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CAFFEINA: IL RITORNO DI UNA SOSTANZA DABUSO? CAFFEINE: IS AN OLD ABUSED DRUG COMING BACK?

Rossella Gottardo1, Eloisa Liotta1, Catia Seri2, Claudia Rimondo2, Giovanni Serpelloni3, Franco Tagliaro1
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Universit di Verona, Dipartimento di Sanit Pubblica e Medicina di Comunit,

Sezione di Medicina Legale, P.le Scuro, 10- 37134 Verona Tel +39 045 8124618 Fax +39 045 8027623
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Sistema Nazionale di Allerta Precoce, Dipartimento delle Dipendenze, ULSS 20, Verona

Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri

Introduzione La caffeina, chimicamente 1,3,7-trimetilxantina, appartiene alla classe delle metilxantine, alcaloidi naturali che si trovano nelle foglie e nei frutti di molte specie vegetali, comunemente impiegate fin dallantichit per la preparazione di bevande e infusi stimolanti di largo consumo. Tra le fonti naturali di caffeina ricordiamo il the, il cioccolato, il cacao, le bacche della pianta del caff, gli estratti di noce della cola acuminata, i semi del teobroma cacao. Le metilxantine possiedono un meccanismo dazione complesso e non ancora del tutto chiarito. In particolare, a dosi moderate, la caffeina agisce da antagonista competitivo sui recettori adenosinici partecipando alla regolazione del ritmo sonno-veglia. A dosi pi alte agisce da inibitore della fosfodiesterasi, interagendo con il sistema nervoso simpatico e causando attivazione prolungata dei recettori beta-adrenergici con effetti inotropi e cronotropi positivi sullattivit cardiaca. A dosi tossiche, la caffeina induce il rilascio del calcio dai depositi intracellulari con aumento della suscettibilit miocardia alle aritmie. La risposta individuale agli effetti farmacologici della caffeina tuttavia molto variabile. Un consumo abituale genera importante tolleranza. Gli effetti stimolanti sul sistema nervoso centrale si esplicano particolarmente a livello bulbare con aumento della frequenza respiratoria e cardiaca. A causa degli effetti sui centri bulbari, la World Anti-Doping Agency (WADA) aveva inserito la caffeina nella lista delle sostanze proibite stabilendo una specifica concentrazione urinaria di soglia per 1

considerare doping la sua assunzione. Questa restrizione fu tuttavia eliminata nel 2004, per difficolt di applicazione. Nonostante la caffeina sia la sostanza psicoattiva pi nota e diffusa a livello mondiale, essa presenta una intrinseca tossicit, che si pu manifestare in acuto anche dopo una sua assunzione in quantit relativamente modeste (250-300 mg). La caffeina assunta in dosi superiori pu portare alla comparsa di effetti tossici, che consistono essenzialmente in disturbi neuropsichici e circolatori quali insonnia, irrequietezza, tremori, convulsioni, extrasistoli e tachiaritmie1-2. Sono stati riportati anche casi di sovradosaggio letali, verificatisi con lassunzione di dosi superiori a 5-10 g 3-5. Negli ultimi anni a livello internazionale si assistito alla crescente diffusione di prodotti pubblicizzati come integratori dietetici o prodotti naturali atti a migliorare il benessere psico-fisico, tra i quali sono state identificate capsule e bevande energizzanti ad alto tenore di caffeina. Si riscontra ancora una tendenza tra i giovani, che prevede lassunzione di prodotti ad alto tenore di caffeina in associazione a bevande alcoliche, con il preciso scopo di aumentare le prestazioni psicofisiche riducendo gli effetti depressivi indesiderati dovuti allalcol (rallentamento dei riflessi, sedazione) e quindi consentendo lassunzione di bevande alcoliche in quantit maggiori 6-8. Oltre alla tossicit propria della caffeina in dosi elevate, rischi non trascurabili legati allassunzione concomitante di bevande ad alto contenuto di caffeina e alcol sono rappresentati proprio dalla mancata percezione degli effetti dellalcol, in modo tale da consentirne lassunzione in quantit pi elevate; ne deriva la possibilit che soggetti che non hanno una reale percezione del proprio stato di ebbrezza possano dunque incorrere in incidenti stradali, lavorativi ecc.9. LIstituto di Medicina Legale dellUniversit di Verona [formalmente Sezione di Medicina Legale del Dipartimento di Sanit Pubblica e Medicina di Comunit] centro collaborativo del Dipartimento Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri, nellambito del progetto Smart Search mirato alla ricerca di composti farmacologicamente attivi e potenzialmente pericolosi contenuti in prodotti di libera vendita. In questo contesto, sono pervenuti a questo istituto numerosi prodotti utilizzati come tonici naturali che pur essendo privi di sostanze stupefacenti o psicotrope tabellate, presentavano un contenuto rappresentato da potenti composti farmacologicamente e tossicologicamente attivi, tra cui da segnalare la caffeina.

Nel presente lavoro verranno presentati e discussi i risultati di questo studio per quanto riguarda la presenza di caffeina in prodotti di libera vendita (capsule, energy strip e bevande energizzanti ad alto tenore di caffeina) .

Materiali e metodi I prodotti, acquistati direttamente presso smart shops nellambito del progetto Smart searcho presenti in preparati oggetto di sequestro giudiziario, sono stati analizzati preliminarmente mediante screening basati su iniezione diretta in spettrometria di massa ad alta risoluzione (ESI-TOF, MicrOTOF, Bruker Daltonics, Brema, Germania) o in trappola ionica (ESI-ion-trap, serie SL, Agilent Technologies, Palo Alto, CA,USA) e in cromatografia gassosa accoppiata alla spettrometria di massa (GC-MS, modello 6890N, Agilent Technologies, Palo Alto, CA,USA). La scelta delle tecniche di analisi di conferma e di determinazione quantitativa, come noto, si dovrebbe basare su principi chimico fisici il pi possibile differenti da quelli delle tecniche di screening. Su questa base, in ragione anche di un importante interesse speculativo, ci si rivolti ad una tecnologia separativa di tipo capillare, nota come MEEKC (microemulsion electrokinetic chromatography), che integra principi elettroforetici e cromatografici, pur mantenendo una grande semplicit strumentale con bassi costi di gestione. La determinazione quantitativa della caffeina stata eseguita mediante elettroforesi capillare utilizzando una metodologia originale basata sulla microemulsion electrokinetic chromatography (MEEKC) impiegando un rivelatore UV a griglia di diodi (DAD). Le analisi sono state eseguite utilizzando un elettroferografo capillare P/ACE MDQ (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA) in un capillare di 50 m x 50 cm, utilizzando come elettrolita di separazione 8.85 mM borato pH 9.4, SDS 3.3 % p/v, butanolo 6.6 % v/v e esano 1.5 % v/v. In queste condizioni operative, la caffeina era separata in circa 6 min. La determinazione era eseguita monitorando le lunghezze donda dove la caffeina presenta il massimo assorbimento (210 e 275 nm), nonch acquisendo lo spettro UV dei picchi nel range tra 200-400 nm ai fini di riconoscimento spettrale e controllo di purezza. La quantificazione della caffeina stata effettuata impiegando la lunghezza donda di 275 nm e utilizzando quale standard interno la diprofillina. Il metodo stato validato secondo le linee guida internazionali dimostrando adeguata sensibilit, linearit, accuratezza e riproducibilit (Liotta et al., Forensic Science International, in press).

Risultati e Discussione I prodotti stimolanti pervenuti presso lIstituto di Medicina Legale di Verona si presentavano sotto forma di bevande, capsule, compresse, polvere e strip sublinguali. I risultati delle determinazioni quantitative sui prodotti analizzati sono riassunti nella Tabella 1. Le bevande energizzanti dichiaravano una composizione complessa ed eterogenea. Ingredienti di comune riscontro erano taurina, guaran, ginseng, creatina, carnitina, glucuronolattone, zuccheri, antiossidanti e vitamine; tuttavia lingrediente biologicamente attivo principale in queste preparazioni era la caffeina, contenuta in quantit variabili che oscillavano tra 65 e 80 mg (di poco inferiore alla quantit contenuta in una tazzina di caff che risulta essere equivalente a 80-100 mg) [vedi un esempio di separazione in Fig. 1]. In particolare, le compresse denominate Minikikke contenevano 20 mg di caffeina/cp, essendo commercializzate in un contenitore multi dose da 12 unit. Sebbene le compresse non presentassero singolarmente un elevato dosaggio, la formulazione multi dose rende estremamente facile lassunzione simultanea o entro breve tempo di multipli della dose unitaria di caffeina. Questa modalit di assunzione, in realt, piuttosto irrealistica con il caff in quanto gli altri componenti della bevanda sono irritanti per lo stomaco ed autolimitano lassunzione di dosi subentranti, resta assai probabile in un contesto (es. discoteche) dove una frenetica attivit psicofisica associata ad consumo di alcol pone le basi per il gradimento di sostanza stimolanti. Altra tipologia di prodotto sottoposta ad analisi era rappresentata dalle capsule (Happy caps-e e Happy caps 4U) che presentavano un quantitativo di caffeina molto significativo. In particolare, nel caso dellHappy caps 4U sono stati determinati in media circa 170 mg di caffeina per capsula. Nelle capsule di Happy caps-e il contenuto di caffeina variava nel range 235-340 mg/capsula. Poich ogni confezione conteneva quattro capsule, il quantitativo complessivo di caffeina che poteva essere assunta era superiore al grammo per confezione; un quantitativo in grado di determinare effetti tossici acuti, particolarmente se in associazione con altri stimolanti. Commercializzati invece sotto forma di strip ad uso sublinguale, i Koru contenevano un quantitativo di caffeina minore, pari a circa 30 mg/dose. Anche in questo caso, sebbene il dosaggio per dose non sia elevato, da segnalare che lassunzione sublinguale potenzia leffetto biologico in quanto la caffeina, facilmente assorbita dalla mucosa orale, per tale via bypassa la fase di primo passaggio epatico con conseguente parziale inattivazione, cui soggetta qualsiasi sostanza assorbita per via digestiva. 4

Sicuramente il prodotto pi singolare era tuttavia rappresentato dal Finalkat, commercializzato come profumatore ambientale allinterno di una flaconcino contenente circa 1 grammo di polvere. La caffeina era presente in dosaggio molto importante (oltre 250 mg per flaconcino) che certamente associato ad un potente effetto stimolante. La preparazione in polvere a prima vista un po sorprendente in quanto poco pratica per un uso orale o sublinguale, dal momento che sono disponibili compresse e strip di caffeina. Nel prodotto si segnala anche la presenza anche del blando anestetico benzocaina. Lassociazione di questo con caffeina permette di ipotizzare un uso del prodotto per via nasale (assimilabile dunque a quanto avviene per la cocaina). In questo caso la formulazione in polvere perfettamente idonea allo scopo e la presenza di un leggero anestetico potrebbe essere intesa per ridurre il disconfort determinato dallaspirazione di polvere nel naso ed i conseguenti starnuti, che farebbero espellere gran parte della dose aspirata. Laggiunta di un anestetico alla polvere potrebbe anche essere giustificata dal tentativo di simulare le propriet anestetiche locali della cocaina e conseguentemente commercializzare il prodotto come una forma di cocaina legale. Anche a seguito di assunzione per aspirazione nasale by-passata la fase di in attivazione per primo passaggio epatico, con conseguente aumento relativo della dose attiva. Si deve anche ricordare che la somministrazione per via nasale porta a rapido assorbimento con picchi ematici precoci e molto elevati, in paragone a quanto avviene a seguito di ingestione.

In conclusione, la disponibilit di caffeina allo stato puro ed in dosaggi importanti evidenzia un suo impiego ormai slegato dal campo alimentare, caratterizzandola pienamente come prodotto farmaceutico, cui si richiede uno specifico effetto psicotropo. Queste considerazioni si applicano ancora pi specificamente quando si tratta di preparazioni di caffeina idonee alluso sublinguale ed ancor pi nasale che sono tipicamente orientate a privilegiare un effetto acuto sul SNC. In fine, lestrema praticit duso e la facile reperibilit dei prodotti a base di caffeina, una asserita innocuit e legalit a paragone delle classiche droghe illecite e non ultimo la mancata inclusione della caffeina nei pannelli di sostanze psicoattive che vengono usualmente ricercate nella verifica dellidoneit alla guida e al lavoro, li rende particolarmente appetibili ad un pubblico giovanile ed inesperto creando le basi di un vero abuso. A questo proposito segnaliamo la recentissima notizia in forma di pre-allerta diffusa dal Sistema Nazionale di Allerta Precoce (NEWS) di un caso di intossicazione grave da 5

caffeina verificata dal Laboratorio di Tossicologia Clinica Analitica e Centro Antiveleni di Pavia10.

Bibliografia [1] Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B., Ruddon R.W., Goodman Gilman A.: Metilxantine. In: McGraw-Hill (Ed.): Goodman & Gilmans-Le basi farmacologiche della terapia. 9^ edizione, 1997, pp. 663-669. [2] Ogawa N., Ueki H.: Clinical importance of caffeine dependence and abuse, Psychiatry Clin Neurosci, 2007, 61:263268. [3] Kerrigan S, Lindsey T.: Fatal caffeine overdose: two case reports. Forensic Sci Int., 2005, 153:67-69. [4] Holmgren P, Nordn-Pettersson L, Ahlner.: Caffeine fatalities-four case reports, J Forensic Sci 2004, 139:71-73. [5] Rudolph T., Knudsen K.: A case of fatal caffeine poisoning, Acta Anaesthesiol Scand, 2010, 54: 521-523. [6] Oteri A., Salvo F., Caputi A. P., Calapai G.: Intake of energy drinks in association with alcoholic beverages in a cohort of students of the school of medicine of the university of Messina, Alcoholism: Clin Exp Res, 2007, 31:1677-1680. [7] Reissig C. J., Strain E. C., Griffiths R. R.: Caffeinated Energy Drinks - A Growing Problem, Drug Alc Depend, 2099, 99:1-10. [8] Editorial, The partys over, Nature, 2010, 468:475. [9] Societ Italiana di Farmacologia: Energy Drink: una preoccupazione per i consumatori ed una proposta per il Ministero della Salute, Dic. 2007. [10] Pre-allerta Registrato caso di intossicazione acuta a seguito di assunzione di eroina con elevate concentrazioni di caffeina, Sistema Nazionale di Allerta Rapida, Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri, allerta del 21.02.2011.

Abstract

Obiettivi: Negli ultimi anni a livello internazionale si assistito alla crescente diffusione di prodotti pubblicizzati come integratori dietetici o prodotti naturali atti a migliorare il benessere psico-fisico, tra i quali capsule e bevande energizzanti ad alto tenore di caffeina. Nel presente lavoro verranno presenti e discussi i risultati di uno studio orientato determinazione della caffeina in prodotti di libera vendita (capsule, energy strip e bevande energizzanti ad alto tenore di caffeina) acquistati in smart shops nellambito del progetto 7

Smart search in collaborazione con il Dipartimento Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri. Metodi: I prodotti sono stati analizzati mediante micellar electrokinetic chromatography (MEKC) con rivelatore DAD, utilizzando un capillare di 50 m*50 cm e un elettrolita di separazione costituito da 8.85 mM borato pH 9.4, SDS 3.3 % p/v, butanolo 6.6 % v/v e esano 1.5 % v/v. La separazione stata seguita monitorando le lunghezze donda corrispondenti ai massimi della caffeina (210 e 275 nm), nonch acquisendo lo spettro UV dei picchi nel range tra 200-400 nm. Risultati: Nel presente lavoro sono presentati e discussi i risultati di questo studio limitatamente nella presenza di caffeina in prodotti di libera vendita (capsule, energy strip e bevande energizzanti ad alto tenore di caffeina) . Conclusioni: E interessante sottolineare la presenza di numerosi preparati commerciali contenenti importanti quantit caffeina molti dei quali sembrano adatti ad una assunzione sublinguale o nasale. Per alcuni prodotti si deve segnalare un dosaggio molto importante che certamente associato ad un potente effetto stimolante e potenzialmente tossico. Parole chiave: elettroforesi capillare, caffeina, smart drugs, bevande energizzanti

Abstract Aim: In recent year an increased diffusion of natural commercial products marketed as dietary supplements for improving psycho-physical performances was observed. Among these products, capsules and beverages containing high amounts of caffeine have been reported. The Forensic Medicine Unit of the University of Verona, is participates to the national network for the Early Warning of the Department of Anti-Drug Policies within the Presidency of the Council of Ministers, and, in this frame, is involved in the Smart Search project. As part of this network, the laboratory screens samples of products commercially available in the internet or in the so called Smart shops. The results of this project concerning caffeine are presented and discussed. Methods: The products were analyzed by means of microemulsion electrokinetic chromatography (MEEKC) using a DAD as detector. The capillary was 50 m*50 cm, the background electrolyte was composed of 8.85 mM borate pH 9.4, SDS 3.3 % p/v, butanol 6.6 % v/v and hexane 1.5 % v/v. The separations were monitored at 210 and 275 nm, the

maximum absorbance wavelengths of caffeine. Moreover, during the run the UV spectra of the analytes were recorded in the range of 200-400 nm. Results: In the present paper the results of the study are discussed, particulary those obtained from the analysis of energy strips and energy drinks containing high amount of caffeine, which are available in Smart Shops or through the internet. Conclusions: It is worth remarking the presence of caffeine in several commercial products in high doses in a form suitable for intranasal or sublingual intake may pose the basis of an increasing psychotropic and addictive use of caffeine, particularly within the young generations.

Key words: capillary electrophoresis, caffeine, smart drugs, energy drinks