Arch Pediatr Urug 2003; 74(1): 33-36

LOS EXPERTOS RESPONDEN

Errores congnitos del metabolismo

DRA. ADA LEMES1

Qu son los errores congnitos del metabolismo (ECM)?

Los ECM son un grupo de enfermedades genticas determinadas por el bloqueo de un paso metablico. La causa del bloqueo es la mutacin de genes responsables del funcionamiento de dicho paso metablico, ya sea porque el producto gnico, que puede ser una enzima o una coenzima, est cuali o cuantitativamente afectado. El mecanismo de herencia es, en la gran mayora de los casos, autosmico y recesivo y en contadas situaciones ligado al cromosoma X.

dad metablica, considerando que son mltiples los signos y sntomas de las mismas. De acuerdo a la orientacin clnica del Dr. JM Saudubray (Hospital Necker Enfants Malades de Paris), habra cuatro grupos bsicos de circunstancias en que el pediatra debera plantearse la posibilidad de estar ante un ECM: 1) Sntomas agudos en el perodo neonatal. 2) Sntomas agudos e intermitentes de inicio ms tardo. 3) Sntomas neurolgicos progresivos. 4) Sntomas especficos Grupo 1: sntomas agudos en el perodo neonatal. Un muy sugestivo cuadro clnico es aquel de un recin nacido sin antecedentes durante el embarazo ni el parto que luego de un perodo libre de sntomas (horas o das), instala un cuadro de deterioro clnico sin causa aparente y sin respuesta al tratamiento sintomtico. De acuerdo al elemento clnico ms destacado: deterioro neurolgico, convulsiones, hipotona, compromiso cardaco, compromiso heptico, combinados con el resultado de la paraclnica de rutina (tabla 1), es posible hacer una aproximacin a uno de los cinco tipos de presentacin aguda neonatal, a partir de la cual se iniciarn estudios especficos. Por ejemplo, si presenta deterioro neurolgico, alcalosis respiratoria e hiperamoniemia, muy probablemente se trate de un defecto del ciclo de la urea; deterioro neurolgico con acidosis metablica y anin restante aumentado, con o sin aumento de amonaco, posiblemente sea una acidosis orgnica; convulsiones de difcil control e hipotona importante, con patrn de descarga-supresin en el EEG, podra tratarse de hiperglicinemia no cetsica; hepatomegalia y coletasis en un recin nacido alimentado a pecho con movilizacin de transaminasa, incluyendo o no un leve aumento de cido lctico, debera sugerir una posible galactosemia o tirosinosis tipo I. Se subraya la importancia, en este grupo 1, de incorporar a la paraclnica de rutina, dosificacin de cido lctico y de amonaco. Es importante la recoleccin de todas las muestras biolgicas en el mis-

Son enfermedades frecuentes?

Los ECM son afecciones genticas individualmente raras pero colectivamente numerosas. Ms de 300 enfermedades humanas debidas a ECM han sido reconocidas hasta el momento actual. Este nmero est aumentando constantemente en la medida en que se dispone de nuevos conceptos y tcnicas para la identificacin de fenotipos bioqumicos. En cuanto a la incidencia, si bien cada vez hay mayor nmero de casos reportados, se considera que hay una subestimacin de la misma dado que seran frecuentes los casos confundidos con otras afecciones ms frecuentes o no detectados.

Es posible el diagnstico clnico de los ECM?

Su diagnstico depende primariamente de un alto ndice de sospecha por parte del mdico. Con este objetivo, se hace necesario la aplicacin de un mtodo de evaluacin clnica sencillo y de un protocolo de recoleccin de muestras. El primero permitir plantear grupos de ECM para cada cuadro clnico y las muestras biolgicas, adecuadamente recolectadas y almacenadas, permitirn establecer un diagnstico preciso.

Cules seran los elementos clnicos que deberan hacer sospechar un ECM?
Son numerosas las circunstancias clnicas en las que el pediatra puede verse enfrentado a una posible enferme1. Instituto de Gentica Mdica. Hospital Italiano, Montevideo.

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Tabla 1. Protocolo de investigacin / almacenamiento de muestras para la emergencia

Muestra Orina Investigacin inmediata Olor (olor particular?) Color, aspecto Acetona Sustancias reductoras Cetocidos (DNFH) pH Sulfitos Electrolitos Urea Creatinina cido rico Glucosa Electrolitos (Cl, AR) Hemograma Gases cido rico Tiempo de protrombina Transaminasas Amonaco Ac. lctico, pirvico BOHB, acetoacetato NEFA LCR Radiografa de trax ECG, EcoC EcoTF, EEG Autopsia Almacenamiento Congelar en freezer una alcuota de orina, idealmente antes y despus del tratamiento.

Sangre

Congelar 5 ml de plasma. Sangre total en EDTA. Gotas de sangre en papel de filtro.

Miscelneas

Biopsia de piel para cultivo de fibroblastos. Biopsia de hgado, msculo postmortem.

AR: anin restante. BOHB: betahidroxibutirato. NEFA: cidos grasos no esterificados. EcoTF: ecografa transfontanelar. EcoC: ecocardiograma. Cl: cloro. DNFH: dinitrofenilhidrazina

mo momento y el adecuado almacenamiento de las mismas (tabla 1). La interpretacin de los resultados de los estudios paraclnicos deber efectuarse cuidadosamente, considerando siempre el momento de recoleccin y el tratamiento que el paciente reciba entonces. Los ECM que ms frecuentemente se presentan en el neonato son: defectos del ciclo de la urea, acidurias orgnicas, leucinosis e hiperglicinemia no cetsica. Grupo 2: sntomas agudos e intermitentes de inicio ms tardo. La presentacin ms frecuente es bajo la forma de: vmitos recurrentes y letargia, ataxia, coma. Algunos autores insisten en que todo tipo de coma puede tratarse de un ECM, incluyendo casos con signos neurolgicos focales. Coma con hiperglicemia, glucosuria y cetoacidosis puede ser el debut de una acidosis orgnica o un defecto de la cetolisis y puede confundirse con coma diabtico. Formas de inicio tardo de defectos en el ciclo de la urea como la deficiencia de ornitinatranscarbamilasa (OTC) pueden presentarse en mujeres como cuadro agudo psiquitrico con alucinaciones, delirio, ansiedad y agresividad. A modo de ejemplo, otras formas de presentacin de este grupo 2 son: acidosis metablica (acidosis

orgnicas), cetosis (defectos de la cetolisis), acidosis lctica (defecto energtico mitocondrial), hipoglicemia (defectos en la glucogenlisis o gluconeognesis), muerte sbita (defectos en la beta oxidacin de los cidos grasos -BOAG-), intolerancia al ejercicio con mioglobinuria recurrentes (defectos en BOAG), dolor abdominal recurrente (malabsorcin de lactosa), cardiomiopata y/o trastornos del ritmo cardaco (defectos en la BOAG). Este grupo de ECM y el anterior son los que se presentan en forma aguda y en los que la recoleccin de las muestras biolgicas es de fundamental importancia a fin de establecer el diagnstico mediante estudios paraclnicos especficos. Es importante recolectar las mismas en etapa sintomtica, momento en que podrn detectarse metabolitos anormales. El episodio agudo puede evolucionar a un rpido restablecimiento una vez iniciado el tratamiento sintomtico, situacin en la que difcilmente puedan detectarse metabolitos diagnsticos. Grupo 3: sntomas neurolgicos y mentales progresivos. El abanico de posibles ECM es muy amplio para este grupo. Un nmero importante de enfermedades metablicas puede presentar sntomas neurolgicos, re-

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Tabla 2. Aproximacin a los ECM con compromiso neurolgico y mental.

A) Inicio temprano (1 a 12 meses) l Con sntomas extraneurolgicos claros Signos viscerales , sntomas de cabello y cutneos , anemia megaloblstica. l Con signos neurolgicos sugestivos Signos extrapiramidales, macrocefalia, respuesta exagerada al ruido, sntomas oculares, episodios de deterioro neurolgico. l Sin sntomas sugestivos: retardo mental no especfico Con evidencia de detencin del desarrollo B) Inicio en lactancia a niez (1 a 5 aos) l Con anomalas somticas, viscerales, seas l Con paraplejia progresiva, hipotona o espasticidad de los miembros inferiores por compromiso corticoespinal o neuropata perifrica l Con inestabilidad en la marcha, movimientos incoordinados debidos a sndrome cerebelar, defecto sensorial o movimientos involuntarios. l Con y sin cidos orgnicos anormales. l Con convulsiones, ataxia, frecuentes cadas debidas a mioclono intencional o ataxia cerebelar. l Con detencin o regresin psquica y funciones perceptuales como nico o sntoma revelador. C) Inicio niez tarda a adolescencia (5 a 15 aos) l Con predominio de signos extrapiramidales, sndrome de Parkinson, distona, coreoatetosis. l Con deterioro neurolgico y mental severo, desrdenes difusos del SNC, incoordinacion, convulsiones, demencia, falla visual. l Con signos viscerales. l Con predominio de ataxia cerebelar, con o sin deterioro mental significativo. l Con predominio de neuropata. l Con sntomas psiquitricos aislados: trastornos del comportamiento, cambios de carcter o personalidad. D) Inicio en edad adulta (15 a 70 aos) l Con ataxia predominante l Con psicosis, demencia predominante. l Con predominio de signos extrapiramidales l Con hemiparesia, paraparesia como ms destacado, sin deterioro mental. l Con epilepsia mioclnica.

Tay-Sachs, etctera. Estos sntomas especficos han sido clasificados en oculares, hematolgicos, de la piel, viscerales y endocrinos. n Oculares: cataratas (sndrome de Lowe), opacidad de crnea (alfa manosidosis), mancha rojo cereza (gangliosidosis GM1), retinitis pigmentosa (lipofuscinosis ceroidea). n Hematolgicos: anemia macroctica no regenerativa (aciduria ortica congnita, sndrome de Pearson), pancitopenia, neutropenia, trombocitopenia (enfermedad de Gaucher tipo I, acidosis orgnicas). n Piel: ictiosis (defecto congnito de la glicosilacin), hiperqueratosis (sndrome de Conradi-Hunermann), lesiones vesiculosas (deficiencia de biotinidasa), distribucin particular de la grasa subcutnea (defecto congnito de la glucosilacin), ndulos subcutneos (enfermedad de Farber), angioqueratomas (enfermedad de Fabry), alopecia (enfermedad de Menkes). n Viscerales: hepatomegalia (enfermedad por almacenamiento de glucgeno), esplenomegalia (enfermedad de Niemann-Pick), hepatoesplenomegalia (enfermedad de Wolman), cardiomiopata (enfermedd de Pompe), infiltrado pulmonar intersticial (intolerancia proteica lisinrica), tubulopata renal (cistinosis). n Endocrinolgicas: diabetes, hipoparatiroidismo, insuficiencia adrenal primaria, deficiencia de hormona del crecimiento. Se describen casos con deficiencias endcrinas en desrdenes de la cadena respiratoria mitocondrial. Se nombran entre parntesis, a modo de ejemplo, solamente algunas de las afecciones que pueden presentar los diferentes elementos clnicos. La presentacin de los ECM por grupos o categoras es, como para otras enfermedades o situaciones en medicina, una forma de aproximarnos a los distintos diagnsticos desde la clnica, no es un esquema rgido sino que el solapamiento de grupos es habitual, lo mismo que pacientes con una enfermedad por ECM que no podemos categorizar. El motivo de este breve artculo impide un extenso desarrollo de los cuatro grupos bsicos. Remitimos a los lectores que deseen mayor informacin a las publicaciones que han sido nuestra referencia primaria.

traso del desarrollo, trastornos psiquitricos o deterioro mental. Las afecciones a plantear dependen esquemticamente de la edad al comienzo de los sntomas, as como de los signos neurolgicos y de posibles signos extraneurolgicos asociados. Cuando estos ltimos estn presentes (cutneos, seos, viscerales, oculares, etctera), generalmente constituyen la clave para el diagnstico. La tabla 2 muestra la clasificacin de ECM en este grupo de acuerdo a la edad al inicio de los sntomas. Grupo 4: sntomas especficos. Varios ECM tienen como primera manifestacin clnica signos especficos, por ejemplo dislocacin de cristalino y accidentes tromboemblicos en la homocistinuria, deterioro neurolgico progresivo y mancha rojo cereza en la enfermedad de

Tienen tratamiento estas enfermedades?

Para algunas formas de presentacin aguda (recin nacidos y formas agudas e intermitentes ms tardas), el tratamiento de emergencia tiene por objeto disminuir la produccin del metabolito txico proximal al punto de bloqueo estimulando el anabolismo mediante aporte

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energtico elevado. Por otro lado, dependiendo de la gravedad del cuadro al momento del diagnstico, pueden utilizarse medidas de depuracin exgenas como: exanguneo transfusin, dilisis peritoneal, hemodilisis, hemofiltracin y en algunos casos aumentar la eliminacin del producto txico mediante la estimulacin de vas alternativas especficas. Estas medidas son aplicables para acidurias orgnicas, defectos del ciclo de la urea y algunos defectos de la beta-oxidacin de los cidos grasos. El transplante heptico ha mostrado ser un procedimiento con riesgos, pero curativo para algunas afecciones del metabolismo intermediario como defectos del ciclo de la urea y algunas acidurias orgnicas. Para las afecciones progresivas, como las enfermedades de acmulo lisosomal (EAL), se estn desarrollando terapias especficas como la terapia de reemplazo enzimtico (TRE), la cual consiste en la administracin de la enzima especfica deficiente. Hace ya unos aos que este tipo de terapia se aplica para la enfermedad de Gaucher. En la Comunidad Econmica Europea ha sido aprobado un producto farmacutico para la TRE en la enfermedad de Fabry. Se encuentran en etapa avanzada los ensayos clnicos para TRE en algunos tipos de mucopolisacaridosis. El aporte enzimtico permanente (la enzima deficiente) en las EAL puede tambin lograrse con el transplante de mdula sea, que tiene elevada morbimortalidad y para el que se requiere donante compatible. Una dieta que restrinja el producto que no puede metabolizarse es el tratamiento de eleccin para al-

gunas afecciones como la fenilcetonuria y leucinosis (enfermedad con olor a caramelo quemado en la orina). Por ltimo, hay un grupo de ECM que an no tiene tratamiento especfico.

Cul es la importancia del diagnstico para los ECM?

En todos los casos, por tratarse de enfermedades genticas, el diagnstico preciso del propsito o afectado es indispensable para un adecuado asesoramiento gentico a la familia. Para los padres del paciente siempre hay un alto riesgo de recurrencia de la misma situacin. Es importante tambin ante eventual diagnstico prenatal. Para aquellos ECM con tratamiento especfico, el diagnstico preciso es fundamental adems por este relevante aspecto.

Bibliografa
Fernandes J, Saudubray JM, Van Den Berghe G. Inborn Metabolic Diseases. Diagnosis and Treatment. 3ra ed. Berlin: Springer-Verlag, 2000. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8 ed. New York: Mc Graw-Hill, 2001. Nyhan WL, Ozand PT. Atlas of Metabolic Diseses. London: Chapman & Hall Medical, 1998. Lyon G, Adams RD, Kolodny EH. Neurology of Hereditary Metabolic Diseases of Children. 2 ed. New York: Mc Graw-Hill, 1996.