 a 24 horas; tiagabina: 14 horas), baja unin a protenas del plasma (lamotrigina: 55%, gabapentina: 0%), baja metabolizacin heptica sin induccin de CYP (topiramato, tiagabina, gabapentina), mnimas interacciones farmacolgicas (topiramato, tiagabina, gabapentina), ausencia de efectos colaterales severos (topiramato, tiagabina, gabapentina), y mejor tolerabilidad y adherencia al tratamiento; sin mejor eficacia antiepilptica. El cido valproico en Chile es encuentra disponible en varias formas farmacuticas (cpsulas, jarabes, comprimidos, gotas), a varias distintas dosis (10 mg., 200 mg., 250 mg., 400 mg., 500 mg.) y es producido por varios laboratorios; lo cual hace cuestionar su bioequivalencia. En general, los FAE son de administracin oral y parenteral, tienen buena absorcin, pero variable (alimentos, forma farmacutica); y tiene biodisponibilidad oral cercana al 100% (fenitoina, fenobarbital, cido valproico, etosuccimida; carbamazepina tiene BD mayor o igual al 70%). El porcentaje de unin a protenas del plasma es de 60% (media) a 90% (alta), excepto etosuccimida que tiene unin del 0%. Su distribucin es buena, atravesando BHE y placenta, con un volumen de distribucin de 1,4 L/Kg (carbamazepina). Su metabolismo es heptico, microsomal (CYP450) y activo. La fenitoina satura su metabolismo, y el fenobarbital es un gran inductor de CYP450. La eliminacin es de metabolitos (activos e inactivos) por va renal (aproximadamente 25% de fenobarbital y carbamazepina). Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) de los FAE son de distintos tipos. Las RAM comunes asociadas al mecanismo de accin son depresin del SNC (sedacin, somnolencia, letargo, dficit cognitivo, trastornos del nimo, riesgo de suicidio; excepto fenitoina) y alteraciones motoras (descoordinacin motora, ataxia, movimientos involuntarios, nistagmo, visin borrosa, tics). Las RAM idiosincrticas comunes no asociadas directamente al mecanismo de accin son intolerancia gstrica (nuseas, vmitos, diarrea, dolor epigstrico), reacciones de hipersensibilidad (urticarias, rash cutneos), y
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alteraciones hematolgicas (leucopenia, neutropenia, trombocitopenia). Las RAM especiales son de distintos medicamentos: fenitoina (hiperplasia gingival, hirsutismo, teratognesis), fenobarbital (impotencia, prdida de lbido), cido valproico (dao heptico, sndrome de ovario poliqustico, alopecia, aumento de peso, teratognesis), y vigabatrin (prdida de campo visual). Otras RAM son reduccin de niveles de vitamina B12 y folatos, teratognesis y malformaciones congnitas, prdida de campo visual, muerte sbita (factor de riesgo), tendencia a desarrollar estados depresivos (reconocidamente fenobarbital y primidona; el riesgo aumenta en pacientes con antecedentes personales o familiares) y aumento del riesgo de comportamiento suicida (principalmente levetiracetam, lamotrigina, topiramato; tambin tiagabina y vigabatrin). Los esquemas teraputicos dependen del tipo de epilepsia que sufre el paciente. Para las crisis tnico-clnicas se usa primero fenitona, luego carbamazepina, luego cido valproico, luego fenobarbital, y otros (oxcarbazena, lamotrigina, topiramato, gabapentina). Para las crisis de ausencia se usan etosuccimida, cido valproico o lamotrigina. Para la epilepsia mioclnica juvenil se usa cido valproico o lamotrigina. Para la epilepsia rolndica benigna se usa carbamazepina. El status epilptico es una sucesin de crisis tnico-clnicas (convulsiones continuas) que dejan secuelas neurolgicas en el paciente si no se tratan. Se precipita por discontinuacin abrupta de terapia antiepilptica. El tratamiento es con diazepam o lorazepam intravenoso (primer bolo 20 mg., segunda infusin de 4 a 8 mg/hr)., luego si no responde se da fenitoina intravenosa, y si an no responde se induce anestesia general (isoflurano) y se usa un bloqueador neuromuscular (succinilcolina). En una embarazada epilptica la terapia no debe suspenderse. Slo si la paciente no ha presentado convulsiones en aos se puede descontinuar la terapia. La terapia debe restringirse a un solo frmaco. La droga de eleccin depende del tipo de patologa (fenobarbital o etosuccimida), y hay que controlar los niveles plasmticos ms a menudo. La fenitona est contraindicada pues es teratognica (malformaciones congnitas) y provoca dficit de vitaminas (interaccin con folatos, vitamina K y vitamina D). La preeclampsia y eclampsia son cuadros agudos caracterizados por convulsiones tnico-clnicas originadas por una hipertensin durante el embarazo. Pueden presentarse antes, durante o despus (24 horas) del parto. El tratamiento para las convulsiones es con sulfato de magnesio como primera eleccin (intravenoso o intramuscular), luego diazepam (intravenoso), luego fenobarbital (intravenoso) y como ltima opcin anestesia general profunda. Para la hipertensin aguda se usa diurtico hidralazina en bolo intravenoso; y para la psicosis post-eclampsia se usa neurolptico haloperidol. Otros usos clnicos de los FAE, aparte de las epilepsias son: - Fenitona: arritmias, neuralgia trigeminal, migraa, neuropatas. - Carbamazepina: neuralgia trigeminal, neuropatas, espasmo hemifacial, antipsictico. - Valproato: migraa, enfermedad bipolar y trastornos afectivos, disquinesias.
Andrea Straub Valdivieso 4 de Medicina 2011 U. de Chile Farmacologa

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Clonazepam: ansiedad, ataque de pnico, enfermedad bipolar y trastornos afectivos. Hay algunas consideraciones para el uso de FAE: La evaluacin diagnstica del tipo de crisis es esencial. No existe el frmaco antiepilptico ideal. Hay muchas formas farmacuticas. Hay gran variabilidad de efectos clnicos. Tienen estrecho margen teraputico. Sus efectos secundarios no son bien tolerados. A menudo se requiere cambiar o suspender el tratamiento. Considerar tratamientos combinados. No suspender bruscamente la terapia (riesgo de status epilptico). Es fundamental el cumplimiento del rgimen de dosificacin. Se deben medir los niveles plasmticos en etapas iniciales del tratamiento: o Por ajuste de dosis para rango teraputico. o Por factores que modifican el nivel plasmtico.

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